Epilepsie

Initiatief: NVN Aantal modules: 88

Behandeling bij oudere patiënten met epilepsie

Uitgangsvraag

Wat zijn de bijzondere aspecten van de behandeling van epilepsie bij oudere patiënten?

Aanbeveling

Houd bij de behandeling van oudere patiënten rekening met verhoogde gevoeligheid voor bijwerkingen, eventuele comorbiditeit en polytherapie door:

  • initieel een lagere dosis anti-aanvalsmedicatie voor te schrijven en de medicatie langzamer op te bouwen; 
  • extra alert te zijn op (cognitieve) bijwerkingen bij een eventuele verhoging van de dosis;
  • de voorkeur te geven aan lamotrigine en levetiracetam;
  • als tweede keus voorkeur te geven aan (in alfabetische volgorde): gabapentine, lacosamide, pregabaline en valproaat).

Voorzie ouderen van schriftelijke informatie over epilepsie bij ouderen, zoals de brochure van het Epilepsiefonds ‘Epilepsie op latere leeftijd'.

Zorg voor een goede follow-up van de epilepsie door een deskundige (neuroloog).

Overwegingen

Uit de NICE-richtlijn (NICE-richtlijn, 2012) en het aanvullend literatuuronderzoek blijkt dat er weinig bekend is over de effectiviteit van anti-aanvalsmedicatie bij oudere patiënten. De beschikbare literatuur is laag tot matig van kwaliteit en harde uitspraken over de keuze van anti-aanvalsmedicatie bij ouderen met epilepsie zijn derhalve niet mogelijk. Het is de mening van de werkgroep dat er op basis van de genoemde literatuur een voorkeur uit te spreken is voor het gebruik van lamotrigine en levetiracetam als eerste keus middelen bij de behandeling van epilepsie bij ouderen. Er is geen duidelijk bewijs dat anti-aanvalsmedicatie zich anders gedragen bij oudere patiënten. Wel moet men zich ervan bewust zijn dat er bij ouderen vaak sprake is van comorbiditeit en dat ze daarom vaak diverse geneesmiddelen gebruiken. Ouderen zijn vaak cognitief kwetsbaar. Mede om die reden is het van belang om regelmatige follow-up te benadrukken bij een specialist met expertise in epilepsie (neuroloog), en de patiënt te voorzien van schriftelijke informatie over epilepsie.

 

Bij de keuze voor behandeling met anti-aanvalsmedicatie moet er rekening worden gehouden met de volgende punten:

  • Epilepsie die debuteert op hogere leeftijd betreft vrijwel altijd een focale vorm van epilepsie. Dat impliceert een relatief grote kans op een recidief na een eerste aanval en een kleinere kans op succesvol staken van medicatie.
  • Enzyminducerende anti-aanvalsmedicatie (carbamazepine, fenytoïne, oxcarbazepine,) en valproaat zijn geassocieerd met een grotere kans op osteoporose. Van nieuwere anti-aanvalsmedicatie is dit risico (nog) niet bekend (zie de module Bewaking bij anti-aanvalsmedicatiegebruik).       
  • Bij de behandeling van oudere patiënten moet men extra rekening houden met interacties met andere geneesmiddelen. Anti-aanvalsmedicatie die weinig kans geven op relevante interacties zijn: lacosamide, lamotrigine, levetiracetam, gabapentine, pregabaline en valproaat.
  • Bij ouderen moet rekening worden gehouden met eventuele afname van lever- en nierfuncties en toegenomen kwetsbaarheid van het brein voor de (cognitieve) bijwerkingen van neuromodulerende medicatie. De startdosering moet daarom in het algemeen lager zijn en de effecten van dosisverhoging moeten goed/actief worden geëvalueerd (Garnett, 2005).
  • Er moet rekening worden gehouden met de invloed van anti-aanvalsmedicatie op het lipidenspectrum. Specifiek voor carbamazepine moet ook rekening worden gehouden met de interactie tussen lipidenverlagende medicijnen en carbamazepine
  • De grote variatie in farmacokinetiek bij ouderen is een reden voor laagdrempeliger bepalen van serumspiegels anti-aanvalsmedicatie (Patsalos et al., 2008) (zie de module Bewaking bij anti-aanvalsmedicatiegebruik).

 

Economische evaluaties

Er zijn geen bruikbare economische evaluaties gevonden met betrekking tot deze uitgangsvraag.

Onderbouwing

Matig

Het is waarschijnlijk dat levetiracetam ten opzichte van carbamazepine met vertraagde afgifte leidt tot een grotere aanvalsreductie en minder bijwerkingen bij ouderen met epilepsie.

 

(Werhahn, 2015)

 

Laag

Er zijn aanwijzingen dat lamotrigine ten opzichte van carbamazepine met vertraagde afgifte leidt tot een grotere aanvalsreductie en minder bijwerkingen.

 

(Werhahn, 2015)

Aanbevelingen in de NICE-richtlijn (NICE-richtlijn, 2012):

  • Maak geen onderscheid bij oudere patiënten met epilepsie en lever dezelfde diensten, onderzoeken en behandelingen als bij de algemene populatie.
  • Wees extra alert op de farmacokinetiek en dynamiek bij polytherapie en comorbiditeit bij oudere patiënten met epilepsie. Overweeg een lagere dosis anti-aanvalsmedicijn en geef bij het gebruik van carbamazepine, preparaten met een gecontroleerde afgifte (controlled-release carbamazepine).
  • In 2015 verscheen een RCT van Werhahn et al. (Wehrhahn et al., 2015), die de effectiviteit van carbamazepine met vertraagde afgifte vergeleek met levetiracetam en lamotrigine bij 359 oudere patiënten met nieuw gediagnosticeerde focale epilepsie. Na 58 weken was de aanvalsreductie voor levetiracetam significant hoger dan voor carbamazepine met vertraagde afgifte, terwijl patiënten die carbamazepine gebruikten ook tweemaal zo vaak stopten met de medicatie vanwege bijwerkingen of overlijden dan in de levetiracetamgroep. Lamotrigine had een iets lagere aanvalsreductie dan levetiracetam, maar een hogere aanvalsreductie dan carbamazepine. Deze verschillen waren echter niet significant. Het aantal patiënten dat met lamotrigine stopte, lag tussen de beide andere middelen in.
  • In 2018 verscheen de narratieve review van Vu et al. Hierin worden onder andere vier RCT’s beschreven waarin de medicamenteuze behandeling van epilepsie bij ouderen wordt onderzocht. Één van deze RCT’s is de studie van Werhahn et al., 2015. De andere drie studies zijn onderdeel van de NICE richtlijn uit 2012 welke wordt gebruikt als basis voor deze module. Daarom wordt het artikel van Vu et.al. niet additioneel beschreven.
  • In 2018 verscheen een post hoc analyse van studie van Werhahn (Wehrhahn et al., 2015). Verschillen in lipidenspectrum werden onderzoek bij oudere patiënten die werden behandeld met carbamazepine, lamotrigine of levetiracetam. Er werd bij patiënten die geen lipiden verlagende medicijnen gebruikten geen verschil gezien in LDL-cholesterol gehalte. Wel werd er een verschil gezien in lipiden spectrum bij patiënten die lipiden-verlagende medicatie gebruikten, met een opvallend verschil tussen mannen en vrouwen. Bij mannen werd er ongeacht het gebruik van lipidenverlagende medicatie een verhoogd LDL gevonden bij behandeling met carbamazepine ten opzicht van behandeling met lamotrigine of levetiracetam. Bij vrouwen was het LDL-cholesterol juist het hoogste in de groep die werd behandeld met levetiracetam. Bij patiënten die lipidenverlagende middelen gebruiken wordt een hoger totaal cholesterol en LDL-cholesterol gevonden bij patiënten die werden behandeld met carbamazepine (Mintzer et al. 2018).

 

Bewijskracht

De studie van Werhahn et al. (Wehrhahn et al., 2015) lijkt zorgvuldig opgezet te zijn. Omdat het slechts een enkele studie betreft met een beperkte grootte van de studiepopulaties, wordt de bewijskracht met een niveau verlaagd naar matig.

Voor de conclusie met betrekking tot levetiracetam waren de verschillen niet significant. De bewijskracht van deze conclusie wordt daarom met nog een niveau verlaagd tot laag.

Voor deze uitgangsvraag is gebruik gemaakt van de NICE-richtlijn (NICE-richtlijn, 2012) waar deze betrekking heeft op oudere patiënten met epilepsie. Aanvullend is een systematisch literatuuronderzoek verricht naar artikelen die na de NICE-richtlijn gepubliceerd zijn (vanaf juni 2010) in de databases Medline, Embase en the Cochrane Library. Studies werden geselecteerd op basis van de volgende selectiecriteria:

  • De studie heeft als uitkomstmaat aanvalsvrijheid, aanvalsreductie of bijwerkingen.
  • Het betreft vergelijkend onderzoek naar een anti-aanvalsmedicijn versus een ander anti-aanvalsmedicijn of een placebo bij oudere patiënten met epilepsie.
  • Het betreft gerandomiseerd onderzoek.

 

Dit leverde uiteindelijk een nieuwe studie op naast de NICE-richtlijn, namelijk de studie van Wehrhahn et al. (Wehrhahn et al., 2015).

Interventieonderzoek (trials en cohort)
Study reference Study characteristics Patient characteristics Intervention (I) Comparison / control (C) Follow-up Outcome measures and effect size Comments

Wehrhahn et al., 2015

Type of study:

Randomized controlled trial

Setting:

47 sites in Austria, Germany, and Switzerland

Country:

Germany, Austria and Switzerland

 

Source of funding:

The legal sponsor of this trial was the University Medical Centre of the Johannes Gutenberg University Mainz, Germany. The study was supported by an unrestricted educational grant from UCB Pharma and by a grant from the Interdisciplinary Centre for Clinical Trials (IZKS), University Medical Centre of the Johannes Gutenberg University, Mainz, Germany, funding numbers FKN 01KN0703 and FKN 01KN1103, IZKS Mainz of the German Federal Ministry of Education and Research. UCB Pharma had no role in the trial design, conduct, data analysis, and manuscript preparation

Inclusion criteria:

patients aged ≥60 years with new-onset focal epilepsy in whom treatment was deemed necessary were recruited at 47 sites in Austria, Germany, and Switzerland (according to the new International League Against Epilepsy definition for epilepsy: two spontaneous seizures with one occurring in the last 6 months, or one seizure plus an epileptiform discharge shown by electroencephalography or an enduring relevant lesion shown by imaging. Patients were included if they had no or <4 weeks previous AED treatment. 

Exclusion criteria:

symptomatic seizures occurring <2 weeks after the onset of acute cerebral insults or had been previously treated with valproate within 4 weeks of screening to avoid an interaction due a reduced hepatic clearance in the lamotrigine arm. Other exclusion criteria were renal insufficiency (glomerular filtration rate <50 ml/min), increased liver enzymes or bilirubin, dementia, history of drug or alcohol abuse, a psychiatric condition requiring legal guardianship, or life expectancy <1 year due to malignant disease.

N: 361

 

CR-CBZ:

N: 121

Mean age ± SD: 71,7 (6,7)

Sex: 46 % F (55)

LTG:

N: 117

Mean age ± SD: 70,7 (7,4)

Sex: 41 % F (48)

 

LEV:

N: 122

Mean age ± SD: 71,8 (7,5)

Sex: 33,6 % F (41)

 Groups comparable at baseline?

yes

After inclusion, study medication was uptitrated over 6 weeks to initial target doses of 400 mg/day CR-CBZ, 100 mg/day LTG, or 1,000 mg/day LEV, divided in two equal doses/day. This duration of titration was chosen mainly to adjust to the LTG arm.

controlled-released carbamazepine (CR-CBZ, Carbamazepine Sandoz Retard 200 mg tablets (Sandoz International GmbH, Holzkirchen, Germany), became unavailable during the study and were with regulatory approval replaced by bioequivalent Tegretol Retard by Novartis, Basel, Switzerland):

 

lamotrigine (LTG; Lamotrigine 1A Pharma, 1A Pharma GmbH, Oberhaching, Germany):

 

levetiracetam (LEV, Keppra; UCB Pharma, Brussels, Belgium):

Three interventions were compared

Endpoint of follow-up: Patients continued until week 58 or exited earlier if they met any of the following exit criteria: patient request; clinically significant change in medical condition; terminal illness; intensive care admission; artificial ventilation use; convulsive status epilepticus; need for medication excluded by protocol; benzodiazepine use on more than two occasions for control of cluster seizures or for >14 days for conditions other than epilepsy; new-onset dementia or major psychiatric condition; newly established renal insufficiency; seizures despite maximum permitted dose for >1 week; drugrelated adverse events despite minimum permitted dose 58 weeks for >1 week; serious adverse events related to study drug; and noncompliance.

Duration of follow-up:

58 weeks

 

For how many participants were no complete outcome data available?

 

CR-CBZ:

Discontinued: 66 (55%)

Adverse event: 39 (33%)

Other: 27 (22%)

Missing data: 14 (12%)

LTG:

Discontinued: 53 (45%)

Adverse event: 31 (26%)

Other: 22 (19%)

Missing data:10 (9%)

LEV:

Discontinued: 47 (39%)

Adverse event: 21 (17%)

Other: 26 (21%)

Missing data: 13 (11%)

Retention rate at week 58:

CR-CBZ: 45.8% (95% CI 36.9–54.7%)

LTG: 55.6% (95% CI 46.6–64.6%)

LEV: 61.5% (95% CI 52.8–70.1%)

Retention rates were significantly different for all groups (p = 0.048) and between the CR-CBZ and LEV groups (p = 0.02).

Secondary outcomes: There were no significant differences in seizure freedom rates at week 30 (CR-CBZ 39.2%, LTG 48.7%, LEV 48.4%; p = 0.25) or at week 58 (CR-CBZ 33.3%, LTG 38.5%, LEV 42.6%; p = 0.33). Time to first seizure after randomization (Fig. S1) (p = 0.50) or after titration (p = 0.78) was similar between  treatment arms.

 

 

Risk of bias tabellen

Methodology checklist - intervention studies
Study reference There was adequate concealment of allocation Participants receiving care were kept 'blind' to treatment allocation Care providers were kept 'blind' to treatment allocation Outcome assessors were kept 'blind' to participants’ exposure to the intervention Use of unvalidated or intermediate Selective outcome reporting on basis of the results Loss to follow-up/incomplete outcome data described and acceptable Analysis by intention to treat Other limitations Comments
Wehrhahn et al., 2015 yes yes yes yes no no yes yes    

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 30-05-2023

Laatst geautoriseerd  : 17-06-2020

Geplande herbeoordeling  :

Sinds 2014 wordt eenmaal per jaar een literatuursearch per module uitgevoerd. De clusterleden beoordelen of er in de resultaten van de search artikelen zijn die aanleiding geven om de (aanbevelingen van) de module aan te passen. Tot 2020 werden de geselecteerde artikelen opgenomen in een evidence tabel, en indien door de werkgroep voldoende relevant bevonden, werden de aanbevelingen inhoudelijk aangepast. Sinds 2020 is overgegaan tot modulair onderhoud van richtlijnen binnen clusters (zie: https://richtlijnendatabase.nl/werkwijze.html). Na de literatuurselectie wordt tijdens een vergadering met alle clusterleden de prioritering gemaakt voor de vijf te herziene modules van dat jaar. De herziene modules worden ter commentaar en autorisatie aangeboden aan de betrokken wetenschappelijke verenigingen. Dit is een zich jaarlijks herhalende cyclus.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten
  • Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Nederlandse Vereniging voor Kinderneurologie
  • Epilepsievereniging Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS) en vanuit EpilepsieNL

 

De volgende verenigingen en organisaties hebben medewerking verleend aan de totstandkoming van de richtlijn (in alfabetische volgorde):

  • EpilepsieNL
  • Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP)
  • Nederlands Instituut van Psychologen, sectie neuropsychologie (NIP)
  • Nederlandse Liga tegen Epilepsie

Doel en doelgroep

Doel

De epilepsiepatiënt in Nederland op eenduidige en wetenschappelijk onderbouwde wijze diagnosticeren en behandelen. Ter ondersteuning van de richtlijngebruiker wordt - daar waar relevant - verwezen naar de module Informatie voor patiënten. De inhoud van de patiënteninformatie valt buiten verantwoordelijkheid van de werkgroep.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de webbased richtlijn is in 2011 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de webbased richtlijn die in november 2013 vastgesteld en geautoriseerd werd.  De richtlijn wordt vanaf 2013  jaarlijks geactualiseerd. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. Eventuele mutaties in de werkgroepsamenstelling vinden plaats in overleg met de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, de werkgroep en de betreffende beroepsvereniging. Nieuwe leden dienen te allen tijden gemandateerd te worden door de betreffende beroepsvereniging. De werkgroep wordt ondersteund door adviseurs van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en door een voorlichter van het EpilepsieNL.

 

Werkgroep

  • Prof. dr. H.J.M. Majoie (voorzitter), neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/ Maastricht UMC+, Heeze en Maastricht
  • Dr. C.M. (Carin) Delsman-van Gelder, Kinderarts/kinderneuroloog, Maxima Medisch Centrum, Veldhoven (vanaf 2022)
  • Drs. M.H.G. (Marjolein) Dremmen, Radioloog (subspecialisatie kinderneuroradiologie), Erasmus MC, Rotterdam (vanaf 2020)
  • Dr. P. Klarenbeek, neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen
  • Dr. J. Nicolai, kinderneuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Maastricht 
  • Dr. P. van Vliet, neuroloog/intensivist, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag
  • Drs. R. (Roel) van Vugt, Anesthesioloog, Sint Maartenskliniek, Nijmegen (vanaf 2020)
  • Dr. A. Altinbas, neuroloog-kinderneuroloog, SEIN /LUMC, Heemstede en Leiden (vanaf 2020)
  • Drs. T. Balvers, neuroloog, SEIN/LUMC, Heemstede en Leiden (vanaf 2020)
  • Dr. M.A.A.M. de Bruijn, AIOS neurologie, Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis, Tilburg (vanaf 2020)
  • Prof. Dr. E.F.I. Comans, nucleair geneeskundige, Amsterdam UMC, Amsterdam (vanaf 2020)
  • Dr. T.H.P. Draak, kinderneuroloog/neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen en Sittard-Geleen (vanaf 2021)
  • Drs. F.M.S. Eshuis, AIOS spoedeisende geneeskunde, Catharina ziekenhuis, Eindhoven (vanaf 2020)
  • Dr. F.N.G. Van ’t Hof, neuroloog, SEIN, Heemstede en Amsterdam (vanaf 2020)
  • Dr. P.A.M. Hofman, (neuro)radioloog, Maastricht UMC+ en Kempenhaeghe, Heeze en Maastricht
  • Dr. D. Ijff, GZ psycholoog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/ Maastricht UMC+, Heeze
  • Ir. D. Jenniskens, Community Manager EpilepsieNL, Houten (vanaf 2020)
  • Dr. J.A.F. Koekkoek, neuroloog, LUMC, Leiden, en Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag
  • Dr. R.H.C. Lazeron, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Heeze
  • Dr. M. Mantione, klinisch neuropsycholoog, UMC Utrecht (vanaf 2022)
  • Drs. J.B. Masselink, Ziekenhuisapotheker, Medisch Spectrum Twente, Enschede (vanaf 2020)
  • G.A.P.G. van Mastrigt, HTA onderzoeker/epidemioloog B, Universiteit  Maastricht
  • Dr. L. M’Rabet, MT-lid Kennis en Innovatie EpilepsieNL, Houten(vanaf 2022)
  • Dr. J.C. Reijneveld, neuroloog en universitair hoofddocent neurologie, SEIN en Amsterdam UMC, Heemstede en Amsterdam (vanaf 2020)
  • Drs. H.E. Ronner, neuroloog, AmsterdamUMC loctie VUmc, Amsterdam
  • Dr. M.K.M. van Schie, AIOS neurologie, LUMC, Leiden (vanaf 2022)
  • Dr. O. Schijns, neurochirurg, Maastricht UMC+, Maastricht (vanaf 2020)
  • Dr. F.M. Snoeijen-Schouwenaars, AVG, Centrum voor Epilepsiewoonzorg Kempenhaeghe, Heeze
  • Dr. R.D. Thijs, neuroloog, SEIN, Heemstede en LUMC, Leiden
  • Dr. N. Tolboom, nucleair geneeskundige, UMC Utrecht, Utrecht (vanaf 2020)
  • Dr. S.O. Tousseyn, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Heeze
  • Drs. J. H. van Tuijl, neuroloog, Elisabeth-TweeSteden ziekenhuis, Tilburg
  • Dr. A. Uiterwijk, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie, Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Heeze
  • Dr. N.E. Verbeek, klinisch geneticus, UMC Utrecht, Utrecht
  • Dr. M. Vlooswijk, neuroloog, Maastricht UMC+, Maastricht (vanaf 2020)
  • Dr. I. Wegner, neuroloog, SEIN, Zwolle en Leeuwarden

Werkgroepleden tot 2020/2021:

  • P.B. Augustijn, kinderneuroloog, SEIN, Heemstede (tot 2020)
  • Dr. C.A. van Donselaar, neuroloog, Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam en Kempenhaeghe, Heeze (tot 2020)
  • Dr. G.J. de Haan, neuroloog, SEIN, Heemstede (plaatsvervangend voorzitter, tot 2020)
  • M.C. Hoeberigs, neuroradioloog, Maastricht UMC+ en Kempenhaeghe, Heeze (tot 2020)
  • Dr. F. Leijten, neuroloog, UMC Utrecht, Utrecht (tot 2021)
  • Em. prof. dr. D. Lindhout, klinisch geneticus, kinderarts niet praktiserend, UMC Utrecht en SEIN, Heemstede (tot 2020)
  • Dr. W. van der Meij, neuroloog, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag (tot 2020)
  • Dr. B. Panis, kinderneuroloog, Maastricht UMC+, Maastricht (tot 2021)

Met ondersteuning van

  • I. Gijselhart, bibliothecaresse, Kempenhaeghe Heeze
  • L. Linssen, secretaresse opleidingen medisch specialisten, Kempenhaeghe Heeze
  • Dr. J. Buddeke, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf 2020)
  • Dr. M.M.J. van Rooijen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf 2022)

Belangenverklaringen

Werkgroepleden verklaren schriftelijk of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn.

 

Werkgroeplid

Belangen
afgelopen
vijf jaar
en/of
gedurende
looptijd van
het project

Zo ja, welke

Jaar ingevuld

Aldenkamp, dhr.
prof.dr. A.P.

Ja

Deelname aan Wetenschappelijke
Adviesraad van het Nationaal
Epilepsie Fonds.

2015

Augustijn, dhr.
P.B.

Ja

Bestuurslid en regelmatig docent
SEPION (Stichting Epilepsie Onderwijs Nederland). Voor het bestuur en voor het onderwijs is een onkostenvergoeding.

2015, herzien 2017

Beumer, mw. D.

Nee

 

2017

Bruijn, mw. M. de

 

Coördinator van de ACES studie (antibodies causing epilepsy syndromes): nationale multicenterstudie waarvoor een beurs ontvangen van het Nationaal epilepsie Fonds (principal investigator: dr. M.J. Titulaer, euroloog, Erasmus MC).

2017

Donselaar, dhr. dr.
C.A. van

Ja

Bestuurslid Stichting Epilepsie Onderwijs Nederland, onbetaald Lid Richtlijnen Commissie Diagnostiek en behandeling van Epilepsie (NVN, vergoeding) Lid Commissie Wetenschap Beter Keten (samenwerkingsverband Erasmus MC, Fransciscus Vlietland Groep, Maasstad Ziekenhuis, onbetaald) Aandelen UCB

2015

Gijselhart, mw. I.

 

 

 

Haan, dhr. dr.
G.J.D. de

Ja

Staflid neurologie Erasmus MC Rotterdam Begeleiden aios-en Cursorisch onderwijs (onbetaald) Eindredacteur vakblad Epilepsie Ex- voorzitter Liga tegen Epilepsie Adviseur EVN, EpilepsieNL

2015, herzien 2017

Hofman, dhr. Dr.
P.A.M.

Nee

 

2015, herzien 2017

Kolk, mw. N. van
der

 

Gastdocent Radboud Health Academy (neurologie verpleegkunde), betaald

2017

Kolsteren, mw. E.

Nee

 

2015, herzien 2017

Lazeron, dr. R.H.C.

Ja

Ontwikkeling nachtelijk aanvalsdetectie en - alarmeringssysteem, gefinancierd door ZonMW, Nuts-Ohra fonds, EpilepsieNL, met deelname van een hiertoe opgerichte onderneming LivAssured, met hulp van de firma ImplementationIQ en met participatie van investeringsfondsen in de gezondheidszorg. Geen direct of persoonlijk financieel belang in LivAssured, ImplementationIQ of de investeringsfondsen.
Als met het product de NightWatch, bedoeld voor nachtelijke detectie en alarmering van epileptische aanvallen, de firma LivAssured in de toekomst winst boekt, vloeit een percentage hiervan terug in het epilepsie-onderzoeksfonds van mijn werkgever ACE Kempenhaeghe, waar ondergetekende baat bij heeft met het oog op verder wetenschappelijk onderzoek.

2017

Leijten, dr. F.S.S.

Ja

Aandelen ProLira, een start-up bedrijf dat een deliriummonitor ontwikkelt. Ontwikkeling nachtelijk aanvalsdetectie en - alarmeringssysteem, gefinancierd door ZonMW, Nuts-Ohra fonds, EpilepsieNL, met deelname van hiertoe opgerichte onderneming LivAssured met hulp van de firma ImplementationIQ en met participatie van investeringsfondsen in de gezondheidszorg. Geen direct of persoonlijk financieel belang in LivAssured, ImplementationIQ of investeringsfondsen.
Als met het product NightWatch, bedoeld voor nachtelijke detectie en alarmering van epileptische aanvallen, de firma LivAssured in de toekomst winst boekt, vloeit een percentage hiervan terug in het epilepsie-onderzoeksfonds van het UMC Utrecht, waar ondergetekende baat bij heeft met het oog op verder wetenschappelijk onderzoek.
Onderzoek naar gebruik van intracraniële corticale elektrostimulatie als behandeling voor epilepsie in de centrale windingen, gefinancierd door EpilepsieNL, met deelname van de firma Medtronic. Geen direct of persoonlijk financieel belang in Medtronic.

2017

Lindhout, dhr.
prof.dr. D.

Ja

Lid Gezondheidsraad (onbetaald) Lid vaste commissie Reproductie toxische stoffen van de Gezondheidsraad (vacatiegeld) Lid ad hoc commissies Gezondheidsraad (vacatiegeld) Lid Wetenschappelijke adviesraad Lareb (vacatiegeld) Lid Wetenschappelijk adviesraad Stichting Michelle (onbetaald) Lid Medische adviesraad STSN (onbetaald)

2015

Majoie, mw.
Prof.dr. H.J.M.

Ja

Relevante commissies:
Sinds 1998: Lid Commissie Onderzoek en Ontwikkeling (O&O), Kempenhaeghe
Sinds 2005: Lid redactie 'Epilepsie, periodiek voor professionals'
Sinds 2007: lnstituutscoördinator wetenschapsstudenten Universiteit Maastricht
Sinds 2008: Lid organisatie commissie jaarlijkse conferentie epilepsie Vanenburg (nascholing voor neurologen, neurochirurgen, AVG artsen)
Sinds 2009: Voorzitter Geneesmiddelen onderzoeksgroep, Kempenhaeghe
Sinds 2010: Voorzitter SEPION - landelijke bijscholing AIOS kindergeneeskunde en neurologie
Sinds 2010: Voorzitter werkgroep richtlijn Epilepsie NVN 2010-2017: Voorzitter landelijke Nervus Vagus Stimulatie werkgroep
Sinds 2012: Voorzitter centrale opleidingscommissie Kempenhaeghe
Sinds 2013: Lid subcommissie richtlijnen NVN Sinds 2015: Lid dagelijks bestuur O&O Kempenhaeghe
Sinds 2016: Lid commissie zorgevaluatie NVN NB geen betaalde functies
Extern gefinancierd onderzoek: Lopende onderzoeks- en zorginnovatieprojecten (anders dan contract research) worden gefinancierd uit ZonMW, Nationaal epilepsiefonds, stichting vrienden van Kempenhaeghe en SKMS.
Daarnaast wordt vanuit Kempenhaeghe deelgenomen aan contract research mbt nieuwe geneesmiddelen (vergoeding aan stichting Kempenhaeghe volgens geldende wet en regelgeving) vanuit alle voor epilepsie relevante geneesmiddelenindustrieën.
Incidenteel financiële ondersteuning aan stichting Kempenhaeghe voor organisatie refereeravonden en workshops/symposia (telkens volgens geldende wet- en regelgeving)

2017

Mastrigt, mw. G.
van

 

Onderzoeker/docent Universiteit Maastricht (0,1 fte)
Onderzoeker/docent van Mastrigt research and more (0,9 fte)
Reviewer diverse tijdschriften (betaald en onbetaald)
Reviewer ISPOR (onbetaald)
Lidmaatschappen van diverse HTA en gezondheideconomiegroepen (nationaal en internationaal)

2017

Nicolai, dr. J.

Ja

Vanuit MUMC+ gedetacheerd in St. Jansgasthuis Weert, Elkerklierk Helmond en Kempenhaeghe Heeze (in dienst MUMC+)
Voorzitter Nederlandse Vereniging voor Kinderneurologie (onbetaald)
Verzorgen onderwijs voor SEPION en organisatie hiervan als cursusleider (betaald)
Bestuurslid Liga tegen Epilepsie (onbetaald)

2017

Panis, mw. dr. P.

Nee

 

2017

Pols, mw. dr. M.

 

 

 

Roelfsema, dr. V

Nee

 

2015, herzien 2017

Tuijl, mw. J.H. van

Ja

Lid werkgroep richtlijn Epilepsie (onbetaald)
Lid Nederlandse Neurovasculaire werkgroep

2015, herzien 2017

Uiterwijk, mw. A.

Nee

 

2017

Veendrick, mw.
M.J.B.M.

Nee

 

2015

Venhorst, mw. K.

 

 

 

Vliet, dhr. P. van

Nee

 

2015, herzien 2017

Wardt, dhr. J. van
de

Nee

 

2017

Wegner, mw. dr. I

Ja

Houden van wetenschappelijke voordrachten, voor een deel onbetaald, maar er zijn ook enkele voordrachten waarvoor de werkgever (SEIN) een financiële bijdrage heeft ontvangen van de firma UCB als vergoeding voor gemaakte uren. Dit alles volgens de officieel hiervoor geldende wet- en regelgeving.

?

Wijnen, dhr. B.

 

 

 

Zijlmans, mw.
dr.M

Ja

Commissielid communications committee international league against epilepsy (onbetaald)
Wetenschappelijk onderzoek wordt gefinancierd door EpilepsieNL, de hersenstichting, NWO-ZonMW (veni), Brain Center Rudolf Magnus en Stichting Epilepsie instellingen Nederland. Eerder promotieonderzoek werd gefinancierd door NWO-ZonMW: VEMI en AGIKO, Canadian Institutes of Health research, UMC Utrecht (internationalisation grant), stichting 'de drie lichten' en het Nederlands Epilepsiefonds. De publicatie van het proefschrift werd gefinancierd door NWO, UCB Pharma en Sanofi-Aventis.

2015, herzien 2017

Inbreng patiëntenperspectief

Er wordt aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het betrekken van de Epilepsievereniging Nederland in commentaarfases. Bij de richtlijn is een module met patiëntinformatie ontwikkeld. Deze is geautoriseerd door de Epilepsie Vereniging Nederland en de Nederlandse Vereniging voor Neurologie.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

Algemeen

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld en wordt bijgehouden conform de eisen in het rapport ‘Richtlijnen 2.0’ van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad WOK. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (https://www.agreetrust.org/). Dit is een internationaal breed geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de lijst met onderwerpen stellen de werkgroepleden en de adviseur concept-uitgangsvragen op. Deze worden met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen vaststelt. Vervolgens inventariseert de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn. Hierbij wordt zowel naar gewenste als ongewenste effecten gekeken. De werkgroep waardeert deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang als cruciaal, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieert de werkgroep, voor zover mogelijk, wat zij voor een bepaalde uitkomstmaat een klinisch relevant verschil vindt, dat wil zeggen wanneer de verbetering in uitkomst een verbetering voor de patiënt is.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er wordt eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen en naar systematische reviews in PubMed en voor specifieke onderwerpen in the Cochrane Library, Embase en Psychinfo. Vervolgens wordt voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens wordt aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie wordt gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteren de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen worden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden onder ‘zoekstrategie’ van de desbetreffende uitgangsvraag.

Voor een aantal vragen is de recente Engelse evidence based richtlijn ‘The epilepsies’ van het NICE (National Institute of Clinical Excellence) als basis gebruikt.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies worden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de evidence tabel.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen worden overzichtelijk weergegeven in evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur worden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een aantal interventievragen worden bij voldoende overeenkomsten tussen de studies de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

Voor interventievragen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie https://www.gradeworkinggroup.org/) (Atkins et al, 2004) (zie tabel 1).

 

Tabel 1. GRADE-indeling van kwaliteit van studies per uitkomstmaat

Kwaliteit

Studiedesign

Kwaliteit verlagen

Kwaliteit verhogen

Hoog (4)

RCT

1. Studiebeperkingen
-1 ernstig
-2 zeer ernstig

2. Inconsistentie
-1 ernstig
-2 zeer ernstig

3.Indirectheid
-1 ernstig
-2 zeer ernstig

4. Imprecisie
-1 ernstig
-2 zeer ernstig

5. Publicatiebias
-1 waarschijnlijk
-2 zeer waarschijnlijk

1. Groot effect
+1 groot
+2 zeer groot

2. Dosis-respons relatie
+1 bewijs voor relatie

3. Plausibele confounding
+1 zou het effect onderschatten
+1 zou het effect overschatten als er geen effect was aangetoond

Matig (3)

 

Laag (2)

Observationele vergelijkende studie (bijvoorbeeld: patëntencontrole onderzoek, cohortonderzoek)

Zeer laag (1)

Niet-systematische klinische observaties (bijvoorbeeld: case series of case reports)

RCTs beginnen 'hoog'(4), observationele studies beginnen 'laag'(2)
Bij RCTs: vb. totaal 1 punt downgraden: dan van hoog (4) naar matig (3); bij RCTs: vb. totaal 2 punten downgraden: dan van hoog (4) naar laag (2); bij RCTs: in totaal ≥ punten downgraden van hoog (4) naar zeer laag (1)
Bij observationele studies: vb. 1 pint upgraden: dan van laag (2) naar matig (3)

 

Formuleren van conclusies

Voor vragen over de waarde van diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose wordt het wetenschappelijke bewijs samengevat in één of meerdere conclusies, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt de conclusie getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maken de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans worden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

Voor een conclusie die gebaseerd is op (een) studie(s) die niet uit een systematisch literatuuronderzoek naar voren is/zijn gekomen, wordt geen niveau van bewijskracht bepaald. In een dergelijk geval staat bij de conclusie "geen beoordeling" vermeld.

 

Tabel 2. Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs

Niveau

Conclusie gebaseerd op

Hoog

Onderzoek van niveau A1 of tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken

Matig

één onderzoek van niveau A2 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

Laag

één onderzoek van niveau B of C

Zeer laag

Mening van deskundigen

 

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen.

 

Randvoorwaarden (organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn wordt expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van zorg’.

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn zijn er interne en externe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld. Het doel van de indicatoren is om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroepleden is gevraagd om bestaande indicatoren en indicatoren gebaseerd op aanbevelingen uit de richtlijn te scoren op relevantie en registreerbaarheid. De indicatoren die het hoogst scoorden, zijn in de (concept)richtlijn opgenomen. Een overzicht treft u aan in de bijlage Indicatoren. De indicatoren zijn ook terug te vinden bij de betreffende uitgangsvraag.

Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Lacunes in kennis

De zorg voor patiënten met epilepsie kent nog veel aspecten waarover onzekerheid bestaat wat als optimaal kan worden aangewezen. In vrijwel alle modules van de richtlijn ‘Epilepsie’ zijn lacunes in kennis te onderkennen. Het is daarom zeer gewenst dat er verder wetenschappelijk onderzoek plaatsvindt naar de zorg voor patiënten met epilepsie. De werkgroep inventariseert de lacunes in kennis breed en heeft een aantal onderwerpen benoemd waarvan zij van mening is dat onderzoek hiernaar prioriteit verdient. Een overzicht treft u aan in de bijlage Kennislacunes.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De richtlijn is in 2013 aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

Vanaf 2013 wordt de richtlijn jaarlijks geactualiseerd (zie onder Herziening). De werkgroep doet aan het einde van het jaar een voorstel met welke modules zij denkt dat een commentaarronde nodig is aan de commissie Kwaliteit/subcommissie Richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN). Hierbij is het uitgangspunt dat alleen die wijzigingen die eventueel tot discussie binnen de diverse beroepsgroepen kunnen leiden ter commentaar en tevens ter autorisatie voorgelegd worden. Alle andere wijzigingen worden doorgevoerd onder eigen verantwoordelijkheid van de werkgroep. De  subcommissie Richtlijnen van de NVN beslist uiteindelijk welke modules aan de betrokken beroepsverenigingen worden voorgelegd. Voor die modules wordt eerst een commentaarfase gestart. Al het commentaar dat digitaal binnenkomt wordt gebundeld en in de werkgroep besproken en eventueel verwerkt in de richtlijnmodule. Vervolgens worden de aangepaste modules van de richtlijn voor autorisatie aangeboden. Bij akkoord van de beroepsverenigingen worden de geactualiseerde teksten definitief gepubliceerd op de website. De beroepsverenigingen worden hiervan op de hoogte gebracht.

Nieuwe uitgangsvragen

Als gebruikers van de richtlijn een belangrijk onderwerpen missen, kunnen zij een suggestie voor een nieuwe uitgangsvraag aanleveren bij de werkgroep (met motivering). De werkgroep zal jaarlijks de ontvangen suggesties bespreken en besluiten welke vragen opgenomen worden in de richtlijn.

 

Economische evaluaties

Doelmatigheid van behandeling

Sinds mei 2016 wordt aan de richtlijn ook kennis over de doelmatigheid (kosteneffectiviteit) van de epilepsiebehandeling meegenomen, ook wel economische evaluatie genoemd. Om deze kennis te verkrijgen is een systematische literatuur studie uitgevoerd (Wijnen et al., 2017, Wijnen et al., 2015). De gebruikte methodologie om de economische evaluaties in te bouwen in klinische richtlijnen is beschreven in een drietal papers (Wijnen et al., 2016, Mastrigt van et al.,  2016, Thielen et al.,  2016).

 

Databases

In MEDLINE (via PubMed), EMBASE en NHS economische evaluatie Database (NHS EED) is gezocht op kosteneffectiviteitsstudies. Voor bestaande systematische reviews, werden Cochrane Reviews, Cochrane DARE en Cochrane Health Technology Assessment Databases gebruikt.

 

Zoekstrategieën

Voor de identificatie van relevante studies zijn vooraf gedefinieerde klinische zoekstrategieën gecombineerd met een gevalideerd zoekfilter van McMaster University om economische evaluaties te identificeren (McMaster). Bij de zoekstrategieën hebben we ons beperkt tot therapeutische interventies.

 

Beoordeling van de studies

Om te beoordelen of de economische evaluaties kunnen worden opgenomen in de richtlijn is iedere gevonden studie beoordeeld aan de hand van zeven vragen. In deze pdf is de uitwerking van de verschillende vragen te vinden. Deze vragen zijn gebaseerd op de Consensus on Health Economics Criteria checklist (Evers et al., 2005) en de Welte transferability checklist (Welte et al., 2004).

 

Referenties

  • Atkins, D., Best, D., Briss, P.A., Eccles, M., Falck-Ytter, Y., Flottorp, S., Guyatt, G.H., Harbour, R.T., Haugh, M.C., Henry, D., Hill, S., Jaeschke, R., Leng, G., Liberati, A., Magrini, N., Mason, J., Middleton, P., Mrukowicz, J., O’Connell, D., Oxman, A.D., Phillips, B., Schünemann, H.J., Edejer, T.T., Varonen, H., Vist, G.E., Williams, J.W. Jr, Zaza, S. GRADE Working Group. (2004). Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ Jun; 19, 328(7454):1490.
  • van Everdingen, J.J.E., Burgers, J.S., Assendelft, W.J.J., Swinkels, J.A., van Barneveld, T.A., van de Klundert, J.L.M. (2004). Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum.
  • Evers, S., Goossens, M., De Vet, H., Van Tulder, M., Ament, A. (2005). Criteria list for assessment of methodological quality of economic evaluations: Consensus on Health Economic Criteria. International journal of technology assessment in health care. 21(02):240-245.
  • van Mastrigt, G. A., Hiligsmann, M., Arts, J. J., Broos, P. H., Kleijnen, J., Evers, S. M., & Majoie, M. H. (2016). How to prepare a systematic review of economic evaluations for informing evidence-based healthcare decisions: a five-step approach (part 1/3). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (Nov 2), 1-16. doi: 10.1080/14737167.2016.1246960.
  • McMaster University. (2016, Feb 09). Search Strategies for EMBASE in Ovid Syntax, from http://hiru.mcmaster.ca/hiru/HIRU_Hedges_EMBASE_Strategies.aspx.
  • Thielen, F. W., Van Mastrigt, G., Burgers, L. T., Bramer, W. M., Majoie, H., Evers, S., & Kleijnen, J. (2016). How to prepare a systematic review of economic evaluations for clinical practice guidelines: database selection and search strategy development (part 2/3). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (Nov 2), 1-17. doi: 10.1080/14737167.2016.1246962.
  • Welte, R., Feenstra, T., Jager, H., & Leidl, R. (2004). A decision chart for assessing and improving the transferability of economic evaluation results between countries. Pharmacoeconomics, 22(13), 857-876.
  • Wijnen, B., van Mastrigt, G., Evers, G., Gershuni, O., Lambrechts, D., Majoie, H., & De Kinderen, R. (2015). Review of economic evaluations of treatments for patients with epilepsy. Prospero: International prospective register of systematic reviews. Retrieved from http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.asp?ID=CRD42015019278.
  • Wijnen, B., van Mastrigt, G., Redekop, W. K., Majoie, H., de Kinderen, R., & Evers, S. (2016). How to prepare a systematic review of economic evaluations for informing evidence-based healthcare decisions: data extraction, risk of bias, and transferability (Part 3/3). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (Oct 21). doi: 10.1080/14737167.2016.1246961.
  • Wijnen, B. F., van Mastrigt, G. A., Evers, S. M., Gershuni, O., Lambrechts, D. A., Majoie, M. H., . . . de Kinderen, R. J. (2017). A systematic review of economic evaluations of treatments for patients with epilepsy. Epilepsia. doi: 10.1111/epi.13655.
Volgende:
Verstandelijke beperking