Welk anti-epilepticum bij hersentumor bij epilepsie

Beoordeeld: 30-05-2023

Uitgangsvraag

Welke anti-epileptica moeten worden toegediend aan patiënten met hersentumoren en symptomatische epilepsie?

Aanbeveling

Maak eerst gebruik van levetiracetam, lamotrigine of lacosamide bij de behandeling van epilepsie bij patiënten met een hersentumor.

Overweeg om als tweede keuzesin tweede instantie te kiezen voor valproaat bij de behandeling van epilepsie bij patiënten met een hersentumor. Pregabaline kan als derde keuzesin derde instantie overwogen worden.

Gebruik bij voorkeur geen carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, oxcarbazepine, gabapentine en topiramaat bij de behandeling van epilepsie bij patiënten met een hersentumor.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Voor de literatuursamenvatting werd de systematische review van de Bruin (2021) geïncludeerd. Deze studie richtte zich op patiënten met een glioom en includeerde voornamelijk observationele studies waaronder ook deels niet-vergelijkende studies. De Bruin (2021) includeerde twee RCTs. Eén pilot-RCT (Lim, 2009) had dermate kleine aantallen (n=22) dat op basis van deze studie geen conclusies kunnen worden getrokken. De andere RCT (Rossetti, 2014) onderzocht de effectiviteit en veiligheid van levetiracetam in vergelijking met pregabaline, met eveneens kleine patiënten aantallen. Het percentage patiënten dat aanvalsvrij bleef, bleek vergelijkbaar maar de bewijskracht is door de kleine studiepopulatie en gebrek aan blindering zeer laag. De meest gerapporteerde bijwerkingen in de levetiracetam-groep waren slaperigheid, depressie en concentratieproblemen. In de pregabaline-groep werden duizeligheid, concentratieproblemen en depressie het vaakst gerapporteerd (Rossetti, 2014).

Concluderend levert de literatuursearch onvoldoende bewijs om de keuze voor anti-epileptica bij de behandeling van epilepsie bij patiënten met een hersentumor te ondersteunen. Vanwege de mogelijke interacties met comedicatie (zoals chemotherapie, andere systemische therapie, corticosteroïden) is er een algemene consensus in de neuro-oncologie om het gebruik van cytochroom P450-co-enzym-inducerende anti-epileptica (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, oxcarbazepine, topiramaat) zoveel mogelijk te vermijden. Dit geldt in het bijzonder voor patiënten met een glioom of hersenmetastase, bij wie deze comedicatie doorgaans wordt voorgeschreven (Walbert, 2021).

Hoewel er geen gerandomiseerde studies beschikbaar zijn om de keuze van anti-epileptica te sturen, zijn er voor een aantal anti-epileptica wel studies van methodologisch mindere kwaliteit beschikbaar. Dit betreffen hoofdzakelijk studies bij patiënten met een glioom. Vanwege de overeenkomstige kenmerken van patiënten met een glioom en hersenmetastase, bijvoorbeeld wat betreft behandeling met chemotherapie, is het uitgangspunt van de werkgroep dat de genoemde overwegingen van toepassing zijn op beide patiëntgroepen. De studies kunnen toch richting geven aan de keuze van het anti-epilepticum dat gebruikt gaat worden om patiënten met een hersentumor en epileptische aanvallen te behandelen. Hieronder worden deze studies in alfabetische volgorde per anti-epilepticum beschreven.

Carbamazepine

Er zijn geen studies bekend die de effectiviteit en/of tolerantie van carbamazepine bij de behandeling van patiënten met hersentumoren onderzoeken. Carbamazepine behoort tot de anti-epileptica die het cytochroom P450-co-enzymsysteem induceren en heeft derhalve niet de voorkeur van de werkgroep.

Fenobarbital

In Nederland wordt fenobarbital nauwelijks nog als anti-epilepticum opgestart. Bovendien behoort fenobarbital tot de anti-epileptica die het cytochroom P450-co-enzymsysteem induceren en heeft dus niet de voorkeur van de werkgroep.

Fenytoïne

In de retrospectieve studie van Merrell (2010) wordt het effect van levetiracetam (n=51) vergeleken met fenytoïne (n=25) bij patiënten met een glioom en tenminste één epileptische aanval. Er werd geen verschil in aantal epileptische aanvallen gerapporteerd. In de levetiracetam-groep traden minder bijwerkingen op (levetiracetam: 6%, fenytoïne:20%, p=0.106). De systematische review van De Bruin (2021) laat zien dat na 12 maanden 34% van de patiënten faalt op monotherapie met fenytoïne vanwege bijwerkingen. Fenytoïne behoort daarnaast tot de anti-epileptica die het cytochroom P450-co-enzymsysteem induceren en heeft derhalve niet de voorkeur van de werkgroep.

Gabapentine

Perry (1996) onderzocht 14 patiënten met een hersentumor behandeld met add-on gabapentine vanwege aanhoudende epileptische aanvallen, ondanks behandeling met ten minste één anti-epilepticum. Tijdens de follow-up periode van twee jaar overleden zeven patiënten door ziekteprogressie. Alle patiënten hadden tenminste 50% afname van hun aanvalsfrequentie. Bij één patiënt werd slaperigheid als bijwerking van de gabapentine gemeld. Gabapentine ontbreekt als middel van keuze in het behandelen van aanvallen met een focaal begin (NVN, 2022). Gezien het beperkte bewijs bij patiënten met een hersentumor heeft gabapentine niet de voorkeur van de werkgroep.

Lacosamide

Er zijn geen studies gevonden naar de effectiviteit en tolerantie van monotherapie met lacosamide. In zeven niet-gerandomiseerde studies of observationele studies werd de effectiviteit van polytherapie met add-on lacosamide beoordeeld. Hierbij werd in vier studies na zes maanden follow-up een aanvalsvrijheid gevonden tussen de 26-43% en een ≥50% reductie in aanvalsfrequentie tussen 66-77% (Maschio, 2017; Ruda, 2018; Ruda, 2020; Villanueva, 2016). In een prospectieve multicenter studie (Ruda, 2020) bleek lacosamide als add-on effectief en goed verdragen te worden bij patiënten met epilepsie ten gevolge van een glioom (retentiegraad: 86% na 6 maanden). Op basis van de beschikbare literatuur en ervaringen in de praktijk (eenvoudige en snelle titratie, mogelijkheid tot intraveneuze toediening), is het Cluster van mening dat lacosamide als eerste keus anti-epilepticum gebruikt kan worden bij de behandeling van patiënten met hersentumoren.

Lamotrigine

Er zijn geen studies gevonden die de effectiviteit en tolerantie van lamotrigine bij de behandeling van patiënten met hersentumoren beoordelen (De Bruin, 2021). Lamotrigine behoort tot een van de eerste keus anti-epileptica bij de behandeling van epileptische aanvallen met een focaal begin (NVN, 2022) en behoort niet tot de enzym-inducerende anti-epileptica. Derhalve is de werkgroep van mening dat lamotrigine als eerste keus anti-epilepticum gebruikt kan worden bij de behandeling van patiënten met hersentumoren.

Levetiracetam

Naast de twee kleine RCTs van lage bewijskracht (Lim, 2009; Rossetti, 2014), zijn er 25 hoofdzakelijk observationele studies bekend waarin de effectiviteit van levetiracetam als monotherapie is onderzocht. Deze studies toonden een aanvalsvrijheid van 60% (range: 39-96%) na 6 maanden, op basis van negen studies. De aanvalsvrijheid na 12 maanden bedroeg 74% (range: 68-96%) op basis van vier studies (De Bruin, 2021). In drie observationele studies werd een ≥50% reductie in aanvalsfrequentie bij 71-100% van de patiënten waargenomen (Dinapoli, 2009; de Groot, 2011; Maschio, 2011). In 1-15% van de patiënten faalde behandeling met levetiracetam als gevolg van bijwerkingen (De Bruin, 2021). Als belangrijkste bijwerkingen worden somnolentie, agitatie, hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, misselijkheid/braken, psychose en depressie gerapporteerd. In een retrospectieve observationele studie (van der Meer, 2021) bij patiënten met een glioom is aangetoond dat monotherapie met levetiracetam na 12 maanden minder vaak faalt vanwege ineffectiviteit dan valproaat (levetiracetam: 16%, valproaat 28%), terwijl beide middelen even goed werden verdragen. In Merrell (2010) wordt retrospectief het effect van levetiracetam (n=51) versus fenytoïne (n=25) vergeleken bij patiënten met een glioom en tenminste één epileptische aanval. In de levetiracetam-groep traden minder bijwerkingen op (levetiracetam: 6%, fenytoïne:20%, p=0.106). In een gepoolde analyse bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerd glioblastoom, die werden behandeld met chemo-irradiatie (temozolomide en radiotherapie) leidde het gebruik van levetiracetam niet tot een langere progressievrije overleving en totale overleving (Happold, 2016).
Vanwege de eenvoudige en snelle titratie, mogelijkheid tot intraveneuze toediening in geval van een status epilepticus en relatief gunstig bijwerkingenprofiel is levetiracetam (Van Breemen, 2009; Walbert, 2021) volgens de werkgroep één van de eerste keus middelen bij patiënten met een hersentumor. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een psychiatrische voorgeschiedenis of frontaal gelokaliseerde tumor.

Oxcarbazepine

In een studie uit 2012 zijn 25 patiënten beschreven die zijn behandeld met oxcarbazepine (Maschio, 2012a). Slechts tien patiënten voltooiden de follow-up periode van 12 maanden, hiervan waren vijf (50%) patiënten aanvalsvrij. Uit de intention-to-treat analyse bleken tien patiënten (40%) aanvalsvrij. Bijwerkingen (onder andere huiduitslag, verwardheid, duizeligheid) werden door zeven patiënten (28%) gerapporteerd en leidden bij zes patiënten tot het stoppen van de oxcarbazepine. De huiduitslag was ernstig bij vier patiënten, zij ondergingen tevens radiotherapie. Hoewel dit een kleine patiënten populatie betreft, zou dit kunnen impliceren dat voorzichtigheid is geboden bij de combinatie van oxcarbazepine en radiotherapie (Maschio, 2012a). Oxcarbazepine behoort daarnaast tot de anti-epileptica die het cytochroom P450-co-enzymsysteem induceren en heeft derhalve niet de voorkeur van de werkgroep.

Pregabaline

Behoudens de RCT van Rosetti (2014) die een vergelijkbare effectiviteit toonde van pregabaline en levetiracetam zijn nog twee andere observationele studies beschikbaar. Maschio (2012b, n=25) rapporteerde dat 36% van de patiënten met een hersentumor behandeld met pregabaline na 6 maanden aanvalsvrijheid bereikte. In dezelfde periode werd bij 28% van de patiënten pregabaline gestaakt vanwege bijwerkingen.

Novy (2009) onderzocht retrospectief negen patiënten met pregabaline als monotherapie of als add-on behandeling. Tijdens de follow-up periode (gemiddeld: 5 maanden, range: 2-19 maanden) overleden drie patiënten door de hersentumor, alle negen patiënten hadden een aanvalsreductie van 50% en zes patiënten waren aanvalsvrij. Bijwerkingen die werden gemeld waren moeheid, perifeer oedeem en erectiestoornissen.

Pregabaline ontbreekt als middel van keuze in het behandelen van aanvallen met een focaal begin (NVN, 2022). Vanwege beperkt bewijs voor de effectiviteit van pregabaline bij patiënten met een hersentumor, is de werkgroep van mening dat gebruik van pregabaline overwogen kan worden als alternatieve keuze.

Topiramaat

In twee observationele studies is de effectiviteit van topiramaat onderzocht. In een prospectieve studie (Maschio, 2008) bij zowel patiënten met primaire hersentumoren als hersenmetastasen (n=45) resulteert topiramaat in aanvalsvrijheid bij 56% van de patiënten, een minimaal 50% afname van de aanvalsfrequentie bij 20% van de patiënten en een stabiele aanvalsfrequentie bij 24.4% van de patiënten. Bijwerkingen die leidden tot stoppen van topiramaat (n=3) waren cognitieve stoornissen en gewichtsverlies (Maschio, 2008).

In een retrospectieve studie bij 54 patiënten met een laaggradige hersentumor werden 14 patiënten behandeld met topiramaat monotherapie en 14 patiënten met polytherapie (Lu, 2009). Monotherapie topiramaat zorgde bij 86% voor een afname van de aanvalsfrequentie van meer dan 50% en bij 71% voor aanvalsvrijheid gedurende één jaar follow-up. Topiramaat behoort tot de anti-epileptica die het cytochroom P450-co-enzymsysteem induceren en heeft derhalve niet de voorkeur van de werkgroep.

Valproaat

Valproaat is een enzym-inhiberend anti-epilepticum dat bij focale epileptische aanvallen als eerste keus middel kan worden overwogen. Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd is dit middel in principe gecontra-indiceerd (NVN, 2020). Een verhoogd bloedingsrisico, dat als argument aangevoerd kan worden door neurochirurgen om perioperatief geen valproaat te gebruiken, werd in retrospectieve studies niet vastgesteld (Psaras, 2008; Manohar, 2011; Kurwale, 2016).

Preklinisch onderzoek toont een remmend effect van valproaat op DNA-repair mechanismen, hierdoor kan het cytotoxische effect van chemotherapie of radiotherapie versterkt worden (Berendsen, 2012; Van Nifterik, 2012). Happold (2016) heeft aangetoond dat het gebruik van valproaat in combinatie met chemoradiatietherapie niet leidt tot een langere (progressievrije) overleving bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerd glioblastoom. Weller (2011) vergeleek retrospectief radiotherapie met chemoradiotherapie (temozolomide in combinatie met radiotherapie gevolgd door behandeling met temozolomide). In de groep behandeld met adjuvant temozolomide en valproaat kregen patiënten vaker een trombocytopenie, neutropenie en leukopenie. In een observationele studie waarbij na operatie van een supratentoriële hersentumor levetiracetam of valproaat werd voorgeschreven werden significant meer bijwerkingen gerapporteerd in de valproaat-groep (Lee, 2013). De meest gemelde bijwerkingen van valproaat waren misselijkheid/braken, gewichtstoename, trombocytopenie, lichte leverenzymstijgingen, encefalopathie en huiduitslag (Tsai, 2012; Armstrong, 2016). Een retrospectieve observationele studie (n=1.435 patiënten met glioom) toonde na 12 maanden dat monotherapie levetiracetam vaker faalt vanwege ineffectiviteit dan valproaat, terwijl beide middelen even goed werden verdragen (Van der Meer, 2021).

Concluderend zijn er aanwijzingen dat valproaat hematologische bijwerkingen geeft (zoals trombocytopenie). Daarnaast behoort valproaat tot de enzym-inhiberend middelen, wat lastig kan zijn in de polyfarmacie. Vanwege het risico op bijwerkingen adviseert het Cluster om valproaat als tweede keus te gebruiken bij patiënten met een hersentumor.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Het belangrijkste doel van de interventie is het voorkómen van nieuwe epileptische aanvallen bij patiënten met een hersentumor en epilepsie. Het belangrijkste voordeel van een interventie zou het uitblijven/ reduceren van het aantal of de kortere duur van nieuwe aanvallen zijn. De potentiële bijwerkingen worden gezien als het meest relevante nadeel van een behandeling. Hierbij dient rekening gehouden te worden dat het een ernstige zieke patiëntgroep betreft (met name de patiënten met een hooggradig of IDH-wild type glioom en de patiënten met hersenmetastasen) die vaak al verschillende behandelingen krijgen, waarbij zowel interacties tussen medicijnen als (versterking van) bijwerkingen op de loer liggen. Aan de andere kant zijn aanvallen een zware belasting voor deze patiënten. Er is daarbij een verschil aan te geven tussen patiënten met een laaggradig of IDH-gemuteerd glioom enerzijds en patiënten met een IDH-wild type glioom of hersenmetastasen anderzijds. De eerste groep patiënten leidt vaak lange tijd een ‘normaal’ sociaal en maatschappelijk leven, met daarbij een andere balans tussen de dreiging van een aanval en de bijwerkingen van profylactische anti-epileptica dan bij de tweede groep, die ernstiger ziek is.

Kosten (middelenbeslag)

Er zijn geen economische evaluaties bekend met betrekking tot deze uitgangsvraag. Het starten van een anti-epilepticum om nieuwe insulten te voorkomen of de aanvalsfrequentie te reduceren kan bijdragen aan een reductie in co-morbiditeit en extra gebruik van zorg door bijvoorbeeld ziekenhuisopname. Anderzijds kunnen bijwerkingen van anti-epileptica ook extra kosten genereren door extra zorgvraag. De anti-epileptica die de werkgroep aanbeveelt als eerste keus middel (levetiracetam, lamotrigine, lacosamide) zijn relatief goedkoop.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Er is geen kwantitatief of kwalitatief onderzoek gedaan naar de aanvaardbaarheid en haalbaarheid van de behandeling met anti-epileptica bij patiënten met primaire hersentumoren of metastasen. Ongeacht de werking van de middelen, zijn de bijwerkingen van de middelen een groot bezwaar voor zowel de patiënt als behandelend zorgverlener. De aanbeveling zal geen invloed hebben op gezondheidsgelijkheid, omdat de aanbevelingen de huidige manier van werken niet sterk beïnvloeden. Naar verwachting zijn er geen bevorderende maatregelen of randvoorwaarden nodig om de aanbevelingen te implementeren.

Eventuele subgroepen waarbij extra aandacht gewenst is zijn patiënten met een minder (laaggradig of IDH-gemuteerd glioom) en meer (hooggradig of IDH-wild type glioom en hersenmetastasen) agressieve tumor. Hierbij zal afweging tussen de dreiging van een epileptische aanval en de impact van bijwerkingen op het dagelijks functioneren anders zijn, en hiermee ook de noodzaak voor de anti-epileptica in samenspraak met de patiënt en naasten, anders worden ingeschat.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Hoewel er nog weinig evidentie is met betrekking tot welk anti-epilepticum de voorkeur heeft bij patiënten met hersentumoren en symptomatische epilepsie, is het Cluster wel van mening dat bepaalde middelen (levetiracetam, lamotrigine of lacosamide) de voorkeur hebben om initieel te gebruiken. Daarnaast ziet het Cluster af van het gebruik van de anti-epileptica die het cytochroom P450-co-enzymsysteem induceren (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, oxcarbazepine, topiramaat).

Onderbouwing

Achtergrond

Hersentumoren kunnen worden onderverdeeld in benigne en maligne tumoren. Meningeomen zijn de meest voorkomende benigne hersentumoren, uitgaande van de hersenvliezen. Van de primaire maligne hersentumoren komen gliomen het meest voor, met een jaarlijkse incidentie van circa 1.400 patiënten in Nederland (IKNL, 2020). De populatie met secundair maligne hersentumoren bestaat grotendeels uit patiënten met hersenmetastasen, die zich voordoen in 10-40% van de patiënten met een solide tumor elders in het lichaam (Gavrilovic, 2005).

Epileptische aanvallen kunnen de kwaliteit van leven van patiënten met een hersentumor verminderen. Dit geldt in het bijzonder voor patiënten met een glioom, die doorgaans ook andere neurologische symptomen ervaren die het dagelijks functioneren negatief beïnvloeden. Na een eerste epileptische aanval veroorzaakt door een hersentumor, is de recidiefkans op een aanval hoog. Daarom wordt in het algemeen besloten om na een eerste aanval te starten met een anti-epilepticum en deze behandeling langdurig te continueren. De prevalentie van epileptische aanvallen is onder andere afhankelijk van het type tumor, de groeisnelheid en de locatie van de tumor. Van alle patiënten met een laaggradig glioom ontwikkelt 70-90% epileptische aanvallen gedurende de ziekte. Bij patiënten met een glioblastoom betreft dit 40-60% van de patiënten (Kerkhof, 2013). Preoperatieve epileptische aanvallen worden beschreven bij ongeveer 30% van de patiënten met een meningeoom (Englot, 2016). Van de patiënten met hersenmetastasen ontwikkelt 15-30% epileptische aanvallen gedurende de ziekte (Wolpert, 2020).

Behandeling van een hersentumor kan leiden tot een afname of zelfs verdwijnen van epileptische aanvallen (Chang, 2008). In dat geval kan worden besloten anti-epileptica af te bouwen of te stoppen. Dit geldt in het bijzonder voor patiënten met een meningeoom bij wie een volledige resectie van de tumor heeft plaatsgevonden. Bij patiënten met een glioom blijft het risico op recidief insulten bestaan, ook na anti-tumorbehandeling. Van patiënten met een laaggradig of anaplastisch glioom bij wie na langdurige aanvalsvrijheid na anti-tumorbehandeling de anti-epileptica werden afgebouwd en gestopt, ontwikkelde 26% nieuwe epileptische aanvallen (Kerkhof, 2019).

Het is onduidelijk welke anti-epileptica bij voorkeur moeten worden voorgeschreven bij patiënten met een hersentumor en epilepsie. Deze module evalueert verschillende anti-epileptica en doet aanbevelingen welke middelen bij voorkeur te gebruiken in de praktijk. Deze module betreft een update van de module ‘Oncologie: welk anti-epilepticum?’ (17 juni 2021, inclusief zoekstrategie dd. 1 januari 2019).

Conclusies

No GRADE

The evidence is very uncertain about which anti-epileptic treatment is the most effective and safe in glioma patients with epilepsy.

Source: de Bruin, 2021

Samenvatting literatuur

Description of studies

De Bruin (2021) performed a systematic review and meta-analysis, which evaluated the effect of anti-epileptic drugs in glioma patients with epilepsy. Various databases (PubMed/MEDLINE, EMBASE, Web of Science, Cochrane Library) were searched up to 1 June 2020. Studies were included if they 1) included adult patients with tumour-related epilepsy; 2) At least 50% of the patients had a histologically proven or suspected glioma, or outcomes were categorized by histology; 3) included at least 10 patients treated with the same anti-epileptic drug; 4) reported anti-epileptic efficacy or effectiveness; 5) were written in English and published in peer-reviewed journals; and 6) were RCTs, non-RCTS, cohort studies, case-control studies, or case series. Studies were excluded if they 1) had at least 50% of the patients treated with perioperative antiepileptic prophylaxis and no separate information of seizure outcome regarding this group and symptomatically treated patients; 2) did not include a description of the different types of antiepileptic drugs prescribed; 3) did not document outcomes per antiepileptic drug (in case less than 50% of the patients received the same anti-epileptic drug); or 4) focused on treatment of a status epilepticus.

In total, 66 studies were eligible for the article, from which 46 studies from de Bruin (2021) were selected for this analysis for the current guideline module. From the included studies, two were RCTs (Lim, 2009; Rossetti, 2014) and 44 were non-comparative observational studies. The included studies (n=46) represented 13.551 patients. Twenty studies were excluded since they described the effects of polytherapy or did not describe predefined outcome measures, according to the PICO. A total of 26 studies were included in this analysis. The effects of levetiracetam, phenytoin, valproic acid, carbamazepine, pregabalin, oxcarbazepine, and topiramate were evaluated on seizure incidence and adverse events at six and 12 months. Characteristics of the individual studies are summarized in the evidence tables and Table 1.

Results

Table 1. Summary of findings

	6-month seizure freedom in WA (range)	No. of studies (n)	12-month seizure freedom in WA (range)	No. of studies (n)	6-month adverse events in WA (range)	No. of studies (n)	12-month adverse events in WA (range)	No. of studies (n)
Levetiracetam	60% (39%-96%)	9	74% (68%-96%)	4	-	-	-	-
Phenytoin	72% (67%-87%)	2	65% (34%-77%	5	-	-	34%	1
Valproic acid	65%	1	37% (30%-62%)	4	-	-	21%	1
Carbamazepine	28%	1	43% (30%-55%)	4	-	-	26%	1
Pregabalin	-	-	75%	1	-	-	26%	1
Oxcarbazepine	-	-	40%	1	-	-	-	-
Topiramate	59%	1	60% (57%-71%)	2	6%	1	6%	1
WA=weighted average

Levetiracetam

Seizure freedom (crucial)

Nine studies (of which one RCT; Lim, 2009) assessed seizure freedom rate at six months, resulting in a weighted average of 60% (range 39%-96%). One pilot-RCT described the effect of levetiracetam compared to phenobarbital (Lim, 2009). In this study, only 23 patients received study medication. Seizure freedom was 87% after treatment with levetiracetam, compared to 75% after treatment with phenobarbital. Numbers were too small to draw conclusions.

Four studies (of which one RCT; Rossetti, 2014) assessed seizure freedom at 12 months, resulting in a weighted average of 74% (range 68%-96%). One RCT described the effect of levetiracetam compared to pregabalin (Rossetti, 2014; n=52). Data resulted in a seizure freedom of 65% after treatment with levetiracetam, compared to 75% after treatment with pregabalin. This difference was not statistically significant, nor clinically relevant.

Adverse events (important)

Both RCT’s reported about adverse events (Lim, 2009; Rossetti 2014). Due to very low numbers of included patients, one cannot draw any conclusions about the differences in adverse events in Lim (2009). However, the most notable adverse event was difficulty in coordination. No patient in the levetiracetam-group reported this difficulty, compared to 4 (57%) and 2 (29%) of the phenytoin-group at three and six months, respectively. In Rossetti (2014), the most reported adverse events were somnolence, depression, and concentration problems in the patient group that received levetiracetam and dizziness, concentration problems, and depression in the group that received pregabalin (Rossetti, 2014).

Phenytoin

Two studies assessed seizure freedom at six months, resulting in a weighted average of 72% (range 67%-87%). Five studies assessed seizure freedom at 12 months, resulting in a weighted average of 65% (range 34%-77%). One study reported treatment failure rate due to adverse events at 12 months (34%).

Valproic acid

One study assessed seizure freedom at six months, resulting in a seizure freedom of 65%. Four studies assessed seizure freedom at 12 months, resulting in a weighted average of 37% (range (30%-62%).

One study assessed treatment failure rate due to adverse events at 12 months, resulting in an incidence of 21%.

Carbamazepine
One study assessed seizure freedom at six months, resulting in a seizure freedom of 28%. Two studies assessed seizure freedom at 12 months, resulting in a weighted average of 43% (range 30%-55%). One study assessed treatment failure rate due to adverse events at 12 months and reported an incidence of 26%.

Pregabalin

One study investigated the seizure freedom and adverse events of pregabalin (Rossetti, 2014). Results of this study are discussed under the paragraph of levetiracetam.

Oxcarbazepine

One study assessed seizure freedom at 12 months, resulting in a seizure freedom rate of 40%. This study did not report about adverse events.

Topiramate

One study assessed seizure freedom at six months, resulting in a seizure freedom rate of 59%. Two studies assessed seizure freedom at 12 months, resulting in a weighted average of 60% (range 57%-71%). One study assessed treatment failure rate due to adverse events at six months, resulting in a treatment failure rate due to adverse events of 6%. One study assessed treatment failure rate due to adverse events at 12 months, resulting in a rate of 6%.

Level of evidence of the literature

The level of evidence could not be examined with GRADE due to the inclusion of descriptive, non-comparative studies. Given the heterogeneous patient populations, the low number of included patients in the studies and the high risk of bias, the level of evidence from the literature is considered very low.

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What is the effectiveness of anti-epileptic treatment in patients with a brain tumor or metastases and symptomatic epilepsy compared to another dosage and/or form, other type of medication or no treatment/placebo?

P: Patients with brain tumours with epilepsy

I: Anti-epileptic treatment

C: Same medication but other dosage and/or form; other type of medication, no treatment/placebo

O: Seizure incidence, adverse effects

Relevant outcome measures

The working group considered seizure incidence as a critical outcome measure for decision making; adverse effects as an important outcome measure for decision making.

The working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

Per outcome, the working group defined the following differences as minimal clinically (patient) important differences:

Seizure (incidence): RR ≤0.8 or ≥1.25 (dichotomous); 0.5 SD (continuous)
Adverse events: RR ≤0.8 or ≥1.25 (dichotomous); 0.5 SD (continuous)

Search and select (Methods)

The search strategy dated from 01-01-2019 was updated. The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from 01-01-2019 (last search) until 21-06-2021. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The search was limited to systematic reviews and randomized controlled trials. The systematic literature search resulted in 47 hits. Studies were selected based on the following criteria:

systematic review (searched in at least two databases, and detailed search strategy, risk of bias assessment and results of individual studies available) or randomized controlled trial;
full-text English language publication;
studies including ≥ 20 (ten in each study arm) patients; and
studies according to the PICO.

Five studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, all studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods). Through hand searching, one relevant systematic review (De Bruin, Oct 2021) was found after the search date and included in the summary of the literature.

Results

One systematic review (de Bruin, 2021) was included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

Referenties

Armstrong TS, Grant R, Gilbert MR, Lee JW, Norden AD. Epilepsy in glioma patients: mechanisms, management, and impact of anticonvulsant therapy. Neuro Oncol. 2016 Jun;18(6):779-89. doi: 10.1093/neuonc/nov269. Epub 2015 Nov 2. PMID: 26527735; PMCID: PMC4864254.
Berendsen S, Broekman M, Seute T, Snijders T, van Es C, de Vos F, Regli L, Robe P. Valproic acid for the treatment of malignant gliomas: review of the preclinical rationale and published clinical results. Expert Opin Investig Drugs. 2012 Sep;21(9):1391-415. doi: 10.1517/13543784.2012.694425. Epub 2012 Jun 6. PMID: 22668241.
de Bruin, M. E., van der Meer, P. B., Dirven, L., Taphoorn, M. J., & Koekkoek, J. A. (2021). Efficacy of antiepileptic drugs in glioma patients with epilepsy: a systematic review. Neuro-oncology practice, 8(5), 501-517.
Chang, E. F., Potts, M. B., Keles, G. E., Lamborn, K. R., Chang, S. M., Barbaro, N. M., & Berger, M. S. (2008). Seizure characteristics and control following resection in 332 patients with low-grade gliomas. Journal of neurosurgery, 108(2), 227-235.
Dinapoli L, Maschio M, Jandolo B, Fabi A, Pace A, Sperati F, Muti P. Quality of life and seizure control in patients with brain tumor-related epilepsy treated with levetiracetam monotherapy: preliminary data of an open-label study. Neurol Sci. 2009 Aug;30(4):353-9. doi: 10.1007/s10072-009-0087-x. Epub 2009 May 5. PMID: 19415165.
Englot, D. J., Magill, S. T., Han, S. J., Chang, E. F., Berger, M. S., & McDermott, M. W. (2016). Seizures in supratentorial meningioma: a systematic review and meta-analysis. Journal of neurosurgery, 124(6), 1552-1561.
Gavrilovic, I. T., & Posner, J. B. (2005). Brain metastases: epidemiology and pathophysiology. Journal of neuro-oncology, 75(1), 5-14.
de Groot M, Aronica E, Heimans JJ, Reijneveld JC. Synaptic vesicle protein 2A predicts response to levetiracetam in patients with glioma. Neurology. 2011 Aug 9;77(6):532-9. doi: 10.1212/WNL.0b013e318228c110. Epub 2011 Jul 27. PMID: 21795655.
Happold C, Gorlia T, Chinot O, Gilbert MR, Nabors LB, Wick W, Pugh SL, Hegi M, Cloughesy T, Roth P, Reardon DA, Perry JR, Mehta MP, Stupp R, Weller M. Does Valproic Acid or Levetiracetam Improve Survival in Glioblastoma? A Pooled Analysis of Prospective Clinical Trials in Newly Diagnosed Glioblastoma. J Clin Oncol. 2016 Mar 1;34(7):731-9. doi: 10.1200/JCO.2015.63.6563. Epub 2016 Jan 19. PMID: 26786929; PMCID: PMC5070573.
IKNL, 2020. Integraal Kankercentrum Nederland. Incidentie hersentumoren. Geraadpleegd op 25 januari 2022: https://iknl.nl/kankersoorten/hersentumoren/registratie/incidentie
Jaeckle, K. A., Ballman, K., Furth, A., & Buckner, J. C. (2009). Correlation of enzyme-inducing anticonvulsant use with outcome of patients with glioblastoma. Neurology, 73(15), 1207-1213.
Kerkhof, M., & Vecht, C. J. (2013). Seizure characteristics and prognostic factors of gliomas. Epilepsia, 54, 12-17.
Kerkhof, M., Koekkoek, J. A., Vos, M. J., van den Bent, M. J., Taal, W., Postma, T. J.,... & Taphoorn, M. J. (2019). Withdrawal of antiepileptic drugs in patients with low grade and anaplastic glioma after long-term seizure freedom: a prospective observational study. Journal of Neuro-oncology, 142(3), 463-470
Kurwale N, Garg K, Arora A, Chandra PS, Tripathi M. Valproic acid as an antiepileptic drug: Is there a clinical relevance for the epilepsy surgeon? Epilepsy Res. 2016 Nov;127:191-194. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2016.09.005. Epub 2016 Sep 4. PMID: 27610748.
Lee YJ, Kim T, Bae SH, Kim YH, Han JH, Yun CH, Kim CY. Levetiracetam compared with valproic acid for the prevention of postoperative seizures after supratentorial tumor surgery: a retrospective chart review. CNS Drugs. 2013 Sep;27(9):753-9. doi: 10.1007/s40263-013-0094-6. PMID: 23921717.
Lim, D. A., Tarapore, P., Chang, E., Burt, M., Chakalian, L., Barbaro, N.,... & McDermott, M. W. (2009). Safety and feasibility of switching from phenytoin to levetiracetam monotherapy for glioma-related seizure control following craniotomy: a randomized phase II pilot study. Journal of Neuro-oncology, 93(3), 349-354.
Lu Y, Yu W, Wang X. Efficacy of topiramate in adult patients with symptomatic epilepsy: an open-label, long-term, retrospective observation. CNS Drugs. 2009;23(4):351-9. doi: 10.2165/00023210-200923040-00006. PMID: 19374462.
Manohar, C., Avitsian, R., Lozano, S., Gonzalez-Martinez, J., & Cata, J. P. (2011). The effect of antiepileptic drugs on coagulation and bleeding in the perioperative period of epilepsy surgery: The Cleveland Clinic experience. Journal of Clinical Neuroscience, 18(9), 1180-1184. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2011.02.018
Maschio 2012a. Maschio M, Dinapoli L, Sperati F, Fabi A, Pace A, Vidiri A, Muti P. Oxcarbazepine monotherapy in patients with brain tumor-related epilepsy: open-label pilot study for assessing the efficacy, tolerability and impact on quality of life. J Neurooncol. 2012 Feb;106(3):651-6. doi: 10.1007/s11060-011-0689-z. Epub 2011 Aug 17. Erratum in: J Neurooncol. 2012 Feb;106(3):657-9. PMID: 21847705.
Maschio 2012b. Maschio M, Dinapoli L, Sperati F, et al.. Effect of pregabalin add-on treatment on seizure control, quality of life, and anxiety in patients with brain tumour-related epilepsy: a pilot study. Epileptic Disord. 2012;14(4):388–397.
Maschio M, Dinapoli L, Vidiri A, Muti P. Rash in four patients with brain tumor-related epilepsy in monotherapy with oxcarbazepine, during radiotherapy. J Neurol. 2010 Nov;257(11):1939-40. doi: 10.1007/s00415-010-5637-x. Epub 2010 Jul 8. PMID: 20614129.
Maschio M, Dinapoli L, Zarabla A, Pompili A, Carapella CM, Pace A, Giannarelli D, Occhipinti E, Jandolo B. Outcome and tolerability of topiramate in brain tumor associated epilepsy. J Neurooncol. 2008 Jan;86(1):61-70. doi: 10.1007/s11060-007-9430-3. Epub 2007 Jun 28. PMID: 17598071.
van der Meer, P. B., Dirven, L., Fiocco, M., Vos, M. J., Kouwenhoven, M. C., van den Bent, M. J.,... & Koekkoek, J. A. (2021). First‐line antiepileptic drug treatment in glioma patients with epilepsy: Levetiracetam vs valproic acid. Epilepsia, 62(5), 1119-1129.
Merrell RT, Anderson SK, Meyer FB, Lachance DH. Seizures in patients with glioma treated with phenytoin and levetiracetam. J Neurosurg. 2010 Dec;113(6):1176-81. doi: 10.3171/2010.5.JNS091367. Epub 2010 Jun 18. PMID: 20560728.
NVN, 2020. NVN Richtlijn Epilepsie. Vastgestelde Richtlijnen Epilepsie > Anti-epileptica. dd. 17 juni 2020NVN. Geraadpleegd op 25 januari 2022, van https://epilepsie.neurologie.nl/cmssite7/index.php?pageid=599
Van Nifterik KA, Van den Berg J, Slotman BJ, Lafleur MV, Sminia P, Stalpers LJ. Valproic acid sensitizes human glioma cells for temozolomide and γ-radiation. J Neurooncol. 2012 Mar;107(1):61-7. doi: 10.1007/s11060-011-0725-z. Epub 2011 Oct 26. PMID: 22037799.
Novy J, Stupp R, Rossetti AO. Pregabalin in patients with primary brain tumors and seizures: a preliminary observation. Clin Neurol Neurosurg. 2009 Feb;111(2):171-3. doi: 10.1016/j.clineuro.2008.09.009. Epub 2008 Nov 1. PMID: 18977587.
Perry JR, Sawka C. Add-on gabapentin for refractory seizures in patients with brain tumours. Can J Neurol Sci. 1996 May;23(2):128-31. doi: 10.1017/s0317167100038853. PMID: 8738926.
Psaras T, Will BE, Schoeber W, Rona S, Mittelbronn M, Honegger JB. Quantitative assessment of postoperative blood collection in brain tumor surgery under valproate medication. Zentralbl Neurochir. 2008 Nov;69(4):165-9. doi: 10.1055/s-2008-1080939. Epub 2008 Oct 20. PMID: 18937170.
Rudà, R., Houillier, C., Maschio, M., Reijneveld, J. C., Hellot, S., De Backer, M.,... & Grant, R. (2020). Effectiveness and tolerability of lacosamide as add‐on therapy in patients with brain tumor–related epilepsy: Results from a prospective, noninterventional study in European clinical practice (VIBES). Epilepsia, 61(4), 647-656.
Tsai HC, Wei KC, Tsai CN, Huang YC, Chen PY, Chen SM, Lu YJ, Lee ST. Effect of valproic acid on the outcome of glioblastoma multiforme. Br J Neurosurg. 2012 Jun;26(3):347-54. doi: 10.3109/02688697.2011.638996. Epub 2011 Dec 15. PMID: 22168970.
Walbert, T., Harrison, R. A., Schiff, D., Avila, E. K., Chen, M., Kandula, P.,... & Gerstner, E. R. (2021). SNO and EANO practice guideline update: Anticonvulsant prophylaxis in patients with newly diagnosed brain tumors. Neuro-oncology, 23(11), 1835-1844.
Weller M, Gorlia T, Cairncross JG, van den Bent MJ, Mason W, Belanger K, Brandes AA, Bogdahn U, Macdonald DR, Forsyth P, Rossetti AO, Lacombe D, Mirimanoff RO, Vecht CJ, Stupp R. Prolonged survival with valproic acid use in the EORTC/NCIC temozolomide trial for glioblastoma. Neurology. 2011 Sep 20;77(12):1156-64. doi: 10.1212/WNL.0b013e31822f02e1. Epub 2011 Aug 31. PMID: 21880994; PMCID: PMC3265044.
Wolpert, F., Lareida, A., Terziev, R., Grossenbacher, B., Neidert, M. C., Roth, P.,... & Weller, M. (2020). Risk factors for the development of epilepsy in patients with brain metastases. Neuro-oncology, 22(5), 718-728.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

De Bruin, 2021

SR and meta-analysis of RCTs, non-RCTs, observational studies.

Literature search up to Juni, 2020

Study design:

Randomized, nonrandomized trials, cohort studies, case-control studies, and case series.

Setting and Country:

Haaglanden Medical Center, the Netherlands.

Source of funding and conflicts of interest:

No funding was used and all authors declare no conflicts of interests.

Inclusion criteria SR:

(i) adult patients with BTRE, (ii)

≥50% of patients with a histologically proven or suspected glioma, or outcomes categorized by histology, (iii) ≥10 patients

treated with the same AED, (iv) AED efficacy or effectiveness

reported, and (v) written in English and published

in a peer-reviewed journal.

Exclusion criteria SR:

We excluded (i) ≥50% of patients treated with perioperative AED prophylaxis and

no separate information of seizure outcome regarding this

group and patients treated symptomatically, (ii) no description

of the different types of AEDs prescribed, (iii) no documentation

of outcomes per AED in case <50% of patients

received the same AED, and (iv) articles focusing on treatment

of a status epilepticus.

52 studies included

Groups comparable at baseline?

The population was heterogenous due to tumor histology, tumor location, seizure type, use of concomitant medication, tumor status and concomitant antitumor treatment.

Antiepileptic treatment, such as levetiracetam, phenytoin, valproic acid, carbamazepine, lacosamide, perampanel, pregabalin, oxcarbazepine, topiramate, tiagabine, zonisamide, gabapentin, clonazepam, divalproex sodium, primadone and vigabatrin.

Antiepileptic treatment or no comparison/control.

End-point of follow-up:

Six months and 12 months.

For how many participants were no complete outcome data available?

n.r.

Levetiracetam

Seizure incidence (freedom): WA (range)

6M: 60% (39%-96%)

12M: 74% (68%-96%)

Adverse events (leading to treatment failure): WA (range)

6M: n.r.

12M: n.r.

Phenytoin

Seizure incidende (freedom):

WA (range)

6M: 72% (67%-87%)

12M: 65% (34%-77%

Adverse events (leading to treatment failure): percentage

6M: n.r.

12M: 34%

Valproic acid

Seizure incidence (freedom):
percentage

6M: 65%
12M: 37% (30%-62%)

Adverse events (leading to treatment failure): percentage

6M: n.r.

12M: 21%

Carbamazepine

Seizure incidende (freedom):

WA (range)

6M: 28%

12M: 43% (30%-55%)

Adverse events (leading to treatment failure): percentage

6M: n.r.

12M: 26%

Pregabalin

Seizure incidende (freedom):

percentage

6M: n.r.

12M: 75%

Adverse events (leading to treatment failure): percentage

6M: n.r.

12M: 26%

Oxcarbazepine

Seizure incidende (freedom):

percentage

6M: n.r.

12M: 40%

Adverse events (leading to treatment failure): percentage

6M: n.r.

12M: n.r.

