Astma is een complexe en heterogene aandoening waarbinnen verschillende subgroepen/fenotypen kunnen worden onderscheiden. Eosinofiele luchtweginflammatie wordt beschouwd als een van de belangrijkste, te beïnvloeden, kenmerken van astma. Aanvankelijk stond astma geassocieerd met eosinofiele luchtweginflammatie bekend als Th2-hoog astma vanwege de centrale rol van T-helper (Th) 2-cellen en bijbehorende cytokines (IL-4, IL-5 en IL-13) (Woodruff, 2009). In 2011 werd een andere belangrijke immuuncel geidentificeerd, de type 2 innate lymphoid cell (ILC2) (Mjösberg, 2011). Deze ILC2 cellen zijn in staat grote hoeveelheden IL-5 en IL-13 vrij te geven na blootstelling aan niet-specifieke stimuli zoals microben en verontreinigende stoffen (Godar, 2018). Sindsdien is de naam van 'Th2 astma' gewijzigd in 'type 2 astma' (Eger, 2019). Bij zowel het allergisch astma dat op kinderleeftijd ontstaat als ook het zogeheten late-onset eosinofiel, vaak niet-allergisch, astma speelt type 2 inflammatie een belangrijke rol. Op dit moment zijn er 5 biologicals beschikbaar voor de behandeling van ernstig astma met type 2 inflammatie, en zijn er nog verschillende monoclonale antilichaam en ‘small molecule’ behandelingen in ontwikkeling (Bel, 2017). In aanvulling op het reeds jaren beschikbare omalizumab (anti-IgE) betreft dit monoclonale antilichamen gericht tegen IL-5 (mepolizumab, reslizumab), IL-5 receptor alpha (benralizumab) en IL-4 receptor alpha (dupilumab).

Al deze biologicals richten zich tegen receptoren, cytokines of eiwitten die een belangrijke rol spelen in de “type 2” inflammatie: IL-4 stimuleert de productie van IgE door B-cellen en IgE activeert mestcellen, basofielen en dendritische cellen tot het vrijkomen van ontstekingsmediatoren, IL-5 is het belangrijkste cytokine voor het rekruteren en activeren van eosinofiele cellen en IL-13 stimuleert gladde spiercellen en mucus productie (Israel, 2017). IL-4 en IL-13 kunnen beide worden geremd door blokkade van de IL-4 receptor.

Voorheen waren systemische corticosteroïden de enige effectieve behandeling voor patiënten met ernstig astma en type 2 inflammatie. In aanvulling op de reeds jaren beschikbare omalizumab (anti-IgE) zijn er met de komst van nieuwe biologicals alternatieven bijgekomen voor deze groep van de ernstig astmapatiënten met veel minder bijwerkingen dan de orale corticosteroiden. In deze module wordt de effectiviteit van de vijf verschillende biologicals in kaart gebracht.

Omalizumab

Verbetering van astmacontrole

Verbetering van kwaliteit van leven

Astma-aanval frequentie

Corticosteroïdreductie

Verbetering longfunctie

Bijwerkingen

Mepolizumab

Verbetering van astmacontrole

Verbetering van kwaliteit van leven

Astma-aanval frequentie

Corticosteroïdreductie

Verbetering longfunctie

Bijwerkingen

Reslizumab

Verbetering van astmacontrole

Verbetering van kwaliteit van leven

Astma-aanval frequentie

Corticosteroïdreductie

Verbetering longfunctie

Bijwerkingen

Benralizumab

Verbetering van astmacontrole

Verbetering van kwaliteit van leven

Astma-aanval frequentie

Corticosteroïdreductie

Verbetering longfunctie

Bijwerkingen

Dupilumab

Verbetering van astmacontrole

Verbetering van kwaliteit van leven

Astma-aanval frequentie

Corticosteroïdreductie

Verbetering longfunctie

Bijwerkingen

Omalizumab (anti-IgE)

Beschrijving studies

Er is één systematische review (Normansell, 2014) geïncludeerd die vijf RCT’s beschrijft (Chanez, 2010; Hanania, 2011; Humbert, 2005; Garcia, 2013; Holgate, 2004), die de effecten van omalizumab onderzochten in volwassen en adolescente patiënten met ernstig of ongecontroleerd astma, ondanks behandeling met medium-hoge dosis ICS plus LABA’s

In de RCT van Chanez (2010) kregen 31 patiënten (≥ 18 jaar) met ongecontroleerde ernstig allergisch astma, gedurende 16 weken ofwel omalizumab (n=20) of placebo (n=11).

De dubbelblinde RCT van Hanania (2011) includeerde 850 patiënten (leeftijd 12 tot 75 jaar) met inadequaat gecontroleerd ernstig allergisch astma. Patiënten ontvingen omalizumab (n=427) of een placebo (n=423) gedurende 48 weken.

In de dubbelblinde gerandomiseerde INNOVATE-studie (Humbert, 2005) werden 482 patiënten, van wie 419 patiënten geïncludeerd werden in de efficacy analyses (leeftijd 12 tot 75 jaar) met inadequaat gecontroleerd astma gerandomiseerd tot behandeling met omalizumab (n=209) of placebo (n=210) gedurende 28 weken.

Garcia (2013) onderzocht in zijn dubbelblinde RCT de werking van omalizumab in 41 patiënten (18 tot 70 jaar) met ernstig, persisterend, niet-atopisch astma. Patiënten werden gerandomiseerd tot het ontvangen van omalizumab (n=20) of placebo (n=21) gedurende 16 weken.

De dubbelblinde RCT van (Holgate, 2004) onderzocht de werking van omalizumab in 246 patiënten (12 tot 75 jaar) met ernstig allergisch astma door ofwel te behandelen met omalizumab (n=126) of met placebo (n=120) gedurende 16 weken.

In alle studies werden patiënten behandeld met een dosis subcutaan omalizumab afhankelijk van van lichaamsgewicht en serum IgE concentratie, maar tenminste met 0,016 mg/kg per IU/mL omalizumab.

Resultaten

Meta-analyses waren niet mogelijk door de verschillende manieren van data rapporteren of het ontbreken van data.

Verbetering van astmacontrole (cruciale uitkomstmaat)

Eén studie rapporteerde astmacontrole, gemeten met de ACQ-vragenlijst, als uitkomstmaat in de behandeling met omalizumab. Garcia (2013) vond geen verschil in verbetering in ACQ-score tussen de omalizumab-groep en de placebogroep: gemiddelde verschil (SD) omalizumab -0,5 (0,98) versus placebo -0,5 (1,43) p=0,744.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat verbetering van astmacontrole is met twee niveaus verlaagd gezien het kleine aantal studies (imprecisie).

Verbetering van kwaliteit van leven (AQLQ) (cruciale uitkomstmaat)

Drie studies rapporteerden kwaliteit van leven, gemeten met de AQLQ-vragenlijst, als uitkomstmaat in de behandeling met omalizumab. Deze studies vonden een significante maar niet klinisch relevante verbetering in kwaliteit van leven (Hanania, 2011: MD 0,29 (95% BI 0,15 tot 0,43); (Holgate, 2004): 58% van de patiënten in de omalizumab-groep had ≥ 0,5 punten verbetering versus 39% in de placebogroep, p<0.01; Humbert, 2005: 60,8% van de patiënten in de omalizumab-groep had ≥ 0,5 punten verbetering versus 47,8% in de placebogroep, p=0,008).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat verbetering van kwaliteit van leven is met één niveau verlaagd gezien het effect te klein is om klinische relevantie te behalen (imprecisie).

Astma-aanval frequentie (belangrijke uitkomstmaat)

Vijf studies rapporteerden astma-aanvallen als uitkomstmaat in de behandeling met omalizumab. Twee langlopende (> 28 weken) studies vonden een significante maar niet klinisch relevante afname in astma-aanvallen in de omalizumab-groep ten opzichte van de placebogroep (Hanania, 2011: rate ratio 0,75 (0,61 tot 0,92); Humbert, 2005: rate ratio 0,74 (0,55 tot 1,00)).

Drie kortlopende (16 weken) studies vonden geen verschil in astma-aanval frequentie tussen beide groepen (Holgate, 2004; Chanez, 2010: Garcia, 2013).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat astma-aanval frequentie is met twee niveaus verlaagd gezien het effect te klein is om klinische relevantie te behalen (imprecisie) en de grote heterogeniteit in resultaten (inconsistentie).

Corticosteroïdreductie (belangrijke uitkomstmaat)

De uitkomstmaat steroïdreductie is niet gerapporteerd als uitkomstmaat in de studies naar de plaats van omalizumab als aanvullende behandeling bij ernstig astma.

Verbetering longfunctie (FEV₁) (belangrijke uitkomstmaat)

Vier studies rapporteerden longfunctie (FEV₁) als uitkomstmaat in de behandeling met omalizumab.

Eén studie, Garcia (2013), vond een significante en klinisch relevante verbetering in longfunctie in de omalizumab-groep ten opzichte van de placebogroep (+250 ml, p=0,032; +10%, p=0,029).

Een studie vonden een significante maar niet klinisch relevante verbetering in longfunctie (Humbert, 2005: verbetering in FEV₁ % voorspelde waarde in omalizumab ten opzichte van placebo: 2,8%, p=0,043).

Chanez (2010) vond geen significante verbetering in longfunctie in de omalizumab-groep ten opzichte van de placebogroep (mediane verandering in FEV₁: 2,6% in omalizumab-groep (-10 tot 60), versus 1,7% in de placebogroep (-19 tot 7), p=0,312).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat verbetering longfunctie is met twee niveaus verlaagd gezien het effect te klein is om klinische relevantie te behalen (imprecisie) en de grote heterogeniteit in resultaten (inconsistentie).

Bijwerkingen

Vijf studies rapporteerden bijwerkingen als uitkomstmaat in de behandeling met omalizumab.

Vier studies vonden dat het optreden van bijwerkingen vergelijkbaar was in de omalizumab- en placebogroep (Chanez, 2010; Hanania, 2011; Humbert, 2005; Garcia, 2013).

Holgate (2004) daarentegen vond dat de incidentie van ernstige bijwerkingen lager was in de omalizumab-groep (6,3% (8/126) versus 18,3% (22/120) in de placebogroep). De meest voorkomende bijwerkingen waren infecties van de onderste luchtwegen en nasofaryngitis (Humbert, 2005).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen is met één niveau verlaagd aangezien deze op heterogene wijze werd gerapporteerd in de verschillende studies.

Mepolizumab

Beschrijving studies

Er zijn drie RCT’s geïncludeerd die de effecten van mepolizumab 100 mg subcutaan (s.c.) onderzochten in patiënten met ernstig astma. De orale corticosteroïd-sparende studie van Bel (2014) includeerde 135 patiënten (leeftijd 16 tot 74 jaar) met ernstig eosinofiel astma (≥150 eosinofielen /µl bij aanvang van de studie, of ≥ 300 eosinofielen/µl in het jaar voor aanvang van de studie), ondanks onderhoudsbehandeling met orale corticosteroïden, naast hoge dosis inhalatiesteroïden (ICS) plus additionele controller. De interventiegroep (n=69) werd behandeld met mepolizumab 100 mg s.c., en de controlegroep (n=66) met een placebo, elke 4 weken gedurende 20 weken.

De studie van Ortega (2014) onderzocht 576 patiënten (leeftijd 12 tot 84 jaar) met ernstig eosinofiel astma (≥ 150 eosinofielen /µl bij aanvang van de studie, of ≥ 300 eosinofielen/µl in het jaar voor aanvang van de studie, FEV₁ van < 80% van de voorspelde waarde), ondanks behandeling met tenminste 880 μg fluticason of equivalent en additionele controller. De interventiegroep ontving mepolizumab intraveneus (i.v.) 75 mg (n=191) of s.c. 100 mg (n=194), en de controlecontrolegroep (n=191) een placebo, elke 4 weken gedurende 32 weken. De interventiegroep die mepolizumab intraveneus ontving is niet meegenomen in de literatuuranalyse.

De RCT van Chupp (2017) onderzocht 551 patiënten met ernstige eosinofiel astma (≥ 150 eosinofielen /µl bij aanvang van de studie, of ≥300 eosinofielen/µl in het jaar voor aanvang van de studie, FEV₁ van < 80% van de voorspeld waarde), ondanks behandeling met hoge dosis ICS plus additionele controller. Patiënten werden gerandomiseerd tot behandeling met mepolizumab 100 mg s.c. (n=274) of met placebo (n=277) elke 4 weken, gedurende 24 weken.

Resultaten

Meta-analyses waren niet mogelijk door de verschillende manieren van data rapporteren of het ontbreken van data.

Verbetering van astmacontrole (ACQ) (cruciale uitkomstmaat)

Drie studies rapporteerden astmacontrole, gemeten met de ACQ-5 vragenlijst, als uitkomstmaat in de behandeling met mepolizumab. De drie studies vonden significante verbeteringen in ACQ-5-score in de mepolizumab-groep ten opzichte van de placebogroep (Bel, 2014: MD -0,52 punten (-0,87 tot -0,17); Ortega, 2014: -0,44 (-0,63 tot -0,25); Chupp, 2017: -0,4 punten (-0,6 tot -0,2)). Alleen de resultaten van Bel (2014) waren als klinisch relevant te waarderen.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat verbetering van astmacontrole is met één niveau verlaagd gezien het effect in 2 van de 3 studies te klein is om klinische relevantie te behalen (imprecisie).

Verbetering van kwaliteit van leven (SGRQ) (cruciale uitkomstmaat)

Drie studies rapporteerden kwaliteit van leven als uitkomstmaat in de behandeling met mepolizumab, aan de hand van de St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)-vragenlijst, waarbij een verschil van 4 punten klinisch relevant is. De drie studies vonden een significante en klinisch relevante verbetering in kwaliteit van leven in de interventiegroep in vergelijking met de controlegroep (Bel, 2014: MD -5,8 punten (-10,6 tot -1.0); Ortega, 2014: -7,0 (-10,2 tot -3,8); Chupp, 2017: -7,7 (-10,5 tot -4,9)).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is niet verlaagd.

Astma-aanval frequentie (belangrijke uitkomstmaat)

Drie studies, met een follow-up van >20 weken, rapporteerden astma-aanvallen als uitkomstmaat in de behandeling met mepolizumab. Een astma-aanval was gedefinieerd als een verergering van astma leidend tot de verdubbeling (of meer) van de bestaande onderhoudsdosis van orale corticosteroïden gedurende 3 of meer dagen, of ziekenhuisopname of een bezoek aan de spoedeisende hulp voor behandeling van astma. De drie studies vonden een significante en klinisch relevante reductie in jaarlijkse astma-aanvallen in de mepolizumab-groep in vergelijking met de placebogroep (Bel, 2014: 32% reductie, RR 0,68 (0,47 tot 0,99); Ortega, 2014: 53% reductie, RR 0,47; Chupp, 2017: 58% reductie, RR 0,42 (0,31 tot 0,56)).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat astma-aanval frequentie is niet verlaagd.

Corticosteroïdreductie (belangrijke uitkomstmaat)

Eén studie rapporteerde orale corticosteroïdreductie als uitkomstmaat in de behandeling met mepolizumab. Bel (2014) vond dat de kans op een verlaging van de orale corticosteroïd-dosis 2,39 keer groter was in de mepolizumab (100 mg) groep dan in de placebogroep (95% BI 1,25 tot 4,56). Na 6 maanden behandeling was de mediane procentuele reductie vanaf baseline in corticosteroïden 50% in de mepolizumab-groep, vergeleken met geen verlaging van de placebogroep (P = 0,007). Dit verschil is klinisch relevant.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat corticosteroïdreductie is met een niveau verlaagd gezien het kleine aantal studies (imprecisie).

Verbetering longfunctie (belangrijke uitkomstmaat)

Drie studies rapporteerden longfunctie als uitkomstmaat in de behandeling met mepolizumab. Twee studies vonden een significante maar niet klinisch relevante verbetering in prebronchodilatator FEV₁ in de mepolizumab-groep ten opzichte van de placebogroep (Ortega, 2014: MD 98 ml (11 tot 184); Chupp, 2017: 120 ml (47 tot 192)). Bel (2014) vond geen verschillen in pre- noch postbronchodilatator FEV₁ tussen behandeling met mepolizumab en placebo.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat verbetering longfunctie is met twee niveaus verlaagd gezien het effect te klein is om klinische relevantie te behalen (imprecisie) en de heterogeniteit in resultaten (inconsistentie).

Bijwerkingen

Drie studies rapporteerden bijwerkingen ten gevolge van behandeling met mepolizumab. In de studie van Bel (2014) was de incidentie van niet-astma-gerelateerde bijwerkingen 83% in de mepolizumab-groep en 91% in de placebogroep. Astma-aanvallen waarvoor hospitalisatie nodig was en pneumonie waren de meest voorkomende ernstige bijwerkingen, en kwamen alleen voor in de placebogroep. Ortega (2014) en Chupp (2017) vonden een vergelijkbaar veiligheidsprofiel tussen mepolizumab en placebo. De incidentie van ernstige bijwerkingen (inclusief astma-gerelateerde gebeurtenissen) was 8% in de mepolizumab-groep en 14% in de placebogroep (Ortega, 2014). De drie studies rapporteerden hoofdpijn en nasofaryngitis als meest frequent gemelde bijwerkingen in zowel de mepolizumab-groep als de placebogroep.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen is met één niveau verlaagd aangezien deze op heterogene wijze werd gerapporteerd in de verschillende studies.

Reslizumab

Beschrijving studies

De systematische review van Li (2017) includeerde de onderstaande vier publicaties die de effecten van reslizumab onderzochten in patiënten met ernstig of ongecontroleerd astma. Eén van deze studies beschrijft de resultaten van twee RCT’s, waardoor er uiteindelijk vijf RCT’s geïncludeerd zijn.

De RCT van Castro (2011) includeerde 106 patiënten (leeftijd 18 tot 75 jaar) met ernstig eosinofiel astma, hetgeen slecht gecontroleerd was bij hoge dosis ICS en LABA’s. De interventiegroep (n=53) werd gedurende 12 weken behandeld met intraveneus (i.v.) reslizumab, in een dosis van 3,0 mg/kg, en de controlegroep (n=53) met een placebo.

De studie van Castro (2015) beschrijft de resultaten van twee verschillende RCT’s naar de effecten van reslizumab in patiënten met ongecontroleerd matig tot ernstig astma, met verhoogde eosinofielen waarden (> 400 eosinofielen/µl), ondanks middelhoge dosis ICS en LABA’s. Eén studie includeerde 489 patiënten in de leeftijd van 12 tot 75 jaar, de andere studie 464 patiënten in de leeftijd van 12 tot 75 jaar. In beide studies werd de interventiegroep (n=477 (245 in studie 1 en 232 in studie 2)) behandeld met reslizumab i.v., 3,0 mg/kg, en de controlegroep (n=476 (244 en 232)) met een placebo, voor de duur van 52 weken.

Bjermer (2016) onderzocht de werking van reslizumab in 315 patiënten (leeftijd 12 tot 75 jaar) met inadequaat gecontroleerd astma met tenminste een behandeling met middelhoge dosis van ICS en LABA’s en een bloed eosinofielen-gehalte van ≥ 400 cellen/ml. Patiënten werden gerandomiseerd (1:1:1) over drie studiegroepen: een groep (n=106) ontving reslizumab i.v. 3,0 mg/kg, een groep (n=104) ontving reslizumab i.v. 0,3 mg/kg, en de derde groep (n=105) ontving een placebo, elke vier weken gedurende 16 weken (een totaal van vier doses). De interventiegroep die 0,3 mg/kg reslizumab ontving is niet meegenomen in de voor de richtlijn uitgevoerde meta-analyse.

Corren (2016) onderzocht de werking en veiligheid van reslizumab in patiënten met slecht gecontroleerd astma (leeftijd 18 tot 65 jaar), bij behandeling met een middelhoge dosis ICS en LABA’s, en analyseerde het effect in de subgroepen patiënten met < 400 eosinofielen/ml en ≥400 eosinofielen/ml. Patiënten werden gerandomiseerd tot het ontvangen van reslizumab 3,0 mg/kg i.v. (n=398) of een placebo (n=98) elke vier weken gedurende 16 weken. In de meta-analyse zijn alleen de resultaten voor patiënten met ≥400 eosinofielen/ml meegenomen.

Resultaten

Verbetering van astmacontrole (ACQ) (cruciale uitkomstmaat)

De review van Li (2017) rapporteerde de resultaten van vijf RCT’s die astmacontrole onderzochten, middels de Asthma Control Questionnaire (ACQ). De studies vonden een grotere verbetering van astmacontrole in de reslizumab groep dan in de placebogroep, zie figuur 1 (MD -0,26 (-0,36 tot -0,16)). Het verschil tussen de groepen in verbetering op de ACQ van 0,26 punten is echter niet klinisch relevant.

Figuur 1 Meta-analyse astmacontrole, reslizumab versus placebo (Li, 2017)

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat verbetering van astmacontrole is met één niveau verlaagd aangezien het effect te gering is om klinische relevantie te behalen (imprecisie).

Verbetering van kwaliteit van leven (cruciale uitkomstmaat)

De review van Li (2017) rapporteerde niet de uitkomstmaat kwaliteit van leven, gebaseerd op de Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ). De twee RCT’s van Castro (2015) en de RCT van Bjermer (2016) deden dit wel. De voor de richtlijn uitgevoerde meta-analyse van de resultaten van behandeling met reslizumab in de dosis 3,0 mg/kg laat zien dat de AQLQ-score significant hoger was in de reslizumab groep dan in de placebogroep, zie figuur 2 (MD 0,35 (95% BI 0,30 tot 0,40)). Het effect haalde niet de klinisch relevante grens van 0,5. Het grote verschil in behandelingsduur (52 weken versus 16 weken) leek geen invloed te hebben op de resultaten.

Figuur 2 Meta-analyse Kwaliteit van leven, reslizumab versus placebo

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat verbetering van kwaliteit van leven is met één niveau verlaagd aangezien het effect te gering is om klinische relevantie te behalen (imprecisie).

Astma-aanval frequentie (belangrijke uitkomstmaat)

De review van Li (2017) beschreef drie studies die het risico op astma-aanvallen rapporteerden. Deze studies vonden dat het risico op astma-aanvallen significant lager was in de reslizumab groep dan in de placebogroep, zie figuur 3 (RR 0,46 (95% BI 0,35 tot 0,59)). De gerapporteerde afname in risico op astma-aanvallen van 54% is klinisch relevant. De studie van Castro (2011) had een follow-up duur van 12 maanden, en beide studies van Castro (2015) hadden een follow-up van 52 weken.

Figuur 3 Meta-analyse astma exacerbaties, reslizumab versus placebo (Li, 2017)

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat astma-aanval frequentie is niet verlaagd.

Corticosteroïdreductie (belangrijke uitkomstmaat)

De uitkomstmaat corticosteroïdreductie is niet gerapporteerd als uitkomstmaat in de studies naar de plaats van reslizumab als aanvullende behandeling bij ernstig astma.

Verbetering longfunctie (belangrijke uitkomstmaat)

De review van Li (2017) rapporteerde vijf studies die de longfunctie (FEV₁) onderzochten. De studies vonden dat de longfunctie significant meer verbeterde in de reslizumab groep dan in de placebogroep, zie figuur 4 (MD 0,16 (0,09 tot 0,23)). Dit verschil is echter niet klinisch relevant.

Figuur 4 Meta-analyse verbetering longfunctie, reslizumab versus placebo (Li, 2017)

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met één niveau verlaagd gezien het effect niet groot genoeg was om klinische relevantie te behalen (imprecisie).

Bijwerkingen

Li (2017) includeerde vijf RCT’s die het voorkomen van bijwerkingen als gevolg van de behandeling met reslizumab rapporteerde.

De studies vonden dat behandeling met reslizumab niet resulteerde in een grotere studie-uitval door het optreden van bijwerkingen in vergelijking met placebo (OR 0,86 (0,68 tot 1,10)), zie figuur 5a. Tevens vonden de vijf studies dat er geen verschil was tussen behandeling met reslizumab en placebo in het risico op optreden van bijwerkingen in de bovenste luchtwegen, zoals bovenste luchtweginfecties, nasopharyngitis en sinusitis, (OR 0,67 (0,38 tot 1,17)), zie figuur 5b. Bij minimaal 1% van de patiënten met reslizumab stijgt de serumcreatinekinasewaarde (SmPC).

Figuur 5 Meta-analyse optreden van bijwerkingen, reslizumab versus placebo (Li, 2017)

(a)

(b)

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met één niveaus verlaagd gezien het verschil in effect tussen de studies, en het grote verschil in studie grootte (inconsistentie).

Benralizumab

Beschrijving studies

Er zijn drie RCT’s geïncludeerd die de effecten van benralizumab in de dosis 30 mg subcutaan (s.c.) als aanvullende behandeling onderzochten in patiënten met ernstig astma.

In de studie van Bleecker (2016) werden 1205 patiënten onderzocht (leeftijd 12 tot75 jaar) met ernstig, ongecontroleerd astma ondanks behandeling met hoge dosis ICS en LABA’s. De interventiegroep (n=798) ontving 30 mg benralizumab s.c. elke 4 weken (n=400) of elke 8 weken (n=398) met de eerste drie doses om de 4 weken, en de controlegroep (n=407) ontving een placebo, voor de duur van 48 weken. Patiënten werden gestratificeerd (2:1) op baseline bloed-eosinofielen waarden, respectievelijk ≥ 300 of < 300 cellen/μL.

De RCT van FitzGerald (2016) includeerde 1306 patiënten (leeftijd 12 tot 75 jaar) met ernstig, ongecontroleerd astma, ondanks behandeling met medium tot hoge dosis ICS en LABA’s. Patiënten werden gerandomiseerd tot benralizumab 30 mg s.c. elke 4 weken (n=425) of elke 8 weken (n=441) met de eerste drie doses om de 4 weken, of tot placebo (n=440), gedurende 56 weken. Patiënten werden gestratificeerd (2:1) op baseline bloed-eosinofielen waarden, respectievelijk ≥ 300 of < 300 cellen/μL.

De studie van Nair (2017) onderzocht de werking van benralizumab in volwassenen met ernstig astma en een eosinofiel gehalte van ≥ 150 cellen/μL ondanks onderhoudsbehandeling met orale corticosteroïden (OCS) (n=220). Patiënten werden gerandomiseerd tot behandeling met benralizumab 30 mg s.c., elke 4 weken (n=72) of 30 mg elke 8 weken (n=73) met de eerste drie doses om de 4 weken, of tot behandeling met een placebo elke vier weken (n=75), gedurende de interventieperiode van 28 weken.

De interventiegroepen die benralizumab elke 4 weken ontvingen zijn niet meegenomen in de literatuuranalyse. De literatuuranalyse beschrijft de effecten van benralizumab in de dosis 30 mg per 8 weken, met de eerste drie doses om de 4 weken.

Resultaten

Verbetering van astmacontrole (cruciale uitkomstmaat)

Alle drie studies rapporteerden de uitkomstmaat verbetering van astmacontrole, gemeten met de ACQ-6-vragenlijst. Behandeling met benralizumab leidt in patiënten met ≥ 300 eosinofielen/μL tot een significante, maar niet klinisch relevante, verbetering in ACQ-6-score in vergelijking met placebo (Bleecker, 2016: -0,29 (-0,48 tot -0,10), FitzGerald, 2016: -0,23 (-0,43 tot -0,04)).

In patiënten met OCS afhankelijke astma leidt behandeling met benralizumab tot een klinisch relevante verbetering in ACQ-6-score in vergelijking met placebo (Nair, 2017: -0,55 (-0,23 tot -0,86)).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat verbetering van astmacontrole is met één niveau verlaagd gezien het geringe klinisch relevante effect (imprecisie).

Verbetering van kwaliteit van leven (cruciale uitkomstmaat)

De drie studies rapporteren de uitkomst verbetering van kwaliteit van leven, gebaseerd op de Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ). Behandeling met benralizumab leidt in patiënten met ≥ 300 eosinofielen/μL tot een significante, maar niet klinisch relevante verbetering in AQLQ-score in vergelijking met placebo (Bleecker, 2016: 0,30 (0,10 tot 0,50), FitzGerald, 2016: 0,24 (0,04 tot 0,45)). Ook in patiënten met OCS afhankelijke astma leidt behandeling met benralizumab tot een niet klinisch relevante verbetering in AQLQ-score in vergelijking met placebo (Nair, 2017: 0,45 (0,14 tot 0,76)).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat verbetering van kwaliteit van leven is met één niveau verlaagd aangezien het effect te gering is om klinische relevantie te behalen (imprecisie).

Astma-aanval frequentie (belangrijke uitkomstmaat)

De drie studies rapporteren de uitkomstmaat astma-aanvallen. Deze studies, met een follow-up > 28 weken, vonden een klinisch relevante verlaging van de astma-aanval frequentie.

De studies in patiënten met ≥ 300 eosinofielen/μL laten zien dat behandeling met benralizumab resulteerde in significante en klinisch relevante reducties in jaarlijkse frequentie van astma-aanvallen, in vergelijking met placebo (Bleecker, 2016: rate ratio 0,49 (95% BI 0,37 tot 0,64), FitzGerald, 2016: rate ratio 0,72 (0,54 tot 0,95)). Tevens was de tijd tot de eerste astma-aanval verhoogd in vergelijking met placebo (Bleecker, 2016: HR 0,60 (0,46 tot 0,78)), FitzGerald, 2016: 0,73 (0,55 tot 0,95)).

De orale corticosteroïd-sparende studie van Nair (2017) in OCS-afhankelijke patiënten laat een jaarlijkse astma-aanval frequentie zien die 70% lager was dan met placebo (rate ratio 0,30 (95% BI 0,17 tot 0,53)). Behandeling met benralizumab was geassocieerd met een lagere kans op het hebben van ten minste één astma-aanval dan placebo (OR 0,28 (0,14 tot 0,56)) en resulteerde in een langere tijd tot de eerste astma-aanval dan placebo (Nair, 2017).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat astma-aanval frequentie is niet verlaagd.

Corticosteroïdreductie (belangrijke uitkomstmaat)

Eén studie rapporteerde de uitkomstmaat corticosteroïdreductie.

Nair (2017) onderzocht de gevolgen van behandeling met benralizumab op corticosteroïdreductie. De studie vond dat benralizumab resulteerde in een significante afname in orale corticosteroïden dosis ten opzichte van placebo; een 75% vermindering in corticosteroïden dosis ten opzichte van een 25% vermindering bij behandeling met placebo (p<0,001). De kans op afname in corticosteroïden dosis was hoger bij behandeling met benralizumab: OR 4,12 (2,22 tot 7,63)). Dit verschil is klinisch relevant.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat corticosteroïdreductie is met een niveau verlaagd vanwege het kleine aantal studies (imprecisie).

Verbetering longfunctie (belangrijke uitkomstmaat)

De drie studies rapporteren de uitkomstmaat longfunctie, gemeten in prebronchodilatator FEV₁ (L).

Twee studies vonden dat behandeling met benralizumab in patiënten met ≥ 300 eosinofielen/μL leidt tot een niet klinisch relevante verbetering in longfunctie in vergelijking met placebo (Bleecker, 2016: 0,16 L (0,07 tot 0,25), FitzGerald, 2016: 0,12 L (0,03 tot 0,20)).

Nair (2017) vond in OCS afhankelijke patiënten geen verbetering in longfunctie in vergelijking met placebo.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat verbetering van longfunctie is met één niveau verlaagd aangezien er geen klinisch relevant effect is behaald (imprecisie).

Bijwerkingen

De drie studies rapporteerden over het optreden van bijwerkingen als gevolg van behandeling met benralizumab.

Bleecker (2016) vond vergelijkbare percentages van patiënten die bijwerkingen rapporteerden (72% in de benralizumab-groep versus 76% in de placebogroep). De meest voorkomende bijwerkingen bij patiënten in de benralizumab-groep waren verslechtering van astma (13%), nasopharyngitis (12%) en bovenste luchtwegen infectie (10%). Bijwerkingen gerelateerd aan astma werden gemeld door, naar verhouding, minder patiënten in de benralizumab-groep dan in de placebogroep. Ernstige bijwerkingen werden gerapporteerd door vergelijkbare percentages van patiënten in de benralizumab-groep (99 (12%)) en placebo-groep (55 (14%)).

Fitzgerald (2016) vond dat minder patiënten behandeld met benralizumab (642 (74%) van 866) versus placebo (342 (78%) van 440) bijwerkingen ervaarden. De meest voorkomende bijwerking was nasopharyngitis (20%).

Nair (2017) vond dat 75% van de patiënten in de benralizumab-groep, en 83% van de patiënten in de placebogroep minstens één bijwerking hadden. De meest voorkomende bijwerkingen waren nasopharyngitis (in 17% van de patiënten), verergering van astma (in 13%), en bronchitis (in 10%).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor bijwerkingen werd verlaagd aangezien deze op heterogene wijze werden gerapporteerd in de verschillende studies.

Dupilumab

Beschrijving studies

Drie studies deden onderzoek naar de werking van dupilumab in volwassenen met matig tot ernstig astma.

Wenzel (2016) includeerde in haar RCT 776 patiënten (>18 jaar) met een ongecontroleerd, persisterend matig tot ernstig astma, bij behandeling met middelhoge-tot-hoge dosis ICS en LABA’s. Patiënten werden gerandomiseerd (1:1:1:1:1) in vijf groepen: dupilumab s.c 200 mg elke vier weken, oplaaddosis 400 mg (N=154), 300 mg elke vier weken, oplaaddosis 600 mg (n=157), 200 mg elke twee weken, oplaaddosis 400 mg (n=150), 300 mg elke twee weken, oplaaddosis 600 mg (n=157), of placebo (n=158), gedurende een periode van 24 weken. De werking van dupilumab werd onderzocht in de totale interventiegroep, en per subgroep gebaseerd op eosinofiel-gehalte: ≥300 eosinofielen per μl (n=325) en <300 eosinofielen per μl (n=451). Voor de literatuuranalyse in deze richtlijn zijn alleen de resultaten van de groepen 200 mg/2 weken 300 mg/2 weken meegenomen.

De gerandomiseerde dubbelblinde studie van Castro (2018) onderzocht de werking van dupilumab in 1902 patiënten (> 12 jaar) met matig tot ernstig ongecontroleerd astma, ondanks behandeling met middelhoge-tot-hoge dosis ICS en LABA’s. Patiënten werden gerandomiseerd in vier groepen: dupilumab s.c. 200 mg, oplaaddosis 400 mg (n=631), dupilumab s.c. 300 mg, oplaaddosis 600 mg (n=633), of placebo in vergelijkbare volumes, respectievelijk 1,14 ml (n=317) of 2,00 ml (n=321) elke twee weken voor 52 weken.

Rabe (2018) includeerde in zijn gerandomiseerde dubbelblinde orale corticosteroïd-sparende studie 210 patiënten (> 12 jaar) met ernstig astma en behandeling met hoge dosis ICS en LABA’s. Patiënten ontvingen subcutaan dupilumab in een dosis van 300 mg, oplaadosis 600 mg (n=103) of een placebo (n=107), elke twee weken gedurende 24 weken.

Resultaten

Verbetering van astmacontrole (cruciale uitkomstmaat)

Drie studies rapporteerden de uitkomstmaat verbetering van astmacontrole, gemeten met ACQ-5, als gevolg van behandeling met dupilumab.

Dosis 200 mg/2 weken

Wenzel (2016) vond een significante verbetering in de totaalscore van ACQ-5 in de dupilumab-groep vergeleken met de placebogroep zowel in de totale interventiegroep (MD -0,35 (-0,57 tot -0,14)), als in de subgroep ≥ 300 eosinofielen per (MD -0,42 (-0,76 tot -0,07)), Als ook in de subgroep < 300 eosinofielen per μL (MD -0,33 (-0,61 tot -0,05)). Ook Castro (2018) vond een significante verbetering in ACQ-5 score bij 200 mg/2 weken dupilumab (-0,39 (-0,53 tot -0,25)). Er zijn geen klinisch relevante verschillen behaald.

Dosis 300 mg/2 weken

Wenzel (2016) vond een significante verbetering in de totaalscore van ACQ-5 in de dupillumab-groep vergeleken met de placebogroep zowel in de totale interventiegroep (MD -0,31 (-0,52 tot -0,09)), als in de subgroep ≥ 300 eosinofielen per μL (MD -0,55 (-0,90 tot -0,20), dit verschil is klinisch relevant), maar niet in de subgroep <300 eosinofielen per μL. Ook Castro (2018) vond een significante maar niet klinisch relevante verbetering in ACQ-5 score (-0,22 (-0,36 tot -0,08)) in de dupilumab-groep. Rabe (2018) vond een klinisch relevante verbetering in ACQ-5 score in de dupilumab-groep vergeleken met de placebogroep (MD -0,47 (-0,76 tot -0,18)).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat verbetering van astmacontrole is met één niveau verlaagd gezien het geringe klinische relevante effect (imprecisie).

Verbetering van kwaliteit van leven (cruciale uitkomstmaat)

Twee studies rapporteerden de uitkomstmaat verbetering van kwaliteit van leven, gemeten met de AQLQ-vragenlijst ten gevolge van behandeling met dupilumab.

Dosis 200 mg/2 weken

In de RCT van Wenzel (2016) waren in de totale interventiegroep de globale AQLQ-scores in week 24 ten opzichte van baseline significant hoger bij patiënten in de dupilumab-groep ten opzichte van de placebogroep (MD 0,31 (0,08 tot 0,55)). In de subgroep ≥ 300 eosinofielen per μL, waren de AQLQ-scores significant en klinisch relevant hoger in vergelijking met placebo (MD 0,67 (0,31 tot 1,0)). In de subgroep < 300 eosinofielen per μL waren geen significante verbeteringen gevonden in de dupilumab-groepen ten opzichte van de placebogroep. Resultaten van de studie van Castro (2018) laten een significante maar niet klinisch relevante verbetering in kwaliteit van leven zien (MD 0,29 (0,15 tot 0,44)).

Dosis 300 mg/2 weken

Wenzel (2016) vond een significant maar niet klinisch relevant verschil in AQLQ-scores in de totale interventiegroep in vergelijking met placebo (MD 0,36 (0,12 tot 0,59)). In de subgroep ≥ 300 eosinofielen per μL, waren de AQLQ-scores in vergelijking met placebo significant en klinisch relevant hoger (MD 0,78 (0,42 tot 1,15)). In de subgroep < 300 eosinofielen per μL waren geen significante verbeteringen gevonden ten opzichte van de placebogroep. Resultaten van de studie van Castro (2018) laten een significante maar niet klinisch relevante verbetering in kwaliteit van leven zien (MD 0,26 (0,12 tot 0,40)).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat verbetering van kwaliteit van leven is met één niveau verlaagd wegens het kleine aantal studies (imprecisie).

Astma-aanval frequentie (belangrijke uitkomstmaat)

Drie studies rapporteerden de uitkomstmaat astma-aanval frequentie ten gevolge van behandeling met dupilumab.

Dosis 200 mg/2 weken

De resultaten van Wenzel (2016) laten zien dat toediening van dupilumab in alle subgroepen resulteert in een klinisch relevante verlaging van de jaarlijkse incidentie van het aantal ernstige astma-aanvallen in vergelijking met toediening van een placebo (totale interventiegroep: risicoreductie 70,0% (43,5 tot 84,1); ≥ 300 eosinofielen per μL: risicoreductie 71,2% (24,3 tot 89,1); < 300 eosinofielen per μL: risicoreductie 67,6% (24,4 tot 85,9)).

Castro (2018) vond een klinisch relevante lagere jaarlijkse frequentie van ernstige astma-aanvallen in patiënten in de dupilumab-groep versus de placebogroep (RR 0,52 (0,41 tot 0,66)) in de placebogroep. In de subgroep ≥ 300 eosinofielen/ml was het relatieve risico op astma-aanvallen in de dupilumab-groep versus de placebogroep 0,34 (0,24 tot 0,48).

In de subgroep 150 tot 300 eosinofielen/ml was het relatieve risico versus de placebogroep 0,64 (0,41 tot 1,02). In de subgroep < 150 eosinofielen/ml was de astma-aanval frequentie in de dupilumab vergelijkbaar met die in de placebogroep.

Dosis 300 mg/2 weken

Wenzel (2016) vond een klinisch relevante verlaging van de jaarlijkse incidentie van het aantal ernstige astma-aanvallen in de dupilumab-groep in vergelijking met de placebogroep (totale interventiegroep: risicoreductie 70,5% (45,4 tot 84,1); ≥ 300 eosinofielen per μL: risicoreductie 80,7% (44,1 tot 93,3); < 300 eosinofielen per μL: risicoreductie 59,9% (16,1 tot 80,8)). Rabe (2018) vond dat behandeling met dupilumab resulteerde in een klinisch relevant lager percentage van 59% (95% BI 37 tot 74) van astma-aanvallen dan bij behandeling met placebo. De afname in astma-aanvallen was meer uitgesproken in patiënten met eosinofielenwaarden ≥ 300 cellen/ml (71% (40 tot 86)). Ook Castro (2018) vond een klinisch relevante lagere jaarlijkse frequentie van ernstige astma-aanvallen in patiënten in de dupilumab-groep versus de placebogroep (RR 0,54 (0,43 tot 0,68)) in de placebogroep. In de subgroep ≥300 eosinofielen/ml was het relatieve risico op astma-aanvallen 0,33 (0,23 tot 0,45) ten opzichte van de placebogroep. In de subgroep 150-300 eosinofielen/ml was het relatieve risico versus de placebogroep 0,56 (0,35 tot 0,89). In de subgroep < 150 eosinofielen/ml was de astma-aanval frequentie in de dupilumab vergelijkbaar met die in de placebogroep.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat astma-aanval frequentieis niet verlaagd.

Corticosteroïdreductie (belangrijke uitkomstmaat)

Eén studie rapporteerde de uitkomstmaat corticosteroïdreductie ten gevolge van behandeling met dupilumab. Rabe (2018) vond een afname in corticosteroïden dosis van 70% in de dupilumab-groep (300 mg/2 weken) versus een afname van 42% in de placebogroep (p <0,001). 80% versus 50% van de patiënten had een dosisverlaging van minstens 50%, 69% versus 33% had een dosisverlaging tot minder dan 5 mg per dag. In totaal gebruikte 52% van de patiënten in de dupilumab-groep geen orale corticosteroïden meer in week 24, vergeleken met 29% van patiënten in de placebogroep. De afname was het grootst bij patiënten met >300 eosinofielen/ml (OR voor een afname van ten minste 50%: 6,59 (2,13 tot 20,42)) in vergelijking met patiënten met < 300 eosinofielen/ml (OR 2,91 (1,28 tot 6,63)). De verschillen zijn klinisch relevant.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de uitkomstmaat corticosteroïdreductie is met één niveau verlaagd gezien het kleine aantal studies (imprecisie).

Verbetering longfunctie (belangrijke uitkomstmaat)

Drie studies rapporteerden de uitkomstmaat verbetering longfunctie ten gevolge van behandeling met dupilumab.

Dosis 200 mg/2 weken

Wenzel (2016) vond een significante stijging in percentage FEV₁ ten opzichte van de placebogroep in de totale interventiegroep (MD 9,60% (4,47 tot 14,74)), in de subgroep met ≥300 eosinofielen per μL (MD 10,1% (1,23 tot 18,90)), en in de subgroep < 300 eosinofielen per μL (8,75% (2,70 tot 14,81)). Castro (2018) vond een grotere verbetering in FEV₁ (%) in de dupilumab-groep dan in de placebogroep (MD 9,2% (5,5 tot 12,9)). Alleen in de totale interventiegroep was het verschil klinisch relevant.

Dosis 300 mg/2 weken

Wenzel (2016) vond een significante en klinisch relevante stijging in percentage FEV₁ ten opzichte van de placebogroep in de totale interventiegroep (MD 10,33% (5,26 tot 15,40)), in de subgroep met ≥ 300 eosinofielen per μL (MD 12,09% (3,20 tot 20,97)), en in de subgroep < 300 eosinofielen per μL (7,90% (1,98 tot 13,81)), echter is deze niet klinisch relevant. Ook Castro (2018) vond een grotere verbetering in FEV₁ (%) in de dupilumab-groep dan in de placebogroep (MD 9,4% (5,7 tot 13,1)), maar niet klinisch relevant. Rabe (2018) vond hogere FEV₁ waarden in de dupilumab-groep dan in de placebogroep (0,22 liter (0,09 tot 0,34)). In de groep patiënten met > 300 eosinofielen/ml was dit verschil nog groter en klinisch relevant (0,32 liter (0,10 tot 0,54)).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de uitkomstmaat verbetering van longfunctie is met één niveau verlaagd vanwege de geringe klinische relevantie.

Bijwerkingen

Drie studies rapporteerden bijwerkingen als uitkomstmaat in hun onderzoek naar de effecten van dupilumab.

Er werd een vergelijkbare incidentie van bijwerkingen gevonden in de dupilumab-groep en de placebogroep (Wenzel, 2016; Rabe, 2018; Castro, 2018). De meest voorkomende bijwerkingen waren infecties van de bovenste luchtwegen en reacties op de injectieplaats (Wenzel, 2016; Rabe, 2018).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de uitkomstmaat bijwerkingen is met één niveau verlaagd aangezien deze op heterogene wijze werd gerapporteerd in de verschillende studies.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is de effectiviteit van immuunmodulerende therapie (omalizumab, mepolizumab, reslizumab, benralizumab, dupilumab) als aanvullende behandeling bij ernstig astma?

P (Patiënten) patiënten met ernstig astma ondanks behandeling met medium- hoge dosis ICS plus LABA’s;

I (Interventie) omalizumab, mepolizumab, reslizumab, benralizumab, dupilumab;

C (Comparison) placebo, usual care;

O (Outcomes) astmacontrole (ACQ), kwaliteit van leven (AQLQ en SGRQ), astma-aanval frequentie, corticosteroïdreductie, verbetering longfunctie (FEV), bijwerkingen.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte ‘verbetering van astmacontrole’, en ‘verbetering van kwaliteit van leven’ voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; en ‘astma-aanval frequentie’, ‘corticosteroïdreductie’, ‘verbetering van de longfunctie’, voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

Verbetering van astmacontrole

De werkgroep definieerde ≥ 0,5 punt verbetering op Asthma Control Questionnaire (ACQ) of >3 punten op de Asthma Control Test (ACT) als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

Verbetering van kwaliteit van leven

De werkgroep definieerde ≥ 0,5 punt verbetering op Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) en SGRQ (4 punten verschil = klinisch relevant) als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

Astma-aanval frequentie

De werkgroep definieerde ≥ 30% afname van aantal astma-aanvallen als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

Corticosteroïdreductie

De werkgroep definieerde ≥ 2,5 mg/dag dosisafname prednison of equivalent van ander systemisch steroïd als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

Verbetering longfunctie

De werkgroep definieerde een toename FEV₁ ≥ 10% van voorspelde waarde als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), en Embase (via Embase.com) is op 21 april 2018 met relevante zoektermen gezocht naar reviews en vergelijkende studies, gepubliceerd vanaf 2000, die de effectiviteit van immuunmodulerende therapie (biologicals) als aanvullende behandeling bij ernstig astma, ondanks behandeling met medium-hoge dosis ICS plus LABA’s, onderzochten. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 1341 treffers. Vanwege het hoge aantal treffers is er besloten eerst de systematische reviews te beoordelen. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: relevantie, matig-tot ernstig astma ondanks behandeling met medium-hoge dosis ICS plus LABA’s, en leeftijd van de patiënt. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 22 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 20 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en twee systematische reviews geselecteerd en opgenomen in de literatuuranalyse. Vervolgens zijn de RCT’s uit de literatuurzoekactie die gepubliceerd zijn na de zoekdatum van de systematische reviews (vanaf 2013 tot 21 april 2018) beoordeeld. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 17 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 5 studies geëxcludeerd op basis van studiedesign, relevantie, mate van ernst van astma, leeftijd van de patiënt, en gebruikte dosis. Tenslotte zijn er bij de overgebleven 12 geïncludeerde RCT’s nog twee RCT’s toegevoegd die zijn verschenen na de zoekdatum. In totaal zijn er 14 RCT’s naast de systematische reviews opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.