Immunotherapie bij epilepsie
Uitgangsvraag
Wat is de rol van immuunsupressieve therapie (prednison, intraveneus immuunglobulines, plasmaferese, tweedelijns immuunsupressiva) in de behandeling van patiënten met verdenking op, of bewezen epilepsie met immuun etiologie.
Aanbeveling
Start behandeling met immunotherapie (methylprednisolon, intraveneus immuunglobulines, plasmaferese) bij patiënten met (sub)acuut ontstane epilepsie met (verdenking op) een immuun etiologie.
Overwegingen
Over het gebruik van immuuntherapie bij epilepsie met een immuun etiologie zijn geen gerandomiseerde trials gepubliceerd. De kwaliteit van de literatuur is laag, derhalve zijn er slechts algemene conclusies te trekken. Op basis van de geselecteerde literatuur lijkt er wel enig bewijs te zijn voor de effectiviteit van immunotherapie op aanvalsvrijheid en aanvalsreductie bij patiënten met epilepsie met een immuun etiologie. Ondanks het ogenschijnlijke verschil in effectiviteit per antistof is de werkgroep van mening dat er bij elke patiënt met epilepsie met een immuun etiologie (tijdig) een behandeling met immuuntherapie moet worden overwogen. Zoals er geen vergelijkende studies zijn tussen de verschillende eerstelijnsmiddelen voor autoimmuun encefalitis, zijn deze er ook niet voor de uitkomstmaat epilepsie. Er is geen internationale richtlijn die behandeladviezen geeft en de keuze voor eerstelijns immuunmodulerende behandelingen is gebaseerd op resultaten uit cohortstudies en expert opinion. De behandeling van autoimmuun encefalitiden gebeurt meestal in overleg met een centrum met neuroimmunologische expertise (Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam).
Na voltooiing van de literatuursearch voor de richtlijn verscheen een grote retrospectieve cohortstudie van Thompson et al (Thompson et al., 2018) waarin 103 patiënten met LG-1 antistof gerelateerde faciobrachiale dystone aanvallen worden beschreven. Deze studie onderschrijft het goede effect van immuuntherapie bij deze groep (88% aanvalsvrij na 90 dagen). Verder was er een associatie tussen vroege behandeling en aanvalsvrijheid en het al dan niet optreden van cognitieve stoornissen. Met andere woorden, als er al voor het optreden van cognitieve stoornissen aanvalsvrijheid wordt bereikt is de kans op het alsnog optreden van cognitieve stoornissen laag. Opvallend was het aantal vermelde bijwerkingen van zowel de anti-epileptica (30% cutane reactie waarvan vijf Stevenson Johnson syndroom; met name bij carbamazepine en fenytoïne) als de immunotherapie (44%; met name stemmingsgerelateerd en musculoskeletale klachten en bij plasmaferese was er vijf keer een complicatie met een fatale afloop).
Over de effecten van immuuntherapie bij patiënten met epilepsie en antistoffen zonder tekenen van encefalitis was geen literatuur beschikbaar.
Onderbouwing
Achtergrond
De meeste patiënten met epilepsie waarbij een immuun etiologie wordt vermoed worden nu pragmatisch behandeld met anti-epileptica en eventueel aanvullend met immuunmodulerende therapieën. Dit laatste is vooral gebaseerd op de behandeling van de veelal bijkomende encefalitis waarbij een snelle initiatie van immuunmodulerende therapie gerelateerd lijkt te zijn aan een betere functionele uitkomst. Ditzelfde principe lijkt ook te gelden voor het effect van immunotherapie op de epilepsie, alhoewel aanvalsvrijheid of aanvalsreductie zelden als uitkomstmaat is meegenomen (Dubey et al., 2016). Naast de heterogeniciteit in klinische presentatie van de verschillende antilichaam geassocieerde epilepsieën, lijkt ook het behandeleffect samen te hangen met de onderliggende antistof. Zo zijn de extracellulaire neuronale antistoffen (LG1 en CASPR2) geassocieerd met een betere 'epilepsie-uitkomst' dan de intracellulaire antilichamen (anti-GAD) (Bakpa et al., 2016; Dubey et al., 2016).
Conclusies
Er kan geen bewijskracht worden bepaald voor deze conclusies gezien het ontbreken van vergelijkende studies.
|
- |
Er zijn aanwijzingen dat behandeling met immunotherapie bij patiënten met (sub)acuut ontstane epilepsie met een immuun etiologie bijdraagt in aanvalsreductie en/of aanvalsvrijheid.
(Byun et al., 2016; Hansen et al., 2016) |
|
- |
Er zijn aanwijzingen dat het effect van immuuntherapie op de epilepsie verschilt per antistof.
(Byun et al., 2016; Hansen et al., 2016) |
Samenvatting literatuur
Byun et al beschrijven de effecten van verschillende immuunmodulerende behandelingen in een retrospectieve cohortstudie uitgevoerd bij 41 volwassen patiënten met de verdenking op een auto-immuun encefalitis en nieuw ontstane epileptische aanvallen (Byun et al., 2016). Eerstelijns therapieën betroffen methylpredinsolon, intraveneus immuunglobulines, plasmaferese of een combinatie hiervan. Bij falen op de eerstelijns behandeling werd een tweede eerstelijns middel gekozen of er werd gekozen voor tweedelijns therapie (rituximab). De behandeld arts bepaalde in samenspraak met de patiënt/familie welk middel werd gegeven. De initiele behandeling met immuuntherapie (in combinatie met anti-epileptica) leidt binnen enkele weken na de behandeling in circa de helft van de patiënten tot aanvalsvrijheid ongeacht de onderliggende antistof. Na zes maanden is circa 75% aanvalsvrij waarbij een deel van de patiënten aanvullende immunotherapeutische behandeling(en) heeft ondergaan. Ondanks dat alle patiëntgroepen effect lijken te kunnen hebben van deze behandeling, was het effect minder groot voor patiënten met onconeuronale antistoffen en kan het positieve effect vooral bepaald zijn geweest door de relatief grote groep aan patiënten met anti-LG-1 die juist erg goed lijken te reageren op immunotherapie. Slechts drie patiënten hadden bijwerkingen die allen gerelateerd waren aan rituximab.
Een tweede retrospectieve case-control study van Hansen et al. vergelijkt 11 volwassen patiënten met paraneoplastische limbische encephalitis en epilepsie met 11 leeftijd- en geslachtgematchte patiënten met anti-GAD-encephalitis en epilepsie (Hansen et al., 2016). Alle patiënten werden behandeld met methylprednisolon en enkele werden aanvullend behandeld met verschillende immuummodulerende therapieën (cyclofosfamide, intraveneus immuunglobulines, basiliximab, rituximab of immunoadsorptie). Aanvalsvrijheid (≥6 maanden geen aanvallen) werd niet op vaste intervallen bepaald maar na een variabele follow up periode. Ook hier wordt een verschil in behandeleffect gezien tussen de twee antistofgroepen waarbij patiënten met anti-GAD antistoffen nog minder goed lijken te reageren op immuuntherapie dan patiënten met onco-neuronale antistoffen (18% vs. 55% aanvalsvrij na respectievelijk 22.4 en 28.9 maanden). Hierbij moet opgemerkt worden dat de groepen erg klein waren en de tijd tussen het starten met een tweede middel bij de anti-GAD groep veel groter was wat het te verwachten behandeleffect negatief zou kunnen beïnvloeden. Daarnaast worden de anti-GAD titers niet vermeld en is niet uit te sluiten dat er sprake is van fout-positieve diagnoses in deze groep op basis van irrelevante anti GAD titers.
Zoeken en selecteren
Er is systematich gezocht naar literatuur over immuuntherapie bij epilepsie met immuun etiologie in de databases Medline, Embase en the Cochrane Library. Voor de selectie werd gebruik gemaakt van de volgende criteria:
- De studie moet een antwoord geven op de uitgangsvraag. Daarbij moet de studie kijken naar de uitkomstmaten reductie van epileptische aanvallen of aanvalsvrijheid.
- De studie moet van voldoende kwaliteit zijn (systematische review, randomized controlled trials (RCTs), cohortstudies en case-controlstudies).
Er werd uiteindelijk een cohortstudie en een case-control studie geselecteerd.
Referenties
- Bakpa, O. D., Reuber, M., & Irani, S. R. (2016). Antibody-associated epilepsies: Clinical features, evidence for immunotherapies and future research questions. Seizure, 41, 26-41. doi: 10.1016/j.seizure.2016.07.002.
- Byun, J. I., Lee, S. T., Jung, K. H., Sunwoo, J. S., Moon, J., Lim, J. A., . . . Lee, S. K. (2016). Effect of Immunotherapy on Seizure Outcome in Patients with Autoimmune Encephalitis: A Prospective Observational Registry Study. PLoS One, 11(1), e0146455. doi: 10.1371/journal.pone.0146455.
- Dubey, D., Farzal, Z., Hays, R., Brown, L. S., & Vernino, S. (2016). Evaluation of positive and negative predictors of seizure outcomes among patients with immune-mediated epilepsy: a meta-analysis. Ther Adv Neurol Disord, 9(5), 369-377. doi: 10.1177/1756285616656295.
- Hansen, N., Widman, G., Witt, J. A., Wagner, J., Becker, A. J., Elger, C. E., & Helmstaedter, C. (2016). Seizure control and cognitive improvement via immunotherapy in late onset epilepsy patients with paraneoplastic versus GAD65 autoantibody-associated limbic encephalitis. Epilepsy Behav, 65, 18-24. doi: 10.1016/j.yebeh.2016.10.016.
- Thompson, J., Bi, M., Murchison, A. G., Makuch, M., Bien, C. G., Chu, K., . . . Irani, S. R. (2018). The importance of early immunotherapy in patients with faciobrachial dystonic seizures. Brain, 141(2), 348-356. doi: 10.1093/brain/awx323.
Evidence tabellen
| Interventieonderzoek (trials en cohort) | |||||||||||
| Study reference | Study characteristics | Patient characteristics | Intervention (I) | Comparison / control (C) | Follow-up | Outcome measures and effect size | Comments | ||||
|
Byun et al., 2016, 2016 |
Type of study: Retrospective cohort study (no control) Setting: Seoul National University Hospital Country: South Korea Source of funding: the Korean Health Technology R&D Project, Ministry of Health & Welfare, Republic of Korea (HI14C25020000). Seoul National University Hospital Research Fund (2520140040). |
Inclusion criteria: Adult (≥18) patients with AE who developed new-onset seizure, underwent immunotherapy, and were followed-up for at least 6 months after the initiation of immunotherapy AE definition (1) acute or subacute onset of symptoms of encephalitis, (2) evidence ofCNS inflammation by either MRI or CSF analysis, (3) exclusion of other possible etiologies, and (4) positive serum or CSF neuronal antibody (either synaptic or onconeuronal). Exclusion criteria: Limited clinical information, refusal of IT N total at baseline Intervention: 41 Control: 0 Important prognostic factors: Age 43 (range 18-74) Sex: 51.2% M Types of antibodies included: 17 NMDA 17 VGKC, 7 overige (other?) (lft NMDA veel lager) Malignancies: 4 in other group, none in the others
|
The choice of the immunotherapy was based on the treating physician’s preference and acceptance of the treatment by the patient or his/her family. First-line immunotherapy: high-dose steroids (500–1000 mg for 5 days), IVIG (0.4 g/kg for 5 days), or PE, alone or combined. Patients who continued to have seizures after the first-line immunotherapy received additional alternative first-line immunotherapy or second-line immunotherapy with rituximab (375 mg/m2 of rituximab induction via weekly infusion for 4 weeks, and additional monthly administration, if necessary). |
No control |
Length of follow-up: 6 months after IT treatment Loss to follow up: 0% Incomplete outcome data: 6 patients were excluded because of insufficient data Reasons not given |
Outcome: seizure frequency After 2-4 wks (initial treatment): 51.2% seizure free after 2-4 weeks, 24.4% had a >50% seizure reduction and 24.4% had no change. After 6 months (and some additional treatment): 73.1% seizure free 12.2% >50% seizure reduction, 4.9% had no change in seizure frequency, and 9.8% was dead. 30% of the pts with continuing seizures after 2-4 wks had another round of 1st line IT with seizure freedom in only 1 (2.4%). 60% of pts with continuing seizures had 2ndline treatment: 66.7% became seizure free and 8.3% had a >50% reduction. 25% had no effect of RTX (1 patiënt died) Of the 8 patients (40%) with ongoing seizures who had no 2nd line treatment: 1 had spontaneous remission, 1 remission after another round of IVMP, 3 had no change, 3 died VGKCabs more often had a seizure remission NMDA had more additional seizure free patients and remissions at 6 months (ie additional treatment is beneficial) GABAb similar number at 2-4 wks and 6 months Onconeural antibodies poorest respons |
|||||
|
Hansen et al., 2016 |
Type of study: retrospective, observational, case-control study (no intervention-control) Setting: University hospital of Bonn Country: Germany Source of funding: unknown |
Inclusion criteria: LE based on (1) clinical features of a “limbic syndrome” (≥1 feature: recent onset seizures of temporal semiology, episodic memory or affective disturbances), and (2) positive antibody results (GAD or paraneoplastic) coinciding with mesiotemporal structural brain abnormalities on neuroimaging GAD were age and gender matched. Exclusion criteria: none specified N at baseline Paraneoplastic: 11 GAD: 11 Important prognostic factors: Mean age/gender PNP: 42+/ 13 years; 8/11 female GAD: 43+-13 yrs; 7/11 female Number of malignancies: 1 in pnp |
All patients received intravenous methylprednisolone (MP, 1000 mg/dover 3–5 days) monthly over six months. Two GAD-antibodies+ patients took oral prednisolone (80–100 mg/d). Immunotherapy comprised cyclophosphamide (CS), intravenous immunoglobulins (IVIG), basiliximab (BS), rituximab (RM) or immunoadsorption (IA) in some patients |
No control intervention |
Length of follow up: after IT 22.4±23.9 (pnp) vs 28.9±26 months(GAD) Incomplete outcome data: records were selected for complete outcome |
Seizure frequency (according to patient and relatives): no seizures in 6 months = seizure freedom. Pnp: 51% seizure free GAD: 18% seizure free 3pnp and 1GAD received a second IT treatment (IA, IVIG, CS) and became seizure free Cognitive improvement in pnp Group after treatment, but not in anti-GAD
|
GAD appear to respond poorer tot IT compared to paraneoplastic antibodies, however 2nd line treatment is given 10months later in GAD group (treatment delay is related to outcome |
||||
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 30-05-2023
Laatst geautoriseerd : 17-06-2020
Geplande herbeoordeling :
Sinds 2014 wordt eenmaal per jaar een literatuursearch per module uitgevoerd. De clusterleden beoordelen of er in de resultaten van de search artikelen zijn die aanleiding geven om de (aanbevelingen van) de module aan te passen. Tot 2020 werden de geselecteerde artikelen opgenomen in een evidence tabel, en indien door de werkgroep voldoende relevant bevonden, werden de aanbevelingen inhoudelijk aangepast. Sinds 2020 is overgegaan tot modulair onderhoud van richtlijnen binnen clusters (zie: https://richtlijnendatabase.nl/werkwijze.html). Na de literatuurselectie wordt tijdens een vergadering met alle clusterleden de prioritering gemaakt voor de vijf te herziene modules van dat jaar. De herziene modules worden ter commentaar en autorisatie aangeboden aan de betrokken wetenschappelijke verenigingen. Dit is een zich jaarlijks herhalende cyclus.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS) en vanuit EpilepsieNL
De volgende verenigingen en organisaties hebben medewerking verleend aan de totstandkoming van de richtlijn (in alfabetische volgorde):
- EpilepsieNL
- Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP)
- Nederlands Instituut van Psychologen, sectie neuropsychologie (NIP)
- Nederlandse Liga tegen Epilepsie
Doel en doelgroep
Doel
De epilepsiepatiënt in Nederland op eenduidige en wetenschappelijk onderbouwde wijze diagnosticeren en behandelen. Ter ondersteuning van de richtlijngebruiker wordt - daar waar relevant - verwezen naar de module Informatie voor patiënten. De inhoud van de patiënteninformatie valt buiten verantwoordelijkheid van de werkgroep.
Doelgroep
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de webbased richtlijn is in 2011 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de webbased richtlijn die in november 2013 vastgesteld en geautoriseerd werd. De richtlijn wordt vanaf 2013 jaarlijks geactualiseerd. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. Eventuele mutaties in de werkgroepsamenstelling vinden plaats in overleg met de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, de werkgroep en de betreffende beroepsvereniging. Nieuwe leden dienen te allen tijden gemandateerd te worden door de betreffende beroepsvereniging. De werkgroep wordt ondersteund door adviseurs van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en door een voorlichter van het EpilepsieNL.
Werkgroep
- Prof. dr. H.J.M. Majoie (voorzitter), neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/ Maastricht UMC+, Heeze en Maastricht
- Dr. C.M. (Carin) Delsman-van Gelder, Kinderarts/kinderneuroloog, Maxima Medisch Centrum, Veldhoven (vanaf 2022)
- Drs. M.H.G. (Marjolein) Dremmen, Radioloog (subspecialisatie kinderneuroradiologie), Erasmus MC, Rotterdam (vanaf 2020)
- Dr. P. Klarenbeek, neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen
- Dr. J. Nicolai, kinderneuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Maastricht
- Dr. P. van Vliet, neuroloog/intensivist, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag
- Drs. R. (Roel) van Vugt, Anesthesioloog, Sint Maartenskliniek, Nijmegen (vanaf 2020)
- Dr. A. Altinbas, neuroloog-kinderneuroloog, SEIN /LUMC, Heemstede en Leiden (vanaf 2020)
- Drs. T. Balvers, neuroloog, SEIN/LUMC, Heemstede en Leiden (vanaf 2020)
- Dr. M.A.A.M. de Bruijn, AIOS neurologie, Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis, Tilburg (vanaf 2020)
- Prof. Dr. E.F.I. Comans, nucleair geneeskundige, Amsterdam UMC, Amsterdam (vanaf 2020)
- Dr. T.H.P. Draak, kinderneuroloog/neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen en Sittard-Geleen (vanaf 2021)
- Drs. F.M.S. Eshuis, AIOS spoedeisende geneeskunde, Catharina ziekenhuis, Eindhoven (vanaf 2020)
- Dr. F.N.G. Van ’t Hof, neuroloog, SEIN, Heemstede en Amsterdam (vanaf 2020)
- Dr. P.A.M. Hofman, (neuro)radioloog, Maastricht UMC+ en Kempenhaeghe, Heeze en Maastricht
- Dr. D. Ijff, GZ psycholoog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/ Maastricht UMC+, Heeze
- Ir. D. Jenniskens, Community Manager EpilepsieNL, Houten (vanaf 2020)
- Dr. J.A.F. Koekkoek, neuroloog, LUMC, Leiden, en Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag
- Dr. R.H.C. Lazeron, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Heeze
- Dr. M. Mantione, klinisch neuropsycholoog, UMC Utrecht (vanaf 2022)
- Drs. J.B. Masselink, Ziekenhuisapotheker, Medisch Spectrum Twente, Enschede (vanaf 2020)
- G.A.P.G. van Mastrigt, HTA onderzoeker/epidemioloog B, Universiteit Maastricht
- Dr. L. M’Rabet, MT-lid Kennis en Innovatie EpilepsieNL, Houten(vanaf 2022)
- Dr. J.C. Reijneveld, neuroloog en universitair hoofddocent neurologie, SEIN en Amsterdam UMC, Heemstede en Amsterdam (vanaf 2020)
- Drs. H.E. Ronner, neuroloog, AmsterdamUMC loctie VUmc, Amsterdam
- Dr. M.K.M. van Schie, AIOS neurologie, LUMC, Leiden (vanaf 2022)
- Dr. O. Schijns, neurochirurg, Maastricht UMC+, Maastricht (vanaf 2020)
- Dr. F.M. Snoeijen-Schouwenaars, AVG, Centrum voor Epilepsiewoonzorg Kempenhaeghe, Heeze
- Dr. R.D. Thijs, neuroloog, SEIN, Heemstede en LUMC, Leiden
- Dr. N. Tolboom, nucleair geneeskundige, UMC Utrecht, Utrecht (vanaf 2020)
- Dr. S.O. Tousseyn, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Heeze
- Drs. J. H. van Tuijl, neuroloog, Elisabeth-TweeSteden ziekenhuis, Tilburg
- Dr. A. Uiterwijk, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie, Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Heeze
- Dr. N.E. Verbeek, klinisch geneticus, UMC Utrecht, Utrecht
- Dr. M. Vlooswijk, neuroloog, Maastricht UMC+, Maastricht (vanaf 2020)
- Dr. I. Wegner, neuroloog, SEIN, Zwolle en Leeuwarden
Werkgroepleden tot 2020/2021:
- P.B. Augustijn, kinderneuroloog, SEIN, Heemstede (tot 2020)
- Dr. C.A. van Donselaar, neuroloog, Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam en Kempenhaeghe, Heeze (tot 2020)
- Dr. G.J. de Haan, neuroloog, SEIN, Heemstede (plaatsvervangend voorzitter, tot 2020)
- M.C. Hoeberigs, neuroradioloog, Maastricht UMC+ en Kempenhaeghe, Heeze (tot 2020)
- Dr. F. Leijten, neuroloog, UMC Utrecht, Utrecht (tot 2021)
- Em. prof. dr. D. Lindhout, klinisch geneticus, kinderarts niet praktiserend, UMC Utrecht en SEIN, Heemstede (tot 2020)
- Dr. W. van der Meij, neuroloog, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag (tot 2020)
- Dr. B. Panis, kinderneuroloog, Maastricht UMC+, Maastricht (tot 2021)
Met ondersteuning van
- I. Gijselhart, bibliothecaresse, Kempenhaeghe Heeze
- L. Linssen, secretaresse opleidingen medisch specialisten, Kempenhaeghe Heeze
- Dr. J. Buddeke, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf 2020)
- Dr. M.M.J. van Rooijen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf 2022)
Belangenverklaringen
Werkgroepleden verklaren schriftelijk of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn.
|
Werkgroeplid |
Belangen |
Zo ja, welke |
Jaar ingevuld |
|
Aldenkamp, dhr. |
Ja |
Deelname aan Wetenschappelijke |
2015 |
|
Augustijn, dhr. |
Ja |
Bestuurslid en regelmatig docent |
2015, herzien 2017 |
|
Beumer, mw. D. |
Nee |
|
2017 |
|
Bruijn, mw. M. de |
|
Coördinator van de ACES studie (antibodies causing epilepsy syndromes): nationale multicenterstudie waarvoor een beurs ontvangen van het Nationaal epilepsie Fonds (principal investigator: dr. M.J. Titulaer, euroloog, Erasmus MC). |
2017 |
|
Donselaar, dhr. dr. |
Ja |
Bestuurslid Stichting Epilepsie Onderwijs Nederland, onbetaald Lid Richtlijnen Commissie Diagnostiek en behandeling van Epilepsie (NVN, vergoeding) Lid Commissie Wetenschap Beter Keten (samenwerkingsverband Erasmus MC, Fransciscus Vlietland Groep, Maasstad Ziekenhuis, onbetaald) Aandelen UCB |
2015 |
|
Gijselhart, mw. I. |
|
|
|
|
Haan, dhr. dr. |
Ja |
Staflid neurologie Erasmus MC Rotterdam Begeleiden aios-en Cursorisch onderwijs (onbetaald) Eindredacteur vakblad Epilepsie Ex- voorzitter Liga tegen Epilepsie Adviseur EVN, EpilepsieNL |
2015, herzien 2017 |
|
Hofman, dhr. Dr. |
Nee |
|
2015, herzien 2017 |
|
Kolk, mw. N. van |
|
Gastdocent Radboud Health Academy (neurologie verpleegkunde), betaald |
2017 |
|
Kolsteren, mw. E. |
Nee |
|
2015, herzien 2017 |
|
Lazeron, dr. R.H.C. |
Ja |
Ontwikkeling nachtelijk aanvalsdetectie en - alarmeringssysteem, gefinancierd door ZonMW, Nuts-Ohra fonds, EpilepsieNL, met deelname van een hiertoe opgerichte onderneming LivAssured, met hulp van de firma ImplementationIQ en met participatie van investeringsfondsen in de gezondheidszorg. Geen direct of persoonlijk financieel belang in LivAssured, ImplementationIQ of de investeringsfondsen. |
2017 |
|
Leijten, dr. F.S.S. |
Ja |
Aandelen ProLira, een start-up bedrijf dat een deliriummonitor ontwikkelt. Ontwikkeling nachtelijk aanvalsdetectie en - alarmeringssysteem, gefinancierd door ZonMW, Nuts-Ohra fonds, EpilepsieNL, met deelname van hiertoe opgerichte onderneming LivAssured met hulp van de firma ImplementationIQ en met participatie van investeringsfondsen in de gezondheidszorg. Geen direct of persoonlijk financieel belang in LivAssured, ImplementationIQ of investeringsfondsen. |
2017 |
|
Lindhout, dhr. |
Ja |
Lid Gezondheidsraad (onbetaald) Lid vaste commissie Reproductie toxische stoffen van de Gezondheidsraad (vacatiegeld) Lid ad hoc commissies Gezondheidsraad (vacatiegeld) Lid Wetenschappelijke adviesraad Lareb (vacatiegeld) Lid Wetenschappelijk adviesraad Stichting Michelle (onbetaald) Lid Medische adviesraad STSN (onbetaald) |
2015 |
|
Majoie, mw. |
Ja |
Relevante commissies: |
2017 |
|
Mastrigt, mw. G. |
|
Onderzoeker/docent Universiteit Maastricht (0,1 fte) |
2017 |
|
Nicolai, dr. J. |
Ja |
Vanuit MUMC+ gedetacheerd in St. Jansgasthuis Weert, Elkerklierk Helmond en Kempenhaeghe Heeze (in dienst MUMC+) |
2017 |
|
Panis, mw. dr. P. |
Nee |
|
2017 |
|
Pols, mw. dr. M. |
|
|
|
|
Roelfsema, dr. V |
Nee |
|
2015, herzien 2017 |
|
Tuijl, mw. J.H. van |
Ja |
Lid werkgroep richtlijn Epilepsie (onbetaald) |
2015, herzien 2017 |
|
Uiterwijk, mw. A. |
Nee |
|
2017 |
|
Veendrick, mw. |
Nee |
|
2015 |
|
Venhorst, mw. K. |
|
|
|
|
Vliet, dhr. P. van |
Nee |
|
2015, herzien 2017 |
|
Wardt, dhr. J. van |
Nee |
|
2017 |
|
Wegner, mw. dr. I |
Ja |
Houden van wetenschappelijke voordrachten, voor een deel onbetaald, maar er zijn ook enkele voordrachten waarvoor de werkgever (SEIN) een financiële bijdrage heeft ontvangen van de firma UCB als vergoeding voor gemaakte uren. Dit alles volgens de officieel hiervoor geldende wet- en regelgeving. |
? |
|
Wijnen, dhr. B. |
|
|
|
|
Zijlmans, mw. |
Ja |
Commissielid communications committee international league against epilepsy (onbetaald) |
2015, herzien 2017 |
Inbreng patiëntenperspectief
Er wordt aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het betrekken van de Epilepsievereniging Nederland in commentaarfases. Bij de richtlijn is een module met patiëntinformatie ontwikkeld. Deze is geautoriseerd door de Epilepsie Vereniging Nederland en de Nederlandse Vereniging voor Neurologie.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
Algemeen
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld en wordt bijgehouden conform de eisen in het rapport ‘Richtlijnen 2.0’ van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad WOK. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (https://www.agreetrust.org/). Dit is een internationaal breed geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de lijst met onderwerpen stellen de werkgroepleden en de adviseur concept-uitgangsvragen op. Deze worden met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen vaststelt. Vervolgens inventariseert de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn. Hierbij wordt zowel naar gewenste als ongewenste effecten gekeken. De werkgroep waardeert deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang als cruciaal, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieert de werkgroep, voor zover mogelijk, wat zij voor een bepaalde uitkomstmaat een klinisch relevant verschil vindt, dat wil zeggen wanneer de verbetering in uitkomst een verbetering voor de patiënt is.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er wordt eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen en naar systematische reviews in PubMed en voor specifieke onderwerpen in the Cochrane Library, Embase en Psychinfo. Vervolgens wordt voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens wordt aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie wordt gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteren de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen worden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden onder ‘zoekstrategie’ van de desbetreffende uitgangsvraag.
Voor een aantal vragen is de recente Engelse evidence based richtlijn ‘The epilepsies’ van het NICE (National Institute of Clinical Excellence) als basis gebruikt.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies worden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de evidence tabel.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen worden overzichtelijk weergegeven in evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur worden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een aantal interventievragen worden bij voldoende overeenkomsten tussen de studies de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
Voor interventievragen
De kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie https://www.gradeworkinggroup.org/) (Atkins et al, 2004) (zie tabel 1).
Tabel 1. GRADE-indeling van kwaliteit van studies per uitkomstmaat
|
Kwaliteit |
Studiedesign |
Kwaliteit verlagen |
Kwaliteit verhogen |
|
Hoog (4) |
RCT |
1. Studiebeperkingen 2. Inconsistentie 3.Indirectheid 4. Imprecisie 5. Publicatiebias |
1. Groot effect 2. Dosis-respons relatie 3. Plausibele confounding |
|
Matig (3) |
|
||
|
Laag (2) |
Observationele vergelijkende studie (bijvoorbeeld: patëntencontrole onderzoek, cohortonderzoek) |
||
|
Zeer laag (1) |
Niet-systematische klinische observaties (bijvoorbeeld: case series of case reports) |
||
|
RCTs beginnen 'hoog'(4), observationele studies beginnen 'laag'(2) |
|||
Formuleren van conclusies
Voor vragen over de waarde van diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose wordt het wetenschappelijke bewijs samengevat in één of meerdere conclusies, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.
Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt de conclusie getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maken de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans worden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.
Voor een conclusie die gebaseerd is op (een) studie(s) die niet uit een systematisch literatuuronderzoek naar voren is/zijn gekomen, wordt geen niveau van bewijskracht bepaald. In een dergelijk geval staat bij de conclusie "geen beoordeling" vermeld.
Tabel 2. Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs
|
Niveau |
Conclusie gebaseerd op |
|
Hoog |
Onderzoek van niveau A1 of tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken |
|
Matig |
één onderzoek van niveau A2 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B |
|
Laag |
één onderzoek van niveau B of C |
|
Zeer laag |
Mening van deskundigen |
Overwegingen
Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen.
Randvoorwaarden (organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn wordt expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van zorg’.
Indicatorontwikkeling
Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn zijn er interne en externe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld. Het doel van de indicatoren is om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroepleden is gevraagd om bestaande indicatoren en indicatoren gebaseerd op aanbevelingen uit de richtlijn te scoren op relevantie en registreerbaarheid. De indicatoren die het hoogst scoorden, zijn in de (concept)richtlijn opgenomen. Een overzicht treft u aan in de bijlage Indicatoren. De indicatoren zijn ook terug te vinden bij de betreffende uitgangsvraag.
Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Lacunes in kennis
De zorg voor patiënten met epilepsie kent nog veel aspecten waarover onzekerheid bestaat wat als optimaal kan worden aangewezen. In vrijwel alle modules van de richtlijn ‘Epilepsie’ zijn lacunes in kennis te onderkennen. Het is daarom zeer gewenst dat er verder wetenschappelijk onderzoek plaatsvindt naar de zorg voor patiënten met epilepsie. De werkgroep inventariseert de lacunes in kennis breed en heeft een aantal onderwerpen benoemd waarvan zij van mening is dat onderzoek hiernaar prioriteit verdient. Een overzicht treft u aan in de bijlage Kennislacunes.
Commentaar- en autorisatiefase
De richtlijn is in 2013 aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.
Vanaf 2013 wordt de richtlijn jaarlijks geactualiseerd (zie onder Herziening). De werkgroep doet aan het einde van het jaar een voorstel met welke modules zij denkt dat een commentaarronde nodig is aan de commissie Kwaliteit/subcommissie Richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN). Hierbij is het uitgangspunt dat alleen die wijzigingen die eventueel tot discussie binnen de diverse beroepsgroepen kunnen leiden ter commentaar en tevens ter autorisatie voorgelegd worden. Alle andere wijzigingen worden doorgevoerd onder eigen verantwoordelijkheid van de werkgroep. De subcommissie Richtlijnen van de NVN beslist uiteindelijk welke modules aan de betrokken beroepsverenigingen worden voorgelegd. Voor die modules wordt eerst een commentaarfase gestart. Al het commentaar dat digitaal binnenkomt wordt gebundeld en in de werkgroep besproken en eventueel verwerkt in de richtlijnmodule. Vervolgens worden de aangepaste modules van de richtlijn voor autorisatie aangeboden. Bij akkoord van de beroepsverenigingen worden de geactualiseerde teksten definitief gepubliceerd op de website. De beroepsverenigingen worden hiervan op de hoogte gebracht.
Nieuwe uitgangsvragen
Als gebruikers van de richtlijn een belangrijk onderwerpen missen, kunnen zij een suggestie voor een nieuwe uitgangsvraag aanleveren bij de werkgroep (met motivering). De werkgroep zal jaarlijks de ontvangen suggesties bespreken en besluiten welke vragen opgenomen worden in de richtlijn.
Economische evaluaties
Doelmatigheid van behandeling
Sinds mei 2016 wordt aan de richtlijn ook kennis over de doelmatigheid (kosteneffectiviteit) van de epilepsiebehandeling meegenomen, ook wel economische evaluatie genoemd. Om deze kennis te verkrijgen is een systematische literatuur studie uitgevoerd (Wijnen et al., 2017, Wijnen et al., 2015). De gebruikte methodologie om de economische evaluaties in te bouwen in klinische richtlijnen is beschreven in een drietal papers (Wijnen et al., 2016, Mastrigt van et al., 2016, Thielen et al., 2016).
Databases
In MEDLINE (via PubMed), EMBASE en NHS economische evaluatie Database (NHS EED) is gezocht op kosteneffectiviteitsstudies. Voor bestaande systematische reviews, werden Cochrane Reviews, Cochrane DARE en Cochrane Health Technology Assessment Databases gebruikt.
Zoekstrategieën
Voor de identificatie van relevante studies zijn vooraf gedefinieerde klinische zoekstrategieën gecombineerd met een gevalideerd zoekfilter van McMaster University om economische evaluaties te identificeren (McMaster). Bij de zoekstrategieën hebben we ons beperkt tot therapeutische interventies.
Beoordeling van de studies
Om te beoordelen of de economische evaluaties kunnen worden opgenomen in de richtlijn is iedere gevonden studie beoordeeld aan de hand van zeven vragen. In deze pdf is de uitwerking van de verschillende vragen te vinden. Deze vragen zijn gebaseerd op de Consensus on Health Economics Criteria checklist (Evers et al., 2005) en de Welte transferability checklist (Welte et al., 2004).
Referenties
- Atkins, D., Best, D., Briss, P.A., Eccles, M., Falck-Ytter, Y., Flottorp, S., Guyatt, G.H., Harbour, R.T., Haugh, M.C., Henry, D., Hill, S., Jaeschke, R., Leng, G., Liberati, A., Magrini, N., Mason, J., Middleton, P., Mrukowicz, J., O’Connell, D., Oxman, A.D., Phillips, B., Schünemann, H.J., Edejer, T.T., Varonen, H., Vist, G.E., Williams, J.W. Jr, Zaza, S. GRADE Working Group. (2004). Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ Jun; 19, 328(7454):1490.
- van Everdingen, J.J.E., Burgers, J.S., Assendelft, W.J.J., Swinkels, J.A., van Barneveld, T.A., van de Klundert, J.L.M. (2004). Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum.
- Evers, S., Goossens, M., De Vet, H., Van Tulder, M., Ament, A. (2005). Criteria list for assessment of methodological quality of economic evaluations: Consensus on Health Economic Criteria. International journal of technology assessment in health care. 21(02):240-245.
- van Mastrigt, G. A., Hiligsmann, M., Arts, J. J., Broos, P. H., Kleijnen, J., Evers, S. M., & Majoie, M. H. (2016). How to prepare a systematic review of economic evaluations for informing evidence-based healthcare decisions: a five-step approach (part 1/3). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (Nov 2), 1-16. doi: 10.1080/14737167.2016.1246960.
- McMaster University. (2016, Feb 09). Search Strategies for EMBASE in Ovid Syntax, from http://hiru.mcmaster.ca/hiru/HIRU_Hedges_EMBASE_Strategies.aspx.
- Thielen, F. W., Van Mastrigt, G., Burgers, L. T., Bramer, W. M., Majoie, H., Evers, S., & Kleijnen, J. (2016). How to prepare a systematic review of economic evaluations for clinical practice guidelines: database selection and search strategy development (part 2/3). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (Nov 2), 1-17. doi: 10.1080/14737167.2016.1246962.
- Welte, R., Feenstra, T., Jager, H., & Leidl, R. (2004). A decision chart for assessing and improving the transferability of economic evaluation results between countries. Pharmacoeconomics, 22(13), 857-876.
- Wijnen, B., van Mastrigt, G., Evers, G., Gershuni, O., Lambrechts, D., Majoie, H., & De Kinderen, R. (2015). Review of economic evaluations of treatments for patients with epilepsy. Prospero: International prospective register of systematic reviews. Retrieved from http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.asp?ID=CRD42015019278.
- Wijnen, B., van Mastrigt, G., Redekop, W. K., Majoie, H., de Kinderen, R., & Evers, S. (2016). How to prepare a systematic review of economic evaluations for informing evidence-based healthcare decisions: data extraction, risk of bias, and transferability (Part 3/3). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (Oct 21). doi: 10.1080/14737167.2016.1246961.
- Wijnen, B. F., van Mastrigt, G. A., Evers, S. M., Gershuni, O., Lambrechts, D. A., Majoie, M. H., . . . de Kinderen, R. J. (2017). A systematic review of economic evaluations of treatments for patients with epilepsy. Epilepsia. doi: 10.1111/epi.13655.