Topiramate

Seizure incidende (freedom):

WA (range)

6M: 59%

12M: 60% (57%-71%)

Adverse events (leading to treatment failure): percentage

6M: 6%

12M: 6%

Author’s conclusion:

Given the heterogeneous patient populations and the low scientific quality across the different studies, seizure rates need to be interpreted with caution. Based on the current limited evidence, with the ranking of AEDs being confined to the AEDs studied, levetiracetam, phenytoin, and pregabalin seem to be most effective as

AED monotherapy in glioma patients with epilepsy, with levetiracetam showing the lowest treatment failure rate, compared to the other AEDs studied.

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies

Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

Study

Appropriate and clearly focused question?¹

Comprehensive and systematic literature search?²

Description of included and excluded studies?³

Description of relevant characteristics of included studies?⁴

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?⁵

Assessment of scientific quality of included studies?⁶

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?⁷

Potential risk of publication bias taken into account?⁸

Potential conflicts of interest reported?⁹

De Bruin, 2021

Yes

Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined
Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched
Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons
Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported
Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs)
Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etc.)
Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I²)?
An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

Table of excluded studies

Author and year	Reason for exclusion
Laigle-Donadey, 2020	Wrong study design (narrative review), not according to PICO
Lamberink, 2020	Not according to PICO
Kerkhof, 2019	Not according to PICO
Li, 2019	Not according to PICO
Kutteruf, 2018	Wrong study design (case-control study) and wrong intervention (prophylactic treatment)

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 30-05-2023

Laatst geautoriseerd : 21-11-2022

Geplande herbeoordeling : 01-01-2024

In onderstaande tabel is de geldigheid te zien per richtlijnmodule. Tevens zijn de aandachtspunten vermeld die van belang zijn voor een herziening. Het cluster Epilepsie is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn.

Module		Geautoriseerd in	Laatst beoordeeld in	Geplande herbeoordeling	Wijzigingen meest recente versie
1. Startpagina - Epilepsie		2022	2022	Na 1 jaar
2. Informatie voor patiënten		2022	2022	Na 1 jaar
3. Definities en epidemiologie		2018	2022	Na 5 jaar
4. Classificatie		2018	2022	Na 5 jaar
5. Elektrofysiologisch onderzoek		2020	2022	Na 5 jaar
6. Neuropsychologisch onderzoek		2020	2022	Na 5 jaar
7. Immunologie
7.1. Diagnostiek		2019	2022	Na 1 jaar
7.2. Therapie	7.2.1. Immunotherapie	2019	2022	Na 3 jaar
7.2. Therapie	7.2.2. Anti-epileptica	2019	2022	Na 3 jaar
8. Beeldvormend onderzoek		2016	2022	Na 5 jaar
9. Cardiologisch onderzoek		2013	2022	Na 5 jaar
10. Genetisch onderzoek		2020	2022	Na 3 jaar
11. Anti-epileptica
11.1. Wanneer starten		2018	2022	Na 3 jaar
11.2. Mono- of combinatie therapie		2013	2022	Na 3 jaar
11.3. Welk anti-epilepticum	11.3.1. Aanvallen met een focaal begin	2020	2022	Na 1 jaar	2022: Module compleet herzien
	11.3.2. Aanvallen met een gegeneraliseerd begin	2020	2022	Na 1 jaar
	11.3.3. Aanvallen met een onbekend begin	2013	2022	Na 1 jaar
11.4. Algemene anti-epileptica		2020	2022	Na 1 jaar
11.5. Wanneer staken		2020	2022	Na 3 jaar
11.6. Generiek of specialité		2020	2022	Na 1 jaar
11.7. Cannabidiol		2020	2022	Na 3 jaar
12. Status epilepticus
12.1. Bij kinderen	12.1.1. Couperen buiten het ziekenhuis en op de spoedeisende hulp	2022	2022	Na 3 jaar	2022: Module compleet herzien
12.1. Bij kinderen	12.1.2. Refractaire status	2020	2022	Na 3 jaar
12.2. Bij volwassenen	12.2.1. Initiële behandeling	2022	2022	Na 3 jaar	2022: Module compleet herzien
	12.2.2. Refractaire status	2020	2022	Na 3 jaar
	12.2.3. Focale status	2022	2022	Na 3 jaar
	12.2.4. Non-convulsieve status	2017	2022	Na 3 jaar
13. Bewaking bij anti-epilepticagebruik
13.1. Monitoren serumspiegels anti-epileptica		2013	2022	Na 5 jaar
13.2. Monitoren klinisch-chemische en hematologische parameters		2013	2022	Na 5 jaar
13.3. Screening op osteoporose		2020	2022	Na 3 jaar
14. Epilepsiechirurgie		2020	2022	Na 5 jaar	2022: tekstuele optimalisatie (n.a.v. herziening vijf modules)
15. Neurostimulatie
15.1. Nervus vagus stimulatie		2020	2022	Na 5 jaar
15.2. Diepe hersen stimulatie		2020	2022	Na 5 jaar
16. Ketogeen dieet		2020	2022	Na 5 jaar
17. Epilepsiesyndromen (bij kinderen) & anti-epileptica
17.1. Absence epilepsie	17.1.1. Eerste keus medicatie	2020	2022	Na 3 jaar
	17.1.2. Tweede keus medicatie	2020	2022	Na 3 jaar
	17.1.3. EEG en medicatie	2013	2022	Na 3 jaar
17.2. Juveniele myoclonus epilepsie	17.2.1. Eerste keus medicatie	2020	2022	Na 3 jaar
	17.2.2. Tweede keus medicatie	2018	2022	Na 3 jaar
	17.2.3. Wanneer staken?	2020	2022	Na 3 jaar
17.3. Rolandische epilepsie	17.3.1. Behandeling geïndiceerd?	2018	2022	Na 3 jaar
	17.3.2. Eerste keus medicatie	2018	2022	Na 3 jaar
	17.3.3. Tweede keus medicatie	2018	2022	Na 3 jaar
17.4. Panayiotopoulos syndroom	17.4.1. Behandeling geïndiceerd?	2013	2022	Na 3 jaar
	17.4.2. Eerste keus medicatie	2013	2022	Na 3 jaar
	17.4.3. Tweede keus medicatie	2013	2022	Na 3 jaar
17.5. Koortsconvulsies	17.5.1. Preventieve medicatie	2015	2022	Na 5 jaar
17.5. Koortsconvulsies	17.5.2. Onderzoek bij recidiven	2017	2022	Na 5 jaar
18. Oudere patiënten
18.1. Diagnostiek		2020	2022	Na 5 jaar
18.2. Behandeling		2020	2022	Na 5 jaar
19. Verstandelijke beperking
19.1. Diagnostiek		2020	2022	Na 5 jaar
19.2. Behandeling		2020	2022	Na 5 jaar
20. Zwangerschap en hormonen
20.1. Anti-epileptica en hormonale anticonceptie		2020	2022	Na 3 jaar
20.2. Anti-epileptica en zwangerschap		2020	2022	Na 3 jaar
20.3. Anti-epileptica en borstvoeding		2018	2022	Na 3 jaar
21. Beroerte
21.1. Profylactische behandeling		2015	2022	Na 5 jaar
21.2. Behandeling na acuut symptomatische aanval		2020	2022	Na 5 jaar
21.3. Behandeling na laat symptomatische aanval		2017	2022	Na 5 jaar
21.4. Welk anti-epilepticum bij beroerte		2020	2022	Na 5 jaar
22. Oncologie
22.1. Profylactische behandeling		2020	2022	Na 5 jaar	2022: Twee modules compleet herzien
22.2. Welk anti-epilepticum		2020	2022	Na 5 jaar	2022: Twee modules compleet herzien
23. Psychogene niet-epileptische aanvallen		2020	2022	Na 5 jaar
24. Aanvalsdetectie		2020	2022	Na 3 jaar
25. SUDEP		2020	2022	Na 5 jaar
26. Begeleiding		2020	2022	Na 5 jaar
27. Organisatie van zorg
27.1. Welke functies in welke lijn		2020	2022	Na 3 jaar
27.2. Wanneer verwijzen		2020	2022	Na 3 jaar

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Cluster Epilepsie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Doel en doelgroep

Doel

De epilepsiepatiënt in Nederland op eenduidige en wetenschappelijk onderbouwde wijze diagnosticeren en behandelen. Ter ondersteuning van de richtlijngebruiker wordt - daar waar relevant - verwezen naar de module Informatie voor patiënten. De inhoud van de patiënteninformatie valt buiten verantwoordelijkheid van de werkgroep.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinair cluster ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie.

De richtlijn wordt vanaf 2013 jaarlijks geactualiseerd. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. Eventuele mutaties in de werkgroepsamenstelling vinden plaats in overleg met de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, de werkgroep en de betreffende beroepsvereniging. Nieuwe leden dienen te allen tijden gemandateerd te worden door de betreffende beroepsvereniging. De werkgroep wordt ondersteund door adviseurs van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en door een voorlichter van het Epilepsiefonds.

Clusterstuurgroep

Prof. dr. H.J.M. Majoie (voorzitter), neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/ Maastricht UMC+, Heeze en Maastricht
Drs. M.H.G. Dremmen, radioloog, Erasmus MC Rotterdam
Dr. P. Klarenbeek, neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen
Dr. J. Nicolai, kinderneuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Maastricht
Dr. B. Panis, kinderneuroloog, Maastricht UMC+, Maastricht (betrokken tot 16-3-2021)
Dr. C.M. Delsman-van Gelder, kinderneuroloog, RadboudUMC, Nijmegen (betrokken vanaf 01-01-2022)
Dr. P. van Vliet, neuroloog/intensivist, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag
Drs. R. van Vugt, anesthesioloog, Sint Maartens Kliniek, Nijmegen

Clusterexpertisegroep

Dr. J.A.F. Koekkoek, neuroloog, LUMC, Leiden
Dr. J. Reijneveld, neuroloog en Universitair Hoofddocent, SEIN en Amsterdam UMC

Met ondersteuning van

Dr. J. Buddeke adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten Utrecht
Dr. C.T.J. Michels adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten Utrecht
Dr. M.M.J. van Rooijen, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten Utrecht

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle clusterleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van de clusterleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Stuurgroep

Clusterlid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Majoie*	Functie: Neurologie Werkgever: Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe, Maastricht UMC+	Relevante commissies Voorzitter van de centrale opleidingscommissie in Kempenhaeghe tevens verantwoordelijk voor de deelstage Epilepsie voor aios neurologie en aios AVG (RGS). Vanuit TriO - het orgaan voor Onderzoek, Ontwikkeling en Opleiding in Kempenhaeghe - strategisch adviseur Raad van Bestuur Kempenhaeghe op het gebied van opleiding. Coördinator wetenschap van het Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+ en voorzitter/ hoofdonderzoeker (PI) van de geneesmiddelenonderzoeksgroep. Coördinator landelijk research-, en opleidingsnetwerk epilepsie. Lid commissie richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Voorzitter landelijke werkgroep richtlijn Epilepsie van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Lid commissie Zorgevaluatie van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Lid kernredactie kwartaalblad "Epilepsie, periodiek voor Professionals" van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie. Voorzitter bestuur van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie. Voorzitter bestuur werkgroep Epilepsie van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Voorzitter bestuur landelijke bijscholing aios kindergeneeskunde & neurologie SepiON. Initiator en coördinator van het 'European partnership on high value cost conscious care and guideline development training program' en initiator en coördinator van eenzelfde project op nationale basis. Lid stuurgroep van het Landelijke Leerhuis Epilepsie (Kempenhaeghe Maastricht UMC+ & SEIN). Voorzitter IFMS commissie Kempenhaeghe. Lid wetenschappelijke adviesraad (WAR) epilepsiefonds EpilepsieNL. Lid werkgroep Stichting Kwaliteit Medisch Specialisten (SKMS).	Lopende onderzoek- en zorginnovatieprojecten (anders dan contract research) worden gefinancierd uit Erasmusplus, ZonMW, Nationaal epilepsiefonds, stichting vrienden van Kempenhaeghe, en SKMS. Daarnaast wordt vanuit Kempenhaeghe deelgenomen aan contract research m.b.t. nieuwe geneesmiddelen (vergoeding aan stichting Kempenhaeghe volgens geldende wet- en regelgeving) vanuit alle voor epilepsie relevante geneesmiddelen industrie. Incidenteel financiële ondersteuning aan stichting Kempenhaeghe voor organisatie refereeravonden en workshops/symposia (telkens volgens geldende wet en regelgeving).	Geen actie
Dremmen	Functie: Kinderradioloog met subspecialisatie kinderneuroradiologie Werkgever: ErasmusMC te Rotterdam	Een van de voorzitters van de richtlijn Radiologische diagnostiek acute trauma-opvang bij kinderen. Expertisegroep richtlijn Traumatologie. Uitgenodigd spreker op meerdere (inter)nationale cursussen en congressen.	Geen	Geen actie
Klarenbeek	Functie: Neuroloog Werkgever: Zuyderland te Heerlen/Sittard (vrijgevestigd)	Geen	Geen	Geen actie
Nicolai	Functie: Kinderneuroloog Werkgever: Maastricht UMC+. Tevens gedetacheerd/ werkzaam in Kempenhaeghe, Heeze; St Jansgasthuis, Weert; Elkerliek, Helmond en Viecuri, Venlo.	Voorzitter NVKN (onbetaald) Lid bestuurd Liga tegen epilepsie (onbetaald) Lid bestuur Sepion (onbetaald) Lid redactieraad Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie (onbetaald) Coördinator Sepion beginnerscursus; vergoeding wordt door Sepion naar AMBI goed doel gestort. Tevens betrokken bij Sepion gevorderden cursus en AVG cursus; vergoeding wordt door Sepion naar AMBI goed doel gestort. Auteur van hoofdstuk epilepsie in het leerboek neurologie (vergoeding uit royalties <100 euro per jaar)	Boegbeeldfunctie bij een patiënten- of beroepsorganisatie	Geen actie
Panis	Functie: Kinderarts, fellow metabole ziekten. Werkgever: Maastricht UMC+ 0.8fte, hiervan 0.2fte gedetacheerd in Radboudumc.	Geen	Geen	Geen actie. Betrokken tot 16-03-2021.
Van Vliet	Functie: Intensivist Werkgever: Haaglanden Medisch Centrum te Den Haag	Docent regionale opleiding IC verpleegkundigen, LUMC (betaald) Docent Care Training Group, Ridderkerk (betaald) Bestuurslid MuzIC (onbetaald)	Geen	Geen actie
Van Vugt	Functie: Anesthesioloog Werkgever: Sint Maartenskliniek te Nijmegen	Lid commissie kwaliteitsdocumenten NVA (onbetaald)	Geen	Geen actie

Expertisegroep

Clusterlid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Altinbas	Functie: Neuroloog-kinderneuroloog Werkgever: 0.6fte SEIN locatie Meer en Bosch werkzaam op de polikliniek en de kliniek, 0.2fte LUMC polikliniek kinderneurologie.	Lid intern werkgroep epilepsie en genetica SEIN (onbetaald)	Geen	Geen actie
Balvers	Functie: Neuroloog (Behandeling van patiënten met epilepsie; klinisch, poliklinisch en in woonzorg) Werkgever: Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN) (0.6fte) Functie: Neuroloog (Behandeling van patiënten met hoofdpijn; poliklinisch) Werkgever: Leids Universitair Medisch Centrum (0.2fte)	Bestuurslid Anglo Dutch Migraine Association (ADMA) (onbetaald) Voorzitter interne werkgroep niet-medicamenteuze behandelingen SEIN (onbetaald) Lid interne werkgroep comorbiditeit SEIN (onbetaald) Docent opleidingen farmacie en geneeskunde LUMC (onbetaald) Docent basiscursus hoofdpijn voor verpleegkundigen	Consultancy fees: Teva, Lilly, Novartis (allen vanuit hoofdpijnexpertise) Speaker / lecture fees: Novartis (vanuit hoofdpijnexpertise)	Mogelijk belangen bij Hoofdpijn. Geen restrictie voor Epilepsie.
De Bruijn	Functie: neuroloog in opleiding Werkgever: ETZ Tilburg	Geen	Geen	Geen actie
Eshuis	Functie: AIOS Spoedeisende geneeskunde Werkgever: Catharina Ziekenhuis te Eindhoven	APLS instructeur candidate, Stichting Spoedeisende Hulp bij Kinderen (onbetaald).	Geen	Geen actie
Hofman	Functie: Radioloog Werkgever: Maastricht UMC+ (1.0fte)	Voorzitter interne werkgroep epilepsie en genetica SEIN (onbetaald)	Geen	Geen actie
Jenniskens	Functie: Community manager bij EpilepsieNL (voor 1 maart 2021: Epilepsiefonds en Epilepsie Vereniging Nederland (EVN)): 0.8fte	Geen	Geen	Geen actie
Koekkoek	Functie: Neuroloog Werkgever: Leids Universitair Medisch Centrum (0.8fte), Haaglanden Medisch Centrum (0.2fte)	Voorzitter van de Netwerktumorgroep (NTG) Neurologie van het Regionaal Oncologie Netwerk West (RO-West) Bestuurslid van de Dutch Brain Tumor Registry (DBTR) Lid van de Steering Committee van de Brain Tumor Group (BTG) van de van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Associate Editor van ‘Neurooncology Practice’	Geen	Geen actie
Lazeron	Functie: Neuroloog, wetenschappelijk onderzoeker Werkgever: neuroloog - Academisch centrum Epileptologie Kempenhaeghe Maastricht UMC+ (voltijds). Wetenschappelijk onderzoeker - Technische universiteit te Eindhoven (nul uren aanstelling)	CMIO bij Kempenhaeghe als gespecificeerd onderdeel van de functie bij Kempenhaeghe	Geen	Geen actie
Leijten	Functie: neuroloog Werkgever: UMC Utrecht	Adviseur LivAssured en ProLira (onbetaald).	Ik ben aandeelhouder van ProLira, een start-up bedrijf dat de DeltaScan(R) uitbrengt. De firma Medtronic is betrokken bij een door EpilepsieNL gesubsidieerde wetenschappelijke studie (REC2STIM) en heeft daarvoor apparaten ter beschikking gesteld en biedt technische ondersteuning. LivAssured is een firma die de Nightwatch(R) produceert, die voortgekomen is uit een groot samenwerkingsverband (het TeleEpilepsie consortium) waarvan ik de voorzitter ben. Ik heb geen direct financieel belang in dit bedrijf, maar van eventuele toekomstige winsten van LivAssured vloeit een klein percentage terug naar het UMC Utrecht voor epilepsie-onderzoek.	Restrictie ten aanzien van besluitvorming met betrekking tot appartaren die aanvallen detecteren (e.g. Nightwatch®, DeltaScan®).
Masselink	Functie: Ziekenhuisapotheker Werkgever: Medisch Spectrum Twente	Lid werkgroep Neurologische aandoeningen (inclusief gedrag) Horizonscan Geneesmiddelen, Zorginstituut Nederland (onbetaald).	Geen	Geen actie
Reijneveld	Functie: Neuroloog, Universitair Hoofddocent Werkgever: 0.8fte Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN) te Heemstede, 0.2fte Universitair Hoofddocent, afdeling Neurologie, Amsterdam UMC te Amsterdam.	Voorzitter (per september 2020) Quality of Life Group van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (onbetaald)	Geen	Geen actie
Ronner	Functie: Neuroloog Werkgever: 0.8fte Amsterdam UMC	Lid van de examencommissie leerling laboranten KNF van de LOI (betaald). Lid van de visitatie commissie van de NVN (betaald).	Geen	Geen actie
Schijns	Functie: Neurochirurg met specialisatie Epilepsiechirurgie en Neuro-oncologische Chirurgie Werkgever: Maastricht UMC+	Chairman SectionFunctional Neurosurgery, European Association of Neurosurgical Societies (EANS): onbetaald	Principal Invetigator (PI) EpiUltra studie. Grantverstrekker Epilepsiefonds Nederland	Geen actie
Snoeijen	Functie: Arts Verstandelijk Gehandicapten Werkgever: Kemenhaeghe, fulltime	Geen	Geen	Geen actie
Thijs	Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (1.0 fte) Leids Universitair Medisch Centrum (detachering vanuit SEIN voor 0.2 fte)	Geen	Consultancy fees voor Theravance en Arvelle; betalingen werden uit betaald aan mijn werkgever (SEIN). De gelden worden gebruikt voor onderzoeksdoeleinden. Lecture fees voor Medtronic, Novartis en UCB; betalingen werden uit betaald aan mijn werkgever (SEIN). De gelden worden gebruikt voor onderzoeksdoeleinden. Lid van het TeleEpilepsie consortium. Met dit consortium hebben een aanvalsdetector ontwikkeld, de Nightwatch(R) die door LivAssured geproduceerd wordt. Ik heb geen direct financieel belang in dit bedrijf, maar van eventuele toekomstige winsten van LivAssured vloeit een klein percentage terug naar het consortium voor epilepsie-onderzoek.	Restrictie ten aanzien van besluitvorming met betrekking tot appartaren die aanvallen detecteren (e.g. Nightwatch®).
Tousseyn	Academisch Centrum voor Epileptologie (ACE) Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, locatie Heeze	Participeer in landelijke werkgroep Epilepsiechirurgie en de ACE-Werkgroep Epilepsiechirurgie	Geen	Geen actie
Uiterwijk	Functie: Epileptoloog Werkgever: Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe	Geen	Geen	Geen actie
Van 't Hof	Functie: neuroloog Werkgever: SEIN (Stichting Epilepsie Instellingen Nederland)	Geen	Geen	Geen actie
Van Tuijl	Functie: Neuroloog Werkgever: ETZ Tilburg	Lid van Expertisegroep cluster epilepsie (onbetaald). Voorzitter nascholingscommissie Nederlandse Neurovasculaire Werkgroep (NNW) (onbetaald).	Geen	Geen actie
Tolboom	Functie: Nucleair geneeskundige Werkgever: UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen actie
Verbeek	Functie: Klinisch geneticus Werkgever: UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen actie
Vlooswijk	Functie: Neuroloog Werkgever: Maastricht UMC+	Geen	Geen	Geen actie
Wegner	Functie: Neuroloog Werkgever: Stichting Epilepsie instellingen Nederland (SEIN)	In 2017 heeft mijn werkgever voor mijn bijdrage aan de organisatie van de masterclass Epilepsie, een bedrag van €1700 gekregen van de firma EISAI. Daarnaast geef ik met enige regelmaat voordrachten in het kader van onderwijs op het gebied van epilepsie, waarvoor soms een vergoeding aan mijn werkgever wordt betaald. Voorts heb ik geen betaalde nevenwerkzaamheden	Geen	Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de afvaardiging van EpilepsieNL in het cluster. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptmodule is tevens voor commentaar voorgelegd aan EpilepsieNL en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Need-for-update, prioritering en uitgangsvragen

Tijdens de need-for-update fase inventariseerde het cluster de geldigheid van de modules binnen het cluster. Naast de betrokken wetenschappelijke verenigingen en patiëntenorganisaties zijn hier ook andere stakeholders voor benaderd in februari 2021.

Per module is aangegeven of deze geldig is, kan worden samengevoegd met een andere module, obsoleet is en kan vervallen of niet meer geldig is en moet worden herzien. Ook was er de mogelijkheid om nieuwe onderwerpen voor modules aan te dragen die aansluiten bij één (of meerdere) richtlijn(en) behorend tot het cluster. De modules die door één of meerdere partijen werden aangekaart als ‘niet geldig’ zijn meegegaan in de prioriteringsfase. Deze module is geprioriteerd door het cluster.

Voor de geprioriteerde modules zijn door de het cluster concept-uitgangsvragen herzien of opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde het cluster welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. Het cluster waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde het cluster tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model [Review Manager 5.4] werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Netwerk meta-analyse

Voor de beoordeling van de bewijskracht uit een netwerk meta-analyse (NMA) wordt gebruik gemaakt van de CINeMA-tool (Nikolakopoulou, 2020; Papakonstantinou, 2020). Met deze tool wordt op basis van een analyse in R de effectschattingen berekend. Voor het beoordelen van de bewijskracht, op basis van de berekende effectschattingen, worden zes domeinen geëvalueerd, namelijk Risk-of-Bias, publicatiebias, indirectheid, imprecisie, heterogeneteit and incoherentie. Voor het opstellen van de conclusies zijn principes van de GRADE working group gebruikt op basis van grenzen van klinische besluitvorming (Brignardello-Petersen, 2020).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door het cluster wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Het cluster heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

Bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met het cluster. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door het cluster. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brignardello-Petersen R, Florez ID, Izcovich A, Santesso N, Hazlewood G, Alhazanni W, Yepes-Nuñez JJ, Tomlinson G, Schünemann HJ, Guyatt GH; GRADE working group. GRADE approach to drawing conclusions from a network meta-analysis using a minimally contextualised framework. BMJ. 2020 Nov 11;371:m3900. doi: 10.1136/bmj.m3900. PMID: 33177059.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Nikolakopoulou A, Higgins JPT, Papakonstantinou T, Chaimani A, Del Giovane C, Egger M, Salanti G. CINeMA: An approach for assessing confidence in the results of a network meta-analysis. PLoS Med. 2020 Apr 3;17(4):e1003082. doi: 10.1371/journal.pmed.1003082. PMID: 32243458; PMCID: PMC7122720.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Papakonstantinou T, Nikolakopoulou A, Higgins JPT, Egger M & Salanti G. CINeMA: Software for semiautomated assessment of the confidence in the results of network meta-analysis. Campbell Systematic Reviews 2020;16:e1080.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Epilepsie

Epilepsie

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies