Antistollingsbeleid voldoende mobilisatie

Beoordeeld: 01-05-2017

Uitgangsvraag

Wat is het antistollingsbeleid bij patiënten in de chronische fase die voldoende lang gemobiliseerd zijn en die een VTE krijgen?

Aanbeveling

Volg voor dwarslaesie patiënten met een VTE in de chronische fase (>3 maanden na het ontstaan van de dwarslaesie) de richtlijn Antitrombotisch beleid (modules: initiële behandeling VTE en continueren antistolling na VTE).

Maak na zes maanden behandeling met vitamine K-antagonisten bij patiënten in de chronische fase die voldoende lang gemobiliseerd zijn en een VTE krijgen een individuele afweging tussen bloedingsrisico en het verlagen van het recidief tromboserisico van een verlengde behandeling.

Herhaal tenminste jaarlijks deze afweging.

Van aanbevelingen waar geen implementatietermijn bij staat, wordt verwacht dat zij binnen een jaar na publicatie van de richtlijn geïmplementeerd kunnen zijn.

Overwegingen

Evidence

Er is geen vergelijkend onderzoek gevonden naar het effect van vitamine K-antagonisten bij dwarslaesie patiënten in de chronische fase die voldoende lang gemobiliseerd zijn en een VTE krijgen. Het is dus onduidelijk of vitamine K-antagonisten wel of niet effectief zijn in het voorkomen van sterfte en/of recidief VTE bij deze patiëntengroep.

Antistollingsbeleid op basis van expert opinion

Hoewel er geen onderzoek specifiek bij dwarslaesie patiënten in de chronische fase is gedaan, is er ten tijde van het schrijven van deze richtlijn wel een algemene richtlijn antitrombotisch beleid ontwikkeld. De werkgroep is van mening dat deze richtlijn toegepast kan worden op dwarslaesie patiënten in de chronische fase. Dit houdt in dat bij dwarslaesie patiënten met een VTE in de chronische fase ook onderzoek gedaan moet worden naar de oorzaak van de VTE en dat men er niet vanuit mag gaan dat de dwarslaesie de oorzaak is voor het ontstaan van de VTE. Indien er geen oorzaak gevonden wordt, dan spreekt men in dit geval van een idiopathisch VTE en dient de behandelduur hierop te worden aangepast (zie richtlijn antitrombotisch beleid).

Als een VTE optreedt binnen de eerste drie maanden na het ontstaan van de dwarslaesie (ook onder adequate antistolling), is de werkgroep van mening dat binnen deze termijn wel uitgegaan mag worden van een oorzakelijk verband tussen het ontstaan van de VTE en de dwarslaesie. Men spreekt in dit geval van een tijdelijke factor en hierbij kan de behandelduur dus korter zijn dan bij een idiopathische oorzaak (zie ook richtlijn antitrombotisch beleid).

Bij patiënten met dwarslaesie is het van belang rekening te houden met factoren die bij een dwarslaesie een rol spelen in het risico op een VTE, zoals stase, hypercoagulatie en vaatwandveranderingen (volgens de triade van Virchow). In dit kader lijkt er sprake te zijn van een verhoogd risico op een VTE bij patiënten met een dwarslaesie in de chronische fase. Op basis van deze assumptie zou men bij dwarslaesie patiënten met een VTE in de chronische fase, indien er sprake is van een laag bloedingsrisico, kunnen overwegen om de vitamine K-antagonisten of NOACs levenslang te continueren. Indien er sprake is van een hoog bloedingsrisico (onder andere bij actief gastro-duodenaal ulcus, bloeding in de drie maanden voor opname, trombocyten <50x109/l (zie ook tabel risicofactoren bij richtlijn antitrombotisch beleid) zal samen met de patiënt een afweging gemaakt moeten worden.

Onderbouwing

Achtergrond

Bij patiënten met een dwarslaesie in de chronische fase is op dit moment nog onduidelijk hoe men moet omgaan met het optreden van een VTE. Het bepalen van de causaliteit tussen dwarslaesie en het ontstaan van een VTE is namelijk van groot belang voor aanvullend onderzoek en behandelduur. Omdat er ten tijde van het schrijven van deze richtlijn ook een richtlijn antitrombotisch beleid in ontwikkeling was, is er onderling overleg geweest ten aanzien van het antistollingsbeleid bij dwarslaesie patiënten. In deze module zal eerst de literatuuranalyse beschreven worden over het antistollingsbeleid bij dwarslaesie patiënten met een VTE in de chronische fase. Hierbij is gekeken naar vitamine K-antagonisten. Er is in de literatuur niets bekend over het gebruik van NOACs (novel oral anticoagulants) bij dwarslaesie patiënten. Daarna zullen praktische adviezen van experts gegeven worden ten aanzien van het antistollingsbeleid bij deze groep patiënten.

Samenvatting literatuur

Er zijn geen vergelijkende onderzoeken gevonden die het effect van vitamine K-antagonisten versus geen of placebo behandeling bij dwarslaesie patiënten in de chronische fase onderzochten.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

P patiënten met een dwarslaesie >3 maanden en meer dan zes uur gemobiliseerd in rolstoel met VTE;

I vitamine K-antagonisten;

C geen of placebo behandeling;

O sterfte of recidief veneuze trombo-embolie (diep veneuze trombose of longembolie).

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID) en Embase is met relevante zoektermen gezocht naar wetenschappelijke artikelen over het effect van tromboseprofylaxe op het voorkomen van veneuze trombo-embolie bij dwarslaesie patiënten in de chronische fase. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 122 unieke treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: 1) patiënten met een dwarslaesie >3 maanden en meer dan zes uur gemobiliseerd in rolstoel mét VTE; 2) vergelijkend onderzoek naar effect van vitamine K-antagonisten versus geen behandeling; 3) rapportage van de uitkomstmaat sterfte of recidief veneuze trombo-embolie (diep veneuze trombose of longembolie). Op basis van titel en abstract werd in eerste instantie één studie voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werd vervolgens deze studie geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording).

Resultaten

Er zijn geen onderzoeken gevonden die voldeden aan de selectiecriteria.

Referenties

Richtlijn antitrombotisch beleid (2016). Nederlandse Internisten Vereniging: Utrecht. Link: http://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/antitrombotisch_beleid/antitrombotisch_beleid_-_korte_beschrijving.html

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments / limitations

HEPARIN

Rimaud, 2008

Type of study:

Crossover trial

Setting:

hospital

Country:

France

Source of funding:

Not reported

Inclusion criteria:

Patients with traumatic SCI ≥ 2 years post-injury.

Exclusion criteria:

1) cardiovascular, pulmonary, or metabolic diseases or use of medications likely to interfere with the cardiovascular system or to affect the study results;

2) history of phlebitis, venous insufficiency,

deep venous thrombosis (DVT), or lower-extremity

trauma.

N total at baseline:

9 male patients

Important prognostic factors²:

Level of injury:

High paraplegia (HP) (neurological lesion levels between T4 and T6):n= 4

Low paraplegia(LP) (neurological lesion levels between T10 and L1): n=5

This subdivision was based on the rationale that the sympathetic innervation of the lower limbs is

achieved by nerve fibres emerging between levels T10

and L2.

No significant differences

in age, weight, height, activity level, or time of injury were evident between the two groups

Intervention:

Graduated compression stockings (GCS). The GCS were microfiber tights with grip-top graduated compression knee-length stockings (Olympique, Tournier-Bottu S.A., Gibaud Products, Saint-Etienne, France).

Procedure:

The stockings were knitted to create the greatest amount of elastic pressure at the ankle, with pressure decreasing up the leg. Pressure levels generated by the stockings varied from 21 mm/Hg (at the ankle) to 15 mm/Hg (at the top of the calf). The size worn was adapted to the ankle, calf, and thigh circumferences of the participants.

A venous occlusion plethysmography test was performed with a Diadop 300 PC plethysmograph (Diatecnic, Labege, France). All participants performed 2 plethysmography tests. One

test was done with GCS and the other without. The tests were assigned in random order under a counter-balanced design and were conducted the same day, 1 hour apart.

At least 8 hours prior to each test, the subjects refrained from caffeine, alcohol, and nicotine, and were asked to avoid vigorous activity for 24 hours before the tests. Room temperature was controlled between 21 and 23°C. Subjects emptied their bladder 1 hour before the test to minimize the possible effect of any sympathetic activity on the peripheral vascular tone as a consequence of bladder filling.

Control intervention:

No GCS

Length of follow-up:

Loss-to-follow-up:

None

Venous capacitance (VC) (vol%)

All participants:

with GCS: 1.53 ± 1.09

without GCS: 1.77 ± 1.18

P<0.01

Low paraplegia:

with GCS: 1.99 ± 1.27

without GCS: 2.14 ± 1.44

p>0.05

High paraplegia:

with GCS: 0.95 ± 0.48

without GCS: 1.30 ± 0.64

p>0.05

Statistically significant difference between LP with GCS and HP with GCS: p<0.05.

Venous outflow (VO) (vol%)

All participants:

with GCS: 48.44 ± 29.17

without GCS: 51.67 ± 29.89

P>0.05

Low paraplegia:

with GCS: 58.40 ± 32.60

without GCS: 61.00 ± 36.99

P>0.05

High paraplegia:

with GCS: 36.00 ± 21.91

without GCS: 40.00 ± 15.23

P>0.05

Heart rate and blood pressure

No significant differences were observed in resting heart

rate and blood pressure for either group or either

experiment.

Very small sample size (n=9).

Only male patients.

No follow-up.

Only indirect outcome measure (VC en VO), not incidence of VTE.

Risk of bias tabel

Study reference

(first author, publication year)

Describe method of randomisation¹

Bias due to inadequate concealment of allocation?²

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?⁴

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?⁵

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?⁶

(unlikely/likely/unclear)

Rimaud, 2008

Unclear. It is not reported how allocation sequence was generated.

Unclear. Method of randomisation not described.

Likely. No blinding

Unclear. Not reported if outcome assessors were blinded.

Unlikely. All measures as described in the methods are reported in the results.

Unlikely No patients lost to follow up.

Unlikely. No lost to follow up.

Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-05-2017

Laatst geautoriseerd : 01-05-2017

Geplande herbeoordeling :

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn wordt de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2020 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
Nederlandse Vereniging voor Urologie
Nederlandse Vereniging voor Seksuologie
Dwarslaesie Organisatie Nederland

Algemene gegevens

Initiatief

Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen

In samenwerking met

Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie

Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie

Nederlandse Vereniging voor Urologie

Nederlandse Wetenschappelijke Vereniging voor Seksuologie

Dwarslaesie Organisatie Nederland

Met ondersteuning van

Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Financiering

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS)

Doel en doelgroep

Doel van de richtlijn

Doel van de richtlijn is om aanbevelingen te geven voor in de praktijk ervaren knelpunten en zo te komen tot meer uniforme en beter afgestemde zorgverlening. De aanbevelingen zijn gebaseerd op een zorgvuldige weging van de laatste wetenschappelijke inzichten, expert opinion en patiëntenvoorkeuren. De richtlijn ondersteunt zorgprofessionals in hun klinische besluitvorming en biedt transparantie naar patiënten en derden. De richtlijn heeft niet tot doel om het hele zorgproces omvattend te beschrijven. Hiervoor wordt verwezen naar onder andere het handboek Dwarslaesierevalidatie en de Zorgstandaard Dwarslaesie.

Beoogde gebruikers van de richtlijn

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij of verwijzen naar revalidatiezorg voor patiënten met een traumatische dwarslaesie.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep). De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Dr. C. van Koppenhagen, revalidatiearts (VRA), werkzaam in Universitair Medisch Centrum te Utrecht (voorzitter)
Dr. I. van Nes, revalidatiearts (VRA), werkzaam in Sint Maartenskliniek te Nijmegen (vicevoorzitter)
Drs. W.J. Achterberg, revalidatiearts (VRA), werkzaam in Reade te Amsterdam
Drs. H.M.H. Bongers-Janssen, revalidatiearts (VRA), werkzaam in Adelante te Hoensbroek (tot 1 maart 2016) en Sint Maartenskliniek te Nijmegen (vanaf 1 maart 2016)
Drs. D. Gobets, revalidatiearts (VRA), werkzaam in Heliomare te Wijk aan Zee
Drs. E.M. Maas, revalidatiearts (VRA), werkzaam in Roessingh te Enschede
Dr. E.H. Roels, revalidatiearts (VRA), werkzaam in Universitair Medisch Centrum te Groningen
Drs. D.C.M. Spijkerman, revalidatiearts (VRA), werkzaam in Rijndam Revalidatie te Rotterdam
Prof. dr. M.W.M. Post, bijzonder hoogleraar dwarslaesierevalidatie en senior onderzoeker, werkzaam in Universitair Medisch Centrum te Groningen en De Hoogstraat te Utrecht
Drs. R.E. Feller, neurochirurg (NVVN), werkzaam in VU Medisch Centrum te Amsterdam
Drs. A.W. Oldenbeuving, neuroloog-intensivist (NVN), werkzaam in Sint Elisabeth Ziekenhuis te Tilburg
Dr. O. Lapid, plastisch chirurg (NVPC), werkzaam in Academisch Medisch Centrum te Amsterdam
Dr. B.F.M. Blok, uroloog (NVU), werkzaam in Erasmus MC te Rotterdam
E. Kruijver, seksuoloog (NVVS), werkzaam in Sophia Revalidatie te Den Haag en De Hoogstraat te Utrecht
J. Dekkers, voorzitter, Dwarslaesie Organisatie Nederland (DON)
F. Penninx, penningmeester, Dwarslaesie Organisatie Nederland (DON)

Met ondersteuning van:

J. Tra MSc, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
Dr. N.H.J. van Veen, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Mogelijke conflicterende belangen met betrekking tot deelname werkgroep	Toelichting
Achterberg	Nee
Blok	Nee
Bongers-Janssen	Nee
Dekkers	Nee
Feller	Nee
Gobets	Nee
Kruijver	Nee
Lapid	Nee
Maas	Nee
Oldenbeuving	Nee
Penninx	Nee
Post	Nee
Roels	Nee
Spijkerman	Nee
Van Koppenhagen	Nee
Van Nes	Nee

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door twee afgevaardigden van de patiëntenvereniging (Dwarslaesie Organisatie Nederland) in de werkgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Er is een onderscheid gemaakt tussen aanbevelingen waarvan verwacht wordt dat zij binnen een jaar na publicatie van de richtlijn geïmplementeerd kunnen zijn en tussen aanbevelingen waarvan te verwachten is dat ze niet binnen één jaar na publicatie van de richtlijn overal geïmplementeerd kunnen zijn. De implementatie van deze aanbevelingen heeft meer tijd nodig vanwege een gebrek aan middelen, expertise en/of juiste organisatie van zorg. Of deze aanbevelingen daadwerkelijk in de praktijk gerealiseerd kunnen worden, hangt van de medewerking van meerdere (stakeholder)partijen af.

Er zal na autorisatie van de richtlijn een implementatieplan opgesteld worden voor de aanbevelingen met een implementatietermijn > 1 jaar door het Nederlands-Vlaams Dwarslaesie Genootschap (NVDG).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase is er een knelpuntenanalyse gehouden om te inventariseren welke knelpunten er in de praktijk bestaan rondom de zorg voor patiënten met een dwarslaesie. De knelpuntenanalyse vond tijdens een invitational conference plaats. Hiervoor werden alle belanghebbende partijen (stakeholders) uitgenodigd. Knelpunten konden zowel medisch inhoudelijk zijn, als betrekking hebben op andere aspecten zoals organisatie van zorg, informatieoverdracht of implementatie. Voor een overzicht van partijen die uitgenodigd waren, zie bijlage Knelpuntenanalyse (onder aanverwante producten).

De volgende partijen waren aanwezig en hebben knelpunten aangedragen: de Inspectie voor de Gezondheidszorg, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Vereniging voor Ziekenhuizen, Revalidatie Nederland, Zorginstituut Nederland, Zorgverzekeraars Nederland, Dwarslaesie Organisatie Nederland, Ergotherapie Nederland, Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie, Nederlands Instituut van Psychologen, Nederlandse Vereniging voor Intensive Care, Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie, Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie, Nederlands Vereniging voor Urologie en de Nederlandse Wetenschappelijke Vereniging voor Seksuologie. Een verslag van de invitational conference is opgenomen in de bijlage (Knelpuntenanalyse).

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

De knelpunten benoemd tijdens de invitational conference zijn door de werkgroep besproken en geprioriteerd. De geprioriteerde knelpunten zijn omgezet naar uitgangsvragen. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen (op de websites van de American Spinal Injury Association (ASIA), de European Association of Urology, the Consortium for Spinal Cord Medicine, het Nederlands Vlaams Dwarslaesie Genootschap, National Clinical Guideline Centre, het National Institute for Clinical Excellence (NICE) en de European Federation of Neurological Societies) en systematische reviews (PubMed en het Spinal Cord Injury Research Evidence (SCIRE) project). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Matig	Er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in één of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en deze zijn meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De indicatoren zijn terug te vinden in de bijlage Indicatoren (onder aanverwante producten).

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Link: http://richtlijnendatabase.nl/instructies/richtlijnontwikkeling.html.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013.
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Bijlagen

Aanverwante richtlijnen

Richtlijnen
- Antitrombotisch beleid