Continueren antistolling na acute veneuze tromboembolie

Beoordeeld: 15-11-2021

Project nr: 848017007
Einddatum 03-2024
Project nr: 848018012
Einddatum 07-2022

Uitgangsvraag

Hoelang dient antistollingsbehandeling na een VTE te worden gecontinueerd?

Aanbeveling

Behandel patiënten met een eerste episode van VTE na een tijdelijke risicofactor gedurende drie maanden met antistollingstherapie.

Behandel patiënten met een eerste episode van idiopathische VTE gedurende tenminste drie maanden met antistollingstherapie. Continueer behandeling na 3 maanden, tenzij een hoog bloedingsrisico aanwezig is. Bij deze beslissing dient de patiënt nadrukkelijk betrokken te worden.

Behandel patiënten met een eerste episode van een idiopathische VTE en een te hoog bloedingsrisico gedurende drie maanden met antistollingstherapie.

Bij gebruik van apixaban en rivaroxaban kan worden overwogen om de dosering na 6 maanden aan te passen naar een lagere dosering.

Indien de behandeling wordt voortgezet, wordt geadviseerd om ieder jaar een heroverweging te maken.

Behandel patiënten met een recidief (idiopathisch of uitgelokte) VTE levenslang met antistollingstherapie.

Behandel patiënten met een hoog bloedingsrisico en een recidief VTE ten minste gedurende drie maanden met antistollingstherapie.

Geef bij het continueren van behandeling van VTE orale antistollingstherapie (DOAC en/of VKA) en niet acetylsalicylzuur. Alleen bij een contra-indicatie voor orale antistollingstherapie (bijvoorbeeld ernstige bloeding) kan overwogen worden om (langdurig) acetylsalicylzuur te geven, als patiënten geen contra-indicatie tegen acetylsalicylzuur hebben.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Uit de literatuuranalyse kunnen we concluderen dat een langdurige behandeling met antistolling lijkt te resulteren in een klinisch relevante vermindering van recidief VTE, ten opzichte van een kortdurende behandeling. Dit geldt voor behandeling met een VKA, DOACs en aspirine. Vergeleken met placebo, werden er in de studies naar DOAC en VKA de grootste vermindering van een recidief VTE gezien. Echter, een langdurige behandeling met antistolling lijkt, met uitzondering van apixaban, ook te leiden tot een verhoogd risico op ernstige bloedingen, ten opzichte van een kortdurende behandeling. Dit verschil is klinisch relevant voor een langdurige behandeling met een VKA en DOAC. Langdurige behandeling met aspirine lijkt te leiden tot een niet-klinisch relevante vermeerdering van risico op ernstige bloedingen. Langdurige behandeling met antistolling lijkt geen invloed te hebben op mortaliteit ‘door alle oorzaken’. Dit geldt voor behandeling met een VKA, DOACs en aspirine.

De optimale behandelingsduur na acute VTE is van verschillende factoren afhankelijk. Tijdens behandeling is het optreden van recidief VTE erg laag (Boutitie, 2011). Daartegenover staat het risico op ernstige bloedingen tijdens gebruik van VKA van 3% per jaar (Iorio, 2010). Dit risico is lager bij gebruik van DOACs (van de Hulle, 2014). Het risico van recidief VTE na het stoppen van behandeling bedraagt 30% na vijf jaar en hangt niet af van de initiële duur van behandeling, mits deze tenminste drie maanden is gegeven (Prandoni, 2007; Middeldorp, 2014; Couturaud 2015). Wel is het risico van recidief VTE verhoogd bij een behandeling korter dan drie maanden (Boutitie, 2011). Zodoende is het advies om een idiopathische VTE gedurende tenminste drie maanden te behandelen. Na de eerste drie maanden behandeling dient een individuele afweging gemaakt te worden van het bloedingsrisico. Om een inschatting te maken van het bloedingsrisico kan gebruik worden gemaakt van tabel 1. Tabel 1 is met kleine aanpassingen overgenomen uit de ACCP-richtlijn uit 2012. Tabel 1 geeft tevens een vergelijking van de ACCP-tabel en een andere bloeding risicoscores, de VTE-BLEED score.

In de ACCP-richtlijn werd een onderverdeling gemaakt in laag of hoog bloedingsrisico op basis van het aantal risicofactoren. De werkgroep is van mening dat deze indeling onvoldoende onderbouwd is en niet gevalideerd. Het is wel aannemelijk dat het bloedingsrisico toeneemt met het aantal aanwezige risicofactoren. Deze tabel is een hulpmiddel voor de arts om de afweging om antistolling te continueren, namelijk de balans tussen kans op recidief trombose bij stoppen en kans op bloeding bij continueren van antistolling, beter te maken. Bij een hoog risico op bloedingen kan worden overwogen om de antistollingsbehandeling te staken. Bij het gebruik van deze tabel moet worden opgemerkt dat patiënten met een hoog bloedingsrisico (bijvoorbeeld gemetastaseerde maligniteit (2 RF)) vaak ook een verhoogd risico hebben op een recidief trombose bij staken van de antistolling. Het blijft dus een afweging van de arts per individuele patiënt en de beslissing zal in samenspraak met de patiënt worden genomen. Indien de antistollingsbehandeling wordt voortgezet, verdient het de aanbeveling om ieder jaar een heroverweging te maken.

De ACCP risico tabel is een opsomming van risicofactoren voor bloeden die de ACCP richtlijn commissie heeft geïdentificeerd in de bestaande literatuur (Klok, 2020). Dit is dus niet een score die als zodanig ontwikkeld is. In de ACCP richtlijn wordt uitgegaan van een ‘laag’ risico als geen van de risicofactoren aanwezig is, een ‘intermediair’ risico als 1 risicofactor aanwezig is en een ‘hoog’ risico als twee of meer risicofactoren aanwezig zijn. De VTE-BLEED score is ontwikkeld in patiënten uit de RE-COVER studies, waarin dabigatran werd vergeleken met warfarine in patiënten met veneuze trombo-embolie. De score is ontwikkeld om ernstige bloedingen te voorspellen tijdens ‘chronische’ antistollingsbehandeling. Van beide scores is aangetoond dat patiënten in de hoge risico categorieën inderdaad een hoger risico op bloedingen hebben, zowel in trialverband als in de klinische praktijk, en voor patiënten die worden behandeld met verschillende DOACs. Absolute risico’s zijn moeilijk tot niet te destilleren uit de literatuur. In de regel hebben patiënten in de hoog risico categorie een 2-3 keer verhoogd risico op bloedingen ten opzichte van patiënten in de laag risico categorie. De ACCP-risicotabel en VTE-BLEED zijn nooit in studieverband gebruikt om behandelbeslissingen te maken. Daarom kunnen geen van beide gebruikt worden om voortgezette antistolling te onthouden aan patiënten in de hoog risico categorie. De ACCP-risicotabel en VTE-BLEED kunnen een algemene indruk geven van het risico op bloedingen, en zijn daarnaast nuttig om moduleerbare risicofactoren te identificeren, zoals bijvoorbeeld hypertensie, die dan behandeld kunnen worden om het risico op een bloeding te verlagen (Klok, 2020).

Tabel 1 Risicofactoren voor bloedingen (naar ACCP-richtlijn en VTE-BLEED score)

	ACCP risico tabel	VTE-BLEED (Klok, 2018)
Leeftijd ≥60 jaar		1,5 punten
Leeftijd >65 jaar	1
Leeftijd >75 jaar	1
Eerdere bloeding	1	1,5 punten
Actieve kanker	1	2 punten
Gemetastaseerde kanker	1
Nierinsufficientie (eGFR < 60 ml/min	1	1,5 punten
Leverfalen	1
Trombocytopenie	1
Eerder herseninfarct	1
Diabetes	1
Anemie	1	1,5 punten
Gebruik plaatjesremmers	1
Slechte controle antistolling	1
Comorbiditeit en afgenomen vitaliteit	1
Recent trauma of operatie	1
Frequent vallen	1
Alcohol abusus	1
NSAID gebruik	1
Man met ongecontroleerde hypertensie (systole > 140 mm Hg)		1 punt
Risicoclassificatie
Laag risico	0 risicofactoren	<2 punten
Intermediair risico	1 risicofactor
Hoog risico	≥2 risicofactoren	≥2 punten

Bij een recidief VTE is het risico van een nieuwe VTE na het wederom staken van antistolling hoog. Onderzoek heeft laten zien dat het risico niet beïnvloed wordt door het interval tussen de twee episodes (Van der Hulle, 2015). Het advies na een tweede idiopathische VTE is dan ook eenduidig: continueren van antistollingstherapie.

Bij een idiopathische VTE is het recidief risico op VTE hoog, wat voor de werkgroep de reden is om antistolling voor langer dan 3 maanden te adviseren. Dit is onafhankelijk van een (mogelijke) onderliggende erfelijke trombofiliefactor. Het beleid om niet te testen op erfelijke trombofiliefactoren blijft van kracht. Ook het testen op antifosfolipiden antistoffen is met betrekking tot de vraagstelling van duur van antistolling niet zinvol bij een VTE, omdat dit op zich niet de behandelduur zal beïnvloeden. Bepalen van antifosfolipiden antistoffen is wel aangewezen indien een (voortgezette) behandeling met DOACs wordt overwogen (zie ook module antifosfolipiden en antistolling).

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Het doel van een langdurige behandeling met antistolling na het doormaken een VTE is het voorkomen van een recidiverende VTE. Het voordeel van deze behandeling voor de patiënt is dat de kans op recidief trombose afneemt. Een mogelijk nadeel van langdurige behandeling met antistolling is de toegenomen kans op bloedingen. Het is belangrijk om de voor- en nadelen van de behandeling met de patiënt te bespreken. Handreikingen hiervoor zijn te vinden in de module over communicatie met de patiënt (link: https://lta-antistollingszorg.nl/communicatie-met-patienten).

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De bewijskracht en de overwegingen komen veelal overeen met de vorige richtlijn (2016) en daarom worden er geen problemen verwacht met betrekking tot aanvaardbaarheid en implementatie.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Patiënt dient na initiële behandeling behandeld te worden met een DOAC of VKA daar er met die medicamenten de meeste ervaring is en de beste studie resultaten zijn. De duur van de behandeling is afhankelijk van meerdere factoren. Hierbij speelt de wens van de patiënt een belangrijke rol, maar het lijkt duidelijk dat een langdurige behandeling met een DOAC of VKA effectiever is dan een kortdurende behandeling. Een langdurige behandeling brengt wel meer risico met zich mee dat er een bloeding optreedt. Dit geldt niet voor apixaban. Deze bloedingen lijken echter niet levensbedreigend omdat het risico op overlijden tussen patiënten met een DOAC/VKA versus placebo niet duidelijk verschillen. Het gaat dan om patiënten met een 1^e presentatie van een VTE.

Onderbouwing

Achtergrond

De behandelingsduur van een acute veneuze trombo-embolie (VTE) met antistollingstherapie is afhankelijk van verschillende factoren. Patiënten met een uitgelokte VTE door een (belangrijke) risicofactor, zoals een langdurige operatie, hebben een lage kans van recidief (minder dan 3% per jaar) als de behandeling na 3 maanden wordt gestaakt (Ioro, 2010; Boutitie, 2011; Kearon, 2016). Ondanks een behandeling van drie tot zes maanden is er bij patiënten met een idiopathische (niet uitgelokte) VTE nog steeds een hoge kans op recidief trombose van 5 tot 10% in het eerste jaar na het stoppen van de antistollingstherapie tot cumulatief 30% na vijf jaar. De voortgezette behandeling met orale antistollingsmiddelen (direct werkende orale anticoagulantia (DOACs) en vitamine K-antagonisten (VKA)) leidt, afhankelijk van de voorgeschreven antistolling, tot meer bloedingen, wat de reden is dat de antistolling na een eerste episode van idiopathische VTE niet standaard wordt gecontinueerd.

Conclusies

VKA

Redelijk

GRADE

Recidief VTE

Gedurende antistollingstherapie is het risico op een recidief VTE laag. Het risico op een recidief VTE is waarschijnlijk verlaagd bij een langdurige behandeling (18 tot 24 maanden) met VKA vergeleken met een korte duur behandeling (3 tot 6 maanden).

Bronnen: (Middeldorp, 2014; Couturaud, 2015; Bradbury, 2019; Couturaud, 2019)

Redelijk

GRADE

Ernstige bloedingen

Het risico op een ernstige bloeding is waarschijnlijk verhoogd voor patiënten die een langdurige behandeling met VKA krijgen vergeleken met patiënten die een korte termijn behandeling krijgen.

Bronnen: (Middeldorp, 2014; Couturaud, 2015; Bradbury, 2019; Couturaud, 2019)

Laag

GRADE

Mortaliteit

Er lijkt geen verschil te zijn in het risico om te overlijden tussen patiënten met een lange of korte termijn behandeling met VKA.

Bronnen: (Middeldorp, 2014; Couturaud, 2015; Couturaud, 2019)

DOACS

Hoog

GRADE

Recidief VTE

Het risico op een recidief VTE is verlaagd bij een langdurige behandeling (6 tot 12 maanden) met een DOAC, vergeleken met een placebo.

Bronnen: (Agnelli, 2013; Schulman, 2013; EINSTEIN, 2010; Weitz, 2017)

Laag

GRADE

Ernstige bloedingen

Het risico van een ernstige bloeding is niet verhoogd voor patienten die een langdurige behandeling met apixaban krijgen, vergeleken met patienten die een korte termijn behandeling met apixaban krijgen.

Het risico van een ernstige bloeding is verhoogd voor patienten die een langdurige behandeling met rivaroxaban of dabigatran krijgen, vergeleken met patiënten die een korte termijn behandeling met rivaroxaban of dabigatran krijgen.

Bronnen: (Agnelli, 2013; Schulman, 2013; EINSTEIN, 2010; Weitz, 2017)

Laag

GRADE

Mortaliteit

Er lijkt geen verschil te zijn in het risico om te overlijden tussen patiënten met een lange of korte termijn behandeling met DOACs.

Bronnen: (Agnelli, 2013; Schulman, 2013; EINSTEIN, 2010; Weitz, 2017)

TAR

Redelijk

GRADE

Recidief VTE

Het risico op een recidief VTE lijkt verlaagd te zijn bij een lange termijn behandeling met aspirine vergeleken met een placebo.

Bronnen: (Becattini, 2012; Brighton, 2012)

Redelijk

GRADE

Ernstige bloedingen

Het risico op een ernstige bloeding is enigszins verhoogd voor patiënten die een lange termijn behandeling met aspirine krijgen vergeleken met een placebo.

Bronnen: (Becattini, 2012; Brighton, 2012)

Laag

GRADE

Mortaliteit

Er lijkt geen verschil te zijn in het risico om te overlijden tussen patiënten met een lange behandeling met aspirine of een placebo.

Bronnen: (Becattini, 2012; Brighton, 2012)

Samenvatting literatuur

Vitamine K-antagonisten

Beschrijving studies

Een systematische literatuur review (Middeldorp, 2014) had tot doel om de literatuur samen te vatten ten aanzien van de werkzaamheid en veiligheid van de verschillende duur van behandeling met Vitamine K-antagonisten (VKA) in patiënten met symptomatische veneuze trombo-embolie. Er is in deze review systematisch gezocht tot oktober 2013. Studies zijn geïncludeerd als ze voldeden aan de volgende criteria: gerandomiseerd, objectief vastgestelde VTE-patiënten, vergelijking tussen verschillende duur van behandeling met als uitkomst recidief trombose, ernstige bloedingen en mortaliteit, waarbij de uitkomst geblindeerd was vastgesteld. In totaal zijn er 11 gerandomiseerde trials geïncludeerd (Agnelli, 2001; Agnelli, 2003; Eischer, 2009; Kearon, 1999; Kearon, 2004; Levine, 1995; Pinede, 2001; Ridker, 2003; Schulman, 1995; Schulman, 1997).

Voor het beantwoorden van de huidige uitgangsvraag is er een extra criterium gesteld; de initiële periode van behandeling is tenminste drie maanden. Vijf trials voldeden aan dit criterium (Agnelli, 2001; Agnelli, 2003; Eischer, 2009; Kearon, 1999; Ridker, 2003). Vanwege het doel van de review waren alleen trials van behandeling met VKA geïncludeerd. In de studies werd een korte duur van behandeling (waarna VKA werd gestopt) vergeleken met een lange duur van behandeling (variërend van drie additionele maanden VKA, negen maanden VKA, twee jaar VKA of oneindige behandeling met VKA). Het effect van duur van behandeling werd beoordeeld in de periode van stoppen met antistolling na een korte duur tot het stoppen van antistolling in de lange arm. De follow-up periode van start met VKA in de trial tot het doorzetten van VKA met een langere duur varieerde van zes tot dertig maanden. Drie van de vijf geïncludeerde trials hebben alleen patiënten met een spontane veneuze tromboembolie geïncludeerd. Er waren geen trials die een subgroep analyse hebben uitgevoerd bij tweede recidief trombose of longembolie in patiënten met een eerste recidief trombose. Data over antistollingsbehandeling met acetylsalicylzuur was niet beschikbaar (in elke trial werd VKA gegeven).

Daarnaast onderzochten drie RCT’s de effecten van verlengde behandeling met VKA in patiënten die een eerste episode van niet uitgelokte VTE hebben doorgemaakt en behandeld zijn met antistolling voor ten minste 3 maanden. In de RCT van Couturaud (2015), de PADIS-PE studie, werden patiënten gerandomiseerd tot behandeling met warfarine (n=184) of placebo (n=187) voor de duur van 18 maanden, nadat ze gedurende 6 ononderbroken maanden met een Vitamine K-antagonist behandeld zijn geweest. In de EXACT-studie van Bradbury (2019), een niet-geblindeerde RCT, werden patiënten gerandomiseerd tot het continueren van de antistolling behandeling voor 24 maanden (n=139), of tot het staken van de antistolling behandeling (n=134), na een initiële behandeling van 3 maanden. In de dubbelblinde RCT van Couturaud (2019), de PADIS-DVT studie, werden patiënten gerandomiseerd tot behandeling met warfarine (n=50) of placebo (n=54) voor de duur van 18 maanden, na 6 maanden met een Vitamine K-antagonist behandeld te zijn geweest. Primaire uitkomstmaten in deze studies waren recidief VTE en ernstige bloedingen.

Resultaten

Recidief VTE

De vijf geïncludeerde trials in de review van Middeldorp (2014) (n=1297) hebben de uitkomst recidief VTE geëvalueerd. In totaal kregen 22 (3%) patiënten tijdens een lange duur van behandeling met VKA een recidief ten opzichte van 73 (11%) patiënten na een korte duur van behandeling. De kans op een recidief zes maanden tot 30 maanden na de VTE is 70% lager bij een lange duur van behandeling met VKA vergeleken met een korte duur (RR 0,30 (95%BI: 0,19 tot 0,48)). Drie trials includeerden alleen patiënten met een idiopathische VTE (n=937). Het effect was vergelijkbaar binnen deze subgroep (RR 0,29 (95%BI: 0,18 tot 0,48)).

Ook de studies van Bradbury (2019), Couturaud (2015) en Couturaud (2019) lieten zien dat een lange duur van behandeling met VKA, tussen 18 en 24 maanden, een klinisch relevante kleinere kans op recidief VTE geeft dan behandeling met placebo (RR 0,16 95%BI: 0,08 tot 0,33) (figuur 1).

Figuur 1 Kans op recidief VTE bij behandeling met VKA (18-24 maanden) vergeleken met placebo.

Ernstige bloedingen

Vier trials (n=971) geïncludeerd in de review van Middeldorp (2014) hebben ernstige bloedingen geëvalueerd. In totaal hebben 13 (3%) patiënten tijdens een lange duur van behandeling met VKA een ernstige bloeding gekregen ten opzichte van drie (1%) patiënten na een korte duur. Het risico op ernstige bloedingen is hoger bij een lange duur van behandeling (RR 3,51 (95%BI: 1,17 tot 10,56)). Drie trials (n=937) hadden alleen spontane VTE geïncludeerd. Aangezien het aantal patiënten voor de subgroep analyse bijna hetzelfde was, was het effect van lange duur van behandeling vergelijkbaar binnen patiënten met een idiopathische VTE (RR 3,59 (95%BI: 1,11 tot 11,63)).

Ook de studies Bradbury (2019) en Couturaud (2015) lieten zien dat een lange duur van behandeling met VKA, tussen 18 en 24 maanden, resulteert in een grotere kans op ernstige bloedingen dan behandeling met placebo (RR 3,16 (95%BI: 1,04 tot 9,55) (figuur 2).

Figuur 2 Kans op ernstige bloedingen bij behandeling met VKA (18-24 maanden) vergeleken met placebo

In de studie van Couturaud (2019) zijn er in de 18 maanden-durende behandelperiode geen bloedingen opgetreden in de zowel de interventie- als de placebogroep.

Mortaliteit

Twee trials (n=670) geïncludeerd in Middeldorp (2014) hebben data over het aantal overleden patiënten tijdens follow-up. Vijf (1%) patiënten tijdens lange duur van behandeling met VKA zijn overleden en 11 (3%) patiënten na korte duur van behandeling (RR 0,46 (95%BI: 0,16 tot 1,30)). Deze twee trials hebben alleen patiënten met idiopathische VTE geïncludeerd.

Couturaud (2015) rapporteerde na de 18 maanden behandelperiode twee sterfgevallen door andere oorzaken dan veneuze trombo-embolie of ernstige bloeding in de behandelgroep en twee in de placebogroep (HR 1,32 (95%BI: 0,19 tot 9,35)). In de studie van Couturaud (2019) is er na de 18 maanden-durende behandelperiode één sterfgeval door andere oorzaken dan veneuze trombo-embolie of ernstige bloeding in de placebogroep en geen in de behandelgroep.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat recidief VTE is met één niveau verlaagd naar redelijk, vanwege potentiële bias door open-label trials en imprecisie (breed betrouwbaarheidsinterval en laag aantal events). De bewijskracht voor ernstige bloedingen is met één niveau verlaagd naar redelijk, vanwege potentiële bias door open-label trials en imprecisie (breed betrouwbaarheidsinterval en laag aantal events). De bewijskracht voor mortaliteit is met twee niveaus verlaagd naar laag vanwege inconsistentie in de resultaten tussen trials en imprecisie (breed betrouwbaarheidsinterval en laag aantal events).

DOAC’s

Beschrijving studies

De dubbelblinde gerandomiseerde studie van Agnelli (2013) had tot doel de effectiviteit en veiligheid van apixaban te onderzoeken als verlengde behandeling voor VTE. Patiënten met VTE die een 6 tot 12 maanden durende antistollingstherapie hadden afgerond werden gerandomiseerd, in een 1:1:1 ratio, tot het ontvangen van 2,5 mg apixaban (n=840), 5 mg apixaban (n=813), of placebo (829), tweemaal daags gedurende 12 maanden. De belangrijkste uitkomstmaten waren recidief VTE en bloedingen.

In de studie van Schulman (2013) worden twee gerandomiseerde studies beschreven; één vergelijkt dabigatran met warfarine, en de andere studie vergelijkt dabigatran met placebo. In deze module zullen alleen de resultaten van de studie naar dabigatran versus placebo worden meegenomen. Patiënten met een VTE die voor tenminste 3 maanden met antistolling zijn behandeld, zijn gerandomiseerd tot behandeling met dabigatran (150 mg, tweemaal daags, n=681) of placebo (n=662), gedurende 6 maanden. De belangrijkste uitkomstmaten waren recidief VTE en bloedingen.

De dubbelblinde RCT EINSTEIN studie (Bauersachs, 2010) beschrijft twee gerandomiseerde studies: een vergelijking tussen rivaroxaban en enoxaparine gevolgd door een VKA, en een vergelijking tussen rivaroxaban en placebo (EINSTEIN–Extension study; the Continued Treatment Study). In deze module zullen alleen de resultaten van de laatstgenoemde vergelijking worden meegenomen. Patiënten met een bevestigde symptomatische DVT of longembolie die gedurende 6 of 12 maanden waren behandeld met een Vitamine K-antagonist of rivaroxaban, werden willekeurig toegewezen om de behandeling met rivaroxaban, 20 mg eenmaal daags (n=602) of placebo (n=594) voort te zetten gedurende 6 tot 12 maanden. De primaire uitkomstmaat was symptomatisch recidief VTE. De EINSTEIN CHOICE studie (Weitz, 2017) onderzocht de werkzaamheid en veiligheid van twee doses rivaroxaban in vergelijking met die van aspirine voor de langdurige behandeling van veneuze trombo-embolie tot 1 jaar na de eerste 6 tot 12 maanden behandeling. Patiënten werden willekeurig toegewezen aan behandeling met rivaroxaban 20mg (n=1107), rivaroxaban 10mg (n=1127), of aan behandeling met aspirine 100mg (n=1131), gedurende maximaal 12 maanden. De belangrijkste uitkomstmaten waren symptomatisch recidief VTE en bloedingen.

Resultaten

Recidief VTE

Drie studies onderzochten de kans op recidief VTE na verlengde behandeling met een DOAC, van 6 tot 12 maanden. Een verlengde behandeling met apixaban leidde tot een risicoreductie van 81% ten opzichte van placebo (dosis 2dd 2,5mg RR 0,19 (95%BI: 0,11 tot 0,33; dosis 2dd 5mg RR 0,20 (95%BI: 0,11 tot 0,34) (Agnelli, 2013). De kans op een recidief was 92% lager bij een lange duur van behandeling met dabigatran vergeleken met placebo (RR 0,08 95%BI: 0,02 tot 0,25) (Schulman, 2013). Ook verlengde behandeling met rivaroxaban leidde tot een (81%) lagere kans op symptomatisch recidief VTE in vergelijking met placebo (HR 0,19 (95%BI: 0,09 tot 0,40) (EINSTEIN, 2010).

Gezamenlijk leidden de DOACs tot een klinisch relevante risicoreductie van 82% (RR 0,18 (95%BI: 0,13 tot 0,25), zie figuur 3)

Figuur 3 Kans op recidief VTE bij verlengde behandeling met DOAC (6-12 maanden) vergeleken met placebo

De EINSTEIN CHOICE studie (Weitz, 2017) vond een lagere kans op recidief VTE welke klinisch relevant is, bij behandeling met rivaroxaban (66% en 74% voor 20 en 10 mg rivaroxaban), dan bij behandeling met aspirine (HR rivaroxaban 20mg versus aspirine: 0,34; (95%BI: 0,20 tot 0,59); HR rivaroxaban 10mg versus aspirine: 0,26, (95%BI: 0,14 tot 0,47)).

Ernstige bloedingen

Drie studies onderzochten de kans op ernstige bloedingen na verlengde behandeling met een DOAC, van 6 tot 12 maanden. In de studie, waarin twee doses apixaban tegenover placebo werd onderzocht, werd bij geen van de doses apixaban een grotere kans op ernstige bloeding gezien in vergelijking tot placebo (Agnelli, 2013). Wel werd een grotere kans op niet ernstige bloeding gezien met apixaban dan met placebo. In de studies, waarin dabigatran en rivaroxaban respectievelijk werden vergeleken met placebo, werd een statistisch niet significant grotere kans op ernstige bloeding gezien. De verschillende DOACs gecombineerd leidde tot een niet significant grotere kans op ernstige bloedingen bij een verlengde behandeling in vergelijking met placebo (RR 1,72 (95%BI: 0,59 tot 4,98), zie figuur 4) (Agnelli, 2013; Schulman, 2013; EINSTEIN, 2010).

Figuur 4 Kans op ernstige bloedingen bij verlengde behandeling met DOAC (6-12 maanden) vergeleken met placebo

De EINSTEIN CHOICE studie (Weitz, 2017) vond geen verschil in kans op ernstige bloedingen tussen behandeling met rivaroxaban (20mg of 10mg eenmaal daags) en behandeling met aspirine (HR rivaroxaban 20mg versus aspirine: 2,01 (95%BI: 0,50 tot 8,04), HR rivaroxaban 10mg versus aspirine: 1,64, (95%BI: 0,39 tot 6,84)).

Mortaliteit

In de studie van Agnelli (2013) was het sterftecijfer, door welke oorzaak dan ook, lager in de behandelgroep (1,7% in de placebogroep, vergeleken met 0,8% en 0,5% in respectievelijk de 2,5 mg tweemaal daags en 5 mg tweemaal daags apixaban-groepen). Schulman (2013) rapporteerde 17 (1,2%) sterfgevallen in de dabigatran-groep en 19 (1,3%) in de placebogroep (HR 0,90 (95%BI 0,47 tot 1,72)). In de studie van EINSTEIN (2010) werd 1 (0,2%) sterfgeval gerapporteerd in de rivaroxaban-groep en 2 (0,3%) in de placebogroep.

In de EINSTEIN CHOICE studie (Weitz, 2017) was het sterftecijfer in de rivaroxaban 20mg-groep 0,7%, in de rivaroxaban 10mg-groep 0,2%, en in de aspirine-groep 0,6%.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat recidief VTE is niet verlaagd. De bewijskracht voor ernstige bloedingen is met twee niveaus verlaagd naar laag vanwege inconsistentie (tegenstrijdigheid in de resultaten tussen de trials) en imprecisie (breed betrouwbaarheidsinterval en laag aantal events). De bewijskracht voor mortaliteit is met twee niveaus verlaagd naar laag vanwege imprecisie (breed betrouwbaarheidsinterval en laag aantal events).

Aspirine (TAR)

Beschrijving studies

In de dubbelblinde studie van Becattini (2012) werden patiënten met de allereerste niet-uitgelokte VTE, die 6 tot 18 maanden behandeling met orale anticoagulantia hadden ondergaan, willekeurig toegewezen aan aspirine, 100 mg per dag (n=205) of placebo (n=197) gedurende 2 jaar, met de mogelijkheid tot verlenging van de studiebehandeling. De primaire uitkomstmaten waren recidief VTE en bloedingen.

In de RCT van Brighton (2012) werden patiënten die een initiële antistollingstherapie (≤ 26 weken of > 26 weken) hadden voltooid na een eerste episode van niet-uitgelokte veneuze trombo-embolie, willekeurig toegewezen aan aspirine, 100 mg per dag (n=411), of placebo (n=411) gedurende maximaal 4 jaar (minimaal 2 jaar). De primaire uitkomstmaat was een recidief VTE.

Resultaten

Recidief VTE

Een verlengde behandeling met aspirine (100mg) leidt tot een klinisch relevant lagere kans (28%) op recidief VTE in vergelijking met placebo (RR 0,72 (95%BI: 0,56 tot 0,93), zie figuur 5) (Becattini, 2012; Brighton, 2012).

Figuur 5 Kans op recidief VTE bij verlengde behandeling met aspirine (6-18 maanden) vergeleken met placebo

Ernstige bloedingen

Verlengde behandeling met aspirine (100mg, gedurende 2 jaar) leidt tot een enigszins verhoogde kans op ernstige bloedingen in vergelijking met placebo (RR 1,48 (95%BI: 0,71 tot 3,06), zie figuur 6) (Becattini, 2012; Brighton, 2012).

Figuur 6 Kans op ernstige bloedingen bij verlengde behandeling met aspirine (2 jaar) vergeleken met placebo

Mortaliteit

In de studie van Becattini (2012) zijn 6 patiënten in de aspirine-groep (2,9%) en 5 patiënten in de placebogroep (2,5%) overleden gedurende de 24 maanden durende behandelperiode. Brighton (2012) rapporteerde 16 (3,9%) sterfgevallen in de aspirine-groep en 18 (4,3%) in de placebogroep.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat recidief VTE is met één niveau verlaagd naar redelijk vanwege het kleine aantal studies. De bewijskracht voor ernstige bloedingen is met één niveau verlaagd naar redelijk, vanwege imprecisie (breed betrouwbaarheidsinterval en laag aantal events). De bewijskracht voor mortaliteit is met twee niveaus verlaagd naar laag vanwege imprecisie (laag aantal events).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is een systematische literatuuranalyse verricht met de volgende wetenschappelijke vraagstelling:

Wat zijn de effecten van langdurige antistollingsbehandeling (continueren) in vergelijking met een antistollingsbehandeling van korte duur in patiënten met een eerste VTE op recidief trombose, bloedingen en mortaliteit?

P: patiënten met een eerste VTE;

I: continueren van antistollingsbehandeling > 3 maanden;

C: antistollingsbehandeling ≤ 3 maanden of placebo;

O: recidief VTE, bloedingen, mortaliteit.

Hierbij beschouwt men > 3 maanden als lange duur antistolling en ≤ 3 maanden als korte duur antistolling. Het effect van duur van antistollingsbehandeling zal binnen de volgende subgroepen worden geëvalueerd: patiënten met een idiopathische trombose, patiënten met een recidief trombose, en behandeling met acetylsalicylzuur.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte symptomatische recidief veneuze trombo-embolie (VTE) en bloedingen (majeure/ernstige) voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten, en mortaliteit een voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaat.

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt:

recidief trombose: symptomen in combinatie met een toename van een intraluminaal vullingsdefect op een venogram; een nieuw intraluminaal vullingsdefect of een toename van tenminste 4 mm op een echo-duplex onderzoek, ten opzichte van een eerder echografisch onderzoek;
recidief longembolie: symptomen in combinatie met een toename van een intraluminaal vullingsdefect op een CT pulmonalis angiografie; een nieuw perfusie-ventilatie mismatch defect op een V-Q longscan;
bloedingen: bloedingen werden ingedeeld als ernstig bij intracraniale of retroperitoneale bloedingen, bloedingen waarvoor transfusie nodig was, of leidde tot interruptie van antistollingsbehandeling of operatie of fatale bloedingen. Alle andere bloedingen werden geclassificeerd als niet ernstige klinisch relevante bloedingen.

Een verschil van ten minste 25% in relatief risico werd gedefinieerd als een klinisch relevant verschil (per default, er was geen literatuur beschikbaar om de beslissing te onderbouwen).

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), Embase en Cochrane is met relevante zoektermen op 29 januari 2015 gezocht naar reviews en RCT’s.

De literatuurzoekactie naar systematische reviews leverde 237 resultaten op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: reviews die systematisch hebben gezocht naar gerandomiseerde trials relevant voor de uitgangsvraag. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 27 artikelen voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 26 artikelen geëxcludeerd (zie exclusietabel) en één artikel definitief geselecteerd. Een systematische review met 11 geïncludeerde trials is opgenomen in de literatuuranalyse (zie de evidence tabel).

De literatuurzoekactie naar RCTs leverde 416 resultaten op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: vergelijkend onderzoek naar duur van antistollingsbehandeling met een van de genoemde uitkomstmaten. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie drie studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens drie studies geëxcludeerd (zie exclusietabel), en geen studie definitief geselecteerd.

Aanvullend is er op 21 januari 2020 systematisch gezocht in de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) met relevante zoektermen naar systematische reviews en RCT’s over de verlengde behandeling van VTE met antistolling die vanaf 2015 zijn verschenen. De literatuuractie naar systematische reviews leverde 271 resultaten op. Op basis van titel en abstract warden er geen systematische reviews geïncludeerd. Op basis van titel en abstract werden er 10 RCT’s voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 5 studies geëxcludeerd, en 5 studies definitief geïncludeerd. Tevens werden er 5 RCT’s geïncludeerd in de literatuuranalyse die in de oorspronkelijke module uit 2016 slechts in de overwegingen zijn beschreven. Deze studies adresseren de verlengde behandeling met DOAC’s en met aspirine. Uiteindelijk zijn er 1 systematische review en 10 RCT’s geïncludeerd in de literatuuranalyse.

Resultaten

11 onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

Referenties

Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al., Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368(8):699-708.
Andreozzi, G. M., Bignamini, A. A., Davì, G., Palareti, G., Matuška, J., Holý, M.,... & Andrei, L. D. (2015). Sulodexide for the prevention of recurrent venous thromboembolism: the sulodexide in secondary prevention of recurrent deep vein thrombosis (SURVET) study: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Circulation, 132(20), 1891-1897.
Becattini C, Agnelli G, Schenone A, et al. Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. N Engl J Med 2012;366(21):1959-1967.
Boutitie FP, Schulman S, Agnelli G, et al. Influence of preceding duration of anticoagulant therapy and initial presentation of venous thromboembolism on risk of recurrence after stopping therapy: analysis of individual participant’s data from seven trials. BMJ. 2011;342:d3036.
Bradbury, C., Fletcher, K., Sun, Y., Heneghan, C., Gardiner, C., Roalfe, A.,... & Hobbs, F. R. (2020). A randomised controlled trial of extended anticoagulation treatment versus standard treatment for the prevention of recurrent venous thromboembolism (VTE) and post‐thrombotic syndrome in patients being treated for a first episode of unprovoked VTE (the ExACT study). British Journal of Haematology, 188(6), 962-975.
Brighton TA, Eikelboom JW, Mann K, et al. Low-dose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2012;367(21):1979-1987.
Buller HR, Edoxaban versus warfarin for venous thromboembolism. N Engl J Med, 2014;370(1):80-1.
Couturand F, Sanchez O, Pernod G, et al. Two years versus six months of oral anticoagulation after a first episode of unprovoked pulmonary embolism. The PADIS-PE randomized clinical trial. JAMA 2015,314;31-40.
Couturaud, F., Pernod, G., Presles, E., Duhamel, E., Jego, P., Provost, K.,... & Bressollette, L. (2019). Six months versus two years of oral anticoagulation after a first episode of unprovoked deep-vein thrombosis. The PADIS-DVT randomized clinical trial. haematologica, 104(7), 1493-1501.
Eichinger S, Heinze G, Kyrle PA. D-dimer levels over time and the risk of recurrent venous thromboembolism: an update of the Vienna prediction model. J Am Heart Assoc. 2014;3(1):e000467.
Einstein Investigators. (2010). Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. New England Journal of Medicine, 363(26), 2499-2510.
ESC Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC), Konstantinides SV, Torbicki A, et al. ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J, 2014.
Francis CW, Kessler CM, Goldhaber SZ, Kovacs MJ, Monreal M, Huisman MV, Bergqvist D, Turpie AG, Ortel TL, Spyropoulos AC, Pabinger I, Kakkar AK. Treatment of venous thromboembolism in cancer patients with dalteparin for up to 12 months: the DALTECAN Study.J Thromb Haemost. 2015 Jun;13(6):1028-35. doi: 10.1111/jth.12923. Epub 2015 May 10)
Iorio A, Kearon C, Filippucci E, et al. Risk of recurrence after a first episode of symptomatic venous thromboembolism provoked by a transient risk factor: a systematic review. Arch Intern Med. 2010;170(19):1710-1716.
de Jong, L. A., Gout-Zwart, J. J., Stevanovic, J., Rila, H., Koops, M., Huisman, M. V., & Postma, M. J. (2018). Extended treatment with apixaban for venous thromboembolism prevention in the Netherlands: clinical and economic effects. TH open: companion journal to thrombosis and haemostasis, 2(3), e315.
Kämpfen P, Méan M, Limacher A, Righini M, Jaeger K, Beer HJ, Osterwalder J, Frauchiger B, Matter CM, Kucher N, Cornuz J, Banyai M, Egloff M, Aschwanden M, Bounameaux H, Rodondi N, Aujesky D. Risk of falls and bleeding in elderly patients with acute venous thromboembolism. J Intern Med. 2014 Oct;276(4):378-86.
Kearon, C., Akl, E. A., Ornelas, J., Blaivas, A., Jimenez, D., Bounameaux, H.,... & Moores, L. (2016). Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST guideline and expert panel report. Chest, 149(2), 315-352.
Klok, F. A., & Huisman, M. V. (2020). How I assess and manage the risk of bleeding in patients treated for venous thromboembolism. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 135(10), 724-734.
Klok, F. A., Barco, S., & Konstantinides, S. V. (2018). Evaluation of VTE-BLEED for predicting intracranial or fatal bleeding in stable anticoagulated patients with venous thromboembolism. European Respiratory Journal, 51(4).
Lee AY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M, Rickles FR, Julian JA, Haley S, Kovacs MJ, Gent M; Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer (CLOT) Investigators. N Engl J Med. 2003 Jul 10;349(2):146-53.)
Middeldorp S, Prins MH, Hutten BA. Duration of treatment with vitamin K antagonists in symptomatic venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev. 2014;8:CD001367.
Palareti G, Cosmi B, Legnani C, et al., D-dimer testing to determine the duration of anticoagulation therapy. N Engl J Med 2006;355(17):1780-1789.
Palareti G, Legnani C, Lee A, et al. A comparison of the safety and efficacy of oral anticoagulation for the treatment of venous thromboembolic disease in patients with or without malignancy. Thromb Haemost. 2000;84(5):805-810.
Prandoni P, Noventa F, Ghirarduzzi A, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. A prospective cohort study in 1,626 patients. Haematologica. 2007;92(2):199-205.
Rodger MA, Kahn SR, Wells PS, et al. Identifying unprovoked thromboembolism patients at low risk for recurrence who can discontinue anticoagulant therapy. CMAJ. 2008;179:417-426.
Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al., Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368(8):709-718.
Van der Hulle, T., Kooiman, J., Den Exter, P. L., Dekkers, O. M., Klok, F. A., & Huisman, M. V. (2014). Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and meta‐analysis. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 12(3), 320-328.
Van der Hulle T, Tan M, den Exter PL, et al. Recurrence risk after anticoagulant treatment of limited duration for late, second venous thromboembolism. Haematologica. 2015;100(2):188-93.
Weitz, J. I., Lensing, A. W., Prins, M. H., Bauersachs, R., Beyer-Westendorf, J., Bounameaux, H.,... & Freitas, M. C. (2017). Rivaroxaban or aspirin for extended treatment of venous thromboembolism. New England Journal of Medicine, 376(13), 1211-1222.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Middeldorp et al, 2014

(individual study characteristics deduced from Middeldorp et al, 2014)

SR and meta-analysis of 11 RCTs, waarvan zes trials geen data leveren voor deze analyse

Literature searched up to Oct 2013

A: Agnelli, 2001

B: Agnelli, 2003

C: Eischer, 2009

D: Kearon, 1999

E: Ridker, 2003

Study design:

A: open-label RT

B: open-label RT

C: open-label RT

D: double-blinded RCT

E: double-blinded RCT

Setting and Country:

A: Italy; 10 anticoagulant clinics

B: Italy; 19 hospitals

C: Austria and Sweden; 13 hospitals

D: Canada and United States; 13 hospitals

E: Canada and United States; 52 hospitals

Source of funding:

(commercial / non-commercial / industrial co-authorship)

A: Unclear

B: Unclear

C: Non-commercial

D: Commercial

E: Commercial

Inclusion criteria SR: randomization, objectively confirmed VTE patients, comparing different durations of VKA treatment, outcome recorded recurrent VTE, major bleeding events and mortality, blinded outcome assessment

5 studies included

Important patient characteristics at baseline:

N, mean age

A: 267 patients, 67 (SD 7) yrs

B: 326 patients, 62 (SD 16) yrs

C: 34 patients, 53 (SD 17) yrs

D: 162 patients, 59 (SD 16) yrs

E: 508 patients, median 53 yrs

Male sex, n (%):

A: 154 (58%)

B: 132 (40%)

C: 11 (32%)

D: 98 (60%)

E: 268 (53%)

Initial treatment duration; intervention:

A: 3 months; VKA for 9 months

B: 3 months; VKA for 3 months (PE with transient risk factors) or VKA for 9 months (idiopathic PE)

C: 6 months; VKA for 2 years

D: 3 months; VKA for 2 years

E: Median 6.5 months; VKA indefinitely

Initial treatment duration; control:

A: 3 months; discontinue VKA

B: 3 months; discontinue VKA

C: 6 months; discontinue VKA

D: 3 months; discontinue VKA

E: Median 6.5 months; discontinue VKA

End-point of follow-up; average:

A: 37 months

B: 33 months

C: 37 months

D: 34 months

E: 25 months

For how many participants were no complete outcome data available? n (%)

A: 0 (0%)

B: 0 (0%)

C: 0 (0%)

D: 0 (0%)

E: 0 (0%)

Long VKA treatment versus short, period from cessation of VKA in short arm until VKA cessation in long arm

Outcome measure-1

Defined as recurrent VTE

Effect measure: RR (95% CI):

A: 0.36 (0.12, 1.11)

B: 0.16 (0.02, 1.34)

C: 1.00 (0.16, 6.30)

D: 0.06 (0.01, 0.45)

E: 0.38 (0.21, 0.68)

Pooled effect (fixed effects model):

0.30 (95% CI 0.19 to 0.48) favoring long duration of VKA treatment

Heterogeneity I²=20.4%, p=0.285

Outcome measure-2

Defined as major bleeding events

Effect measure: RR (95% CI):

A: 3.97 (0.45, 35.06)

C: 3.00 (0.13, 68.84)

D: 7.35 (0.39, 140.05)

E: 2.48 (0.49, 12.67)

Pooled effect (fixed effects model):

3.51 (95% CI 1.17 to 10.56) favoring short duration of VKA treatment

Heterogeneity p=0.932

Outcome measure-3

Defined as mortality

Effect measure: RR (95% CI):

D: 0.35 (0.04, 3.30)

E: 0.50 (0.15, 1.63)

Pooled effect (fixed effects model):

0.46 (95% CI 0.16 to 1.30) favoring long duration of VKA

Heterogeneity p=0.788

Authors concluded that treatment with VKA strongly reduces the risk of recurrent VTE for as long as they are used. However, the absolute risk of recurrent VTE declines over time, although the risk for major bleeding remains. Thus, they conclude that the efficacy of VKA administration decreases over time since the index event.

Level of evidence: GRADE

MODERATE*

Long versus short period

Effect on recurrence of VTE

VERY LOW**

Long versus short period

Effect on major bleeding events

LOW***

Long versus short period

Effect on mortality

*Downgraded 1 point because of study design (half were open-label RT)

**Downgraded 1 point due to study design, 2 points due to imprecision (wide confidence interval and small number of events)

**Downgraded 2 points due imprecision (wide confidence interval and small number of events)

SUBGROUP analyse

Idiopathic VTE patients

Outcome: Recurrence VTE

A: 0.36 (0.12, 1.11)

B: Not estimable

D: 0.06 (0.01, 0.45)

E: 0.38 (0.21, 0.68)

Pooled effect (fixed effects model):

0.29 (95% CI 0.18 to 0.48) favoring long duration of VKA treatment

Heterogeneity p=0.206

Outcome: Major bleeding

A: 3.97 (0.45, 35.06)

D: 7.35 (0.39, 140.05)

E: 2.48 (0.49, 12.67)

Pooled effect (fixed effects model):

3.59 (95% CI 1.11 to 11.63) favoring short duration of VKA treatment

Heterogeneity p=0.806

Outcome: Mortality

D: 0.35 (0.04, 3.30)

E: 0.50 (0.15, 1.63)

Pooled effect (fixed effects model):

0.46 (95% CI 0.16 to 1.30) favoring long duration of VKA

Heterogeneity p=0.788

Patients ≥2 VTE

No data available

Cancer patients

No data available

Treatment with aspirin

No data available

Andreozzi, 2015

SURVET study

Type of study:

Randomized, Double-Blind,

Placebo-Controlled Trial

Setting and country: multicenter, multinational (Europe)

Funding and conflicts of interest: The study was financed by Alfa Wassermann, manufacturer of

Sulodexide.

Dr Andreozzi received consultancy fees or lecture grants from

Mediolanum Farmaceutici, Alfa Wassermann, and Laboratorios

Elmor. Drs Bignamini and Davì received consultancy fees from

Bayer Healthcare and Alfa Wassermann. Dr Palareti received consultancy

fees from Alfa Wassermann and Daiichi-Sankyo, as well as

lecture fees from Werfen Group and Stago. Dr Sokurenko received

lecture grants from Alfa Wassermann and Sanofi. The other authors

report no conflicts.

Inclusion criteria:

patients of ≥18 years of age with a documented first-ever unprovoked proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism treated with VKA for 3 to 12 months.

Exclusion criteria:

- patients with persistent pulmonary hypertension after pulmonary embolism

- those with solid neoplasm or blood disease

- those with anti-phospholipid antibody syndrome or antithrombin

congenital deficit,

- patients with New York Heart Association class III

to IV cardiorespiratory failure

- patients with known hypersensitivity

to glycosaminoglycans. – lactating or pregnant women

N total at baseline:

Intervention: 307

Control: 308

Important prognostic factors²:

For example

age ± SD:

I: 55.7±14.1

C: 55.9±14.4

Sex:

I: 57% M

C: 50% M

Groups comparable at baseline

Describe intervention

treatment for 2 years with oral sulodexide

(2×250–lipasemic unit capsules twice daily)

(after initial treatment for 3 – 12 months)

Describe control

Matching placebo

(after initial treatment for 3 – 12 months)

Length of follow-up:

24 months

Loss-to-follow-up:

Intervention: 5 (1.6%)

Reasons (describe)

- 3 Withdrew consent

- 2 lost to follow-up

Control: 10 (3.2%)

Reasons (describe)

- 7 Withdrew consent

- 3 lost to follow-up

Discontinued intervention: Intervention: 23

- 9 Spontaneously withdrew

- 7 adverse events

- 4 withdrawn by

the Investigator

- 1 Died for reasons other

than VTE

- 2 uncompliance

Control: 19

- 7 Spontaneously withdrew

- 3 adverse events

- 5 withdrawn by

the Investigator

- 3 Died for reasons other

than VTE

- 1 uncompliance

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Recurrent VTE

Intervention: 15/307 (4.9%) Control: 30/308 (9.7%)

hazard ratio, 0.49; 95% CI, 0.27–0.92; P=0.02.

The analysis adjusted for age, sex, index event (pulmonary

embolism or deep vein thrombosis), country, duration of exposure to VKA, and delay between the end of VKA treatment: adjusted hazard ratio, 0.45; 95% CI, 0.24–0.84; P=0.01.

Hemorrhagic Complications

There were no episodes of major bleeding. Clinically relevant, nonmajor bleeding occurred in 2/307 patients who received sulodexide

(occasional nose bleeding in 1 patient, and 2 episodes

of bleeding after evacuation in the other) and in 2/308 patients who received placebo (occasional events of rectal bleeding in 1 patient, and a dysfunctional uterine bleeding in the other). The hazard ratio for clinically relevant bleeding was 0.97 (95% CI, 0.14–6.88; P=0.98).

Mortality

Death occurred in 1 patient in

the sulodexide group (as a result of stroke) and 3 patients in the placebo group (1 as a result of lower-limb ischemia, and 2 resulting from acute coronary syndrome).

Couturaud, 2015

PADIS-PE study

Type of study:

Randomized, double-blind trial

Setting and country:

Multi-center, France

Funding and conflicts of interest: The study was supported by grants from the

French Department of Health, and the sponsor was the University Hospital of Brest.

Inclusion criteria:

- patients aged 18 years or older who experienced a first episode of symptomatic unprovoked pulmonary embolism

and had been treated initially for 6 uninterrupted months with a vitamin K antagonist

Exclusion criteria:

- previously confirmed pulmonary embolism or proximal deep-vein thrombosis,

- recurrent venous thromboembolism

- bleeding during the initial 6-month anticoagulation

- known major thrombophilia

- indication for vitamin K antagonist therapy for reasons other than VTE

- increased bleeding risk

- platelet count below 100× 103/μL

- major surgery planned within 18 months from randomization

- life expectancy less than 18 months

N total at baseline:

Intervention: 184

Control: 187

Important prognostic factors²:

For example

age ± SD:

I: 58.7 ±17.9

C: 57.3 ±17.4

Sex:

I: 42% M

C: 55% M

Groups comparable at baseline

Describe intervention

Warfarin (2 mg and 5 mg), 18 months

(after initial treatment for 6 months)

Describe control

Matching placebo, 18 months

(after initial treatment for 6 months)

Length of follow-up:

24 months (median)

Loss-to-follow-up:

Intervention

4 Left study

3 Died

1 Early end of follow-up

(investigator decision)

38 Discontinued intervention

3 Major bleeding

35 Other reasons

15 Left study between 18 mo and 42 mo

10 Died

3 Lost to follow-upd

2 Early end of follow-up

1 Adverse event

1 Patient decision

29 Did not attend 36-mo or 42-mo

visit (early study termination)

Control

4 Left study

2 Died

2 Early end of follow-up

1 Investigator decision

1 Withdrew consent

49 Discontinued intervention

22 Venous thromboembolism

27 Other reasons

7 Left study between 18 mo and 42 mo

4 died

1 Lost to follow-upd

2 Early end of follow-up (patient decision)

29 Did not attend 36-mo or 42-mo visit (early study termination)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Recurrent VTE

During 18mo treatment period

Intervention: 3/184 (1.7%) Control: 25/187 (13.5%)

(hazard ratio (HR), 0.15; 95%CI, 0.05-0.43; P = <0.001)

During the entire study period (median, 41 mo)
Intervention: 28 (17.9%)

Control: 39 (22.1%)

HR 0.69 (0.42-1.12), p=0.14

Hemorrhagic Complications

During 18mo treatment period

Major bleeding

Intervention: 4/184 (2.2%)

Control: 1/187 (0.5%)

HR 3.96 (0.44-35.89) p=0.22

During the entire study period (median, 41 mo)

Intervention: 6 (3.5%)

Control: 5 (3.0%)

HR 1.12 (0.34-3.71), p=0.85

Mortality

During 18mo treatment period

Death from causes other than venous thromboembolism or major bleeding

I: 2/184 (1.1%)

C: 2/187 (1.1%)

HR 1.32 (0.19-9.35)

Bradbury, 2019

EXACT-study

Type of study:

non-blinded, prospective, randomised

controlled trial

Setting and country: multi-center, United Kingdom

Funding and conflicts of interest: funded by the National Institute for Health Research (NIHR)

Inclusion criteria:

- patients aged ≥18 years with a first unprovoked proximal DVT

or PE who had completed a minimum of three months AT (target INR 2–3 for those taking warfarin) and remained

anticoagulated.

Exclusion criteria:

- another indication for long-term AT (e.g. atrial fibrillation)

- high risk of bleeding (e.g. additional antiplatelet)

- very high risk of VTE recurrence (e.g. active cancer or antiphospholipid

syndrome)

- life expectancy <5 years

N total at baseline:

Intervention: 139

Control: 134

Important prognostic factors²:

For example

age ± SD:

I: 62.2 (13.0)

C: 63.3 (12.7)

Sex:

I: 67.6% M

C: 67.2% M

Groups comparable at baseline

Describe intervention (treatment/procedure/test):

Extended AT for 24 months, after the initial 3 months

(n=2: rivaroxaban, n=139: warfarin)

Describe control (treatment/procedure/test):

Discontinued AT, after the initial 3 months

Length of follow-up:

24 months

Loss-to-follow-up:

Intervention: 2 (1.4%)

Reasons:

- Consent to use data withdrawn (n = 1)

- Participant with antiphospholipid syndrome (n = 1)

Control: 6 (4.5%)

Reasons:

- Consent to use data withdrawn (n = 4)

- Participant with protein C and/or protein S or antithrombin deficiency (n = 2)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Recurrent VTE

There was a significant

reduction in recurrent VTE for patients receiving extended

anticoagulation (2.75 versus 13.54 events/100 patient years, adjusted hazard

ratio (aHR) 0.20 (95% confidence interval (CI): 0.09 to 0.46, P < 0.001)).

I: 7/139

C: 31/134

Hemorrhagic Complications

There was a non-significant increase in major bleeding (3.54 versus 1.18 events/100

patient years, aHR 2.99 (95% CI: 0.81–11.05, P = 0.10)).

I: 9/139

C: 3/134

Mortality

Not reported

Couturaud, 2019

PADIS-DVT study

Type of study: randomized controlled trial

Setting and country: multicenter, France

Funding and conflicts of interest: This study was supported by grants from the "Programme

Hospitalier de Recherche Clinique" (French Department of

Health) and the “Fondation de France”.

Inclusion criteria:

- Patients aged 18 years or older who had experienced a first episode of symptomatic unprovoked proximal deep-vein thrombosis and had been initially treated without interruption for 6

months with a vitamin K antagonist were eligible for

inclusion.

Exclusion criteria:

- previous confirmed pulmonary embolism or proximal deep-vein thrombosis

- concomitant

symptomatic pulmonary embolism,
- recurrent venous thromboembolism

or bleeding during the initial 6 months of anticoagulation,

- known major thrombophilia,
- indication for vitamin K antagonist therapy for reasons other than venous thromboembolism,

- increased bleeding risk

- life expectancy <18 months

N total at baseline:

Intervention: 50

Control: 54

Important prognostic factors²:

For example

age ± SD:

I: 59.0 (17.2)

C: 61.5 (14.5)

Sex:

I: 62% M

C: 72% M

Groups comparable at baseline

Describe intervention (treatment/procedure/test):

Warfarin, 18 months

Describe control (treatment/procedure/test):

Placebo, 18 months

Length of follow-up:

Treatment 18 months, follow-up after treatment period 24 months

Loss-to-follow-up:

Intervention: 0

N (%)

Reasons (describe)

Control: 0

N (%)

Reasons (describe)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Recurrent VTE

During 18mo treatment period

Intervention: 0(0%)

Control: 16 (29.6%)

HR 0.03 (0.01 to 0.51), p<0.001

During the entire 42mo study period

Intervention: 14 (36.8%

Control: 17 (31.5%)

HR 0.72 (0.35 to 1.46), p= 0.36

Hemorrhagic Complications

During 18mo treatment period

During the entire 42mo study period

Intervention: 1 (2.0%)

Control: 0 (0.0%), p= 0.31

Mortality

During 18mo treatment period

Death from causes other than VTE or major bleeding

I: 0/50 (0.0%)

I: 1/54 (1.9%)

HR -

Agnelli, 2013

Type of study:

randomized, double-blind study

Setting and country: multicenter, international

Funding and conflicts of interest: Funded by Bristol-Myers

Squibb and Pfizer; AMPLIFY-EXT ClinicalTrials.gov number, NCT00633893

Inclusion criteria:

- 18 years or older;

- confirmed, symptomatic deep-vein thrombosis or pulmonary embolism (with or

without deep-vein thrombosis);

- prior treatment for 6 to 12 months with standard anticoagulant

therapy or completed treatment with

apixaban or enoxaparin and warfarin as participants

in the AMPLIFY trial - if they had not had a symptomatic recurrence during prior anticoagulant

therapy;

- clinical equipoise

about the continuation or cessation of anticoagulant

therapy.

Exclusion criteria:

- contraindication

to continued anticoagulant therapy or if they required ongoing anticoagulant therapy, dual antiplatelet therapy, or aspirin at a dose higher than 165 mg daily.

- a hemoglobin level < 9 mg/dl,

- platelet count < 100,000 per ml ²

- serum creatinine

level > 2.5 mg per dl (221 μmol/l)

- calculated creatinine clearance of < 25 ml/minute,

- alanine aminotransferase

or aspartate aminotransferase level > 2 times the upper limit of the normal range,

- total bilirubin level > 1.5 times the upper limit of the normal range.

N total at baseline:

Intervention 2.5mg: 840

Intervention 5mg: 813

Control: 829

Important prognostic factors²:

For example

age ± SD:

I1: 56.6±15.3

I2: 56.4±15.6

C: 57.1±15.2

Sex:

I1: 58.0% M

I2: 57.7% M

C: 56.5% M

Groups comparable at baseline

Describe intervention

Apixaban (2.5 mg and 5 mg, twice daily for 12 months)

Describe control

Matching placebo

Length of follow-up:

12 months

Loss-to-follow-up:

Intervention 2.5mg:

114 Prematurely discontinued

study treatment

1 Died

65 Had adverse event

7 Withdrew consent

2 Were lost to follow-up

39 Had other reasons

Intervention 5mg:

129 Prematurely discontinued

study treatment

3 Died

58 Had adverse event

12 Withdrew consent

4 Were lost to follow-up

52 Had other reasons

Control:

188 Prematurely discontinued

study treatment

9 Died

126 Had adverse event

6 Withdrew consent

8 Were lost to follow-up

39 Had other reasons

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Recurrent VTE

Symptomatic recurrent venous thromboembolism or death from venous thromboembolism occurred in:

C: 73/829 (8.8%)

I 2.5: 14/840 (1.7%)

I 5: 14/813 (1.7%)

I 2.5 versus C: a difference of 7.2 percentage points; 95% CI 5.0 to 9.3) (of RR 0.19 (0.11–0.33))

I 5 versus C: a difference of 7.0 percentage points; 95% CI, 4.9 to 9.1) (of RR 0.20 (0.11–0.34)) (P<0.001 for both comparisons).

I 2.5 versus I 5: 0.97 (0.46–2.02)

Hemorrhagic Complications

Major bleeding

I 2.5: 2 (0.2)

I 5: 1 (0.1)

C: 4 (0.5)

I 2.5 versus C: RR 0.49 (0.09–2.64)

I 5 versus C: 0.25 (0.03–2.24)

I 2.5 versus I 5: 1.93 (0.18–21.25)

Clinically relevant nonmajor bleeding

I 2.5: 25 (3.0)

I 5: 34 (4.2)

C: 19 (2.3)

I 2.5 versus C: RR 1.29 (0.72–2.33)

I 5 versus C: 1.82 (1.05–3.18)

I 2.5 versus I 5: 0.71 (0.43–1.18)

Mortality

The rate of death from any cause was 1.7% in the placebo group, as compared with

0.8% in the 2.5-mg apixaban group and 0.5% in the 5-mg apixaban group.

Schulman, 2013

RE-SONATE study

Type of study:

randomized, double-blind study

Setting and country: multicenter, international

Funding and conflicts of interest: Funded by Boehringer Ingelheim

Inclusion criteria:

- >18 years of age
- symptomatic,

proximal deep-vein thrombosis or pulmonary

embolism that had already been treated with an

approved anticoagulant for
6-18 months

N total at baseline:

Intervention: 681

Control: 662

Important prognostic factors²:

For example

age ± SD:

I: 56.1±15.5

C: 55.5±15.1

Sex:

I: 56% M

C: 55% M

Groups comparable at baseline

Describe intervention

Dabigatran

(at a fixed dose of 150 mg twice daily, for 6 months)

Describe control

Placebo

Length of follow-up:

12 months after completion of the study treatment

Loss-to-follow-up:

Intervention:

71 patients (10.4%)

50 adverse event

9 nonadherence

12 decision to stop taking the study medication

Control:

99 patients (15.0%)

81 adverse event

5 nonadherence

13 decision to stop taking the study medication

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Recurrent VTE

3 of 681 patients in the dabigatran

group (0.4%) and

37 of 662 patients in the placebo group (5.6%) (hazard ratio, 0.08; 95% CI, 0.02 to

0.25; P<0.001).

Hemorrhagic Complications

Major or clinically relevant bleeding occurred in

36/681 patients in the dabigatran

group (5.3%) and 12/662 patients in the placebo group

(1.8%) (hazard ratio, 2.92; 95% CI, 1.52 to 5.60).

Mortality

All deaths

I: 17/1430 (1.2%)

C: 19/1426 (1.3%)

HR 0.90 (0.47–1.72) p=0.74

Becattini, 2012

WARFASE-study

Type of study:

randomized, double-blind study

Setting and country: multicenter, Italy

Funding and conflicts of interest: Funded by the University of Perugia and others

Inclusion criteria:

- > 18 years of age
- if they had been treated for 6 to 18

months with vitamin K antagonists for first-ever, objectively confirmed, symptomatic,

unprovoked proximal deep-vein thrombosis,

pulmonary embolism, or both.

N total at baseline:

Intervention: 205

Control: 197

Important prognostic factors²:

For example

age ± SD:

I: 61.9±15.3

C: 62.1±15.1

Sex:

I: 65.8% M

C: 61.9% M

Groups comparable at baseline

Describe intervention (treatment/procedure/test):

Aspirin, 100 mg once daily, for 2 years

Describe control (treatment/procedure/test):

Matching placebo

Length of follow-up:

24 months

Loss-to-follow-up:

Intervention:

10 Withdrew consent

13 Had new indication for aspirin

3 Had new indication other than VTE for vitamin K antagonists

3 Were lost to follow-up

7 Had adverse events

Control:

9 Withdrew consent

8 Had new indication for aspirin

2 Had new indication other than

VTE for vitamin K antagonists

4 Were lost to follow-up

6 Had adverse events

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Recurrent VTE

I: 28/205

C: 43/197

6.6% versus 11.2% per year; hazard ratio 0.58; 95% CI, 0.36 to 0.93; P = 0.02

Hemorrhagic Complications

I: 4/205

C: 4/197

HR 0.98 (0.24–3.96), p= 0.97

Mortality

I: 6/205

C: 5/197

HR 1.04 (0.32–3.42), p= 0.95

Brighton, 2012

ASPIRE-study

Type of study:

double-blind,

randomized, placebo-controlled study

Setting and country: multicenter, international

Funding and conflicts of interest: Funded by National Health and Medical Research Council

(Australia) and others

Inclusion criteria:

- > 18 years of age
- first unprovoked episode of objectively diagnosed

symptomatic deep-vein thrombosis

- required to have completed initial anticoagulation

therapy for between 6 weeks and 24 months;

Exclusion criteria:

- if the first unprovoked VTE had occurred >2 years before enrollment;

- if they had an indication or contraindication

for the use of aspirin, other antiplatelet

therapy, or a nonsteroidal antiinflammatory drug;

- if they had an indication for continuing oral anticoagulation

therapy;

- if they had other medical problems that would interfere with participation

in the trial or limit life expectancy.

N total at baseline:

Intervention: 411

Control: 411

Important prognostic factors²:

For example

age ± SD:

I: 55±16.0

C: 54±15.8

Sex:

I: 55% M

C: 54% M

Groups comparable at baseline?

Describe intervention

Aspirin, 100 mg daily, for minimum of 2 years

Describe control

Placebo

Length of follow-up:

Up to 4 years

Loss-to-follow-up:

Intervention:6

4 did not have had proximal deep vein thrombosis

1 had a provoked venous thromboembolism

1 had had a prior

unprovoked venous thromboembolism

Control: 6

4 did not have had proximal deep vein thrombosis

1 had a provoked venous thromboembolism

1 had an indication for long-term anticoagulation

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Recurrent VTE

I: 57/411 (4.8%)

C: 73/411 (6.5%)

HR 0.74 (0.52–1.05), p=0.09

Hemorrhagic Complications

Major and clinical relevant bleeding combined

I: 14/411 (1.1%)

C: 8/411 (0.6%)

HR 1.73 (0.72–4.11), p= 0.22

Mortality

Death from any cause

I: 16/411 (3,9%)

C: 18/411 (4,3%)

EINSTEIN, 2010

(EINSTEIN-Extension study; Continued Treatment

Study)

Type of study:

RCT

Setting and country: multicenter, international

Funding and conflicts of interest: Funded by Bayer Schering Pharma and Ortho-cNeil

Inclusion criteria:

- objectively confirmed,

symptomatic DVT or pulmonary embolism - and had been treated for 6 to 12 months with acenocoumarol

or warfarin, or rivaroxaban

- and if there was equipoise with respect to the need for continued anticoagulation.

Exclusion criteria:

- another

indication for VKA

- creatinine clearance <30 ml per minute;
- clinically significant

liver disease (e.g., acute hepatitis, chronic active hepatitis, or cirrhosis) or an alanine aminotransferase

level that was >3 times the upper

limit of the normal range or higher;
- bacterial endocarditis;

- active bleeding or a high risk of bleeding,

- contraindicating anticoagulant treatment;

- systolic blood pressure >180 mmHg or diastolic blood pressure >110 mmHg;

- childbearing potential without proper contraceptive

measures,
- pregnancy, or breast-feeding;
- concomitant use of strong cytochrome P-450 3A4 inhibitors or

inducers;
- participation in another experimental

pharmacotherapeutic program within 30 days before screening;

- a life expectancy of less than 3 months.

N total at baseline:

Intervention: 602

Control: 594

Important prognostic factors²:

For example

age ± SD:

I: 58.2±15.6

C: 58.4±16

Sex:

I: 59% M

C: 57% M

Groups comparable at baseline

Describe intervention

Rivaroxaban (20 mg once daily) for an additional 6 or 12 months

Describe control

Placebo

Length of follow-up:

6 – 12 months

Loss-to-follow-up:

Control: 1

1 Was excluded because

informed consent was invalid

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Recurrent VTE

I: 8/602 (1.3%)

C: 42/594 (7.1%)

HR 0.18; 95% CI, 0.09 to 0.39; P<0.001

Hemorrhagic Complications

Major and clinical relevant bleeding combined

I: 36/602 (6.0%)

C: 7/594 (1.2%)

HR 5.19 (2.3–11.7) <0.001

Mortality

Total deaths

I: 1/602 (0.2%)

C: 2/594 (0.3%)

Weitz, 2017

EINSTEIN CHOICE study

Type of study:

randomized, double-blind study

Setting and country: multicenter, multinational

Funding and conflicts of interest: Funded by Bayer

Pharmaceuticals

Inclusion criteria:

- > 18 years of age
- had objectively

confirmed, symptomatic proximal deep vein

thrombosis or pulmonary embolism;
- had been treated for 6 to 12 months with an anticoagulant

agent, including a vitamin K antagonist

or a direct oral anticoagulant agent such as dabigatran, rivaroxaban, apixaban, or edoxaban;

- and had not interrupted therapy for more than 7 days before randomization

Exclusion criteria:
- contraindication to continued anticoagulant therapy

- if they required extended anticoagulant therapy at therapeutic doses or antiplatelet therapy. - a calculated creatinine clearance of <30 ml per minute or hepatic disease associated with a coagulopathy.

N total at baseline:

I 20mg: 1107

I 10 mg: 1127

C: 1131

Important prognostic factors²:

For example

age ± SD:

I 20mg: 57.9±14.7

I 10mg: 58.8±14.7
C: 58.8±14.7

Sex:

I 20mg: 54.4% M

I 10mg: 55.0% M

C: 56.9% M

Groups comparable at baseline

Describe intervention (treatment/procedure/test):

Rivaroxaban (at doses of 20 mg or 10 mg), once daily, for up to 12 months

Describe control (treatment/procedure/test):

Aspirin, 100 mg once daily

Length of follow-up:

Loss-to-follow-up:

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Recurrent VTE

I 20mg: 17/1107 (1.5%)

I 10mg: 13/1127 (1.2%)

C: 50/1131 (4.4%)

HR 20mg versus C: 0.34; 95%CI

0.20 to 0.59;

HR 10mg versus C: 0.26; 95% CI, 0.14 to 0.47; P<0.001 for both comparisons

Major bleeding

I 20mg: 6/1107 (0.5%)

I 10mg: 5/1127 (0.4%)

C: 3/1131 (0.3%)

HR 20mg versus C: 2.01, 95%CI (0.50–8.04), p= 0.32

HR 10mg versus C: 1.64, 95%CI (0.39–6.84), p= 0.50

Mortality

Death from any cause

I 20mg: 8/1107 (0.7)

I 10mg: 2/1127 (0.2)

C: 7/1131 (0.6)

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies

Based on AMSTAR checklist (Shea, 2007; BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher, 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

Study

First author, year

Appropriate and clearly focused question?1

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?2

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?3

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?4

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?6

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?8

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?9

Yes/no/unclear

Middeldorp et al, 2014

Yes

Not applicable

Yes

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Study reference (first author, publication year)	Describe method of randomisation¹	Bias due to inadequate concealment of allocation?² (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?³ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?³ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?³ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?⁴ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to loss to follow-up?⁵ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to violation of intention to treat analysis?⁶ (unlikely/likely/unclear)
Andreozzi, 2015	Allocation 1:1 ratio based on a computer-generated randomization list in blocks of 4 produced by an independent operating unit.	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Couturaud, 2015	Patients were randomized using a central computerized Internet-based system. Using a computer algorithm, an independent statistician generated the assignment list in randomly permuted blocks of 4 or 6, with stratification by center	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Bradbury, 2019	Randomisation was performed within the web-based computerised clinical case report form. The software used random blocks randomisation (block size of 4) stratified by diagnosis (DVT or PE).	Unlikely	Likely	Likely	Likely	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Couturaud, 2019	Patients were randomized using a central computerized Internet-based system. Using a computer algorithm, an independent statistician generated the assignment list in randomly permuted blocks of 4 or 6, with stratification by center	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Agnelli, 2013	Randomization was performed with the use of an interactive voice-response system	Unlikely	Unclear	Unclear	Unclear	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Schulman, 2013	Randomization was performed with the use of an interactive voice-response system	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Becattini, 2012	Not described	Unclear	Unclear	Unclear	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Brighton, 2012	Randomization was performed through a central Web-based randomization system	Unlikely	Unclear	Unclear	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Einstein, 2010	patients were randomly assigned with the use of a computerized voice–response system, with stratification by country	Unlikely	Unclear	Unclear	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Weitz, 2017	Randomization with a block size of six was performed with the use of an interactive voice-response system and was stratified according to the index diagnosis (deep-vein thrombosis or pulmonary embolism) and country.	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely

Exclusietabel

1e ronde: op basis van selectie door werkgroeplid

2de ronde: op basis van artikel

3de ronde: op basis van het lezen van fulltext

Systematische reviews en RCTs

Nummer in search	Auteur, jaartal	Inclusie/Exclusie	Reden van exclusie
Reviews
1	Wu, 2015	Inclusie (systematisch gezocht tot sept 2014); 2^de ronde: inclusie; 3^de ronde: exclusie	Vergeleken met trials geïncludeerd in Middendorp et al hebben geen duur van behandeling met elkaar vergeleken of het was niet af te leiden
4	Akl, 2014	Exclusie	Twee lange-termijn behandelingen worden met elkaar vergeleken
5	Alotaibi, 2014	Twijfel; 2^de ronde: exclusie	Vergelijking tussen DOACS
6	Becattini, 2014	Inclusie; 2^de ronde: exclusie	Niet systematisch gezocht
7	Blickstein, 2014	Exclusie	Betreft een Cochrane protocol
9	Carrier, 2014	Inclusie (systematisch gezocht tot april 2014); 2^de ronde: inclusie; 3^de ronde: exclusie	Vergelijking tussen behandelingen en niet met placebo voor mogelijke duur van behandeling
11	Castellucci, 2014	Inclusie (systematisch gezocht tot februari 2014); 2^de ronde: exclusie	Verschillende types medicatie worden met elkaar vergeleken niet de duur van behandeling
18	Donadini, 2014	Exclusie	RVO als mogelijk risico factor voor een recidief
23	Harel, 2014	Inclusie (systematisch gezocht tot maart 2013); 2^de ronde: exclusie	CKD patiënten en vergelijking van medicatie en niet duur van behandeling
27	Lang, 2014	Exclusie	Vergelijking tussen DOACs en warfarine
30	Larsen, 2014	Inclusie (semi-systematisch gezocht tot april 2014); 2^de ronde: exclusie	Vergelijking van medicaties en niet duur van behandeling
43	Vallakati, 2014	Exclusie	Conference abstract
44	Van der Hulle, 2014	Inclusie (systematisch gezocht tot mei 2014); 2^de ronde: exclusie	Vergelijking tussen medicaties (geen placebo) en geen duur van behandeling
45	Van der Hulle, 2014	Inclusie (systematisch gezocht tot oktober 2013); 2^de ronde: exclusie	Vergelijking van medicatie en niet duur van behandeling
46	Van Es, 2014	Twijfel, mogelijk een beschrijvende review; 2^de ronde: exclusie	Niet systematisch gezocht
53	Yang, 2014	Exclusie	Switchen naar een ander middel
62	Becattini, 2013	Inclusie; 2^de ronde: exclusie	Geïncludeerde trials worden ook meegenomen in artikel door Wu, 2015
67	Castellucci, 2013	Inclusie (systematisch gezocht tot ongeveer mei 2013); 2^de ronde: inclusie: 3^de ronde: exclusie	Alle relevante geïncludeerde artikelen zijn ook meegenomen in Wu, 2015 en OR berekend ipv RR
99	Tan, 2013	Exclusie	Alleen gekeken naar eerste drie maanden behandeling in patiënten met UEDVT
104	Adam, 2012	Exclusie	DOACs vergeleken met warfarine
118	Janakiram, 2012	Exclusie	Voorspellende waarde van RVO
120	Les, 2012	Twijfel, mogelijk niet systematisch gezocht; 2^de ronde: exclusie	Niet systematisch gezocht en focus op APS patiënten
135	Boutitie, 2011	Inclusie; 2^de ronde	Niet systematisch gezocht
165	Baglin, 2010	Exclusie	Niet gekeken naar duur van behandeling
169	Carrier, 2010	Inclusie (systematisch gezocht tot september 2008); 2^de ronde: inclusie; 3^de ronde: exclusie	Gaat om initiële behandeling direct na VTE event
177	Douketis, 2010	Exclusie	Usefulness of D-dimer testing
RCT
394	Becattini, 2012	Exclusie	Trial al geïncludeerd in systematische review
410	Di, 2012	Exclusie	Patiënten met thromboflebitis
498	Hamadah, 2011	Exclusie	Baseline imaging versus geen baseline imaging

Trials geïncludeerd in review van Wu en Middeldorp en toevoeging van studieselectie gepubliceerd na september 2014

Nummer in search	Auteur, jaartal	Inclusie/Exclusie	Reden van exclusie
Trials gepubliceerd na sept 2014
238	Khan, 2015	Exclusie	Cohort studie
239	Prins, 2015	Exclusie	Uitkomst: patiënt satisfaction
240	Yinon, 2015	Exclusie	Populatie: zwangere vrouwen en uitkomst: niveau van bloedwaarde
241	Zahir, 2015	Exclusie	Reversal v. ?
242	Onbekend, 2014	Exclusie	Populatie: patiënten met acute coronair syndroom
243	Ageno, 2014	Exclusie	Populatie: Patiënten met trombose in de milt & niet systematisch gezocht
244	Ageno, 2014	Exclusie	Studie protocol
245	Amin, 2014	Exclusie	Kosten analyse
246	Amin, 2014	Exclusie	Kosten analyse
247	Asrar, 2014	Exclusie	Populatie: Patiënten met ateriele trombose
248	Bergmeijer, 2014	Exclusie	Studie protocol
249	Bonaca, 2014	Exclusie	Uitkomst: stent trombose
250	Bounameaux, 2014	Exclusie	Populatie: Patiënten met atrium fibrilleren
Trials geïncludeerd door Wu
	EINSTEIN, 2010	Exclusie	Twee opties van duur van behandeling binnen één arm

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 15-11-2021

Laatst geautoriseerd : 15-11-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2027

Belangrijkste wijzigingenten opzichte van de vorige versie:

De modules over beleid bij bloedingen bij VKA en TARS zijn gewijzigd, evenals de modules over oppervlakkige tromboflebitis en het continueren van antistolling na een acute veneuze tromboembolie. De module over antifosfolipiden syndroom en antistolling is een nieuwe module.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Orthopaedische Vereniging
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule. Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd mede gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met stollingsproblemen.

Kerngroep

Prof. dr. M.V. (Menno) Huisman, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC, NIV (voorzitter)
Dr. M.J.H.A. (Marieke) Kruip, internist-hematoloog, ErasmusMC, NIV, NVvH (Hematologie)
Dr. F.A. (Erik) Klok, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC, NIV
Dr. M.A. (Marc) Brouwer, cardioloog, RadboudUMC, NVVC
Dr. H.B. (Harmen) Ettema, orthopedisch chirurg, Isala, NOV
Drs. B. (Banne) Nemeth, aios orthopedie, LUMC, NOV
Dr. A.M. (Arno) Wiersema, vaatchirurg, NVVH
Dr. M.E. (Maarten) Tushuizen, maag-darm-leverarts, LUMC, NVMDL
Dr. J.M. (Jonathan) Coutinho, neuroloog, AMC-UVA, NVN
Drs. A. (Andrew) Oostindjer, huisarts/Kaderhuisarts HVZ, NHG

Klankbordgroep

Dr. J.J.C.M. (Sjef) van de Leur, arts klinische chemie, Isala, NVKC
Dr. A.W.M.M. (Ankie) Koopman - van Gemert, anesthesioloog, ASZ, NVA
Dr. M.G. (Mariëlle) van Pampus, gynaecoloog, OLVG, NVOG
Drs. R.J. (Repke) Snijder, longarts, Antoniusziekenhuis, NVALT
Drs. R.J. (Rutger) Lely, radioloog, VUMC, NVVR
Dr. C. (Bibi) van Montfrans, dermatoloog, ErasmusMC, NVDV
Dr. R.A. (Richard) Faaij, klinisch geriater, Diakonessenhuis, NVKG
Dr. B. (Bauke) van Minnen, kaakchirurg, UMCG, NVMKA
Drs. A (Annemarie) Auwerda, beleidsadviseur, Harteraad
Prof. dr. S (Saskia) Middeldorp, internist vasculaire-geneeskunde, Radboudumc, NIV
M.J. (Jacqueline) Krol- van Straaten, internist - nefroloog, Hagaziekenhuis, NIV
Dr. L. Jakulj, internist-nefroloog, Amsterdam UMC, NIV
Dr. M. (Marcel) Schouten, internist - nefroloog, Tergooi, NIV
Dr. N. (Nakisa) Khorsand, ziekenhuisapotheker, OLVG, NVZA
Dr. M.F. (Margreet) Warlé-van Herwaarden, openbaar apotheker, KNMP

Met ondersteuning van

Dr. S.R. (Sabine) Zwakenberg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
H. (Hanneke) Olthuis, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Kerngroep

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
prof. dr. M.V. (Menno) Huisman	Internist vasculaire geneeskunde Leids Universitair Medisch Centrum	- Voorzitter commissie herziening Antitrombotisch Beleid, onbetaald - Voorzitter commissie landelijke transmurale afspraak antistolling, onbetaald - Voorzitter werkgroep met inspectie over indicator antistolling, onbetaald	- Adviseur farmaceutische bedrijven die (nieuwe) antistollingsmiddelen maken (gelden gaan naar afdeling Interne Geneeskunde LUMC) - ZONMW grant Dutch-AF - registry met onderzoek op het gebied van antistolling bij patiënten met atriumfibrilleren (gelden gaan naar afdeling Interne Geneeskunde LUMC) - Research grants van farmaceutische bedrijven die (nieuwe) antistollingsmiddelen make; (gelden gaan naar afdeling Interne Geneeskunde LUMC)	Deelname in werkgroep als voorzitter in verband met expertise op dit gebied. In verband met adviseur farmaceutische bedrijven: participeert niet bij besluitvorming middelen
dr. M.J.H.A. (Marieke) Kruip	Internist-hematoloog Erasmus MC	Medisch leider trombosedienst Star-SHL, gedetacheerd vanuit het Erasmus MC	- Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Boehringer-Ingelheim - Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Daiichi Sankyo - Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Bayer - Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Pfizer - 2016: Symposium over Richtlijn antitrombotisch beleid, internistendagen en bijscholing / Bayer / € 1169,- + € 129,-, € 224,- ten gunste van de afdeling hematologie	In verband met belangen geen participatie besluitvorming keuze middelen
dr. F.A. (Erik) Klok	Internist Vasculair geneeskundige, LUMC, Leiden	Adjunct Professor Universiteit van Mainz, Duitsland (onbetaald)	Dr. F.A. Klok heeft financiële steun ontvangen voor studies (unrestricted research grants) van Bayer, BMS/Pfizer, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, MSD, Actelion, Trombose Stichting Nederland, de Hartstichting en ZonMW. Dit betroffen allen studies naar diagnostiek van longembolie/DVT of voorkomen van lange termijn effecten (pulmonale hypertensie, lagere kwaliteit van leven et cetera).	Geen, gesponsorde studies gaan over diagnostiek. Diagnostiek komt vooralsnog niet aan bod in deze richtlijn. Mocht dit het geval zijn belangen opnieuw bespreken. Geen actie nodig
dr. M.A. (Marc) Brouwer	Cardioloog, Radboudumc	- Afgevaardigde van de NVVO bij LSKA (onbetaald) - Wetenschappelijke Raad van de Nederlandse Reanimatie raad (onbetaald)	De researchafdeling cardiologie heeft voor verschillende projecten financiële ondersteuning ontvangen van: Astra Zeneca, BMS-Pfizer, Boehringer Ingelheim, Beyer, Daiichi Sankyo - Dutch AF registry TRAIL randomized trial REDUCE trial on DAFT duration REDUCE MVI trial	Geen, ander onderwerp
dr. H.B. (Harmen) Ettema	Orthopedisch chirurg Isala Klinieken, Zwolle		In verleden deelname verschillende RCT waarvan de laatste > 3 jaar gelden	RCT's >3 jaar geleden, geen actie
drs. B. (Banne) Nemeth	AIOS Orthopedie LUMC Leiden PhD Klinische Epidemiologie en Orthopedie, LUMC Leiden			geen
dr. A.M. (Arno) Wiersema	Vaatchirurg in het Westfriesgasthuis te Hoorn en AUMC, locatie Vumc	Grant onderzoek ACT en heparine arteriële vaatingrepen Medtronic, geen onderwerp van deze richtlijn	Grant onderzoek ACT en heparine arteriële vaatingrepen Medtronic, geen onderwerp van deze richtlijn	geen
dr. M.E. (Maarten) Tushuizen	MDL-arts, staflid Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden	MDL-arts; DC-kliniek Almere, Almere, verrichten van endoscopie (betaald)		geen
dr. J.M. (Jonathan) Coutinho	Neuroloog Amsterdam UMC		RESPECT-CVT studie. Gefinancierd door Boehringer. Ondergetekende zit in het steering Committee van deze studie	geen actie, studie gaat over andere patiëntpopulatie
A. (Andrew) Oostindjer	Huisarts - eigen praktijk in Oldenzaal. Kaderhuisarts HVZ	Als Kaderhuisarts HVZ: Onderwijs verzorgen voor verschillende organisaties (Zorggroep Thoon, - Zorggroep HRZU, SCEM, Health Investment, HartVaatHAG, huisartsen opleiding VUA dependance Twente) - verschillende andere organisaties onder andere farmaceutische bedrijven zoals Pfizer, BMS Bayer, Sanofi Aventis, Astra Zeneca, Amgen Consulent voor Pfizer - beoordelen van informatie materiaal bedoeld voor patiënten en medici.	Momenteel wel lid van de antistollingscommissie van het Medisch Spectrum Twente (onbetaald)	geen
Klankbordgroep
dr. J.J.C.M. (Sjef) van de Leur	Arts klinische chemie, Isala	Bestuurslid FNT, onbetaald		Geen
dr. A.W.M.M. (Ankie) Koopman - van Gemert	Anesthesioloog, opleider Albert Schweitzer ziekenhuis (pensioen 1-7-2019) 1-11-2019 – 1-2-2021 MM IC en VZ intensivisten ZGT Almelo	- participatie richtlijnen: neuraxisblokkade, bloedtransfusie, ESA (vacatiegelden) tot 1-7-2019 - bestuur TRIP en vz hemovigilantiekamer (onbetaald) tot oktober - gebruikersgroep sanquin (onbetaald) – idem - lid experteam antistolling en veiligheid rapport voor minister (onbetaald) - IGZ indicatoren antistolling (onbetaald) - VZ examencie NVA en ESA tot 1-1-2020		Geen
dr. M.G. (Mariëlle) van Pampus	Gynaecoloog OLVG			Geen
drs. R.J. (Repke) Snijder	Longarts st. Antonius Ziekenhuis Nieuwegein			Geen
drs. R.J. (Rutger) Lely	(Interventie)radioloog AUMC, locatie Vumc			Geen
dr. C. (Bibi) van Montfrans	Dermatoloog Erasmus MC	- Lid board European academy of dermatology and venereology (EADV) (onbetaald) - lid scientific programming committee EADV voorzitter patient working group EADV (onbetaald)		Geen
dr. R.A. (Richard) Faaij	Klinisch geriater Diakonessenhuis Utrecht-Zeist-Doorn			Geen
dr. B. (Bauke) van Minnen	Kaakchirurg UMCG			Geen
mw. A (Annemarie) Auwerda	Beleidsadviseur, Harteraad			Geen
prof. dr. S (Saskia) Middeldorp	Internist-vasculair geneeskundige, Radboudumc	Onbetaald: NVTH-voorzitter, Stichting Haemophilia-bestuurslid, Stichting Amstol - bestuurslid ASH Guideline Coordination Committee-lid EHA Guideline Executive Committee-lid Betaald: Diverse honoraria naar AMR Medical Research B.V. Bedrijven: Aspen - Bayer - BMS/Pfizer - Boehringer Ingelhei - Daiichi Sankyo - GKS - Portola - Sanquin -Sanofi. Voor lezingen/onderwijs	Research support, wordt betaald aan AMC Medical Research B.V. Bedrijven: Aspen - Bayer - BMS/Pfizer - Boehringer lngelheim - Daiichi Sankyo - GSK - Portola - Sanquin - Highlow studie, GSK, overgenomen door Aspen, financiering voor investigator initiated trial, wordt gestort op AMC Medical Research B.V - Sanquin, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van NOACs in gezonde vrijwilligers, wordt gestort op AMR Medical Research BV - BMS/Pfizer, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van NOACs in gezonde vrijwillers, wrodt gestort op AMR Medical Research BV - Daiichi Sankyo, financiering voor investigator initiated study naar lange termijn gevolgen van VTE	Participeert niet bij besluitvorming omtrent middelen. In rol van klankbordgroeplid is hier echter ook geen sprake van. Participatie wegens expertise. Openheid over deze belangen is voldoende.
M.J. (Jacqueline) Krol- van Straaten	Internist - Nefroloog Haga ziekenhuis, Den Haag	Lid werkgroep KNMP Geneesmiddelen en Dialyse. Reis- en onkosten vergoeding (1-4x per jaar) Richtlijncommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - betaald (vacatiegelden)		Geen
dr. M. (Marcel) Schouten	Internist-nefroloog Tergooi	Richtlijncommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - betaald (vacatiegelden)		Geen
dr. N. (Nakisa) Khorsand	Ziekenhuisapotheker, OLVG, Amsterdam	Voorzitter special interest group hematologie van NVZA (onbetaald)		Geen
dr. M.F. (Margreet) Warlé- van Herwaarden	Apotheker, Apotheek Groesbeek	participeert af en toe in onderzoek (onbetaald) participeert in regionale commissie DOAC's/NOA's Nijmegen (NECF) (onbetaald) participeert in special interest group hart- en vaatziekten KNMP (onbetaald)		Geen
Dr. L. Jakulj	Internist-nefroloog Stichting Dianet Internist-nefroloog Amsterdam UMC locatie AMC”	Lid richtlijnencommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie (onbetaald)		Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde patiëntenvereniging in de klankbordgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Harteraad en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de werkgroep de knelpunten middels een enquête. Naast de in de kern- en klankbordgroep vertegenwoordigde partijen werden de FNT, IGJ, KiMO, NHG, NFU, NVZ, STZ, V&VN, Verenso, VIG, VWS, ZiNL en ZN uitgenodigd deze enquête in te vullen.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nul effect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Antitrombotisch beleid

Antitrombotisch beleid

Continueren antistolling na acute veneuze tromboembolie

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen