Monitoren serumspiegels anti-aanvalsmedicatie bij epilepsie
Uitgangsvraag
Wat zijn indicaties voor het monitoren van serumspiegels van anti-aanvalsmedicatie?
Aanbeveling
Voer geen routinematige bepaling van de serumspiegels van anti-aanvalsmedicatie uit.
Overweeg het bepalen van serumspiegels van anti-aanvalsmedicatie in de volgende individuele gevallen bij patiënten met epilepsie:
- wanneer epilepsie moeilijk onder controle te krijgen is;
- bij twijfel aan de compliance;
- bij het vermoeden van bijwerkingen of geneesmiddelinteracties, m.n. bij polyfarmacie;
- bij niet-lineaire kinetiek (fenytoïne);
- bij relevante comorbiditeit en comedicatie.
Voor het bepalen van de serumspiegels anti-aanvalsmedicatie bij zwangerschap, zie de module Zwangerschap en hormonen.
Overwegingen
Hoewel er in de literatuur geen bewijs wordt gevonden voor de waarde van het monitoren van serumspiegels bij de behandeling van epilepsie, is de werkgroep van mening dat in voorkomende gevallen het meten van serumspiegels van anti-aanvalsmedicatie van waarde kan zijn om de medicamenteuze behandeling te sturen. Touw et al. (Touw et al., 2005) hebben een systematische review verricht naar kosteneffectiviteit van het meten van serumspiegels, waarin ook anti-aanvalsmedicatie zijn meegenomen. Gebaseerd op een kleine studie uit India en twee expert opinions wordt geconcludeerd dat het meten van serumspiegels bij nieuwe anti-aanvalsmedicatie nuttig kan zijn. Dit geldt voor patiënten bij wie de epilepsie moeilijk onder controle te krijgen is, bij twijfel aan de compliance en bij geneesmiddelinteracties. Voor het monitoren van serumspiegels is het volgens de werkgroep nodig dat de concentraties gemeten worden met een duidelijke indicatie en dat de uitslagen kritisch worden beoordeeld in de klinische context.
Mogelijke indicaties voor het monitoren van serumspiegels bij epilepsie:
- Het beoordelen van individuele variabiliteit, bijvoorbeeld als aanvallen aanhouden bij een doorgaans adequate dosis van anti-aanvalsmedicatie, bij verandering van anti-aanvalsmedicijn of bij terugkeer van aanvallen na een periode van aanvalsvrijheid.
- Het diagnosticeren van klinische toxiciteit:
- bij aspecifieke toxische klachten bij gebruik van combinatietherapie;
- wanneer de communicatie over bijwerkingen beperkt is, zoals bij kinderen, personen met cognitieve beperkingen of een gedaald bewustzijn.
- Het beoordelen van therapietrouw.
- Het aanpassen van de dosering in levensfasen met toegenomen farmacokinetische variabiliteit:
- Bij kinderen wordt de indicatie voor monitoren van serumconcentraties mede bepaald door leeftijdsafhankelijke variabiliteit in absorptie en metabolisme.
- Tijdens de zwangerschap neemt de afbraak van veel anti-aanvalsmedicatie toe. Dat kan leiden tot een daling van de serumconcentraties. Voor het bepalen van de serumspiegels anti-aanvalsmedicatie bij zwangerschap, zie verder > Zwangerschap en hormonen.
- Bij ouderen neemt de noodzaak tot het bepalen van serumconcentraties toe, vanwege minder voorspelbare absorptie en metabolisme. Na het 40e jaar neemt de werkzaamheid van cytochroom peroxidase 450 enzymen af met gemiddeld 1% per jaar, met grote variaties tussen individuen.
- Wanneer potentieel belangrijke veranderingen in farmacokinetiek te verwachten zijn (bijvoorbeeld door het toevoegen of beëindigen van medicatie met interacties; bijkomende nier- en leveraandoeningen; veranderingen in de samenstelling van medicijnen).
- Het optimaal doseren van fenytoïne. Dit middel heeft een dosisafhankelijke farmacokinetiek, waardoor kleine verschillen in absorptie of interacties met andere middelen kan leiden tot bijwerkingen of tot verlies van werkzaamheid.
Bij het toepassen van serumconcentratiebepaling moet rekening gehouden worden met de volgende punten:
- De “therapeutische spiegel” duidt op een populatiegemiddelde waarbinnen de stof optimaal werkzaam is en weinig bijwerkingen heeft. Voor de individuele patiënt is het belangrijk om het effect van een middel over de tijd te correleren aan de serumconcentraties.
- Indien mogelijk gaat de voorkeur uit naar serumconcentratiebepaling op basis van dalspiegels (bloedafname kort voor inname van een volgende dosis).
- Diverse laboratoria kunnen de serumspiegel bepalen met de zogenaamde gedroogde bloedspotmethode. Daarbij kan de patiënt zelf op een afgesproken moment (bijvoorbeeld bij toxische verschijnselen) bloed afnemen door middel van een vingerprik.
- Steady state in de serumconcentraties wordt bereikt na vier tot vijf maal de halfwaardetijd van een middel. Bij middelen met auto-inductie (waaronder carbamazepine) zal het metabolisme na enkele weken veranderen en kan een stabiele serumconcentratie pas na vier weken worden bepaald.
- Laboratoria bepalen doorgaans de totale concentratie van het geneesmiddel in het plasma. Het is echter het niet-eiwitgebonden gedeelte dat farmacologisch actief is. Dit is vooral relevant voor sterk aan eiwit gebonden valproaat en fenytoïne. Bij veranderingen in het bloedeiwit (leveraandoeningen, hoge leeftijd, laatste trimester van de zwangerschap) kunnen de vrije fracties veranderen.
- Wanneer serumconcentratiebepaling in het begin van de behandeling met ‘klassieke’ anti-aanvalsmedicatie wordt ingezet, leidt dit tot betere aanvalscontrole dan wanneer er pas later in de behandeling gebruik van wordt gemaakt (Eadie, 1995).
Onderbouwing
Achtergrond
Redenen om de serumspiegels van anti-aanvalsmedicatie te bepalen zijn onder andere het beoordelen van de therapietrouw, het bijsturen van de dosering bij het aanhouden van aanvallen of bij het optreden van bijwerkingen. Vooral bij combinatietherapie kan het bepalen van de serumspiegel, ook wel therapeutic drug monitoring (TDM) genoemd, bijdragen aan klinische beslissingen. De vraag is of het bepalen van serumspiegels een gunstig effect heeft op het voorkómen van aanvallen of bijwerkingen.
Conclusies
|
Laag |
Er zijn aanwijzingen dat het bepalen van de serumspiegel anti-aanvalsmedicatie bij nieuw gediagnosticeerde kinderen en volwassenen, die worden behandeld met carbamazepine, valproaat, fenytoïne, fenobarbital en primidon géén effect heeft op de aanvalsvrijheid (aanvalsvrij of remissie van aanvallen).
(Jannuzzi et al., 2000) |
|
Laag |
Er zijn aanwijzingen dat het bepalen van de serumspiegel anti-aanvalsmedicatie bij nieuw gediagnosticeerde kinderen en volwassenen, die worden behandeld met carbamazepine, valproaat, fenytoïne, fenobarbital en primidon niet tot minder bijwerkingen leidt.
(Jannuzzi et al., 2000) |
Samenvatting literatuur
Jannuzzi et al. (Jannuzzi et al., 2000) verrichtten een open RCT bij 180 patiënten (kinderen en volwassenen) die net waren gediagnosticeerd en werden behandeld met anti-aanvalsmedicatie (carbamazepine, valproaat, fenytoïne, fenobarbital en primidone). In de interventiegroep (n=93) werd de dosering bepaald op basis van de serumspiegel, in de controlegroep (n=87) op basis van klinische bevindingen. De totale follow-up was twee jaar. Na twaalf maanden was de aanvalsvrijheid in de interventiegroep 60% en in de controlegroep 61% (p=0.74). Ook werden er in beide groepen bij evenveel patiënten bijwerkingen gesignaleerd (48% vs. 47%, p=0.88). Beperking van de studie is dat er uitsluitend patiënten met monotherapie deelnamen. De studie vond plaats in epilepsiecentra waar de behandelaren goed op de hoogte waren van te verwachten doseringen en veel voorkomende bijwerkingen.
Zoeken en selecteren
Er is gezocht vanaf 1 januari 1999 in de databases Medline, the Cochrane Library en Embase. Uiteindelijk werd slechts één studie gevonden die voldoet aan de criteria:
- De studie moet van hoge kwaliteit zijn (systematische review, randomized controlled trial (RCT)).
- De studie moet antwoord geven op de uitgangsvraag waarbij gekeken wordt naar de uitkomstmaat aanvalsvrijheid of bijwerkingen.
Referenties
- Eadie, M. J. (1995). The role of therapeutic drug monitoring in improving the cost effectiveness of anticonvulsant therapy. Clin Pharmacokinet, 29(1), 29-35.
- Jannuzzi, G., Cian, P., Fattore, C., Gatti, G., Bartoli, A., Monaco, F., et al. (2000). A multicenter randomized controlled trial on the clinical impact of therapeutic drug monitoring in patients with newly diagnosed epilepsy. The Italian TDM Study Group in Epilepsy. Epilepsia, 41(2), 222-230.
- Touw, D. J., Neef, C., Thomson, A. H., Vinks, A. A., & Cost-Effectiveness of Therapeutic Drug Monitoring Committee of the International Association for Therapeutic Drug Monitoring and Clinical, T. (2005). Cost-effectiveness of therapeutic drug monitoring: a systematic review. Ther Drug Monit, 27(1), 10-17.
Evidence tabellen
| Interventieonderzoek (trials en cohort) | |||||||||||
| Study reference | Study characteristics | Patient characteristics | Intervention (I) | Comparison / control (C) | Follow-up | Outcome measures and effect size | Comments | ||||
|
Januzzi, 2000 |
Type of study: Randomized, prospective , parallel-group, open-label study
Setting: multicenter
Country: Italy
Source of funding: This study was supported in part by a grant from the European Commission |
Inclusion criteria: Age 6-65, diagnosis of untreated partial or idiopathic generalized epilepsy, history of at least 2 seizures in last 4 months, clinical indication to initiate treatment with carbamazepine (CBZ), phenytoin (PHT), valprate (VPA), Phenobarbital (PB) or primidone (PRM), ability to comply with study procedures
Exclusion criteria: Diagnosis of benign rolandic epilepsy, absence epilepsy or epileptic encephalopathy, presence of any known progressive disease, pregnancy, severe hepatic or renal insufficiency, history of drug or alcohol abuse, treatment with any AED.
N: 180
Intervention group: N: 93 Mean age ± SD: 27 ±17 Sex: 50% M / 50% F
Other important characteristics: Partial epilepsy: 57/93 (61%) Generalized epilepsy: 36/93 (39%)
Control group: N: 87 Mean age ± SD: 29±18 Sex: 55% M / 45% F
Other important characteristics: Partial epilepsy: 58/87 (67%) Generalized epilepsy: 29/87 (33%)
Groups comparable at baseline? Yes, no significant differences in age, seizure frequency and type of epilepsy |
Treatment with TDM
Blood samples were collected at steady state, for PHT and controlled-release CBZ ≤12h , for PB and PRM ≤15h after last administration and for VPA and immediate-release CBZ ≤12h and one 3h later.
Physicians had to be able to use TDM results within 7 days of sampling. The dosage of the selected AED was adjusted based on serum drug level monitoring to achieve within a period ≤3 months steady-state concentrations within the target range (PHT: 10-20 µg/ml, PB 15-40 µg/ml: CBZ: 4-11 µg/ml and VPA: 40-100 µg/ml).
Levels below target range were allowed if patient was unable to tolerate higher concentrations. Levels above target range were allowed if there were no significant side effects and seizures persisted at target concentrations. |
Treatment without TDM
Blood samples were collected at steady state, for PHT and controlled-release CBZ ≤12h , for PB and PRM ≤15h after last administration and for VPA and immediate-release CBZ ≤12h and one 3h later
TDM results were not made available to the treating physician. Dosage was adjusted on purely clinical grounds, aiming at achieving optimal seizure control over the shortest reasonable period.
|
Endpoint of follow-up: Primary endpoint: efficacy (proportion of patients achieving complete seizure remission during the last 12 months of follow-up)
Secondary end points: – proportion of patients remaining seizure free since initiation of treatment, – time to first seizure, – time to reach 12-month seizure remission. – Tolerability (side effects at any time during the study, and proportion of patients with specific side effects.
Duration of follow-up: 2 yrs
For how many participants were no complete outcome data available? Intervention group: N (%): 35/93 (38%) Control group: N (%): 29/87 (33%)
Reasons for incomplete outcome data described? Lost to follow-up (n=43), exited because of inefficacy and/or adverse events (n=10), other reasons (n=11)
Significant differences between groups? No |
12-month seizure-free during follow-up: TDM: 60% No TDM:61% P=0.74
Adverse events: TDM: : 45/93 (48%) (somnolence (n=23), dizziness (n=6), headache (n=7), irritability (n=7), fatique (n=4) No TDM:41/87 (47%) (somnolence (n=22), dizziness (n=4), headache (n=4), irritability (n=5), fatique (n=4) |
- No comparisons between groups per type of treatment - Analysis was not done per type of treatment |
||||
Risk of bias tabellen
| Methodology checklist - intervention studies | |||||||||||
| Study reference | There was adequate concealment of allocation | Participants receiving care were kept 'blind' to treatment allocation | Care providers were kept 'blind' to treatment allocation | Outcome assessors were kept 'blind' to participants’ exposure to the intervention | Use of unvalidated or intermediate | Selective outcome reporting on basis of the results | Loss to follow-up/incomplete outcome data described and acceptable | Analysis by intention to treat | Other limitations | Comments | |
| Januzzi, 2000 | yes | no | no | no | no | no | yes | yes | yes |
- No comparisons between groups per type of treatment - Analysis was not done per type of treatment |
|
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 30-05-2023
Laatst geautoriseerd : 17-06-2020
Geplande herbeoordeling :
Sinds 2014 wordt eenmaal per jaar een literatuursearch per module uitgevoerd. De clusterleden beoordelen of er in de resultaten van de search artikelen zijn die aanleiding geven om de (aanbevelingen van) de module aan te passen. Tot 2020 werden de geselecteerde artikelen opgenomen in een evidence tabel, en indien door de werkgroep voldoende relevant bevonden, werden de aanbevelingen inhoudelijk aangepast. Sinds 2020 is overgegaan tot modulair onderhoud van richtlijnen binnen clusters (zie: https://richtlijnendatabase.nl/werkwijze.html). Na de literatuurselectie wordt tijdens een vergadering met alle clusterleden de prioritering gemaakt voor de vijf te herziene modules van dat jaar. De herziene modules worden ter commentaar en autorisatie aangeboden aan de betrokken wetenschappelijke verenigingen. Dit is een zich jaarlijks herhalende cyclus.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS) en vanuit EpilepsieNL
De volgende verenigingen en organisaties hebben medewerking verleend aan de totstandkoming van de richtlijn (in alfabetische volgorde):
- EpilepsieNL
- Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP)
- Nederlands Instituut van Psychologen, sectie neuropsychologie (NIP)
- Nederlandse Liga tegen Epilepsie
Doel en doelgroep
Doel
De epilepsiepatiënt in Nederland op eenduidige en wetenschappelijk onderbouwde wijze diagnosticeren en behandelen. Ter ondersteuning van de richtlijngebruiker wordt - daar waar relevant - verwezen naar de module Informatie voor patiënten. De inhoud van de patiënteninformatie valt buiten verantwoordelijkheid van de werkgroep.
Doelgroep
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de webbased richtlijn is in 2011 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de webbased richtlijn die in november 2013 vastgesteld en geautoriseerd werd. De richtlijn wordt vanaf 2013 jaarlijks geactualiseerd. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. Eventuele mutaties in de werkgroepsamenstelling vinden plaats in overleg met de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, de werkgroep en de betreffende beroepsvereniging. Nieuwe leden dienen te allen tijden gemandateerd te worden door de betreffende beroepsvereniging. De werkgroep wordt ondersteund door adviseurs van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en door een voorlichter van het EpilepsieNL.
Werkgroep
- Prof. dr. H.J.M. Majoie (voorzitter), neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/ Maastricht UMC+, Heeze en Maastricht
- Dr. C.M. (Carin) Delsman-van Gelder, Kinderarts/kinderneuroloog, Maxima Medisch Centrum, Veldhoven (vanaf 2022)
- Drs. M.H.G. (Marjolein) Dremmen, Radioloog (subspecialisatie kinderneuroradiologie), Erasmus MC, Rotterdam (vanaf 2020)
- Dr. P. Klarenbeek, neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen
- Dr. J. Nicolai, kinderneuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Maastricht
- Dr. P. van Vliet, neuroloog/intensivist, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag
- Drs. R. (Roel) van Vugt, Anesthesioloog, Sint Maartenskliniek, Nijmegen (vanaf 2020)
- Dr. A. Altinbas, neuroloog-kinderneuroloog, SEIN /LUMC, Heemstede en Leiden (vanaf 2020)
- Drs. T. Balvers, neuroloog, SEIN/LUMC, Heemstede en Leiden (vanaf 2020)
- Dr. M.A.A.M. de Bruijn, AIOS neurologie, Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis, Tilburg (vanaf 2020)
- Prof. Dr. E.F.I. Comans, nucleair geneeskundige, Amsterdam UMC, Amsterdam (vanaf 2020)
- Dr. T.H.P. Draak, kinderneuroloog/neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen en Sittard-Geleen (vanaf 2021)
- Drs. F.M.S. Eshuis, AIOS spoedeisende geneeskunde, Catharina ziekenhuis, Eindhoven (vanaf 2020)
- Dr. F.N.G. Van ’t Hof, neuroloog, SEIN, Heemstede en Amsterdam (vanaf 2020)
- Dr. P.A.M. Hofman, (neuro)radioloog, Maastricht UMC+ en Kempenhaeghe, Heeze en Maastricht
- Dr. D. Ijff, GZ psycholoog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/ Maastricht UMC+, Heeze
- Ir. D. Jenniskens, Community Manager EpilepsieNL, Houten (vanaf 2020)
- Dr. J.A.F. Koekkoek, neuroloog, LUMC, Leiden, en Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag
- Dr. R.H.C. Lazeron, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Heeze
- Dr. M. Mantione, klinisch neuropsycholoog, UMC Utrecht (vanaf 2022)
- Drs. J.B. Masselink, Ziekenhuisapotheker, Medisch Spectrum Twente, Enschede (vanaf 2020)
- G.A.P.G. van Mastrigt, HTA onderzoeker/epidemioloog B, Universiteit Maastricht
- Dr. L. M’Rabet, MT-lid Kennis en Innovatie EpilepsieNL, Houten(vanaf 2022)
- Dr. J.C. Reijneveld, neuroloog en universitair hoofddocent neurologie, SEIN en Amsterdam UMC, Heemstede en Amsterdam (vanaf 2020)
- Drs. H.E. Ronner, neuroloog, AmsterdamUMC loctie VUmc, Amsterdam
- Dr. M.K.M. van Schie, AIOS neurologie, LUMC, Leiden (vanaf 2022)
- Dr. O. Schijns, neurochirurg, Maastricht UMC+, Maastricht (vanaf 2020)
- Dr. F.M. Snoeijen-Schouwenaars, AVG, Centrum voor Epilepsiewoonzorg Kempenhaeghe, Heeze
- Dr. R.D. Thijs, neuroloog, SEIN, Heemstede en LUMC, Leiden
- Dr. N. Tolboom, nucleair geneeskundige, UMC Utrecht, Utrecht (vanaf 2020)
- Dr. S.O. Tousseyn, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Heeze
- Drs. J. H. van Tuijl, neuroloog, Elisabeth-TweeSteden ziekenhuis, Tilburg
- Dr. A. Uiterwijk, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie, Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Heeze
- Dr. N.E. Verbeek, klinisch geneticus, UMC Utrecht, Utrecht
- Dr. M. Vlooswijk, neuroloog, Maastricht UMC+, Maastricht (vanaf 2020)
- Dr. I. Wegner, neuroloog, SEIN, Zwolle en Leeuwarden
Werkgroepleden tot 2020/2021:
- P.B. Augustijn, kinderneuroloog, SEIN, Heemstede (tot 2020)
- Dr. C.A. van Donselaar, neuroloog, Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam en Kempenhaeghe, Heeze (tot 2020)
- Dr. G.J. de Haan, neuroloog, SEIN, Heemstede (plaatsvervangend voorzitter, tot 2020)
- M.C. Hoeberigs, neuroradioloog, Maastricht UMC+ en Kempenhaeghe, Heeze (tot 2020)
- Dr. F. Leijten, neuroloog, UMC Utrecht, Utrecht (tot 2021)
- Em. prof. dr. D. Lindhout, klinisch geneticus, kinderarts niet praktiserend, UMC Utrecht en SEIN, Heemstede (tot 2020)
- Dr. W. van der Meij, neuroloog, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag (tot 2020)
- Dr. B. Panis, kinderneuroloog, Maastricht UMC+, Maastricht (tot 2021)
Met ondersteuning van
- I. Gijselhart, bibliothecaresse, Kempenhaeghe Heeze
- L. Linssen, secretaresse opleidingen medisch specialisten, Kempenhaeghe Heeze
- Dr. J. Buddeke, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf 2020)
- Dr. M.M.J. van Rooijen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf 2022)
Belangenverklaringen
Werkgroepleden verklaren schriftelijk of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn.
|
Werkgroeplid |
Belangen |
Zo ja, welke |
Jaar ingevuld |
|
Aldenkamp, dhr. |
Ja |
Deelname aan Wetenschappelijke |
2015 |
|
Augustijn, dhr. |
Ja |
Bestuurslid en regelmatig docent |
2015, herzien 2017 |
|
Beumer, mw. D. |
Nee |
|
2017 |
|
Bruijn, mw. M. de |
|
Coördinator van de ACES studie (antibodies causing epilepsy syndromes): nationale multicenterstudie waarvoor een beurs ontvangen van het Nationaal epilepsie Fonds (principal investigator: dr. M.J. Titulaer, euroloog, Erasmus MC). |
2017 |
|
Donselaar, dhr. dr. |
Ja |
Bestuurslid Stichting Epilepsie Onderwijs Nederland, onbetaald Lid Richtlijnen Commissie Diagnostiek en behandeling van Epilepsie (NVN, vergoeding) Lid Commissie Wetenschap Beter Keten (samenwerkingsverband Erasmus MC, Fransciscus Vlietland Groep, Maasstad Ziekenhuis, onbetaald) Aandelen UCB |
2015 |
|
Gijselhart, mw. I. |
|
|
|
|
Haan, dhr. dr. |
Ja |
Staflid neurologie Erasmus MC Rotterdam Begeleiden aios-en Cursorisch onderwijs (onbetaald) Eindredacteur vakblad Epilepsie Ex- voorzitter Liga tegen Epilepsie Adviseur EVN, EpilepsieNL |
2015, herzien 2017 |
|
Hofman, dhr. Dr. |
Nee |
|
2015, herzien 2017 |
|
Kolk, mw. N. van |
|
Gastdocent Radboud Health Academy (neurologie verpleegkunde), betaald |
2017 |
|
Kolsteren, mw. E. |
Nee |
|
2015, herzien 2017 |
|
Lazeron, dr. R.H.C. |
Ja |
Ontwikkeling nachtelijk aanvalsdetectie en - alarmeringssysteem, gefinancierd door ZonMW, Nuts-Ohra fonds, EpilepsieNL, met deelname van een hiertoe opgerichte onderneming LivAssured, met hulp van de firma ImplementationIQ en met participatie van investeringsfondsen in de gezondheidszorg. Geen direct of persoonlijk financieel belang in LivAssured, ImplementationIQ of de investeringsfondsen. |
2017 |
|
Leijten, dr. F.S.S. |
Ja |
Aandelen ProLira, een start-up bedrijf dat een deliriummonitor ontwikkelt. Ontwikkeling nachtelijk aanvalsdetectie en - alarmeringssysteem, gefinancierd door ZonMW, Nuts-Ohra fonds, EpilepsieNL, met deelname van hiertoe opgerichte onderneming LivAssured met hulp van de firma ImplementationIQ en met participatie van investeringsfondsen in de gezondheidszorg. Geen direct of persoonlijk financieel belang in LivAssured, ImplementationIQ of investeringsfondsen. |
2017 |
|
Lindhout, dhr. |
Ja |
Lid Gezondheidsraad (onbetaald) Lid vaste commissie Reproductie toxische stoffen van de Gezondheidsraad (vacatiegeld) Lid ad hoc commissies Gezondheidsraad (vacatiegeld) Lid Wetenschappelijke adviesraad Lareb (vacatiegeld) Lid Wetenschappelijk adviesraad Stichting Michelle (onbetaald) Lid Medische adviesraad STSN (onbetaald) |
2015 |
|
Majoie, mw. |
Ja |
Relevante commissies: |
2017 |
|
Mastrigt, mw. G. |
|
Onderzoeker/docent Universiteit Maastricht (0,1 fte) |
2017 |
|
Nicolai, dr. J. |
Ja |
Vanuit MUMC+ gedetacheerd in St. Jansgasthuis Weert, Elkerklierk Helmond en Kempenhaeghe Heeze (in dienst MUMC+) |
2017 |
|
Panis, mw. dr. P. |
Nee |
|
2017 |
|
Pols, mw. dr. M. |
|
|
|
|
Roelfsema, dr. V |
Nee |
|
2015, herzien 2017 |
|
Tuijl, mw. J.H. van |
Ja |
Lid werkgroep richtlijn Epilepsie (onbetaald) |
2015, herzien 2017 |
|
Uiterwijk, mw. A. |
Nee |
|
2017 |
|
Veendrick, mw. |
Nee |
|
2015 |
|
Venhorst, mw. K. |
|
|
|
|
Vliet, dhr. P. van |
Nee |
|
2015, herzien 2017 |
|
Wardt, dhr. J. van |
Nee |
|
2017 |
|
Wegner, mw. dr. I |
Ja |
Houden van wetenschappelijke voordrachten, voor een deel onbetaald, maar er zijn ook enkele voordrachten waarvoor de werkgever (SEIN) een financiële bijdrage heeft ontvangen van de firma UCB als vergoeding voor gemaakte uren. Dit alles volgens de officieel hiervoor geldende wet- en regelgeving. |
? |
|
Wijnen, dhr. B. |
|
|
|
|
Zijlmans, mw. |
Ja |
Commissielid communications committee international league against epilepsy (onbetaald) |
2015, herzien 2017 |
Inbreng patiëntenperspectief
Er wordt aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het betrekken van de Epilepsievereniging Nederland in commentaarfases. Bij de richtlijn is een module met patiëntinformatie ontwikkeld. Deze is geautoriseerd door de Epilepsie Vereniging Nederland en de Nederlandse Vereniging voor Neurologie.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
Algemeen
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld en wordt bijgehouden conform de eisen in het rapport ‘Richtlijnen 2.0’ van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad WOK. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (https://www.agreetrust.org/). Dit is een internationaal breed geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de lijst met onderwerpen stellen de werkgroepleden en de adviseur concept-uitgangsvragen op. Deze worden met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen vaststelt. Vervolgens inventariseert de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn. Hierbij wordt zowel naar gewenste als ongewenste effecten gekeken. De werkgroep waardeert deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang als cruciaal, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieert de werkgroep, voor zover mogelijk, wat zij voor een bepaalde uitkomstmaat een klinisch relevant verschil vindt, dat wil zeggen wanneer de verbetering in uitkomst een verbetering voor de patiënt is.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er wordt eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen en naar systematische reviews in PubMed en voor specifieke onderwerpen in the Cochrane Library, Embase en Psychinfo. Vervolgens wordt voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens wordt aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie wordt gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteren de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen worden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden onder ‘zoekstrategie’ van de desbetreffende uitgangsvraag.
Voor een aantal vragen is de recente Engelse evidence based richtlijn ‘The epilepsies’ van het NICE (National Institute of Clinical Excellence) als basis gebruikt.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies worden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de evidence tabel.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen worden overzichtelijk weergegeven in evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur worden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een aantal interventievragen worden bij voldoende overeenkomsten tussen de studies de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
Voor interventievragen
De kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie https://www.gradeworkinggroup.org/) (Atkins et al, 2004) (zie tabel 1).
Tabel 1. GRADE-indeling van kwaliteit van studies per uitkomstmaat
|
Kwaliteit |
Studiedesign |
Kwaliteit verlagen |
Kwaliteit verhogen |
|
Hoog (4) |
RCT |
1. Studiebeperkingen 2. Inconsistentie 3.Indirectheid 4. Imprecisie 5. Publicatiebias |
1. Groot effect 2. Dosis-respons relatie 3. Plausibele confounding |
|
Matig (3) |
|
||
|
Laag (2) |
Observationele vergelijkende studie (bijvoorbeeld: patëntencontrole onderzoek, cohortonderzoek) |
||
|
Zeer laag (1) |
Niet-systematische klinische observaties (bijvoorbeeld: case series of case reports) |
||
|
RCTs beginnen 'hoog'(4), observationele studies beginnen 'laag'(2) |
|||
Formuleren van conclusies
Voor vragen over de waarde van diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose wordt het wetenschappelijke bewijs samengevat in één of meerdere conclusies, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.
Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt de conclusie getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maken de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans worden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.
Voor een conclusie die gebaseerd is op (een) studie(s) die niet uit een systematisch literatuuronderzoek naar voren is/zijn gekomen, wordt geen niveau van bewijskracht bepaald. In een dergelijk geval staat bij de conclusie "geen beoordeling" vermeld.
Tabel 2. Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs
|
Niveau |
Conclusie gebaseerd op |
|
Hoog |
Onderzoek van niveau A1 of tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken |
|
Matig |
één onderzoek van niveau A2 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B |
|
Laag |
één onderzoek van niveau B of C |
|
Zeer laag |
Mening van deskundigen |
Overwegingen
Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen.
Randvoorwaarden (organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn wordt expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van zorg’.
Indicatorontwikkeling
Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn zijn er interne en externe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld. Het doel van de indicatoren is om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroepleden is gevraagd om bestaande indicatoren en indicatoren gebaseerd op aanbevelingen uit de richtlijn te scoren op relevantie en registreerbaarheid. De indicatoren die het hoogst scoorden, zijn in de (concept)richtlijn opgenomen. Een overzicht treft u aan in de bijlage Indicatoren. De indicatoren zijn ook terug te vinden bij de betreffende uitgangsvraag.
Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Lacunes in kennis
De zorg voor patiënten met epilepsie kent nog veel aspecten waarover onzekerheid bestaat wat als optimaal kan worden aangewezen. In vrijwel alle modules van de richtlijn ‘Epilepsie’ zijn lacunes in kennis te onderkennen. Het is daarom zeer gewenst dat er verder wetenschappelijk onderzoek plaatsvindt naar de zorg voor patiënten met epilepsie. De werkgroep inventariseert de lacunes in kennis breed en heeft een aantal onderwerpen benoemd waarvan zij van mening is dat onderzoek hiernaar prioriteit verdient. Een overzicht treft u aan in de bijlage Kennislacunes.
Commentaar- en autorisatiefase
De richtlijn is in 2013 aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.
Vanaf 2013 wordt de richtlijn jaarlijks geactualiseerd (zie onder Herziening). De werkgroep doet aan het einde van het jaar een voorstel met welke modules zij denkt dat een commentaarronde nodig is aan de commissie Kwaliteit/subcommissie Richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN). Hierbij is het uitgangspunt dat alleen die wijzigingen die eventueel tot discussie binnen de diverse beroepsgroepen kunnen leiden ter commentaar en tevens ter autorisatie voorgelegd worden. Alle andere wijzigingen worden doorgevoerd onder eigen verantwoordelijkheid van de werkgroep. De subcommissie Richtlijnen van de NVN beslist uiteindelijk welke modules aan de betrokken beroepsverenigingen worden voorgelegd. Voor die modules wordt eerst een commentaarfase gestart. Al het commentaar dat digitaal binnenkomt wordt gebundeld en in de werkgroep besproken en eventueel verwerkt in de richtlijnmodule. Vervolgens worden de aangepaste modules van de richtlijn voor autorisatie aangeboden. Bij akkoord van de beroepsverenigingen worden de geactualiseerde teksten definitief gepubliceerd op de website. De beroepsverenigingen worden hiervan op de hoogte gebracht.
Nieuwe uitgangsvragen
Als gebruikers van de richtlijn een belangrijk onderwerpen missen, kunnen zij een suggestie voor een nieuwe uitgangsvraag aanleveren bij de werkgroep (met motivering). De werkgroep zal jaarlijks de ontvangen suggesties bespreken en besluiten welke vragen opgenomen worden in de richtlijn.
Economische evaluaties
Doelmatigheid van behandeling
Sinds mei 2016 wordt aan de richtlijn ook kennis over de doelmatigheid (kosteneffectiviteit) van de epilepsiebehandeling meegenomen, ook wel economische evaluatie genoemd. Om deze kennis te verkrijgen is een systematische literatuur studie uitgevoerd (Wijnen et al., 2017, Wijnen et al., 2015). De gebruikte methodologie om de economische evaluaties in te bouwen in klinische richtlijnen is beschreven in een drietal papers (Wijnen et al., 2016, Mastrigt van et al., 2016, Thielen et al., 2016).
Databases
In MEDLINE (via PubMed), EMBASE en NHS economische evaluatie Database (NHS EED) is gezocht op kosteneffectiviteitsstudies. Voor bestaande systematische reviews, werden Cochrane Reviews, Cochrane DARE en Cochrane Health Technology Assessment Databases gebruikt.
Zoekstrategieën
Voor de identificatie van relevante studies zijn vooraf gedefinieerde klinische zoekstrategieën gecombineerd met een gevalideerd zoekfilter van McMaster University om economische evaluaties te identificeren (McMaster). Bij de zoekstrategieën hebben we ons beperkt tot therapeutische interventies.
Beoordeling van de studies
Om te beoordelen of de economische evaluaties kunnen worden opgenomen in de richtlijn is iedere gevonden studie beoordeeld aan de hand van zeven vragen. In deze pdf is de uitwerking van de verschillende vragen te vinden. Deze vragen zijn gebaseerd op de Consensus on Health Economics Criteria checklist (Evers et al., 2005) en de Welte transferability checklist (Welte et al., 2004).
Referenties
- Atkins, D., Best, D., Briss, P.A., Eccles, M., Falck-Ytter, Y., Flottorp, S., Guyatt, G.H., Harbour, R.T., Haugh, M.C., Henry, D., Hill, S., Jaeschke, R., Leng, G., Liberati, A., Magrini, N., Mason, J., Middleton, P., Mrukowicz, J., O’Connell, D., Oxman, A.D., Phillips, B., Schünemann, H.J., Edejer, T.T., Varonen, H., Vist, G.E., Williams, J.W. Jr, Zaza, S. GRADE Working Group. (2004). Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ Jun; 19, 328(7454):1490.
- van Everdingen, J.J.E., Burgers, J.S., Assendelft, W.J.J., Swinkels, J.A., van Barneveld, T.A., van de Klundert, J.L.M. (2004). Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum.
- Evers, S., Goossens, M., De Vet, H., Van Tulder, M., Ament, A. (2005). Criteria list for assessment of methodological quality of economic evaluations: Consensus on Health Economic Criteria. International journal of technology assessment in health care. 21(02):240-245.
- van Mastrigt, G. A., Hiligsmann, M., Arts, J. J., Broos, P. H., Kleijnen, J., Evers, S. M., & Majoie, M. H. (2016). How to prepare a systematic review of economic evaluations for informing evidence-based healthcare decisions: a five-step approach (part 1/3). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (Nov 2), 1-16. doi: 10.1080/14737167.2016.1246960.
- McMaster University. (2016, Feb 09). Search Strategies for EMBASE in Ovid Syntax, from http://hiru.mcmaster.ca/hiru/HIRU_Hedges_EMBASE_Strategies.aspx.
- Thielen, F. W., Van Mastrigt, G., Burgers, L. T., Bramer, W. M., Majoie, H., Evers, S., & Kleijnen, J. (2016). How to prepare a systematic review of economic evaluations for clinical practice guidelines: database selection and search strategy development (part 2/3). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (Nov 2), 1-17. doi: 10.1080/14737167.2016.1246962.
- Welte, R., Feenstra, T., Jager, H., & Leidl, R. (2004). A decision chart for assessing and improving the transferability of economic evaluation results between countries. Pharmacoeconomics, 22(13), 857-876.
- Wijnen, B., van Mastrigt, G., Evers, G., Gershuni, O., Lambrechts, D., Majoie, H., & De Kinderen, R. (2015). Review of economic evaluations of treatments for patients with epilepsy. Prospero: International prospective register of systematic reviews. Retrieved from http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.asp?ID=CRD42015019278.
- Wijnen, B., van Mastrigt, G., Redekop, W. K., Majoie, H., de Kinderen, R., & Evers, S. (2016). How to prepare a systematic review of economic evaluations for informing evidence-based healthcare decisions: data extraction, risk of bias, and transferability (Part 3/3). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (Oct 21). doi: 10.1080/14737167.2016.1246961.
- Wijnen, B. F., van Mastrigt, G. A., Evers, S. M., Gershuni, O., Lambrechts, D. A., Majoie, M. H., . . . de Kinderen, R. J. (2017). A systematic review of economic evaluations of treatments for patients with epilepsy. Epilepsia. doi: 10.1111/epi.13655.