Eerste keus medicatie bij absence epilepsie
Uitgangsvraag
Wat is de eerste keus medicatie bij kinderen met absence epilepsie?
Aanbeveling
Gebruik bij voorkeur ethosuximide bij de behandeling van kinderen met een absence epilepsie van de kinderleeftijd. Gebruik valproaat als er een verhoogde kans is op het ontwikkelen van gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen.
Gebruik valproaat als behandeling met ethosuximide niet verdragen wordt.
Overweeg behandeling met lamotrigine monotherapie als zowel ethosuximide als valproaat monotherapie niet worden verdragen.
Kies niet voor carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, vigabatrin, tiagabine, gabapentine en pregabaline in de behandeling van kinderen met een absence epilepsie van de kinderleeftijd.
Overwegingen
De werkgroep is van mening dat in de keuze van medicatie voor de behandeling van absences bij kinderen met een absence epilepsie van de kinderleeftijd rekening gehouden moet worden met zowel aanvalsvrijheid als het optreden van bijwerkingen. In individuele gevallen kan het eventueel optreden van bijwerkingen een reden zijn om een specifieke keuze qua medicatie te maken.
Een praktisch probleem bij het voorschrijven van ethosuximide is dat er alleen een (niet deelbare) capsule van 250 mg en een stroop van 62.5 mg/ml op de markt is. Dit betekent dat vaak stroop moet worden voorgeschreven als het ophogen van de dosis met hele capsules van 250 mg te veel is voor het lichaamsgewicht van het kind. Ethosuximide is in Nederland alleen geregistreerd voor de behandeling van absences (http://www.fk.cvz.nl/). Het beschermt niet tegen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. Dit betekent volgens de werkgroep dat ethosuximide geen logische keuze is wanneer de kans op het optreden van tonisch-clonische aanvallen verhoogd is (debuut >9 jaar, hogere frequentie piekgolfcomplexen en polypiekgolfcomplexen).
Van de middelen carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, vigabatrin, tiagabine, gabapentine en pregabaline is het algemeen bekend dat deze bij kinderen met een absence epilepsie van de kinderleeftijd geen effect hebben, tot een toename van aanvallen leiden of zelfs tot een absence status kunnen leiden (Raspall-Chaure et al., 2008; Thomas et al., 2006). De werkgroep ontraadt daarom het gebruik van deze middelen bij de behandeling van kinderen met een absence epilepsie van de kinderleeftijd.
Onderbouwing
Conclusies
|
Hoog |
Het is aangetoond dat behandeling met valproaat of met ethosuximide effectiever is dan behandeling met lamotrigine bij kinderen met een absence epilepsie van de kinderleeftijd. Het is aannemelijk dat er geen verschil is tussen de effectiviteit van behandeling met ethosuximide en behandeling met valproaat.
(Glauser et al., 2010 en 2013, Posner et al., 2005; Brigo et al., 2017) |
|
Hoog |
Het is aangetoond dat behandeling met valproaat meer aanleiding geeft tot het optreden van aandachtproblemen dan behandeling met ethosuximide of lamotrigine.
(Masur et al., 2013) (Glauser et al., 2010 en 2013) |
|
Laag |
Er zijn aanwijzingen dat behandeling met ethosuximide bij kinderen met een absence epilepsie van de kinderleeftijd geen verhoogde kans geeft op het optreden van gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen.
(Glauser et al., 2010 en 2013); Schmitt et al., 2007) |
|
Laag |
Er zijn aanwijzingen dat levetiracetam effectief is in de behandeling van absence epilepsie van de kinderleeftijd. Het percentage kinderen waarbij levetiracetam effectief is, is laag in vergelijking met het effect van ethosuximide en valproaat.
(Fattore et al., 2011) |
Samenvatting literatuur
In totaal zijn er één Cochrane review, vijf randomized controlled trials (RCTs) en één retrospectieve studie gevonden. Echter de RCTs van Glauser et al. (2010, en 2013) en Masur et al. (2013) beschrijven de resultaten van dezelfde trial.
Ethosuximide, valproaat en lamotrigine
De Cochrane review (Posner et al., 2005) is een update van eerdere versies uit 2003 en 2005 en heeft alleen betrekking op het gebruik van ethosuximide, valproaat en lamotrigine. Andere anti-epileptica worden niet meegenomen. De auteurs onderzochten of er verschillen in effectiviteit zijn tussen de drie anti-epileptica en vergeleken deze middelen onderling of met een placebo in de behandeling van absences bij kinderen en adolescenten. Er werden vijf kleine vergelijkende studies meegenomen. In drie trials werd ethosuximide met valproaat vergeleken, één trial vergeleek lamotrigine met een placebo en één trial vergeleek lamotrigine met valproaat. Een meta-analyse was niet mogelijk vanwege de slechte methodologische kwaliteit van de studies. Ook waren er grote verschillen in de lengte van follow-up. Uit de review blijkt dat ethosuximide, valproaat en lamotrigine veelvuldig gebruikt worden in de behandeling van absences bij kinderen en adolescenten, maar dat er onvoldoende bewijs is om dit gebruik te onderbouwen.
Geen van de studies uit de Cochrane review vond een verschil in effect op aanvallen tussen ethosuximide en valproaat. De betrouwbaarheidsintervallen waren groot, wat de resultaten onnauwkeurig maakt.
Deze uitkomst werd ook in de randomized controlled trial (RCT) van Glauser et al. (Glauser et al., 2010) gezien. Glauser et al. includeerden 453 kinderen met een absence epilepsie in de leeftijd van 2.5 tot 13 jaar in een dubbelblinde, placebogecontroleerde multicenter trial. Hierin werden ethosuximide, valproaat en lamotrigine onderling vergeleken. De uitkomstmaat was de “freedom from failure” rate: het aanvalsvrij zijn waarbij de medicatie niet vanwege bijwerkingen gestopt hoefde te worden. Van de patiënten die ethosuximide gebruikten werd 53% aanvalsvrij, waarbij niet gestopt hoefde te worden met de medicatie. Van de patiënten die valproaat gebruikten was dit 58% (p=0.35). In 2013 publiceerde Glauser et al. (2013) de resultaten van de trial na een follow up tijd van 12 maanden. Er werden vergelijkbare resultaten gevonden, namelijk een aanvalsvrijheid bij 45% met middel ethosuximide, 21% bij lamotrigine en 44% bij valproaat.
De Cochrane review (Posner et al., 2005) includeerde een kleine studie (n= 29) waarin lamotrigine met placebo werd vergeleken binnen een "response controle design". Dit betreft de studie van Frank et al. (1999). Hieruit kwam dat individuen die lamotrigine gebruikten significant meer kans hebben om aanvalsvrij te worden dan de personen die placebo gebruikten. De follow-up van deze studie was echter slechts vier weken. De studie die lamotrigine met valproaat vergeleek had te weinig power om het verschil in effect aan te tonen tussen beiden.
Behandeling met lamotrigine scoorde in de studie van Glauser et al. (Glauser et al., 2010) significant lager met een freedom from failure rate van 29%. Dit lage getal werd met name veroorzaakt door het hoge percentage waarin de aanvallen niet onder controle konden worden gebracht (ethosuximide 14%, valproaat 12% en lamotrigine 47%).
Als secundaire uitkomstmaat in de studie van Glauser et al. (2010) en Masur et al. (2013) werd het percentage kinderen met aandachtproblemen berekend. Dit was hoger in de valproaatgroep dan in de ethosuximidegroep (49% versus 33 %; OR: 1.95; 95% CI, 1.12 tot 3.41; p=0.03) of de lamotriginegroep (49% versus 24%; OR: 3.04; 95% CI, 1.69 tot 5.49; p<0.001). Er was geen significant verschil tussen de ethosuximidegroep en de lamotriginegroep (p=0.43). Ook na een follow up van 12 maanden werden vergelijkbare resultaten gevonden; valproaat (56%) vs. ethosuximide (29%, p<0.01) en lamotrigine (27%, P<0.001) (Glauser et al., 2013).
Er speelt nog de discussie of ethosuximide gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen (GTCS) zou kunnen uitlokken. Zo staat in het Farmacotherapeutisch Kompas 2012 (http://www.fk.cvz.nl/) de waarschuwing: “Bij gecombineerde vormen van epilepsie kan ethosuximide gegeneraliseerde aanvallen provoceren.”
Schmitt et al. (Schmitt et al., 2007) verzamelden retrospectief de gegevens van kinderen met absences. Totaal werden 238 kinderen in deze studie geïncludeerd. Dit waren zowel kinderen met absences in het kader van absence of early childhood (AEC) (n=20; leeftijd <48 maanden; childhood absence epilepsy (CAE): n=111; leeftijd 48-96 maanden) als kinderen met juveniele absence epilepsie (n= 107; leeftijd >96 maanden). Van deze kinderen ontwikkelden 5 van de 113 kinderen ingesteld op valproaatmonotherapie en 1 van de 70 kinderen ingesteld op ethosuximidemonotherapie een gegeneraliseerde tonisch-clonische aanval. Van de vijf kinderen met gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen werden er drie geëxcludeerd vanwege een ontoereikende dosis valproaat. Daarnaast ontwikkelden nog acht kinderen ingesteld op combinatietherapie een gegeneraliseerde tonisch-clonische aanval. De auteurs concludeerden dat er geen verschil is tussen valproaat en ethosuximide ten aanzien van de kans op gegeneraliseerde tonisch-clonische aanval. Een p-waarde werd niet berekend.
In de hierboven al beschreven studie van Glauser et al. (Glauser et al., 2010) ontwikkelden 3 van de 154 kinderen in de ethosuximidegroep een gegeneraliseerde tonisch-clonische aanval in vergelijking met 4 van de 146 kinderen in de valproaatgroep en 1 van de 146 kinderen in de lamotriginegroep. Ook hier is geen p-waarde berekend, maar de percentages voor ethosuximide en valproaat zijn nagenoeg gelijk. Na een follow-up periode van 12 maanden werden alleen een gegeneraliseerde tonisch-clonische aanval gerapporteerd waarvoor ziekenhuisopname noodzakelijk was; namelijk bij twee patiënten die ethosuximide ontvingen en één uit de valproaatgroep.
In 2017 werd opnieuw een update van de Cochrane review uitgebracht waarbij onderzocht werd wat de beste keuze medicatie is voor kinderen en adolescenten tot 16 jaar met typische absence aanvallen (plotseling bewustzijnsverlies en een typisch EEG met gegeneraliseerde spike wave ontladingen in drie cycli per seconde): ethosuximide, valproaat of lamotrigine (Brigo et al., 2017). Er werden drie nieuwe artikelen gevonden (Basu et al., 2005; Huang et al., 2009; Glauser et al, 2013). Door de verschillende onderzoeksmethoden in deze drie studies kon er geen meta-analyse uitgevoerd worden. De studie van Glauser (Glauser et al., 2013) werd al eerder beschreven in deze module. Conclusie is dat valproaat en ethosuximide even effectief zijn en effectiever dan lamotrigine, maar dat op basis van het bijwerkingenprofiel, ethosuximide de voorkeur heeft.
Basu et al. (Basu et al. 2005) onderzochten valproaat versus lamotrigine en er is enkel een abstract gepubliceerd over de resultaten. Hierdoor zijn de onderzoeksopzet en ook het risico op bias onduidelijk. Er werd een relatief risico (RR) gevonden van 1,20 (95%BI: 0,77-1,86) in het voordeel van lamotrigine in aanvalsvrijheid na 12 maanden. De studie van Huang (Huang et al., 2009) vergeleek valproaat met lamotriginemonotherapie bij 48 kinderen met nieuw gediagnosticeerde typische aanvallen. Hier werd een RR van 1.36 (95%BI: 0,86-2,13) in het voordeel van lamotrigine gevonden in aanvalsvrijheid na 12 maanden. Bij twee kinderen trad er een systemische anafylactische rash op tijdens behandeling met lamotrigine waardoor deze kinderen uit de studie werden gehaald.
Gabapentine
De RCT van Trudeau et al. (Trudeau et al., 1996) includeerde 33 kinderen (gemiddelde leeftijd (spreiding): 8 (4 tot 12 jaar)) met een absence epilepsie van de kinderleeftijd in een dubbelblinde, placebogecontroleerde multicenterstudie. Gabapenine werd vergeleken met een placebo. De gabapentinedosering varieerde tussen 9.7 en 19.1 mg/kg/dag. De primaire uitkomstmaat was het aantal geregistreerde absences omgerekend naar een periode van 12 uur.
Er werd geen verschil gevonden tussen een behandeling met gabapentine of placebo. Alle auteurs, behoudens één, die de studie (Trudeau et al., 1996) uitvoerden waren in dienst van Parke-Davis Pharmaceutical Research of de Warner-Lambert Company.
Levetiracetam
Fattore et al. (Fattore et al., 2011) includeerden 59 kinderen (tussen de 4 en 15 jaar) in een dubbelblinde, placebogecontroleerde multicenterstudie. 54 kinderen met een absence epilepsie van de kinderleeftijd en 5 kinderen met een juveniele absence epilepsie werden geïncludeerd. In deze studie werd een verhouding 2 levetiracetam (n=38): 1 placebo (n=21) gehanteerd. De primaire uitkomstmaat was klinische aanvalsvrijheid op dag 13 en aanvalsvrijheid tijdens een EEG met hyperventilatie en aansluitend 24-uurs EEG op dag 14.
9 van de 38 kinderen (23.7%) die zijn ingesteld op levetiracetam werden aanvalsvrij tegenover 1 van de 21 kinderen (4.8%) ingesteld op placebo (p=0.08). De auteurs (Fattore et al., 2011) geven aan dat levetiracetam slechts een matig effect heeft op de behandeling van absences.
Zoeken en selecteren
Er is gezocht naar literatuur waarin de effectiviteit van medicamenteuze behandelingen wordt vergeleken met placebo of waarin verschillende anti-epileptica onderling worden vergeleken bij kinderen met een absence epilepsie van de kinderleeftijd. De uitkomstmaten zijn aanvalsvrijheid en cognitief functioneren. Er is gezocht vanaf 1 januari 1995 in de databases Medline en the Cochrane Library. Er werden zeven artikelen geselecteerd die voldoen aan de volgende selectiecriteria:
- Het artikel moet antwoord geven op de vraag “wat is de eerste keus medicatie?”
- Het artikel moet het effect bekijken op de uitkomstmaten aanvalsvrijheid en cognitieve bijwerkingen.
Referenties
- Basu, S., Bhattacharyya, K.B., Das, K., Das, D. (2005). Comparative study of sodium valproate and lamotrigine as monotherapy in the management of typical absence seizures. Epilepsia, 46(6), 277.
- Brigo, F., & Igwe, S. C. (2017). Ethosuximide, sodium valproate or lamotrigine for absence seizures in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev, 2, Cd003032. doi: 10.1002/14651858.CD003032.pub3.
- Fattore, C., Boniver, C., Capovilla, G., Cerminara, C., Citterio, A., Coppola, G., Costa, P., Darra, F., Vecchi, M., Perucca, E. (2011). A multicenter, randomized, placebo-controlled trial of levetiracetam in children and adolescents with newly diagnosed absence epilepsy. Epilepsia 52(4), 802-9. doi: 10.1111/j.1528-1167.2010.02976.x.
- Glauser, T.A., Cnaan, A., Shinnar, S., Hirtz, D.G., Dlugos, D., Masur ,D., Clark, P.O., Capparelli, E.V., Adamson, P.C., Childhood Absence Epilepsy Study Group. (2010). Ethosuximide, valproic acid, and lamotrigine in childhood absence epilepsy. N Engl J Med. 362(9),790-9. doi: 10.1056/NEJMoa0902014
- Glauser T.A., Cnaan A., Shinnar S., Hirtz D.G., Dlugos D., Masur D., Clark P.O., Adamson P.C.; Childhood Absence Epilepsy Study Team. Ethosuximide, valproic acid, and lamotrigine in childhood absence epilepsy: initial monotherapy outcomes at 12 months. Epilepsia. 2013;54(1):141-55.
- Huang, T.‐S., Zhu, J‐L., Li ,B., Hu, Y., Chen, L., Liao, J‐X. (2009). Valproic acid versus lamotrigine as a monotherapy for absence epilepsy in children. Zhongguo Dangdai Erke Zazhi, 11(8), 653‐5.
- Masur D., Shinnar S., Cnaan A., Shinnar R.C., Clark P., Wang J., Weiss E.F., Hirtz D.G., Glauser T.A. Pretreatment cognitive deficits and treatment effects on attention in childhood absence epilepsy. Neurology 2013;81;1572-80.
- Posner EB, Mohamed KK, Marson AG. Ethosuximide, sodium valproate or lamotrigine for absence seizures in children and adolescents. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. DOI: 10.1002/ 14651858.CD003032.pub2.
- Raspall-Chaure M, Neville B, Scott RC (2008). The medical management of the epilepsies in children: conceptual and practical considerations. Lancet Neurol. 7(1):57-69.
- Schmitt, B., Kovacevic-Preradovic, T., Critelli, H., Molinari, L. (2007). Is ethosuximide a risk factor for generalised tonic-clonic seizures in absence epilepsy? Neuropediatrics 38 (2),83-7.
- Thomas P, Valton L, Genton P (2006). Absence and myoclonic status epilepticus precipitated by antiepileptic drugs in idiopathic generalized epilepsy. Brain 129:1281-92.
- Trudeau, V., Myers, S., LaMoreaux, L., Anhut, H., Garofalo, E., Ebersole, J. (1996). Gabapentin in naive childhood absence epilepsy: results from two double-blind, placebo-controlled, multicenter studies. J Child Neurol. 11(6), 470-5.
- http://www.fk.cvz.nl/
Evidence tabellen
| Evidence table for systematic reviews | |||||||||||
| Study reference | Design | Inclusion Criteria | Quality | Results | Comments | ||||||
|
Brigo et al., 2017 |
Update of a Cochrane review from 2005 (Posner, 2005) including RCTs comparing ethosuximide, lamotrigine and valproate as treatments for children and adolescents with typical absence seizures when compared with placebo or each other. Literature search up to September 2016 3 new studies are included in this review: Basu (2005), Huang (2009) and Glauser (2013). Glauser is individually included, Basu and Huang are described here in minor detail. |
Types of studies: 1. Randomised parallel group monotherapy or add-on trials which include a comparison of any of the following in children or adolescents with typical AS: ethosuximide; sodium valproate; lamotrigine and placebo. 2. The studies should have used either adequate or quasi- randomised methods (e.g. allocation by day of week). 3. Blinded and unblinded studies. - Types of participants: Children or adolescents (up to 16 years of age) with typical AS. - Types of interventions: Sodium valproate, ethosuximide or lamotrigine as monotherapy or add-on treatment. These drugs may be compared with placebo or with one another. - Types of outcome measures: 1. Proportion of participants seizure free at one, three, six, 12 and 18 months after randomisation. 2. Fifty per cent or greater reduction in the frequency of seizures. 3. Normalisation of EEG and/or negative hyperventilation test. 4. Incidence of adverse effects. |
Search: adequate Selection: adequate Quality assessment of individual studies: Yes |
Valproate versus lamotrigine Seizure freedom at 12 months (RR<1 favours lamotrigine): Basu: RR: 1.20 (95%CI: 0.77-1.86) Huang: RR: 1.36 (95%CI: 0.86-2.13) - Adverse effects: Huang: systemic anaphylaxis rash during lamotrigine treatment led to patients ́ withdrawal from the study. |
Results of Basu are only published in abstract form. |
||||||
| Interventieonderzoek (trials en cohort) | |||||||||||
| Study reference | Study characteristics | Patient characteristics | Intervention (I) | Comparison / control (C) | Follow-up | Outcome measures and effect size | Comments | ||||
|
Posner, 2005 |
Type of study: Cochrane review
Setting: Cochrane Epilepsy Group
Country: UK
Searched in the: -Cochrane Epilepsy Group’s Specialised Register (November 2009), - the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library Issue 4, 2009), -MEDLINE (1950 to November week 3, 2009) and -EMBASE (1988 to March 2005). No language restrictions were imposed. They contacted Sanofi Winthrop, GlaxoWellcome (now GlaxoSmithKline) and Parke Davis (now Pfizer), manufacturers of sodium valproate, lamotrigine and ethosuximide respectively. |
Selection criteria: Randomised parallel group monotherapy or add-on trials which include a comparison of any of the following in children or adolescents (up to 16 years of age) with absence seizures: ethosuximide; sodium valproate; lamotrigine or placebo.
N= 5 small trails, 4 of poor methodological quality (Frank, 1999; Callaghan, 1982, Martinovic, 1983; Sato, 1982 and Cappola, 2004) |
Ethosuximide; Valproate; Lamotrigine. |
Placebo; another |
(1) Seizure freedom (RR < 1 favours ethosuximide). (2) 80% or greater reduction in seizure frequency (3) 50% or greater reduction in seizure frequency |
Adverse effects treatment with valproate (Callaghan 1982; Martinovic 1983; Sato 1982) were thrombocytopenia, nausea, vomiting, drowsiness and leukopenia. Ethosuximide treatment drowsiness, nausea, vomiting, leukopenia and tiredness.
In the lamotrigine study (Frank 1999) the most commonly reported adverse event was rash.
Adverse effects related to nervous system were the most common (reported by 5%or more of participants): asthenia; headache; dizziness and hyperkinesia. |
|||||
|
Fattore, 2011 |
Type of study: Multicenter, randomized, double-blind parallel-group placebo-controlled trail Followed by an open-label long-term extension
Setting: 11 specialized epilepsy and child neurology centres
Country: Italy
Source of funding: NR |
Inclusion criteria: - age 4-16 years; -a recent diagnosis of childhood or juvenile absence epilepsy, as defined by the International League Against Epilepsy (ILAE) criteria (Commission, 1989); -EEG evidence of regular, synchronous and symmetrical spike-wave paroxysmal discharges with a frequency of about 3 Hz and duration of at least 4 s, occurring spontaneously or during hyperventilation (a 2–3-min) hyperventilation test, followed 2 min later by a second hyperventilation if paroxysms were not detected in the first test) or intermittent photic stimulation (IPS; 5 s stimulation at each frequency in the 10–30 Hz range, eye closed); - a history of clinically evident spontaneously occurring absence seizures impacting on functional abilities -written informed consent.
Exclusion criteria: -a history of generalized tonic-clonic seizures; -clinical or EEG findings inconsistent with a diagnosis of childhood or juvenile absence epilepsy; -previous treatment with AEDs (except for earlier treatments for other indications such as febrile seizures, or brief exposures to other AEDs prior to diagnostic assessment); -intellectual disability; -clinically significant hepatic or renal disorders; (6) history of hypersensitivity reactions to study products or structurally related substances; -any condition that, in the investigator’s judgment, was expected to impact negatively on subjects’ health or study procedures.
N= 59 Mean age: 14-15 years Sex: 27M / 32F 14 day-double-blind period
Groups comparable at baseline in demographic and pretreatment seizure characteristics |
Levetiracetam
(liquid formulation (100 mg/ml solution) or 500 mg tablets were used),
n= 38 |
placebo
( cor-responding placebos)
N= 21 |
Endpoint of follow-up: 1 year follow-up
For how many participants were no complete outcome data available? N=1
Reasons for incomplete outcome data described? Premature withdrawal; adverse event (intervention group)
Significant differences between groups? No |
primary patients free from clinical seizures on days 13 and 14 and from EEG seizures during the standard EEG with hyperventilation and IPS on day 14. I:n= 9/38 C: n= 1/21p= 0.08
Secondary patients free from clinical and EEG seizures -on days 11-14 I: n=7/38 C: n=0/21 p=0.043 -on days 4–7 I: n=4/38 C: n=0/21 p=0.286 - from day 1-14 I: n=2/38 C: n=0/21 p=0.534 -Patients with at least 50% reduction (vs. baseline) in total duration of EEG seizures during the 24-h EEG on day 14 I: n=12/38 C: n=3/21 p=0.214 -Percentage change in number of EEG discharges during 24 h EEG on day 14 versus baseline (mean ± SD) I: -10 ± 80% C: -7 ± 33% p=0.856 Percentage change in duration of EEG discharges during 24 h EEG on day 14 versus baseline (mean ± SD) I: 3 ± 98% C: -9 ± 31% p=0.592 |
No serious adverse events were recorded amount of patients was low (n= 59) |
||||
|
Glauser, 2010 |
Type of study: Double-blind, randomized, control clinical trail.
Setting:
Country: 32 sites across the US
Source of funding: Ethosuximide, valproic acid and lamotrigine were provided by Pfizer, Abbott Laboratories, and GlaxoSmith-Kline, respectively. These companies had no role in the design of the study, data accrual, data analysis, or manuscript preparation. |
Inclusion criteria: - Children between 2.5 and 13 years -had childhood absence epilepsy of new onset that was clinically diagnosed according to the International League Against Epilepsy classification of epilepsy syndromes (including frequent clinical absence seizures and reported normal development) - had bilateral synchronous, -symmetric spike waves (2.7 to 5 Hz) on a normal background with at least one electrographically recorded seizure lasting 3 seconds or more on a 1-hour, awake video EEG -weighed 10 kg or more; -had a body-mass index below the 99th percentile; -had a normal complete blood count and normal levels of serum alanine aminotransferase, serum aspartate aminotransferase, and bilirubin. The girls had to be premenarchal.
Exclusion criteria: - had received antiseizure medication for more than 7 days before randomization -had a history of nonfebrile seizures other than absence seizures (e.g., afebrile generalized tonic–clonic or myoclonic seizures) -had a history consistent with juvenile absence epilepsy or juvenile myoclonic epilepsy (e.g., generalized tonic clonic or myoclonic seizures), -had a history of a severe dermatologic reaction to any medication, or had a history of major psychiatric disease, autistic-spectrum disorder, or any clinically significant medical condition.
N=453
treatment groups: T=1 ethosuximide n= 156, Age≥6 yr: 116 (75%) Male sex: 65 (42%) T=2 lamotrigine n= 149 Age≥6 yr: 110 (74%) Male sex: 57 (38%) T=3 valproic acid n= 148 Age≥6 yr: 113 (77%) Male sex: 71 (48%)
Groups comparable at baseline in demographic and pretreatment seizure characteristics? Yes |
T=1 ethosuximide (n= 156), T=2 lamotrigine (n= 149) T=3 valproic acid (n= 148) |
Comparison with on another (see Intervention) |
Endpoint of follow-up: 16 weeks or 20 weeks
For how many participants were no complete outcome data available? N= 3 safety analyses N= 6 efficacy analyses
Reasons for incomplete outcome data described? two subjects never received a study drug. Five subjects were found to be ineligible on central review: three did not meet EEG criteria, one had an abnormal neutrophil count, and one had a BMI greater than the 99th percentile.
Significant differences between groups? no |
reedom from treatment failure n= 209/446 (47%)
Freedom-from-failure rates T=1: 53% T=2: 29% T=3: 58%
T1 vs. T2 OR: 2.66; 95% CI 1.65-4.28 P<0.001 T3 vs. T2 OR: 3.34; 95% CI 0.06-5.42 P<0.001
Secondary Confidence Index results from the Conners’ Continuous Performance Test N= 316 CIS of ≥0.60 valproic acid vs. ethosuximide group 49% vs. 33%; OR: 1.95; 95% CI, 1.12 to 3.41; P = 0.03 valproic acid vs. lamotrigine group 49% vs. 24%; odds ratio, 3.04; 95% CI, 1.69 to 5.49; P<0.001
there was no significant difference between the ethosuximide and lamotrigine groups (P = 0.43). |
The majority of children who had ongoing seizures were in the lamotrigine cohort.
The mean (±SD) daily dosages and steady-state pretreatment serum concentrations at weeks 16 and 20 were as follows: ethosuximide group 33.5±15.3 mg per kilogram per day and 93 μg per milliliter (95% CI, 0 to 185) for 94 subjects lamotrigine group 9.7 ±6.3 mg per kilogram per day and 7.8 μg per milliliter (95% CI, 0 to 15.7) for 96 subjects valproic acid group 34.9 ±15.8 mg per kilogram per day and 94 μg per milliliter (95% CI, 8 to 180) for 104 subjects.
Within treatment groups, there were no significant differences in the steady-state pretreatment serum concentrations between the seizure-free subjects and those who continued to have seizures. By the week 16 or week 20 visit, the proportion of subjects who received the maximal dose was higher in the lamotrigine group (58.9%) than in the ethosuximide group (17.5%) or the valproic acid group (20.5%). |
||||
|
Schmitt, 2007 |
Type of study: Retrospective study
Setting: University Children’s Hospital, Clinical Neurophysiology,
Country: Zurich, Switzerland
Source of funding: NR |
Inclusion criteria: -clinical absence seizure and generalised 3-Hz spike Waves (SW) lasting >3s -Spontaneously and/or during hyperventilation or photic stimulation in at least 1 EEG recording. -adolescents with juvenile myoclonic epilepsy (JME) only if JME was preceded by AE with 3-Hz SW
Exclusion criteria: Patients with atypical absence, additional tonic or astatic seizures, focal seizures mimicking absence, irregular or asymmetrical generalised SW or poly-SW, 1.5-2.3 Hz slow SW or distinct abnormal background activity in the EEG recording
N=238
Sex: n=113 (47%) M /n= 125 (53%) F
Absence of early childhood (AEC): n=20
age; <48 months
Childhood absence epilepsy (CAE): n=111
Age; 48-96 months
juvenile ansence epilepsy (JAE): n= 107
age; >96 months
|
4 intervention groups:
Time interval between onset of absence and treatment I: >6 months interval (n=78)
Duration of 3-Hz SW: I: patients with 3-Hz SW >10s (n= 104)
Photosensitivity I: with Photosensitivity (n= 47)
1st monotherapy I: Valproate (VPA) |
4 control-groups:
Time interval between onset of absence and treatment C: < 6 months interval (n=125)
Duration of 3-Hz SW: C: control group (n= 134)
Photosensitivity C: without Photosensitivity (128)
1st monotherapy C: Ethosuximide (ESM) |
follow-up: 1987-march 2005 |
Seizure freedom:
Time interval between onset of absence and treatment Efficacy of the 1st AED I: n= 60/78 C: n= 79/125 p= 0.06 GTCS during treatment I: n= 5/78 C: n= 5/125 p= 0.7
Duration of 3-Hz SW: Family history I: n= 32/104 C: n= 35/134 p=0.52 Efficacy of the 1st AED: I: n= 68/104 C: n= 88/134 p= 0.93 GTCS I: n= 9/104 C: n=33/134 p= 0.002
Photosensitivity GTCS in patients I: n= 13/47 C: n= 25/128 p= 0.34 Efficacy of the 1st AED in photosensitivity ESM n=4/9 VPA n= 26/34 p= 0.10 Efficacy of the 1st , 2nd, 3rd AED in photosensitivity ESM n=9/14 VPA n= 28/36 p= 0.54
1st monotherapy Efficacy I: 106/146 C: 55/81 p= 0.55 CAE I: 33/61 C: 31/42 p= 0.07 JAE I: 63/71 C: 17/30 p= 0.0008
|
|||||
|
Trudeau, 1996 |
Type of study: Double-blind, placebo-control trail.
Setting: 8 centers in the US and 5 centers in Europe
Source of funding: Parke-Davis Pharmaceutical Research, Divioson of Warner-Lambert Company |
Inclusion criteria: -Boys or girls, aged 4 through 16 years and weighing 15 through 70 Kg -recent diagnosis of childhood absence epilepsy based on criteria established by the Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. -at least 4 observed adsence seizures per day during a 2-week historical baseline -not currently receiving any antiepileptic drugd Had never received antiepileptic drug for generalized epilepsy. -general good health
N=33 Primarily with (n=29/33) Sex: 45% M /55 % F Mean age (range): 8 (4-12yr.) Mean weight (range): 35 kg (19-64 kg)
4 phases A 2-week historical baseline A 48-hour screening period A 2-week randomized-double blind phase 6-week open-label phase
Groups comparable at baseline in demographic and pretreatment seizure characteristics? Yes |
Gabapentin Between 15 and 20 mg/kg/day
N= 15 |
Placebo
N= 18 |
Endpoint of follow-up: Approximately 4 weeks following the last dose of study medication
For how many participants were no complete outcome data available? Intention to treat population: N=2 (I: 1 and C: 1) Evaluable population: N=5 (I: 4 and C: 1)
Reasons for incomplete outcome data described? Intention to treat population: Patients lacked a screening (baseline) EEG due to malfunction of the equipment. Evaluable population: Inadequate EEG records or not meet entrance criteria
Due to center error, plasma samples were not obtained for six patients. Significant differences between groups? no |
Gabapentin dosage and plasma concentration -during double-blind treatment: Max. dose ranged 9.7- 19.1 mg/kg/day. N= 13/15 reached the target dosage range 15-20 ma/kg/day; Remaining 2 patients received les than 12.1 mg/kg.day. -at the end of double-blind treatment, trough an 2-hour postdose plasma: N= 9/15 doses range 15.79-17.86 mg/kg/day
Mean trough concentration: 1.94 mg/L (range, 0.4– 3.66 mg/L) 2-hour postdose mean: 4.3mg/L (range, 2.86 – 3.36 mg/L)
Efficacy Gabapentin dit not decrease or increase absence seizure frequency compared with placebo
Safety Gabapentin was well tolerated in children. % of patient with adverse events I = C (44%/18 vs. 40%/15)
Reported adverse events were mild or moderate. |
amount of patients was low (n= 33) |
||||
|
Glauser et al., 2013 |
See Glauser et al. 2010 |
Inclusion and exclusion criteria see Glauser et al. 2010. treatment groups: T=1 ethosuximide n= 155, T=2 lamotrigine n= 149 Groups comparable at baseline in demographic and pretreatment seizure characteristics? Yes |
See Glauser et al. 2010 |
See Glauser et al. 2010 |
Endpoint of follow-up: 12 months For how many participants were no complete outcome data available? Reasons for incomplete outcome data described? Significant differences between groups? no |
freedom from treatment failure Freedom-from-failure rates T1 vs. T2 T3 vs. T2 valproic acid vs. ethosuximide group valproic acid vs. lamotrigine group |
|||||
|
Masur et al., 2013 |
Type of study: Setting: Country: Source of funding: |
Inclusion criteria: linical diagnosis of CAE, EEG demonstrating generalized 2.7- to 5-Hz spike waves with normal background and at least one burst lasting ≥3 seconds, and age 2.5 to 13 years at study entry. Exclusion criteria: N=393 Ethosuximide (E): N=137 Age ≥ 6 yrs: Sex, male: Groups comparable at baseline in demographic and pretreatment seizure characteristics? |
ethosuximide,lamotrigine, valproic acid |
Comparison with on another (see Intervention) |
Endpoint of follow-up: For how many participants were no complete outcome data available? Reasons for incomplete outcome data described? Subject/family refused: Site error, test not preformed Va:6 Subject discontinued without visit Computer /program malfunction Unknown Significant differences between groups? |
||||||
Risk of bias tabellen
| Methodology checklist - intervention studies | |||||||||||
| Study reference | There was adequate concealment of allocation | Participants receiving care were kept 'blind' to treatment allocation | Care providers were kept 'blind' to treatment allocation | Outcome assessors were kept 'blind' to participants’ exposure to the intervention | Use of unvalidated or intermediate | Selective outcome reporting on basis of the results | Loss to follow-up/incomplete outcome data described and acceptable | Analysis by intention to treat | Other limitations | Comments | |
| Fattore, 2011 | yes | yes | yes | unclear | no | no | yes | yes | yes |
No serious adverse events were recorded amount of patients was low (n= 59) |
|
| Glauser, 2010 | yes | yes | yes | yes | no | no | yes | no | no |
The majority of children who had ongoing seizures were in the lamotrigine cohort.
The mean (±SD) daily dosages and steady-state pretreatment serum concentrations at weeks 16 and 20 were as follows: ethosuximide group 33.5±15.3 mg per kilogram per day and 93 μg per milliliter (95% CI, 0 to 185) for 94 subjects lamotrigine group 9.7 ±6.3 mg per kilogram per day and 7.8 μg per milliliter (95% CI, 0 to 15.7) for 96 subjects valproic acid group 34.9 ±15.8 mg per kilogram per day and 94 μg per milliliter (95% CI, 8 to 180) for 104 subjects.
Within treatment groups, there were no significant differences in the steady-state pretreatment serum concentrations between the seizure-free subjects and those who continued to have seizures. By the week 16 or week 20 visit, the proportion of subjects who received the maximal dose was higher in the lamotrigine group (58.9%) than in the ethosuximide group (17.5%) or the valproic acid group (20.5%). |
|
| Trudeau, 1996 | yes | yes | yes | yes | no | no | yes | yes | yes |
amount of patients was low (n= 33) |
|
| Glauser et al., 2013 | yes | yes | yes | yes | no | no | yes | no | no | ||
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 30-05-2023
Laatst geautoriseerd : 17-06-2020
Geplande herbeoordeling :
Sinds 2014 wordt eenmaal per jaar een literatuursearch per module uitgevoerd. De clusterleden beoordelen of er in de resultaten van de search artikelen zijn die aanleiding geven om de (aanbevelingen van) de module aan te passen. Tot 2020 werden de geselecteerde artikelen opgenomen in een evidence tabel, en indien door de werkgroep voldoende relevant bevonden, werden de aanbevelingen inhoudelijk aangepast. Sinds 2020 is overgegaan tot modulair onderhoud van richtlijnen binnen clusters (zie: https://richtlijnendatabase.nl/werkwijze.html). Na de literatuurselectie wordt tijdens een vergadering met alle clusterleden de prioritering gemaakt voor de vijf te herziene modules van dat jaar. De herziene modules worden ter commentaar en autorisatie aangeboden aan de betrokken wetenschappelijke verenigingen. Dit is een zich jaarlijks herhalende cyclus.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS) en vanuit EpilepsieNL
De volgende verenigingen en organisaties hebben medewerking verleend aan de totstandkoming van de richtlijn (in alfabetische volgorde):
- EpilepsieNL
- Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP)
- Nederlands Instituut van Psychologen, sectie neuropsychologie (NIP)
- Nederlandse Liga tegen Epilepsie
Doel en doelgroep
Doel
De epilepsiepatiënt in Nederland op eenduidige en wetenschappelijk onderbouwde wijze diagnosticeren en behandelen. Ter ondersteuning van de richtlijngebruiker wordt - daar waar relevant - verwezen naar de module Informatie voor patiënten. De inhoud van de patiënteninformatie valt buiten verantwoordelijkheid van de werkgroep.
Doelgroep
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de webbased richtlijn is in 2011 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de webbased richtlijn die in november 2013 vastgesteld en geautoriseerd werd. De richtlijn wordt vanaf 2013 jaarlijks geactualiseerd. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. Eventuele mutaties in de werkgroepsamenstelling vinden plaats in overleg met de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, de werkgroep en de betreffende beroepsvereniging. Nieuwe leden dienen te allen tijden gemandateerd te worden door de betreffende beroepsvereniging. De werkgroep wordt ondersteund door adviseurs van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en door een voorlichter van het EpilepsieNL.
Werkgroep
- Prof. dr. H.J.M. Majoie (voorzitter), neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/ Maastricht UMC+, Heeze en Maastricht
- Dr. C.M. (Carin) Delsman-van Gelder, Kinderarts/kinderneuroloog, Maxima Medisch Centrum, Veldhoven (vanaf 2022)
- Drs. M.H.G. (Marjolein) Dremmen, Radioloog (subspecialisatie kinderneuroradiologie), Erasmus MC, Rotterdam (vanaf 2020)
- Dr. P. Klarenbeek, neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen
- Dr. J. Nicolai, kinderneuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Maastricht
- Dr. P. van Vliet, neuroloog/intensivist, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag
- Drs. R. (Roel) van Vugt, Anesthesioloog, Sint Maartenskliniek, Nijmegen (vanaf 2020)
- Dr. A. Altinbas, neuroloog-kinderneuroloog, SEIN /LUMC, Heemstede en Leiden (vanaf 2020)
- Drs. T. Balvers, neuroloog, SEIN/LUMC, Heemstede en Leiden (vanaf 2020)
- Dr. M.A.A.M. de Bruijn, AIOS neurologie, Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis, Tilburg (vanaf 2020)
- Prof. Dr. E.F.I. Comans, nucleair geneeskundige, Amsterdam UMC, Amsterdam (vanaf 2020)
- Dr. T.H.P. Draak, kinderneuroloog/neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen en Sittard-Geleen (vanaf 2021)
- Drs. F.M.S. Eshuis, AIOS spoedeisende geneeskunde, Catharina ziekenhuis, Eindhoven (vanaf 2020)
- Dr. F.N.G. Van ’t Hof, neuroloog, SEIN, Heemstede en Amsterdam (vanaf 2020)
- Dr. P.A.M. Hofman, (neuro)radioloog, Maastricht UMC+ en Kempenhaeghe, Heeze en Maastricht
- Dr. D. Ijff, GZ psycholoog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/ Maastricht UMC+, Heeze
- Ir. D. Jenniskens, Community Manager EpilepsieNL, Houten (vanaf 2020)
- Dr. J.A.F. Koekkoek, neuroloog, LUMC, Leiden, en Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag
- Dr. R.H.C. Lazeron, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Heeze
- Dr. M. Mantione, klinisch neuropsycholoog, UMC Utrecht (vanaf 2022)
- Drs. J.B. Masselink, Ziekenhuisapotheker, Medisch Spectrum Twente, Enschede (vanaf 2020)
- G.A.P.G. van Mastrigt, HTA onderzoeker/epidemioloog B, Universiteit Maastricht
- Dr. L. M’Rabet, MT-lid Kennis en Innovatie EpilepsieNL, Houten(vanaf 2022)
- Dr. J.C. Reijneveld, neuroloog en universitair hoofddocent neurologie, SEIN en Amsterdam UMC, Heemstede en Amsterdam (vanaf 2020)
- Drs. H.E. Ronner, neuroloog, AmsterdamUMC loctie VUmc, Amsterdam
- Dr. M.K.M. van Schie, AIOS neurologie, LUMC, Leiden (vanaf 2022)
- Dr. O. Schijns, neurochirurg, Maastricht UMC+, Maastricht (vanaf 2020)
- Dr. F.M. Snoeijen-Schouwenaars, AVG, Centrum voor Epilepsiewoonzorg Kempenhaeghe, Heeze
- Dr. R.D. Thijs, neuroloog, SEIN, Heemstede en LUMC, Leiden
- Dr. N. Tolboom, nucleair geneeskundige, UMC Utrecht, Utrecht (vanaf 2020)
- Dr. S.O. Tousseyn, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Heeze
- Drs. J. H. van Tuijl, neuroloog, Elisabeth-TweeSteden ziekenhuis, Tilburg
- Dr. A. Uiterwijk, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie, Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Heeze
- Dr. N.E. Verbeek, klinisch geneticus, UMC Utrecht, Utrecht
- Dr. M. Vlooswijk, neuroloog, Maastricht UMC+, Maastricht (vanaf 2020)
- Dr. I. Wegner, neuroloog, SEIN, Zwolle en Leeuwarden
Werkgroepleden tot 2020/2021:
- P.B. Augustijn, kinderneuroloog, SEIN, Heemstede (tot 2020)
- Dr. C.A. van Donselaar, neuroloog, Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam en Kempenhaeghe, Heeze (tot 2020)
- Dr. G.J. de Haan, neuroloog, SEIN, Heemstede (plaatsvervangend voorzitter, tot 2020)
- M.C. Hoeberigs, neuroradioloog, Maastricht UMC+ en Kempenhaeghe, Heeze (tot 2020)
- Dr. F. Leijten, neuroloog, UMC Utrecht, Utrecht (tot 2021)
- Em. prof. dr. D. Lindhout, klinisch geneticus, kinderarts niet praktiserend, UMC Utrecht en SEIN, Heemstede (tot 2020)
- Dr. W. van der Meij, neuroloog, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag (tot 2020)
- Dr. B. Panis, kinderneuroloog, Maastricht UMC+, Maastricht (tot 2021)
Met ondersteuning van
- I. Gijselhart, bibliothecaresse, Kempenhaeghe Heeze
- L. Linssen, secretaresse opleidingen medisch specialisten, Kempenhaeghe Heeze
- Dr. J. Buddeke, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf 2020)
- Dr. M.M.J. van Rooijen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf 2022)
Belangenverklaringen
Werkgroepleden verklaren schriftelijk of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn.
|
Werkgroeplid |
Belangen |
Zo ja, welke |
Jaar ingevuld |
|
Aldenkamp, dhr. |
Ja |
Deelname aan Wetenschappelijke |
2015 |
|
Augustijn, dhr. |
Ja |
Bestuurslid en regelmatig docent |
2015, herzien 2017 |
|
Beumer, mw. D. |
Nee |
|
2017 |
|
Bruijn, mw. M. de |
|
Coördinator van de ACES studie (antibodies causing epilepsy syndromes): nationale multicenterstudie waarvoor een beurs ontvangen van het Nationaal epilepsie Fonds (principal investigator: dr. M.J. Titulaer, euroloog, Erasmus MC). |
2017 |
|
Donselaar, dhr. dr. |
Ja |
Bestuurslid Stichting Epilepsie Onderwijs Nederland, onbetaald Lid Richtlijnen Commissie Diagnostiek en behandeling van Epilepsie (NVN, vergoeding) Lid Commissie Wetenschap Beter Keten (samenwerkingsverband Erasmus MC, Fransciscus Vlietland Groep, Maasstad Ziekenhuis, onbetaald) Aandelen UCB |
2015 |
|
Gijselhart, mw. I. |
|
|
|
|
Haan, dhr. dr. |
Ja |
Staflid neurologie Erasmus MC Rotterdam Begeleiden aios-en Cursorisch onderwijs (onbetaald) Eindredacteur vakblad Epilepsie Ex- voorzitter Liga tegen Epilepsie Adviseur EVN, EpilepsieNL |
2015, herzien 2017 |
|
Hofman, dhr. Dr. |
Nee |
|
2015, herzien 2017 |
|
Kolk, mw. N. van |
|
Gastdocent Radboud Health Academy (neurologie verpleegkunde), betaald |
2017 |
|
Kolsteren, mw. E. |
Nee |
|
2015, herzien 2017 |
|
Lazeron, dr. R.H.C. |
Ja |
Ontwikkeling nachtelijk aanvalsdetectie en - alarmeringssysteem, gefinancierd door ZonMW, Nuts-Ohra fonds, EpilepsieNL, met deelname van een hiertoe opgerichte onderneming LivAssured, met hulp van de firma ImplementationIQ en met participatie van investeringsfondsen in de gezondheidszorg. Geen direct of persoonlijk financieel belang in LivAssured, ImplementationIQ of de investeringsfondsen. |
2017 |
|
Leijten, dr. F.S.S. |
Ja |
Aandelen ProLira, een start-up bedrijf dat een deliriummonitor ontwikkelt. Ontwikkeling nachtelijk aanvalsdetectie en - alarmeringssysteem, gefinancierd door ZonMW, Nuts-Ohra fonds, EpilepsieNL, met deelname van hiertoe opgerichte onderneming LivAssured met hulp van de firma ImplementationIQ en met participatie van investeringsfondsen in de gezondheidszorg. Geen direct of persoonlijk financieel belang in LivAssured, ImplementationIQ of investeringsfondsen. |
2017 |
|
Lindhout, dhr. |
Ja |
Lid Gezondheidsraad (onbetaald) Lid vaste commissie Reproductie toxische stoffen van de Gezondheidsraad (vacatiegeld) Lid ad hoc commissies Gezondheidsraad (vacatiegeld) Lid Wetenschappelijke adviesraad Lareb (vacatiegeld) Lid Wetenschappelijk adviesraad Stichting Michelle (onbetaald) Lid Medische adviesraad STSN (onbetaald) |
2015 |
|
Majoie, mw. |
Ja |
Relevante commissies: |
2017 |
|
Mastrigt, mw. G. |
|
Onderzoeker/docent Universiteit Maastricht (0,1 fte) |
2017 |
|
Nicolai, dr. J. |
Ja |
Vanuit MUMC+ gedetacheerd in St. Jansgasthuis Weert, Elkerklierk Helmond en Kempenhaeghe Heeze (in dienst MUMC+) |
2017 |
|
Panis, mw. dr. P. |
Nee |
|
2017 |
|
Pols, mw. dr. M. |
|
|
|
|
Roelfsema, dr. V |
Nee |
|
2015, herzien 2017 |
|
Tuijl, mw. J.H. van |
Ja |
Lid werkgroep richtlijn Epilepsie (onbetaald) |
2015, herzien 2017 |
|
Uiterwijk, mw. A. |
Nee |
|
2017 |
|
Veendrick, mw. |
Nee |
|
2015 |
|
Venhorst, mw. K. |
|
|
|
|
Vliet, dhr. P. van |
Nee |
|
2015, herzien 2017 |
|
Wardt, dhr. J. van |
Nee |
|
2017 |
|
Wegner, mw. dr. I |
Ja |
Houden van wetenschappelijke voordrachten, voor een deel onbetaald, maar er zijn ook enkele voordrachten waarvoor de werkgever (SEIN) een financiële bijdrage heeft ontvangen van de firma UCB als vergoeding voor gemaakte uren. Dit alles volgens de officieel hiervoor geldende wet- en regelgeving. |
? |
|
Wijnen, dhr. B. |
|
|
|
|
Zijlmans, mw. |
Ja |
Commissielid communications committee international league against epilepsy (onbetaald) |
2015, herzien 2017 |
Inbreng patiëntenperspectief
Er wordt aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het betrekken van de Epilepsievereniging Nederland in commentaarfases. Bij de richtlijn is een module met patiëntinformatie ontwikkeld. Deze is geautoriseerd door de Epilepsie Vereniging Nederland en de Nederlandse Vereniging voor Neurologie.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
Algemeen
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld en wordt bijgehouden conform de eisen in het rapport ‘Richtlijnen 2.0’ van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad WOK. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (https://www.agreetrust.org/). Dit is een internationaal breed geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de lijst met onderwerpen stellen de werkgroepleden en de adviseur concept-uitgangsvragen op. Deze worden met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen vaststelt. Vervolgens inventariseert de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn. Hierbij wordt zowel naar gewenste als ongewenste effecten gekeken. De werkgroep waardeert deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang als cruciaal, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieert de werkgroep, voor zover mogelijk, wat zij voor een bepaalde uitkomstmaat een klinisch relevant verschil vindt, dat wil zeggen wanneer de verbetering in uitkomst een verbetering voor de patiënt is.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er wordt eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen en naar systematische reviews in PubMed en voor specifieke onderwerpen in the Cochrane Library, Embase en Psychinfo. Vervolgens wordt voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens wordt aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie wordt gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteren de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen worden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden onder ‘zoekstrategie’ van de desbetreffende uitgangsvraag.
Voor een aantal vragen is de recente Engelse evidence based richtlijn ‘The epilepsies’ van het NICE (National Institute of Clinical Excellence) als basis gebruikt.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies worden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de evidence tabel.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen worden overzichtelijk weergegeven in evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur worden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een aantal interventievragen worden bij voldoende overeenkomsten tussen de studies de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
Voor interventievragen
De kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie https://www.gradeworkinggroup.org/) (Atkins et al, 2004) (zie tabel 1).
Tabel 1. GRADE-indeling van kwaliteit van studies per uitkomstmaat
|
Kwaliteit |
Studiedesign |
Kwaliteit verlagen |
Kwaliteit verhogen |
|
Hoog (4) |
RCT |
1. Studiebeperkingen 2. Inconsistentie 3.Indirectheid 4. Imprecisie 5. Publicatiebias |
1. Groot effect 2. Dosis-respons relatie 3. Plausibele confounding |
|
Matig (3) |
|
||
|
Laag (2) |
Observationele vergelijkende studie (bijvoorbeeld: patëntencontrole onderzoek, cohortonderzoek) |
||
|
Zeer laag (1) |
Niet-systematische klinische observaties (bijvoorbeeld: case series of case reports) |
||
|
RCTs beginnen 'hoog'(4), observationele studies beginnen 'laag'(2) |
|||
Formuleren van conclusies
Voor vragen over de waarde van diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose wordt het wetenschappelijke bewijs samengevat in één of meerdere conclusies, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.
Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt de conclusie getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maken de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans worden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.
Voor een conclusie die gebaseerd is op (een) studie(s) die niet uit een systematisch literatuuronderzoek naar voren is/zijn gekomen, wordt geen niveau van bewijskracht bepaald. In een dergelijk geval staat bij de conclusie "geen beoordeling" vermeld.
Tabel 2. Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs
|
Niveau |
Conclusie gebaseerd op |
|
Hoog |
Onderzoek van niveau A1 of tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken |
|
Matig |
één onderzoek van niveau A2 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B |
|
Laag |
één onderzoek van niveau B of C |
|
Zeer laag |
Mening van deskundigen |
Overwegingen
Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen.
Randvoorwaarden (organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn wordt expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van zorg’.
Indicatorontwikkeling
Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn zijn er interne en externe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld. Het doel van de indicatoren is om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroepleden is gevraagd om bestaande indicatoren en indicatoren gebaseerd op aanbevelingen uit de richtlijn te scoren op relevantie en registreerbaarheid. De indicatoren die het hoogst scoorden, zijn in de (concept)richtlijn opgenomen. Een overzicht treft u aan in de bijlage Indicatoren. De indicatoren zijn ook terug te vinden bij de betreffende uitgangsvraag.
Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Lacunes in kennis
De zorg voor patiënten met epilepsie kent nog veel aspecten waarover onzekerheid bestaat wat als optimaal kan worden aangewezen. In vrijwel alle modules van de richtlijn ‘Epilepsie’ zijn lacunes in kennis te onderkennen. Het is daarom zeer gewenst dat er verder wetenschappelijk onderzoek plaatsvindt naar de zorg voor patiënten met epilepsie. De werkgroep inventariseert de lacunes in kennis breed en heeft een aantal onderwerpen benoemd waarvan zij van mening is dat onderzoek hiernaar prioriteit verdient. Een overzicht treft u aan in de bijlage Kennislacunes.
Commentaar- en autorisatiefase
De richtlijn is in 2013 aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.
Vanaf 2013 wordt de richtlijn jaarlijks geactualiseerd (zie onder Herziening). De werkgroep doet aan het einde van het jaar een voorstel met welke modules zij denkt dat een commentaarronde nodig is aan de commissie Kwaliteit/subcommissie Richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN). Hierbij is het uitgangspunt dat alleen die wijzigingen die eventueel tot discussie binnen de diverse beroepsgroepen kunnen leiden ter commentaar en tevens ter autorisatie voorgelegd worden. Alle andere wijzigingen worden doorgevoerd onder eigen verantwoordelijkheid van de werkgroep. De subcommissie Richtlijnen van de NVN beslist uiteindelijk welke modules aan de betrokken beroepsverenigingen worden voorgelegd. Voor die modules wordt eerst een commentaarfase gestart. Al het commentaar dat digitaal binnenkomt wordt gebundeld en in de werkgroep besproken en eventueel verwerkt in de richtlijnmodule. Vervolgens worden de aangepaste modules van de richtlijn voor autorisatie aangeboden. Bij akkoord van de beroepsverenigingen worden de geactualiseerde teksten definitief gepubliceerd op de website. De beroepsverenigingen worden hiervan op de hoogte gebracht.
Nieuwe uitgangsvragen
Als gebruikers van de richtlijn een belangrijk onderwerpen missen, kunnen zij een suggestie voor een nieuwe uitgangsvraag aanleveren bij de werkgroep (met motivering). De werkgroep zal jaarlijks de ontvangen suggesties bespreken en besluiten welke vragen opgenomen worden in de richtlijn.
Economische evaluaties
Doelmatigheid van behandeling
Sinds mei 2016 wordt aan de richtlijn ook kennis over de doelmatigheid (kosteneffectiviteit) van de epilepsiebehandeling meegenomen, ook wel economische evaluatie genoemd. Om deze kennis te verkrijgen is een systematische literatuur studie uitgevoerd (Wijnen et al., 2017, Wijnen et al., 2015). De gebruikte methodologie om de economische evaluaties in te bouwen in klinische richtlijnen is beschreven in een drietal papers (Wijnen et al., 2016, Mastrigt van et al., 2016, Thielen et al., 2016).
Databases
In MEDLINE (via PubMed), EMBASE en NHS economische evaluatie Database (NHS EED) is gezocht op kosteneffectiviteitsstudies. Voor bestaande systematische reviews, werden Cochrane Reviews, Cochrane DARE en Cochrane Health Technology Assessment Databases gebruikt.
Zoekstrategieën
Voor de identificatie van relevante studies zijn vooraf gedefinieerde klinische zoekstrategieën gecombineerd met een gevalideerd zoekfilter van McMaster University om economische evaluaties te identificeren (McMaster). Bij de zoekstrategieën hebben we ons beperkt tot therapeutische interventies.
Beoordeling van de studies
Om te beoordelen of de economische evaluaties kunnen worden opgenomen in de richtlijn is iedere gevonden studie beoordeeld aan de hand van zeven vragen. In deze pdf is de uitwerking van de verschillende vragen te vinden. Deze vragen zijn gebaseerd op de Consensus on Health Economics Criteria checklist (Evers et al., 2005) en de Welte transferability checklist (Welte et al., 2004).
Referenties
- Atkins, D., Best, D., Briss, P.A., Eccles, M., Falck-Ytter, Y., Flottorp, S., Guyatt, G.H., Harbour, R.T., Haugh, M.C., Henry, D., Hill, S., Jaeschke, R., Leng, G., Liberati, A., Magrini, N., Mason, J., Middleton, P., Mrukowicz, J., O’Connell, D., Oxman, A.D., Phillips, B., Schünemann, H.J., Edejer, T.T., Varonen, H., Vist, G.E., Williams, J.W. Jr, Zaza, S. GRADE Working Group. (2004). Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ Jun; 19, 328(7454):1490.
- van Everdingen, J.J.E., Burgers, J.S., Assendelft, W.J.J., Swinkels, J.A., van Barneveld, T.A., van de Klundert, J.L.M. (2004). Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum.
- Evers, S., Goossens, M., De Vet, H., Van Tulder, M., Ament, A. (2005). Criteria list for assessment of methodological quality of economic evaluations: Consensus on Health Economic Criteria. International journal of technology assessment in health care. 21(02):240-245.
- van Mastrigt, G. A., Hiligsmann, M., Arts, J. J., Broos, P. H., Kleijnen, J., Evers, S. M., & Majoie, M. H. (2016). How to prepare a systematic review of economic evaluations for informing evidence-based healthcare decisions: a five-step approach (part 1/3). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (Nov 2), 1-16. doi: 10.1080/14737167.2016.1246960.
- McMaster University. (2016, Feb 09). Search Strategies for EMBASE in Ovid Syntax, from http://hiru.mcmaster.ca/hiru/HIRU_Hedges_EMBASE_Strategies.aspx.
- Thielen, F. W., Van Mastrigt, G., Burgers, L. T., Bramer, W. M., Majoie, H., Evers, S., & Kleijnen, J. (2016). How to prepare a systematic review of economic evaluations for clinical practice guidelines: database selection and search strategy development (part 2/3). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (Nov 2), 1-17. doi: 10.1080/14737167.2016.1246962.
- Welte, R., Feenstra, T., Jager, H., & Leidl, R. (2004). A decision chart for assessing and improving the transferability of economic evaluation results between countries. Pharmacoeconomics, 22(13), 857-876.
- Wijnen, B., van Mastrigt, G., Evers, G., Gershuni, O., Lambrechts, D., Majoie, H., & De Kinderen, R. (2015). Review of economic evaluations of treatments for patients with epilepsy. Prospero: International prospective register of systematic reviews. Retrieved from http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.asp?ID=CRD42015019278.
- Wijnen, B., van Mastrigt, G., Redekop, W. K., Majoie, H., de Kinderen, R., & Evers, S. (2016). How to prepare a systematic review of economic evaluations for informing evidence-based healthcare decisions: data extraction, risk of bias, and transferability (Part 3/3). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (Oct 21). doi: 10.1080/14737167.2016.1246961.
- Wijnen, B. F., van Mastrigt, G. A., Evers, S. M., Gershuni, O., Lambrechts, D. A., Majoie, M. H., . . . de Kinderen, R. J. (2017). A systematic review of economic evaluations of treatments for patients with epilepsy. Epilepsia. doi: 10.1111/epi.13655.