Systemische corticosteroïden als langdurige behandeling van ernstig astma

Laatst beoordeeld: 01-07-2020

Uitgangsvraag

Wat zijn de bijwerkingen van chronisch gebruik van systemische corticosteroïden?

Aanbeveling

Geef alleen onderhoudsbehandeling met systemische corticosteroïden aan patiënten met ernstig astma met een type 2-inflammatiepatroon, bij wie het astma ongecontroleerd blijft ondanks een behandeling met biologicals (of als behandeling met biologicals niet mogelijk is). Dit gebeurt bij voorkeur na indicatiestelling in een kennis- of behandelcentrum voor ernstig astma.

 

Behandel ernstig astma met een niet-bewezen type 2-inflammatie niet met systemische corticosteroïden als onderhoudsbehandeling.

 

Streef naar de laagst mogelijke dosis van systemische corticosteroïden waarmee het ernstig astma met type 2-inflammatiepatroon onder controle gehouden kan worden. Dit in verband met de korte en lange termijn bijwerkingen. Monitoring van eosinofiele inflammatie in perifeer bloed kan hierbij ondersteunend zijn.

 

Wanneer de patiënt niet stabiel wordt of blijft bij het afbouwen van de OCS, kan behandeling met biologicals overwogen worden (zie module Biologicals).

 

Controleer op bijwerkingen of start preventieve therapie met name voor osteoporose (zie richtlijn osteoporose) bij gebruik van systemische corticosteroïden, met name bij een dosis ≥7,5 mg/d en verricht laagdrempelig aanvullend onderzoek op bijwerkingen.

Overwegingen

Langdurig gebruik van systemische corticosteroïden (> 6 maanden) geeft bij patiënten met (ernstig) astma zeer waarschijnlijk een hoger risico op SGC-gerelateerde complicaties, en dientengevolge een afname van de kwaliteit van leven voor de patiënt met daarnaast een toename van zorggebruik en daarmee ook een toename van kosten.

 

Dit geldt echter niet alleen voor langdurig gebruik, ook bij herhaalde (≥ 2) systemische corticosteroïdenkuren neemt risico op bijwerkingen aanmerkelijk toe (Waljee, 2017).

 

Bij patiënten met ernstig astma met een type 2-inflammatie patroon, bij wie het astma ongecontroleerd blijft ondanks hoge doseringen inhalatiecorticosteroiden, heeft behandeling met 1 van de biologicals (zie module Biologicals) voorkeur boven het starten van systemische corticosteroïden.

 

Indien een patiënt niet respondeert op (verschillende) biologicals of om een andere reden afgezien moet worden van biologicals kan continue systemische corticosteroïden behandeling, een optie zijn. Hierbij dient nogmaals aangemerkt te worden dat dit alleen van toepassing is voor patiënten met een aangetoond type 2-inflammatie patroon. Wanneer systemische corticosteroïden worden voorgeschreven voor acuut of chronisch gebruik, dient goed te worden overwogen of de werking opweegt tegen de bijwerkingen op korte en langere termijn in samenspraak met de wensen en behoeften van de patient.

 

Kosten zorggebruik van SGC-gerelateerde complicaties

Twee studies rapporteerden de kosten van SGC-gerelateerde complicaties als uitkomstmaat. Lefebvre (2017) vond dat de incrementele jaarlijkse totale gezondheidskosten in verband met SGC-gerelateerde complicaties voor patiënten met een lage, gemiddelde en hoge dosering respectievelijk $2712, $4724, en $8560 significant (p<0,0001) hoger waren dan die van niet-gebruikers van SGC. Ook Dalal (2016) vond een significante trend (p<0,0001) van stijgende kosten met toenemende SGC-blootstelling. De jaarlijkse gezondheidskosten van SGC-gerelateerde complicaties voor patiënten met lage, gemiddelde en hoge SGC-blootstelling werden geschat op respectievelijk $2670, $4639 en $9162 hoger dan voor SGC-niet-gebruikers. Deze kostenverschillen waren voornamelijk te wijten aan incrementele apotheekkosten en ziekenhuisbezoeken.

 

Indicatiestelling

Gezien het bovenstaande en mede omdat de behandeling met meerdere (irreversibele) bijwerkingen gepaard kan gaan, wordt geadviseerd de indicatiestelling voor behandeling met langdurig systemische corticosteroïden bij voorkeur plaats te laten vinden in overleg met een kennis- en of behandelcentrum voor patiënten met ernstig astma.

Inleiding

Voor patiënten met ernstig astma die ondanks hoog gedoseerde ICS en LABA nog steeds ongecontroleerde ziekte hebben, bestonden tot recent weinig behandelopties. Naast het verder ophogen van de ICS dosis was de enige optie om laag gedoseerde systemische corticosteroïden (p.o. of i.m.) als onderhoudsbehandeling toe te voegen. Er zijn inderdaad aanwijzingen dat astmacontrole verbetert wanneer patiënten met ernstig astma behandeld worden met systemische corticosteroïden, waarbij aanwezigheid van eosinofiele inflammatie voorspellend is voor een goede respons op corticosteroiden (Petsky, 2018).

 

Vanuit andere ziektebeelden is al bekend dat zelfs lage doseringen systemische corticosteroïden bij chronisch gebruik gepaard kunnen gaan met veelvuldige en ernstige bijwerkingen op de korte en langere termijn. In het huidige tijdperk waarin nieuwe biologicals beschikbaar zijn gekomen en een goed alternatief blijken voor een deel van de ernstig astmapatiënten, moeten afwegingen worden gemaakt waarbij inzicht in de bijwerkingen en bijwerking-gerelateerde kosten van (langdurig gebruik van) systemische corticosteroïden bij ernstig astmapatiënten behulpzaam kan zijn.

Conclusies

Bijwerkingen

Redelijk GRADE

Bij patiënten met ernstig astma resulteert langdurige behandeling met systemische corticosteroïden (SGC) (>6 maanden) zeer waarschijnlijk in het optreden van corticosteroïden-gerelateerde complicaties. De kans op complicaties lijkt toe te nemen met ophogen van de SGC dosis.

 

Bronnen: (Lefebvre, 2017; Dalal, 2016; Kawano, 2002; Walsh, 2001; Sweeney, 2016)

 

Gezondheidszorg gebruik

Redelijk GRADE

Bij patiënten met ernstig astma resulteert langdurige behandeling met systemische corticosteroïden (>6 maanden) zeer waarschijnlijk in een toename in gezondheidszorg gebruik door SGC-gerelateerde complicaties.

 

Bronnen: (Lefebvre, 2017; Dalal, 2016 )

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies - bijwerkingen

Er zijn vijf studies geïncludeerd die de bijwerkingen van langdurig gebruik van systemische corticosteroïden (SGC) beschrijven in patiënten met ernstig astma.

 

In de longitudinale, open cohort, observationele studie onderzocht Lefebvre (2017) de risico’s op het ontwikkelen van SGC-gerelateerde complicaties en bijbehorend gebruik van gezondheidszorgmiddelen en kosten voor patiënten met ernstig astma (> 12 jaar) in de Verenigde Staten. Er werden 3.628 SGC-gebruikers met continu gebruik van SGC van > 6 maanden en 26.987 SGC niet-gebruikers geselecteerd uit de Medicaid claimgegevens (1997 tot 2013). De SGC-gebruikers werden verder onderverdeeld in drie groepen naar gemiddelde cumulatieve dosis: lage blootstelling ≤ 6 mg/dag (2,9 mg/dag), gemiddelde blootstelling 6 tot 12 mg/dag (8,6 mg/dag), hoge blootstelling >12 mg/dag (19,7 mg/dag).

 

De retrospectieve studie van Dalal (2016) onderzocht aan de hand van administratieve claimgegevens uit een grote commerciële database in de Verenigde Staten het risico op het ontwikkelen van corticosteroïd-gerelateerde bijwerkingen bij langdurig SGC gebruik (>6 maanden) in patiënten met ernstig astma (> 12 jaar) en het bijbehorend gebruik van gezondheidszorgmiddelen en kosten. Er werden 12.697 SGC-gebruikers en evenveel niet-gebruikers geïncludeerd. De SGC-gebruikers werden uitgesplitst in drie groepen naar SGC-blootstelling: lage blootstelling <5mg/dag, gemiddelde blootstelling ≥ 5 tot 10 mg/dag, en hoge blootstelling > 10 mg/dag.

 

In de observationele studie van Kawano (2002) werden in totaal 100 patiënten met astma (gemiddelde leeftijd 45 jaar) willekeurig geselecteerd in de polikliniek. Patiënten werden in drie groepen onderverdeeld op basis van hun corticosteroïd gebruik: patiënten met inhalatie beclomethasondipropionaat (BDP) in de dosis <1000 μg/dag (BDP-L, n=31), patiënten met inhalatie BDP >1000 μg/dag (BDP-H, n=34) en patiënten met zowel inhalatie BDP >1000 μg/dag en orale prednisolon (gemiddelde duur 5,3 ± 4,1 jaar) (BDP-PSL, n=35). De relatie tussen serum immunoglobuline levels en de dagelijkse dosis en duur van orale prednisolon werd onderzocht.

 

In de cross-sectionele studie van Walsh (2001) werden de bijwerkingen in patiënten met longziekten en SGC-gebruik (n=367) vergeleken met een controlegroep (n=734) en werden de dosis-gerelateerde effecten bestudeerd. Onder de patiënten die SGC gebruikten, hadden 162 (44%) een diagnose van astma, 111 (30%) hadden astma en COPD, 82 (22%) hadden COPD en 12 (3%) hadden fibroserende alveolitis. Het merendeel van de SGC-gebruikers (98%) gebruikte prednisolon met een mediane cumulatieve dosis van 16,3 g (1,1 tot 186 g) over een mediane 5,5 jaar (bereik 0,5-46 jaar).

 

Sweeney (2016) voerde een cross-sectionele observationele studie uit in twee databases om de prevalentie van SGC-geïnduceerde morbiditeit te onderzoeken in patiënten met ernstig astma (> 12 jaar). Uit de Optimum Patient Care Research (OPCRD) Database werden drie groepen geïncludeerd: patiënten met ernstig astma en SGC-gebruik (n=808), patiënten met mild-tot-matig astma (n=3975), en een controlegroep zonder astma (n=2412). Uit de British Thoracic Society Difficult Asthma (BTS) Registry werden patiënten met ernstig SGC-afhankelijke astma (n=442) en patiënten met ernstige niet-SGC-afhankelijke astma (n=328) geïncludeerd.

 

Resultaten

De bijwerkingen gerelateerd aan SGC-gebruik zijn samengevat in onderstaande tabel.

 

Bijwerkingen

Risico op enige SGC-gerelateerde bijwerking

Lefebre (2017) en Dalal (2016) rapporteerden een algemeen risico op enig SGC-gerelateerde bijwerking. Ze zagen meer SGC-gerelateerde bijwerkingen bij de SGC-gebruikers dan bij de niet-gebruikers.

  • Lefebvre (2017): lage dosering SGC OR 2,03 (95%BI 1,00 tot 4,14), middelhoge dosering 2,85 (1,85 tot 4,39), hoge dosering 3,64 (2,43 tot 5,46) ten opzichte van de niet-gebruikers.
  • Dalal (2016): lage dosering OR 2,50 (95%BI 1,22 tot 5,10), middelhoge dosering 2,95 (2,60 tot 3,35), hoge dosering 3,32 (2,90 tot 3,80) ten opzichte van niet-gebruikers).

 

Gastro-intestinale complicaties

Lefebre (2017) en Dalal (2016) vonden significant meer gastro-intestinale complicaties bij de SGC-gebruikers dan bij de niet-gebruikers.

  • Lefebvre (2017): lage dosering SGC OR 1,50 (95%BI 1,28 tot 1,76), middelhoge dosering 2,31 (2,08 tot 2,56), hoge dosering: 2,55 (2,28 tot 2,84).
  • Dalal (2016): middelhoge dosering OR 2,02 (95%BI 1,89 tot 2,15), hoge dosering 1,96 (1,84 tot 2,10) ten opzichte van niet-gebruikers, maar niet in de lage dosering 1,18 (0,98 tot 1,41).

 

Sweeney (2016) vond dat patiënten met ernstig astma en SGC-gebruik een groter risico hadden op dyspeptische aandoeningen dan patiënten met ernstig astma zonder SGC-gebruik (OR 2,00 (95%BI 1,49 tot 2,68)), dan patiënten met mild-tot-matig astma (3,99 (3,37 tot 4,72)) en dan patiënten zonder astma (4,88 (4,11 tot 5,79)).

 

Walsh (2001) zag dat patiënten met longziekten en SGC-gebruik vergeleken met de gezonde controlegroep een groter risico hadden op het gebruik van H2 antagonisten (OR 3,5 (95%BI 2,4 tot 5,1)).

 

Infecties

Lefebre (2017) en Dalal (2016) vonden significant meer infecties bij de SGC-gebruikers dan bij de niet-gebruikers.

  • Lefebvre (2017): lage dosering SGC OR 1,56 (95%BI 1,34 tot 1,81), middelhoge dosering 2,53 (2,27 tot 2,82), hoge dosering 2,94 (2,61 tot 3,33) ten opzichte van de niet-gebruikers.
  • Dalal (2016): lage dosering OR 1,70 (95%BI 1,34 tot 2,16), middelhoge dosering 2,25 (2,11 tot 2,40), hoge dosering 2,43 (2,17 tot 2,71) ten opzichte van niet-gebruikers).

 

Kawano (2002) vond een significant negatief verband tussen de dagelijkse dosis van SGC van meer dan 12,5 mg en het serum IgG-niveau (maar niet voor serum IgM en IgA) in de BDP-PSL-groep (p < 0,01) ten opzichte van patiënten die geen SGC gebruikten. Er was geen verband met de duur van SGC-gebruik in ernstige astmapatiënten.

 

Bot- en spiergerelateerde complicaties

Lefebre (2017) en Dalal (2016) vonden significant meer bot- en spiergerelateerde complicaties bij de SGC-gebruikers dan bij de niet-gebruikers.

  • Lefebvre (2017): middelhoge dosering OR 1,72 (95%BI 1,55 tot 1,92), hoge dosering 1,89 (1,68 tot 2,12) ten opzichte van de niet-gebruikers, maar niet in de lage dosering 1,09 (0,94 tot 1,26).
  • Dalal (2016): lage dosering OR 1,36 (95%BI 1,16 tot 1,59), middelhoge dosering 2,28 (2,16 tot 2,40), hoge dosering 2,42 (2,29 tot 2,55) ten opzichte van niet-gebruikers.

 

Sweeney (2016) vond dat patiënten met ernstig astma en SGC-gebruik een groter risico hadden op osteopenie en osteoporose dan patiënten met mild-tot-matig astma (respectievelijk OR 5,26 (95%BI 3,75 tot 7,37) en 5,23 (3,97 tot 6,89)), dan patiënten zonder astma (6,68 (4,28 tot 10,43) en 6,53 (4,63 tot 9,21)), maar vergelijkbaar met patiënten met ernstig astma zonder SGC-gebruik (1,22 (0,78 tot 1,90) en 1,26 (0,71 tot 2,24)). Hij vond wel een groter risico op botbreuken in patiënten met ernstig astma en SGC gebruik ten opzichte van patiënten met ernstig astma zonder SGC gebruik (p=0,007), patiënten met mild-tot-matig astma (OR 1,54 (95%BI 1,06 tot 2,22)) en patiënten zonder astma (1,65 (1,14 tot 2,39)).

 

De studie van Walsh (2001) laat zien dat de cumulatieve incidentie van fracturen sinds de tijd van diagnose 23% was in patiënten met longziekten en SGC-gebruik en 15% in de gezonde controlegroep (OR 1,8 (95%BI 1,3 tot 2,6)). Patiënten hadden meer kans op een fractuur van de wervels (OR 10 (95%BI 2,9 tot 34), heup (6 (1,2 tot 30)) en ribben of borstbeen (3,2 (1,6 tot 6.6)) dan de controlegroep, maar niet op fracturen van de onderste ledematen, clavicula/scapula en pols. Patiënten met longziekten en SGC-gebruik hadden meer risico op rugpijn (OR 1,3 (95%BI 1 tot 1,7)), spierzwakte (6,7 (4,8 tot 9,3)) en lengteverlies van > 2,5 cm (1,7 (1,3 tot 2,2)).

 

Cardiovasculaire complicaties

Lefebre (2017) en Dalal (2016) vonden significant meer cardiovasculaire complicaties bij de SGC-gebruikers dan bij de niet-gebruikers.

  • Lefebvre (2017): middelhoge dosering OR 2,23 (95%BI 1,93 tot 2,59), hoge dosering 2,06 (1,76 tot 2,41) ten opzichte van de niet-gebruikers, maar niet in de lage dosering 1,14 (0,87 tot 1,48).
  • Dalal (2016): middelhoge dosering OR 1,77 (95%BI 1,62 tot 1,93), hoge dosering 1,73 (1,57 tot 1,90) ten opzichte van niet-gebruikers, maar niet in de lage dosering 1,21 (0,90 tot 1,62).

 

Sweeney (2016) vond dat patiënten met ernstig astma en SGC-gebruik een groter risico hadden op cardiovasculaire complicaties dan patiënten met mild-tot-matig astma (OR 1,36 (95%BI 1,02 tot 1,81)) en patiënten zonder astma (1,57 (1,14 tot 2,15)), maar vergelijkbaar met patiënten met ernstig astma zonder SGC-gebruik (0,78 (0,44 tot 1,37)). Tevens vond hij een groter risico op hypertensie in patiënten met ernstig astma en SGC gebruik ten opzichte van patiënten met ernstig astma zonder SGC gebruik (OR 1,61 (95%BI 1,11 tot 2,36)), en patiënten met mild-tot-matig astma (1,35 (1,12 tot 1,61)) en patiënten zonder astma (1,76 (1,44 tot 2,14)). De studie van Walsh (2001) ziet geen verschil in risico op hypertensie tussen patiënten met longziekten en SGC-gebruik en de gezonde controlegroep (OR 0,7 (95%BI 0,5 tot 1,0)).

 

Hematologische en oncologische complicaties

Lefebvre (2017) vond significant meer hematologische en oncologische complicaties in de SGC-groep dan in de niet SGC-groep (lage dosering SGC OR 1,58 (95%BI 1,24 tot 2,01), middelhoge dosering 1,96 (1,59 tot 2,41), hoge dosering 1,69 (1,35 tot 2,12) ten opzichte van de niet-gebruikers).

 

Metabole complicaties

Lefebre (2017) en Dalal (2016) vonden significant meer metabole complicaties (DM, obesitas en verhoogd lipiden) bij de SGC-gebruikers dan bij de niet-gebruikers.

  • Lefebvre (2017): middelhoge dosering OR 1,56 (95%BI 1,38 tot 1,76), hoge dosering 1,55 (1,37 tot 1,75) ten opzichte van de niet-gebruikers, maar niet in de lage dosering 1,17 (0,98 tot 1,40).
  • Dalal (2016): middelhoge dosering OR 1,32 (95%BI 1,23 tot 1,41), hoge dosering 1,35 (1,25 tot 1,45) ten opzichte van niet-gebruikers, maar niet in de lage dosering 0,87 (0,72 tot 1,07)).

 

Ook Sweeney (2016) vond dat patiënten met ernstig astma en SGC-gebruik een groter risico hadden op hypercholesterolemie dan patiënten met ernstig astma zonder SGC-gebruik (OR 2,61 (95%BI 1,60 tot 4,23)), patiënten met mild-tot-matig astma (1,15 (0,92 tot 1,44)) en patiënten zonder astma (1,61 (1,25 tot 2,08)). Tevens vond hij een groter risico op obesitas (BMI >30kg/m2) in patiënten met ernstig astma en SGC gebruik ten opzichte van patiënten met ernstig astma zonder SGC gebruik (OR 1,43 (95%BI 1,07 tot 1,91)), en patiënten met mild-tot-matig astma (1,36 (1,16 tot 1,59)) en patiënten zonder astma (2,04 (1,74 tot 2,39)).

 

Patiënten met ernstig astma en SGC-gebruik hebben een groter risico op het ontwikkelen van type II diabetes dan patiënten met ernstig astma zonder SGC-gebruik (OR 3,55 (95%BI 1,98 tot 6,35)), patiënten met mild-tot-matig astma (1,46 (1,11 tot 1,91)) en patiënten zonder astma (1,76 (1,30 tot 2,38)). In de vergelijking tussen patiënten met ernstig astma met en zonder SGC-gebruik hadden patiënten met SGC-gebruik significant meer Cushingoïde symptomen (p<0,001) en bijnierinsufficiëntie (p=0.010).

 

De studie van Walsh (2001) ziet geen verschil in het risico op diabetes tussen patiënten met longziekten en SGC-gebruik en de gezonde controlegroep (OR 1,4 (95%BI 0,8 tot 2,5)).

 

Oculaire complicaties

Lefebre (2017) en Dalal (2016) vonden significant meer oculaire complicaties bij de SGC-gebruikers dan bij de niet-gebruikers.

  • Lefebvre (2017): lage dosering OR 1,33 (95%BI 1,14 tot 1,54), middelhoge dosering 1,63 (1,43 tot 1,87), hoge dosering 2,02 (1,78 tot 2,29) ten opzichte van de niet-gebruikers.
  • Dalal (2016): middelhoge dosering OR 1,09 (95%BI 1,02 tot 1,17), hoge dosering 1,19 (1,11 tot 1,28) ten opzichte van niet-gebruikers, maar niet in de lage dosering 0,95 (0,84 tot 1,08).

 

Sweeney (2016) vond geen verschil tussen patiënten met ernstig astma en SGC-gebruik in het hebben van glaucoom en patiënten met ernstig astma zonder SGC-gebruik (OR 0,97 (95%BI 0,33 tot 2,83)), patiënten met mild-tot-matig astma (1,12 (0,75 tot 1,68)) en patiënten zonder astma (1,41 (0.89 tot 2,25)). Wel vond hij een groter risico op cataract in patiënten met ernstig astma en SGC-gebruik ten opzichte van patiënten met ernstig astma zonder SGC-gebruik (p=0,002), patiënten met mild-tot-matig astma (OR 1,89 (95%BI 1,39 tot 2,56)) en patiënten zonder astma (2,42 (1,70 tot 3,43)). Ook Walsh (2001) vond een groter risico op cataract in patiënten met longziekten en SGC-gebruik vergeleken met de gezonde controlegroep (OR 2,6 (95%BI 1,8 tot 3,9)).

 

Psychiatrische complicaties

Lefebre (2017) en Dalal (2016) vonden significant meer psychiatrische complicaties bij de SGC-gebruikers dan bij de niet-gebruikers.

  • Lefebvre (2017): lage dosering OR 1,40 (95%BI 1,16 tot 1,70), middelhoge dosering 1,62 (1,42 tot 1,84), hoge dosering 1,46 (1,28 tot 1,66) ten opzichte van de niet-gebruikers.
  • Dalal (2016): middelhoge dosering OR 1,73 (95%BI 1,62 tot 1,86), hoge dosering 1,74 (1,62 tot 1,86) ten opzichte van niet-gebruikers, maar niet in de lage dosering 1,16 (0,95 tot 1,41).

 

Sweeney (2016) vond dat patiënten met ernstig astma en SGC-gebruik een groter risico hadden op depressie dan patiënten met ernstig astma zonder SGC-gebruik (OR 2,36 (95%BI 1,62 tot 3,44)), dan patiënten met mild-tot-matig astma (1,43 (1,22 tot 1,69)) en patiënten zonder astma (1,67 (1,42 tot 1,97)).

 

Huidaandoeningen

Dalal (2016) vond significant meer huidaandoeningen in de SGC-groep dan in de niet SGC-groep (lage dosering SGC OR 1,37 (95%BI 1,18 tot 1,59), middelhoge dosering 1,42 (1,28 tot 1,57), hoge dosering 1,66 (1,51 tot 1,83) ten opzichte van de niet-gebruikers). Ook Sweeney (2016) vond significant meer huidaandoeningen in patiënten met ernstig astma en SGC-gebruik dan in de groep zonder SGC-gebruik.

 

Orofarynx comlicaties

Walsh (2001) vond dat patiënten met longziekten en SGC-gebruik vergeleken met de gezonde controlegroep een groter risico hadden op orale candidiasis (OR 15,5 (95%BI 8,7 tot 27,6)) en het uitvallen van tanden (1,8 (1,4 tot 2,4)).

 

Overig

Sweeney (2016) vond dat patiënten met ernstig astma en SGC-gebruik een groter risico hadden op slaapstoornissen dan patiënten met ernstig astma zonder SGC-gebruik (p=0,003), patiënten met mild-tot-matig astma (OR 1,70 (95%BI 1,13 tot 2,53)) en patiënten zonder astma (2,21 (1,46 tot 3,35)). Tevens vond hij dat patiënten met ernstig astma en SGC-gebruik een groter risico hadden op obstructief slaap apneu dan patiënten met ernstig astma zonder SGC-gebruik (OR 3,14 (95%BI 1,68 tot 5,89)).

 

Sweeney (2016) vond ook dat patiënten met ernstig astma en SGC-gebruik een groter risico hadden op chronische nierschade dan patiënten met mild-tot-matig astma (OR 1,80 (95%BI 1,39 tot 2,32)) en patiënten zonder astma (2,41 (1,81 tot 3,21)).

 

Tabel 1 Bijwerkingen van systemisch corticosteroïden (SGC) (odds ratio (OR) en 95% betrouwbaarheidsinterval)*

Studiesà

 

Bijwerkingen**

Lefebvre, 2017

Dalal, 2016

Sweeney, 2016

(data van ernstig astma met SCG versus zonder SCG)

Walsch, 2011

Risico op een SGC-gerelateerde bijwerking

 Lage dosis*

2,03 (1,00 tot 4,14)

2,50 (1,2 tot-5,10)

 

 

 Middelhoge dosis

2,85 (1,85 tot 4,39)

2,95 (2,60 tot 3,35)

 

 

 Hoge dosis

3,64 (2,43 tot 5,46)

3,32 (2,90 tot 3,80)

 

 

Specifieke bijwerkingen

Gastro-intestinale complicaties

 Lage dosis

1,50 (1,28 tot 1,76)

1,18 (0,98 tot 1,41)

 

 

 Middelhoge dosis

2,31 (2,08 tot 2,56)

2,02 (1,89 tot 2,15)

 

 

 Hoge dosis

2,55 (2,28 tot 2,84)

1,96 (1,84 tot 2,10)

2,00 (1,49 tot 2,68)

gebruik van H2 antagonisten: 3,5 (2,4 tot 5,1)

Infecties

 Lage dosis

1,56 (1,34 tot 1,81)

1,70 (1,34 tot 2,16)

 

 

 Middelhoge dosis

2,53 (2,27 tot 2,82)

2,25 (2,11 tot 2,40)

 

 

 Hoge dosis

2,94 (2,61 tot 3,33)

2,43 (2,17 tot 2,71)

 

 

Bot- en spiergerelateerde complicaties

 Lage dosis

1,09 (0,94 tot 1,26)

1,36 (1,16 tot 1,59),

 

 

 Middelhoge dosis

1,72 (1,55 tot 1,92

2,28 (2,16 tot 2,40)

 

 

 Hoge dosis

1,89 (1,68 tot 2,12)

2,42 (2,29 tot 2,55)

Osteopenia: 1,22 (0,78 tot 1,90)

Osteoporose: 1,26 (0,71 tot 2,24)

Fracturen: p=0.007

Fracturen: 1,8 (1,3 tot 2,6)

Cardiovasculaire complicaties

 Lage dosis

1,14 (0,87 tot 1,48)

1,21 (0,90 tot 1,62)

 

 

 Middelhoge dosis

2,23 (1,93 tot 2,59)

1,77 (1,62 tot 1,93)

 

 

 Hoge dosis

2,06 (1,76 tot 2,41)

1,73 (1,57 tot 1,90)

0,78 (0,44 tot 1,37)

 

Hematologische en oncologische complicaties

 Lage dosis

1,58 (1,24 tot 2,01)

 

 

 

 Middelhoge dosis

1,96 (1,59 tot 2,41)

 

 

 

 Hoge dosis

1,69 (1,35 tot 2,12)

 

 

 

Metabolische complicaties

 Lage dosis

1,17 (0,98 tot 1,40)

0,87 (0,72 tot 1,07)

 

1,4 (0,8 tot 2,5)

 Middelhoge dosis

1,56 (1,38 tot 1,76)

1,32 (1,23 tot 1,41)

 

 

 Hoge dosis

1,55 (1,37 tot 1,75)

1,35 (1,25 tot 1,45)

Obesitas:

1,43 (1,07 tot 1,91)

Diabetes type II:

3,55 (1,98 tot 6,35).

 

Oculaire complicaties

 Lage dosis

1,33 (1,14 tot 1,54)

0,95 (0,84 tot 1,08)

 

 

 Middelhoge dosis

1,63 (1,43 tot 1,87)

1,09 (1,02 tot 1,17)

 

 

 Hoge dosis

2,02 (1,78 tot 2,29)

1,19 (1,11 tot 1,28)

Glaucoom:

0,97 (0,33 tot 2,83)

Cataract: p=0,002

 

Psychiatrische complicaties

 Lage dosis

1,40 (1,16 tot 1,70),

1,16 (0,95 tot 1,41)

 

 

 Middelhoge dosis

1,62 (1,42 tot 1,84),

1,73 (1,62 tot 1,86)

 

 

 Hoge dosis

1,46 (1,28 tot 1,66)

1,74 (1,62 tot 1,86)

2,36 (1,62 tot 3,44)

 

Huidaandoeningen

 Lage dosis

 

1,37 (1,18 tot 1,59)

 

 

 Middelhoge dosis

 

1,42 (1,28 tot 1,57)

 

 

 Hoge dosis

 

1,66 (1,51 tot 1,83)

Significant meer huid-aandoeningen

 

Overig

 Lage dosis

 

 

 

 

 Middelhoge dosis

 

 

 

 

 Hoge dosis

 

 

Slaapapneu: 3,14 (1,68 tot 5,89)

 

orale candidiasis: 15,5 (8,7 tot 27,6)

uitvallen van tanden: 1,8 (1,4 tot 2,4)

* De review van Kawano (2002) rapporteerde geen data die opgenomen konden worden in de tabel

** lage dosis ≤5 mg/d; middelhoge dosis 6 tot 10 mg/d; hoge dosis ≥11mg

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van observationele studies start op laag. De uitkomstmaat voor bijwerkingen is met één niveau verhoogd naar redelijk vanwege de dosis-respons relatie.

 

Gezondheidszorggebruik gerelateerd aan langdurige corticosteroïdgebruik

Twee studies vonden significant meer gezondheidsgebruik bij astmapatiënten die wel SGC gebruiken versus die dit niet gebruiken. Dit gezondheidsgebruik was het gevolg van complicaties van GSC-gebruik en niet ten gevolge van astma zelf.

 

Spoedeisende hulp bezoek

Lefebvre (2017) zag alleen een verschil in de middelhoge dosering (Incidence rate ratio’s (IRR) 1,25 (95%BI 1,07 tot 1,47)) en de hoge dosering (IRR 1,72 (1,39 tot 2,13)) ten opzichte van de niet-gebruikers, maar niet in de lage dosering 0,97 (0,84 tot 1,12). Dalal (2016) zag in alle groepen verschil (lage dosering IRR 1,57 (95%BI 1,39 tot 1,78), middelhoge dosering 1,78 (1,65 tot 1,92), hoge dosering 2,17 (2,00 tot 2,35)) ten opzichte van niet-gebruikers.

 

Poliklinisch bezoek (outpatient visit)

Lefebvre (2017) zag alleen een verschil in de hoge dosering (IRR 1,15 (95%BI 1,01 tot 1,31)) ten opzichte van de niet-gebruikers in het aantal bezoeken aan de polikliniek, maar niet in de lage dosering 1,05 (0.91 tot 1,21) en middelhoge dosering 1,00 (0,88 tot 1,14).

 

Dalal (2016) vond significant meer polikliniekbezoek bij alle doseringen: lage dosering IRR 1,26 (95%BI 1,19 tot 1,34), middelhoge dosering 1,33 (1,28 tot 1,38), hoge dosering 1,53 (1,48 tot 1,59) ten opzichte van niet-gebruikers).

 

Ziekenhuisopnames (inpatient visit)

Zowel Lefebvre (2017) als Dalal (2016) zagen significant vaker ziekenhuisopnames bij SGC-gebruikers ten opzichte van niet-gebruikers:

  • Lefebvre (2017): lage dosering IRR 1,57 (95%BI 1,41 tot 1,73), middelhoge dosering 1,92 (1,75 tot 2,11), hoge dosering 2,45 (2,22 tot 2,70) ten opzichte van de niet-gebruikers.
  • Dalal (2016): lage dosering IRR 1,86 (95%BI 1,70 tot 2,04), middelhoge dosering 2,40 (2,26 tot 2,56), hoge dosering 3,37 (3,18 tot 3,59) ten opzichte van niet-gebruikers.

 

Apotheekuitgiften

Zowel Lefebvre (2017) als Dalal (2016) zagen significant meer apotheekuitgiften bij SGC-gebruikers ten opzichte van niet-gebruikers:

  • Lefebvre, 2017: lage dosering IRR 1,79 (95%BI 1,68 tot 1,91), middelhoge dosering 2,03 (1,92 tot 2,14), hoge dosering 2,22 (2,11 tot 2,35) ten opzichte van de niet-gebruikers.
  • Dalal, 2016: lage dosering IRR 1,57 (95%BI 1,50 tot 1,65), middelhoge dosering 1,77 (1,72 tot 1,82), hoge dosering 1,93 (1,88 tot 1,98) ten opzichte van niet-gebruikers).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van observationele studies begint laag. De uitkomstmaat gezondheidszorg gebruik is met één niveau verhoogd naar redelijk vanwege de dosis-respons relatie.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: wat zijn bijwerkingen van systemische corticosteroïden?

 

PICO

P: patiënten met ernstig astma die optimaal behandeld worden;

I: systemische corticosteroïden;

C: placebo, usual care;

O: bijwerkingen systemische corticosteroïden.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 22 juni 2018 met relevante zoektermen gezocht naar de plaats van systemische corticosteroïden als aanvullende behandeling bij ernstig astma. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 697 treffers op, waarvan 108 systematische reviews en 468 RCT’s. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: duur van behandeling met systemische corticosteroïden (≥ 6 maanden), diagnose en leeftijd. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 36 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 31 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en vijf studies definitief geselecteerd.

 

Vijf onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

  1. 1 - Dalal AA, Duh MS, Gozalo L, Robitaille MN, Albers F, Yancey S, Ortega H, Forshag M, Lin X, Lefebvre P. Dose-Response Relationship Between Long-Term Systemic Corticosteroid Use and Related Complications in Patients with Severe Asthma. J Manag Care Spec Pharm. 2016 Jul;22(7):833-47. doi: 10.18553/jmcp.2016.22.7.833.
  2. 2 - Kawano T, Matsuse H, Obase Y, Kondo Y, Machida I, Tomari S, Mitsuta K, Fukushima C, Shimoda T, Kohno S. Hypogammaglobulinemia in steroid-dependent asthmatics correlates with the daily dose of oral prednisolone. Int Arch Allergy Immunol. 2002 Jul;128(3):240-3.
  3. 3 - Lefebvre P, Duh MS, Lafeuille MH, Gozalo L, Desai U, Robitaille MN, Albers F, Yancey S, Ortega H, Forshag M, Lin X, Dalal AA. Burden of systemic glucocorticoid-related complications in severe asthma. Curr Med Res Opin. 2017 Jan;33(1):57-65.
  4. 4 - Petsky HL, Cates CJ, Kew KM, Chang AB. Tailoring asthma treatment on eosinophilic markers (exhaled nitric oxide or sputum eosinophils): a systematic review and meta-analysis. Thorax. 2018 Dec;73(12):1110-1119.
  5. 5 - Sweeney J, Patterson CC, Menzies-Gow A, Niven RM, Mansur AH, Bucknall C, Chaudhuri R, Price D, Brightling CE, Heaney LG; British Thoracic Society Difficult Asthma Network. Comorbidity in severe asthma requiring systemic corticosteroid therapy: cross-sectional data from the Optimum Patient Care Research Database and the British Thoracic Difficult Asthma Registry. Thorax. 2016 Apr;71(4):339-46. doi: 10.1136/thoraxjnl-2015-207630. Epub 2016 Jan 27. PubMed PMID: 26819354
  6. 6 - Walsh LJ, Wong CA, Oborne J, Cooper S, Lewis SA, Pringle M, Hubbard R, Tattersfield AE. Adverse effects of oral corticosteroids in relation to dose in patients with lung disease. Thorax. 2001 Apr;56(4):279-84.

Evidence tabellen

Research question: What are the adverse events of long-term treatment with corticosteroids as an add-on treatment for severe asthma?
Table - Evidence table for intervention studies - corticosteroids

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Lefebvre, 2017

Type of study:

longitudinal, open-cohort, observational study

 

Setting:

healthcare claims from Medicaid database

 

Country:

United States

 

Source of funding: GlaxoSmithKline

 

Inclusion criteria:

- >12 years of age,

- with >2 administrative claims associated with an asthma diagnosis (ICD-9-CM code 493.xx),

- continuous

Medicaid eligibility

- chronic SGC use of >6 months (defined as >5mg daily prednisone dose

equivalent with no gap between two SGC claims >14 days).

 

Exclusion criteria:

- >1 claim associated with a diagnosis for other conditions associated with

SGC use for which SGC dose-related complications are known to occur.

 

N total at baseline:

Intervention: 3628 SGC users

Control: 26,987 SGC non-users

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

I: 27.4 ± 17.7

C: 57.6 ± 16.3

 

Sex:

I: 40% M

C: 31.7% M

 

Asthma-related total medical costs, mean±SD (median), 2013 US$:

I: 1862 ± 7066 (18)

C: 504 ± 5207 (0)

 

Systemic glucocorticoid (SGC) use >6 months

 

 

Average cumulative SGC-dose: Low exposure: 2.9 mg/day (≤6mg/day)

Medium exposure: 8.6 mg/day (6-12mg/day)

High exposure: 19.7 mg/day (>12mg/day)

 

Non SGC use

 

Length of follow-up:

The mean follow-up period for SGC users: 3.8 ± 3.4 years

For SGC non-users: 2.1 ± 1.6 years.

 

Loss-to-follow-up:

Not applicable

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Risk of SGC-related outcomes:

 

Risk of any SGC-related complication:

Low: OR 2.03 (95%CI 1.00-4.14)

Medium: 2.85 (1.85-4.39)

High: 3.64 (2.43-5.46)

 

Gastrointestinal:

Low: 1.50 (1.28-1.76)

Medium: 2.31 (2.08-2.56)

High: 2.55 (2.28-2.84)

 

Infections:

Low: 1.56 (1.34-1.81)

Medium: 2.53 (2.27-2.82)

High: 2.94 (2.61-3.33)

 

Bone and muscle related:

Low: 1.09 (0.94-1.26)

Medium: 1.72 (1.55-1.92)

High: 1.89 (1.68-2.12)

 

Cardiovascular:

Low: 1.14 (0.87-1.48)

Medium: 2.23 (1.93-2.59)

High: 2.06 (1.76-2.41)

 

Hemato/onco:

Low: 1.58 (1.24-2.01)

Medium: 1.96 (1.59-2.41)

High: 1.69 (1.35-2.12)

 

Metabolic:

Low: 1.17 (0.98-1.40)

Medium: 1.56 (1.38-1.76)

High: 1.55 (1.37-1.75)

 

Ocular:

Low: 1.33 (1.14-1.54)

Medium: 1.63 (1.43-1.87)

High: 2.02 (1.78-2.29)

 

Psychiatric:

Low: 1.40 (1.16-1.70)

Medium: 1.62 (1.42-1.84)

High: 1.46 (1.28-1.66)

 

healthcare resource utilization

(HRU), in incidence

rate ratios (IRRs):

 

Emergency room visit:

Low: 0.97 (0.84-1.12)

Medium: 1.25 (1.07-1.47)

High: 1.72 (1.39-2.13)

 

Outpatient visit:

Low: 1.05 (0.91-1.21)

Medium: 1.00 (0.88-1.14)

High: 1.15 (1.01-1.31)

 

Inpatient visit:

Low: 1.57 (1.41-1.73)

Medium: 1.92 (1.75-2.11)

High: 2.45 (2.22-2.70)

 

Pharmacy dispensing:

Low: 1.79 (1.68-1.91)

Medium: 2.03 (1.92-2.14)

High: 2.22 (2.11-2.35)

 

Other visit:

Low: 1.24 (1.05-1.47)

Medium: 1.31 (1.12-1.53)

High: 1.44 (1.22-1.71)

 

Healthcare costs of SGC-related complications

After adjustment, incremental

quarterly total healthcare costs associated with SGCrelated complications for patients with low, medium, and high dose intensity were $678 (p<.0001), $1181 (p<.0001), and $2140 (p<.0001) higher than those of SGC non-users (annualized estimates were $2712, $4724, and $8560, respectively).

 

Dalal, 2016

 

Type of study:

retrospective, longitudinal, open-cohort study

 

Setting:

using administrative claims data

 

Country:

United States

 

Source of funding:

GlaxoSmithKline

Inclusion criteria:

- ≥ 12 years

- ≥ 2 administrative charges associated with a diagnosis for asthma (International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification (ICD-9-CM) code 493.xx).

- SCS users: ≥ 6 months of continuous

chronic SCS use (identified by claims with daily doses of at least 5 mg prednisone equivalent with no gap of ≥ 14 days between 2 SCS claims. Doses of 0.6 mg betamethasone, 0.375 mg budesonide, 25 mg cortisone, 0.75 mg dexamethasone, 20 mg hydrocortisone, 4 mg methylprednisolone, 5 mg prednisolone,

and 4 mg triamcinolone were considered equivalent to 5 mg

prednisone).

 

N total at baseline:

Intervention: 12,697

Control: 12,697

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

I: 62.4 ± 15.2

C: 62.6 ± 15.1

 

Sex:

I: 58.8% F

C: 58.8% F

 

Asthma-related total health care costs

I: 3,348 ± 8,058

C: 2,423 ± 9,341

 

Groups are comparable at baseline

 

At least 5 mg

of prednisone or equivalent for ≥ 6 months

 

Low exposure: < 5 mg/day medium: ≥ 5-10 mg/day

High exposure: >10 mg/day

 

 

No SGC use

 

 

Length of follow-up:

Mean follow-up period for SGC-users: 2.0 ± 1.9 years

Non-SG users: 1.1 ± 0.9 years

 

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Risks of Developing SCS-Related Complications (OR, 95%CI)

 

Any SCS-related complications:

High: 3.32 (2.90-3.80)

Medium: 2.95 (2.60-3.35)

Low: 2.50 (1.22-5.10)

 

Acute complications:

High: 2.76 (2.51-3.03)

Medium: 2.47 (2.32-2.63)

Low: 1.72 (1.34-2.19)

 

Chronic complications:

High: 2.34 (2.11-2.59)

Medium: 2.19 (1.98-2.42)

Low: 1.48 (0.92-2.38)

 

Infections:

High: 2.43 (2.17-2.71)

Medium: 2.25 (2.11-2.40)

Low: 1.70 (1.34-2.16)

 

Gastrointestinal:

High: 1.96 (1.84-2.10)

Medium: 2.02 (1.89-2.15)

Low: 1.18 (0.98-1.41)

 

Bone/muscle

High: 2.42 (2.29-2.55)

Medium: 2.28 (2.16-2.40)

Low: 1.36 (1.16-1.59)

 

Cardiovascular:

High: 1.73 (1.57-1.90)

Medium: 1.77 (1.62-1.93)

Low: 1.21 (0.90-1.62)

 

Metabolic:

High: 1.35 (1.25-1.45)

Medium: 1.32 (1.23-1.41)

Low: 0.87 (0.72-1.07)

 

Psychiatric:

High: 1.74 (1.62-1.86)

Medium: 1.73 (1.62-1.86)

Low: 1.16 (0.95-1.41)

 

Skin disease:

High: 1.66 (1.51-1.83)

Medium: 1.42 (1.28-1.57)

Low: 1.37 (1.18-1.59)

 

Ocular:

High: 1.19 (1.11-1.28)

Medium: 1.09 (1.02-1.17)

Low: 0.95 (0.84-1.08)

 

Other:

High: 1.82 (1.61-2.05)

Medium: 1.77 (1.56-2.00)

Low: 1.13 (0.88-1.46)

 

 

Health Care Resource Utilization Because of SCS-Related Complications

 

Pharmacy claims:

High: 1.93 (1.88-1.98)

Medium: 1.77 (1.72-1.82)

Low: 1.57 (1.50-1.65)

 

Inpatient visit:

High: 3.37 (3.18-3.59)

Medium: 2.40 (2.26-2.56)

Low: 1.86 (1.70-2.04)

 

Outpatient visit:

High: 1.53 (1.48-1.59)

Medium: 1.33 (1.28-1.38)

Low: 1.26 (1.19-1.34)

 

Emergency room visit:

High: 2.17 (2.00-2.35)

Medium: 1.78 (1.65-1.92)

Low: 1.57 (1.39-1.78)

 

Other visit:

High: 1.71 (1.54-189)

Medium: 1.56 (1.40-1.73)

Low: 1.36 (1.19-1.56)

 

Health Care Costs of SCS-Related Complications

 

A significant trend of increasing costs with increasing SCS exposure based on continuous SCS doses was observed (P < 0.0001), and annual health care costs of SCS-related complications were estimated to be $2,670,

$4,639, and $9,162 higher for patients with low, medium, and high SCS exposure, respectively, than for SCS nonusers. These cost differences were mainly driven by incremental pharmacy

costs and inpatient visit costs.

 

Kawano, 2002

 

Type of study:

Retrospective observational study

 

Setting: Outpatient clinic

 

Country: Japan

 

Source of funding: not described

Inclusion criteria:

- diagnosis of asthma based on

NIH guidelines.

- stable for that

dose of steroid for a period of 6 months prior to the immunoglobulin

estimations

- no use of medications that could interfere with steroid metabolism or other immunosuppressive agents

- no chronic condition that required systemic steroids or potentially suppressed humoral immunity.

 

N total at baseline:

BDP-L: 31

BDP-H: 34

BDP-PSL: 35

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

BDP-L: 42±15

BDP-H: 53±17

BDP-PSL: 48±15

 

Sex:

BDP-L: 32% M

BDP-H: 50% M

BDP-PSL: 54% M

 

Dose of BDP µg/day BDP-L: 561±182 BDP-H: 1,376±202 BDP-PSL: 1,509±170

 

Dose of oral prednisolone (PSL), mg/day

BDP-L: 0

BDP-H: 0

BDP-PSL: 7.6±4.1

 

Duration of PSL therapy, years

BDP-L: 0

BDP-H: 0

BDP-PSL: 5.3±4.1

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Subjects were classified into three groups based on the dose of steroid: those with inhaled beclomethasone dipropionate (BDP) >1,000 µg/day (BDP-L, n = 31), those with inhaled BDP >1,000 µg/day (BDP-H, n = 34) and those with both inhaled BDP at >1,000 µg/day and oral prednisolone (BDP-PSL, n = 35)

 

 

 

 

The three groups served as each other’s control

 

 

Length of follow-up:

6 months prior to measurements

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Serum immunoglobulin levels (mg/dl)

 

IgG

BDP-L: 1,585±354

BDP-H: 1,554±425

BDP-PSL: 1,199±336*

* p< 0.05 versus. BDP-L and BDP-H.

 

IgM

BDP-L: 276±159

BDP-H: 194±123

BDP-PSL: 243±95

 

IgA

BDP-L: 117±35

BDP-H: 223±115

BDP-PSL: 170±87

 

Correlation between Daily Dose and Duration of Oral

PSL Therapy and Serum Immunoglobulin Levels

 

There was a significant negative correlation between

the daily dose of oral PSL and the serum IgG level in the

BDP-PSL group (fig. 1, r2 = 0.51, p< 0.01). There was no correlation with the duration of oral PSL in severe asthmatics.

 

In conclusion, we have demonstrated in the present

study that the oral PSL therapy at a dose exceeding 12.5 mg can result in a significant fall in the serum IgG level in severe asthmatics irrespective of the duration of such a treatment.

 

Walsh, 2001

 

Type of study:

two-part cross

sectional study: questionnaire study, and dose response study.

 

Setting:

Multicentre

 

Country:

United Kingdom

 

Source of funding: National Asthma Campaign project grant.

Inclusion criteria:

- > 50

- diagnosis of asthma, COPD, or fibrosing alveolitis

- continuous oral corticosteroids, defined as

daily or alternate day oral corticosteroid

therapy for at least the last 6 months or - frequent

intermittent courses of oral corticosteroids,

defined as a mean daily dose of 5 mg

prednisolone (or equivalent dose of other corticosteroid) over the previous 6 months.

- Control subjects had never had oral corticosteroid

treatment or a diagnosis or treatment for lung disease.

 

Exclusion criteria:

- metabolic disease

known to affect bone metabolism such as thyrotoxicosis

- receiving oral corticosteroids for other conditions were excluded.

 

N total at baseline:

Intervention: 376

Control: 734

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

I: 68.9 ± 9.3

C: 69.1 ± 9.3

 

Sex:

I: 50% M

C: 52% M

 

Oral corticosteroids, in patients with lung disease

No oral corticosteroids in healthy controls.

Length of follow-up:

N/A

 

 

Fractures

Any “osteoporotic” fracture:

1.8 (1.3 to 2.6) p <0.001

2 or more fractures: 2.5 (1.4 to 4.4) p= 0.003

Vertebrae: 10.0 (2.9 to 34.5) p <0.001

Hip: 6.0 (1.2 to 29.7) p=0.03

Ribs/sternum: 3.2 (1.6 to 6.6) p=0.001

Wrist: 0.9 (0.5 to 1.6) p=0.8

Upper limb (not wrist): 2.1 (1.1 to 4.3) p=0.04

Lower limb: 1.3 (0.7 to 2.3) p=0.4

Clavicle/scapula: 1.0 (0.3 to 2.9) p=1.0

 

Symptoms

Back pain in past year: 1.3 (1 to 1.7)

Bruising: 21.9 (13.9 to 34.5)

Muscle weakness: 6.7 (4.8 to 9.3)

Height loss of >2.5cm: 1.7 (1.3 to 2.2)

 

Diagnosis of:

Cataracts: 2.6 (1.8 to 3.9)

Diabetes: 1.4 (0.8 to 2.5)

Hypertension: 0.7 (0.5 to 1.0)

Oral candidiasis: 15.5 (8.7 to 27.6)

Use of H2 antagonists: 3.5 (2.4 to 5.1)

Teeth (none): 1.8 (1.4 to 2.4)

 

Dose response relation

a dose related increase in all

fractures, vertebral fractures, and two or more fractures. The odds ratio for risk of fracture in

the highest compared with the lowest quartile ranged from 2.2 for any fracture to 9 for vertebral fractures (table 4, fig 1). All hip fractures occurred in the two highest dose quartiles.

 

Duration of treatment was significantly related to

vertebral fracture (adjusted OR for highest v lowest quartile = 4.3) and bruising (OR 4.7)

whereas mean dose over the previous 6 months was related to all fractures (OR 2.3), vertebral fracture (OR 5.0), two or more fractures (OR 5.6), bruising (OR 2.0), and cataract (OR 2.6).

 

Sweeney, 2016

Type of study:

Retrospective cross-sectional observational study

 

Setting: retrospective database (2) search

 

Country:

United Kingdom

 

Source of funding: Glaxo Smith Kline and

F Hoffmann-La Roche Ltd

Inclusion criteria:

OPCRD database:

- patients with severe asthma (SA) requiring regular OCS (defined as

Global Initiative for Asthma (GINA) step 5 treatment and four or more prescriptions for OCS in each of two consecutive study years)

- at least 2 years of continuous medical records

- aged >12 years.

 

BTS Registry

group 1

—subjects, who after detailed systematic assessment required

daily systemic corticosteroid therapy to maintain asthma control

(severe OCS-dependent asthma (CSD))

group 2

- subjects with SA who did not require maintenance OCS but required frequent rescue courses of corticosteroids (severe non-corticosteroid-dependent asthma (NCSD)).

 

N total at baseline:

OPCRD database

Severe asthma: n=808

Mild/moderate asthma: n=3975

Non-asthma controls: n=2412

 

BTS Registry

CSD: n=442

NCSD: n=328

 

 

OPCRD database:

- patients with SA requiring regular OCS (defined as

Global Initiative for Asthma (GINA) step 5 treatment and four or more prescriptions for OCS in each of two consecutive study years)

 

BTS Registry

severe OCS-dependent asthma (CSD)

 

 

OPCRD database:

- patients with mild/moderate asthma (MA) (asthma diagnosis, GINA

step 2/3)

- non-asthmatic controls (NA) (rhinitis diagnosis with no asthma diagnosis/asthma drugs and no exposure

to OCS).

 

BTS Registry

severe non-corticosteroid-dependent asthma (NCSD)

 

Length of follow-up:

2 years

 

 

 

OPCRD database

The most prevalent comorbidities identified in subjects with SA were dyspeptic disorders (65%), obesity (42%), psychiatric disorders (38%), hypertension (34%), osteoporosis (16%), hypercholesterolaemia (15%), chronic kidney disease (14%), type II diabetes (10%), osteopenia (10%) and

cardiovascular disease (10%).

 

OR of morbidy in SA:

Type II diabetes: MA 1.46 (1.11 to 1.91) p=0.006, NA 1.76 (1.30 to 2.38) p<0.001

Obesity (BMI >30 kg/m2): MA 1.36 (1.16 to 1.59) p<0.001, NA 2.04 (1.74 to 2.39) p<0.001

Osteopenia: MA 5.26 (3.75 to 7.37) p<0.001, NA 6.68 (4.28 to 10.43) p<0.001

Osteoporosis: MA 5.23 (3.97 to 6.89) p<0.001, NA 6.53 (4.63 to 9.21) p<0.001

Fracture: MA 1.54 (1.06 to 2.22) p=0.022, NA 1.65 (1.14 to 2.39) p=0.007

Dyspeptic disorders: MA 3.99 (3.37 to 4.72) p<0.001, NA 4.88 (4.11 to 5.79) p<0.001

Glaucoma: MA 1.12 (0.75 to 1.68) p=0.58, NA 1.41 (0.89 to 2.25) p=0.15

Cataract: MA 1.89 (1.39 to 2.56) p<0.001, NA 2.42 (1.70 to 3.43) p<0.001

Cardiovascular disease: MA 1.36 (1.02 to 1.81) p=0.035, NA 1.57 (1.14 to 2.15) p=0.005

Hypertension: 1.35 (1.12 to 1.61) p=0.001, NA 1.76 (1.44 to 2.14) p<0.001

Psychiatric conditions/anxiety/

Depression: MA 1.43 (1.22 to 1.69) p<0.001, NA 1.67 (1.42 to 1.97) p<0.001

Hypercholesterolaemia: MA 1.15 (0.92 to 1.44), p= 0.21, NA 1.61 (1.25 to 2.08) p <0.001

Sleep disorder: MA 1.70 (1.13 to 2.53) p= 0.010, NA 2.21 (1.46 to 3.35) p<0.001

Chronic kidney disease: MA 1.80 (1.39 to 2.32) p<0.001, NA 2.41 (1.81 to 3.21) p<0.001

 

BTS Registry

Adverse events, OR CSD versus NCSD

 

Endocrine disorder (NIDDM): 3.55 (1.98 to 6.35), p=0.012

Hypertension: 1.61 (1.11 to 2.36)

Cardiovascular disease: 0.78 (0.44 to 1.37) p=0.41

Hypercholesterolaemia: 2.61 (1.60 to 4.23) p <0.001

Osteoporosis: 1.26 (0.71 to 2.24) p= 0.44

Osteopenia: 1.22 (0.78 to 1.90) p= 0.36

Fracture: p=0.007 (groups too small for OR)

Obesity (BMI > 30 kg/m2): 1.43 (1.07 to 1.91) p= 0.016

Weight gain <0.001 (groups too small for OR)

Sleep disturbance p=0.003 (groups too small for OR)

Obstructive sleep apnoea: 3.14 (1.68 to 5.89) p <0.001

Cataracts: p= 0.002 (groups too small for OR)

Glaucoma: 0.97 (0.33 to 2.83) p= 0.98

Dyspeptic disorders: 2.00 (1.49 to 2.68) p <0.001

Depression/anxiety/low mood: 2.36 (1.62 to 3.44) p<0.001

Skin conditions: p=0.002 (groups too small for OR)

Cushingoid symptoms p <0.001

Adrenal insufficiency p=0.010

Corticosteroid-induced proximal

Myopathy p=1.00 (groups too small forOR).

 

 

Table - Risk of bias for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies) - corticosteroids

Study reference

 

 

(first author, year of publication)

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Lefebvre, 2017

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Dalal, 2016

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Kawano, 2002

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unclear

Walsh, 2001

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Sweeney, 2016

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Klaustermeyer, 2016

Narrative review (geen zoekstrategie)

Dubovsky, 2012

Niet specifiek over astma

Ross, 2012

Narrative review (geen zoekstrategie)

Sarnes, 2011

Niet specifiek over astma en niet OCS > 6 maanden

Weldon, 2009

De enige geschikte studie uit deze review is reeds los geïncludeerd.

Blanco, 2005

Niet specifiek over astma en niet OCS > 6 maanden

Boling, 2004

Narrative review (geen zoekstrategie)

Brown, 1999

Narrative review (geen zoekstrategie)

Goldstein, 1999

Narrative review (geen zoekstrategie)

Poetker, 2010

Narrative review (geen zoekstrategie)

Brown, 2009

Narrative review (geen zoekstrategie)

Prescrire Int. 2007;16(89):112-113

Gaat over ICS; verkeerde interventie

Brown, 2007 (impact..)

Andere PICO, werking van een anti-epileptica om bijwerkingen corticos tegen te gaan

Karpel, 2007

Andere PICO (vervanging OCS door ICS)

Schellenberg, 2007

Narrative review (geen zoekstrategie)

Varas-Lorenzo, 2007

Gaat niet over OCS > 6 maanden

Weinstein, 2007

Niet over astma

Weng, 2007

Narrative review (geen zoekstrategie)

Woolf, 2007

Narrative review (geen zoekstrategie)

van Staa, 2006

Narrative review (geen zoekstrategie)

Hopkins, 2005

Narrative review (geen zoekstrategie)

Mortimer, 2005

Narrative review (geen zoekstrategie)

Kos, 2003

Geen vergelijking wel of geen OCS

Li, 2015

Te kleine studiegroepen

Spoendlin, 2015

Andere PICO

Johannesdottir, 2013

de resultaten voor astma zijn niet uitgesplitst voor OCS duur

Stuijver, 2013

Geen vergelijking wel of geen OCS

Brown, 2008

Te kleine studiegroepen

Brown, 2007 (effect..)

Te kleine studiegroepen

Vestergaard, 2003

Onduidelijk of patiënten astma hebben

Bolanos, 2004

Te kleine studiegroepen

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-07-2020

Laatst geautoriseerd : 01-07-2020

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de NVALT of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NVALT is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

De voorliggende richtlijn betreft een herziening van de NVALT richtlijn Diagnostiek en behandeling van ernstig astma uit 2013. Alle modules zijn beoordeeld op actualiteit. Vervolgens is een prioritering aangebracht welke modules een daadwerkelijke update zouden moeten krijgen. Hieronder staan de modules genoemd met de wijzigingen. Tevens is per module een inschatting gemaakt voor de beoordeling voor herziening.

 

Uitgangsvraag/onderwerpen

Wijzigingen richtlijn 2019

Uiterlijk jaar voor herziening

Definities

Opgenomen in Algemene inleiding

2024

Diagnostiek van ernstig astma

Minimale (tekstuele) aanpassingen

2024

Behandelprincipes

Herbevestigd

2024

Antifungale therapie

Minimale aanpassingen

2024

Bariatrische chirurgie

Nieuw ontwikkeld

2024

Anti-IgE (omalizumab)

Herzien in bredere module Biologicals

2024

Bronchiale thermoplastiek

Gereviseerd

2024

Fysiotherapie

Nieuw ontwikkeld

2024

Hooggebergtebehandeling

Wordt in Q2 2020 herzien in module Longrevalidatie en hooggebergtebehandeling

2024

Leukotrieën

Minimale aanpassingen

2024

Longrevalidatie (inspanningstraining, educatie/zelfmanagement, ademhalingsoefeningen/yoga)

Wordt opgenomen in module Longrevalidatie en hooggebergtebehandeling

2024

Steroïdsparende behandeling

Module wordt teruggetrokken.

 

Systemische corticosteroïden

Vervangen door nieuwe module

2024

Theofylline

Herbevestigd

2024

Tiotropium Bromide

Minimale aanpassingen

2024

Optimaliseren en monitoren van zorg

Gereviseerd

2024

Organisatie van zorg

Gereviseerd

2024

Kwaliteitssystemen

Opgenomen in Verantwoording en Implementatieplan

2024

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Geautoriseerd door:
  • Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Algemene gegevens

De richtlijn is goedgekeurd door:

  • Vereniging Nederland Davos
  • Longfonds

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn geeft aanbevelingen ten aanzien van diagnostiek en behandeling van volwassen patiënten (leeftijd ≥ 18 jaar) met ernstig astma. Doel van deze herziening is om een richtlijn te verkrijgen waarin de meeste recente medische kennis omtrent de zorg voor patiënten met ernstig astma wordt meegenomen.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met de ernstig astma en astma.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met ernstig astma te maken hebben.

 

Werkgroep

  • Dr. E.J.M. Weersink, longarts, Amsterdam Universitaire medisch centrum, locatie AMC, NVALT
  • Dr. G.J. Braunstahl, longarts, Franciscus Gasthuis en Vlietland, Rotterdam, NVALT
  • Dr. A. ten Brinke, longarts, Medisch Centrum, Leeuwarden, NVALT
  • Dr. H.P.A.A. van Veen, Longarts, Medisch Spectrum Twente, Enschede, NVALT
  • Drs. L.H. Conemans, longarts, Maastricht UMC+, Maastricht, NVALT
  • Dr. A. Aardenburg-van Huisstede, longarts in opleiding, Franciscus Gasthuis en Vlietland, Rotterdam, NVALT
  • Dr. S.W. Zielhuis, Ziekenhuisapotheker, Medisch Centrum Leeuwarden, NVZA
  • W. van Litsenburg, Verpleegkundig specialist, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven, V&VN
  • Dr. H.J. Hulzebos, Medisch fysioloog en fysiotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht, KNGF
  • M.A.P. Poulissen-Erinkveld, projectleider, Longfonds/ VND
  • L.A.M. Frankemölle, Ervaringsdeskundige, Longfonds
  • E.M. van der Roest, Senior kernmedeweker pre-analyse poli Wilhelmina Kinderziekenhuis, Ervaringsdeskundige, VND

 

Met ondersteuning van

  • Dr. ir. N.L. van der Zwaluw, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. A.J.G. Wirix, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • I. van Dusseldorp, literatuurspecialist, Kenniscentrum Medisch Centrum Leeuwarden
  • S. Wouters, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met evt. belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Werkgroep-lid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Dr. E.J.M. Weersink

Longarts afdeling longziekten Academisch Universitair Medisch Centrum, Amsterdam.

Geen

In 2017 voor meerdere farmaceutische bedrijven een betaald adviseurschap (GSK, Novartis, TEVA, Chiesi, Boehringer). In 2018 nog wel adviseurschap niet meer tegen betaling.

 

Adviseurschappen zijn bij de start van de richtlijn gestaakt.

Gekeken is naar een vice-voorzitter. Bij relevante onderwerpen zal de vice-voorzitter de vergadering leiden.

Dr. G.J. Braunstahl

Longarts, Franciscus Gasthuis full-time

'- Nul-aanstelling Erasmus MC/promotiebegeleiding 4 uur/week (onbetaald)

- Redactieraad Nederlands tijdschrift Allergie en Astma 2 uur/maand (onbetaald)

- Secretaris Netherlands Respiratory Society (NRS) 4 uur/maand (onbetaald)

- Vergoedingen voor advieswerk, richtlijncommissies, ontwikkeling studieprogramma's, presentaties e.d.: (incidenteel) betaald

- Geen persoonlijke financiele belangen van structurele aard.

- De stichting van onze onderzoeksafdeling heeft in het verleden unrestricted grants gekregen van Stichting astmabestrijding, stichting Coolsingel, stichting 't Trekpaert, stichting Bevordering Onderziek Fransciscus, GSK, Teva, Chiesi, Novartis, AstraZeneca, ALK Abello.

Betaalde adviesfuncties zijn per 1-1-2018 neergelegd.

Vergoedingen zijn overkoepelend aan de richtlijn. Geen directe acties nodig.

Dr. A. ten Brinke

Longarts, vrijgevestigd

werkzaam in medisch centrum Leeuwarden

Geen

- Unrestricted research grants GSK, TEVA

Research advisory boards GSK, Novartis, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, Sanofi.

Honoraria lectures GSK, Novartis, Teva, Boehringer Ingelheim.

- Actief in expertisecentrum ernstig astma in MCL

Voor onderwerpen aangaande medicatie kan Ten Brinke, wanneer het zou komen tot stemming, niet mee mogen stemmen. Gezien haar expertise kan ze wel deelnemen aan de discussie over deze onderwerpen.

H.P.A.A. van Veen

Longarts Medisch spectrum Twente Enschede

Adviesraden deelname: AstraZeneca, Teva, Novartis, Sanofi (alles betaald)

Deelname aan wetenschappelijk onderzoek met AstraZeneca

Geen trekker of meelezer bij modules aangaande medicatie.

L.H. Conemans

longarts Maastricht UMC

Geen

Geen

Geen actie

Dr. A. Aardenburg- van Huisstede

Longarts in opleiding Franciscus Gasthuis Rotterdam

Geen

Promototieonderzoek verricht op deelgebied van richtlijn (relatie obesitas en astma)

Expertise wordt juist ingezet op de module Bariatrie en astma. Geen directe actie.

Bij onderwerpen waar mogelijke belangen van de voorzitter spelen, zal werkgroeplid optreden als onafhankelijk voorzitter.

Dr. H.J. Hulzebos

Medisch Fysioloog en (sport)fysiotherapeut in het Universitair Medisch Centrum Utrecht

Secretaris VHVL (Vereniging Hart, Vaat en Longfysiotherapie) (onbetaald)

Geen

Geen actie

W. van Litsenburg

Verpleegkundig Specialist Astma en COPD Catharina ziekenhuis Eindhoven afdeling Longgeneeskunde 36 uur

 

Walter van Litsenburg Zorg, ZZP er thuiszorg 24 uur

-HAN/VDO, opleiding voor praktijkondersteuners Astma/COPD module (betaald)

-Workshops en gastlessen voor IMIS (inhalatietechniek), Fontys, UVT (betaald)

-Kernteamlid van PICASSO een stichting die wetenschappelijk onderzoek ondersteunt. Sterke link met Boehringer Ingelheim (betaald)

Geen

Geen actie

M.A.P. Poulissen-Erinkveld

Projectleider Longfonds + Vereniging Nederland-Davos

 

Geen

Geen actie

L.A.M. Frankemölle

Ervarings-deskundige; Lid van de Longfonds ErvaringsDeskundigen groep

- Task Force Group guidelines severe asthma op internationaal niveau.

- Diverse werkgroepen zowel internationaal als nationaal, niet gerelateerd aan richtlijnen ernstig astma (onbetaald, reis- en verblijfskosten-vergoedingen).

- Vrijwilligster voor het Longfonds en van daaruit ook voor ELF/ERS.

- Lid van de werkgroep herziening NHG-standaard astma.

Geen

Geen actie

E. van Golen-van der Roest

Ervaring-sdeskundige;

Pre-analyse medewerker UMC Utrecht 25 u/pw

'- Redactielid, vrijwilliger VND (onbetaald)

- bibliotheek, redactielid, vrijwilliger VONK (onbetaald)

- Ledenadministratie Sleutelclub hamerik (onbetaald)

Geen

Geen actie

Dr. S.W. Zielhuis

Ziekenhuis-apotheker Medisch Centrum Leeuwarden

Geen

 

In de afgelopen jaren aanwezig geweest bij eenmalige adviesraden voor ziekenhuisapothekers van een aantal bedrijven waaronder Sanofi, Novartis en Astra Zeneca. De bedrijven hebben producten binnen het indicatiegebied van deze richtlijn.

Bij alle bovengenoemde firma's is geen sprake (geweest) van een dienstverband. Tot 2007 werkzaam geweest bij Teva Nederland, maar nu 11 jaar later op geen enkele wijze meer betrokken bij deze firma.

Geen acties

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigden van de patiëntenverenigingen Longfonds en Vereniging Nederland Davos in de werkgroep en door deelname van de patiëntenvereniging aan de invitational conference. Een verslag hiervan (zie aanverwante producten) is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenverenigingen.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVALT Richtlijn Diagnostiek en behandeling van ernstig astma, 2013) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door middel van een invitational conference. De werkgroep stelde vervolgens een lijst met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg en patiëntveiligheid.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden (zie pagina 6 voor de uitkomstmaten en de bijbehorende klinisch relevante verbetering).

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De gespecificeerde zoekstrategieën zijn op te vragen bij het Kennisinstituut.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS - voor observationeel onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (eindconclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een eindconclusie. In dat geval werden de conclusies uit de systematische literatuuranalyse samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn heeft de werkgroep overwogen om interne kwaliteitsindicatoren te ontwikkelen om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. In samenwerkingen met de commissie kwaliteitsvisitatie NVALT wordt er een indicatorenset ontwikkeld die gebruikt kan worden tijdens de kwaliteitsvisitaties en die de astma- en ernstig astma zorg omvat. Er zijn derhalve geen specifieke indicatoren ontwikkeld behorende bij de voorliggende richtlijn.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialist