Uitgangsvraag

Wat is de optimale behandeling van diabetisch macula oedeem bij volwassen personen met diabetes?

Aanbeveling

Begin bij visusdaling op basis van centraal diabetisch macula oedeem te behandelen met anti-VEGF. Start met bevacizumab, maar overweeg aflibercept bij een visus ≤0,4.

 

Overweeg lasercoagulatie bij visusbedreigend extrafoveaal oedeem en/of veel harde exsudaten

 

Maak een FAG bij non-respons op de therapie om (maculaire)ischemie en perifere lekkage op te sporen.

 

Switch naar ofwel een ander anti-VEGF of naar corticosteroïden bij non-respons na 3-6 injecties.

 

Overweeg corticosteroïden bij non-respons of contra-indicatie voor anti-VEGF of non-compliance bij multipele injecties.

 

Stop met behandelen bij een langer bestaande droge macula en/of non-respons op verschillende therapieën.

Inleiding

Gedurende bijna 30 jaar was focale en/of grid lasercoagulatie de belangrijkste behandeling voor klinisch significant diabetisch macula oedeem, gebaseerd op de eerste resultaten van de ETDRS studie die in 1985 zijn gepubliceerd. Sinds ongeveer 10 jaar vindt er een verschuiving van de behandeling plaats en komt er steeds meer bewijs dat anti-VEGF medicatie superieur is ten opzichte van lasertherapie. Ook het positieve effect van steroïden in de behandeling van diabetisch macula oedeem komt steeds meer naar voren, hoewel er op de lange duur bijwerkingen kunnen ontstaan zoals cataract en glaucoom. Doordat er steeds meer behandelmogelijkheden bijkomen, ontstaan er ook veel vragen (welk middel, welke indicatie, wanneer switchen, naar welke therapie) over de beste behandeling van diabetisch macula oedeem.

Conclusies

Anti-VEGF versus laser

Hoog

 

GRADE

Behandeling van diabetisch macula oedeem met anti-VEGF (bevacizumab, ranibizumab, aflibercept; herhaalde intravitreale injecties) verhoogt de kans op een klinisch relevante verbetering van de visus (≥15 letters), en verlaagt de kans op een klinisch relevante verslechtering van de visus, in vergelijking tot behandeling met alleen laser.

 

Met name gebaseerd op resultaten bij een jaar follow-up. Langetermijneffecten (>2 jaar), en effecten in hoog (cardiovasculair-)risico populaties zijn onvoldoende onderzocht.

 

Bronnen: Virgili 2014

 

Hoog

 

GRADE

Behandeling van diabetisch macula oedeem met anti-VEGF (bevacizumab, ranibizumab, aflibercept) leidt tot een grotere daling van de centrale retinadikte dan behandeling met alleen laser.

 

Bronnen: Virgili 2014

 

Anti-VEGF: middelen onderling

Hoog

 

GRADE

Ranibizumab, bevacizumab en aflibercept zijn alle effectief in visusverbetering en vertragen van visusverslechtering bij de behandeling van centraal diabetisch macula oedeem.

 

Bronnen: Virgili 2014; DRCRN 2015

 

Matig

 

GRADE

Ranibizumab en bevacizumab hebben een vergelijkbare effectiviteit in het verbeteren van de visus bij behandeling van diabetisch macula oedeem.

 

Bronnen: Virgili 2014; DRCRN 2015

 

Laag

 

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat aflibercept een hogere effectiviteit heeft in het verbeteren van de visus bij behandeling van diabetisch macula oedeem, in vergelijking met ranibizumab en bevacizumab.

 

Bronnen: Virgili 2014; DRCRN 2015

 

Laag

 

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met diabetisch macula oedeem en een BCVA van 78-69 letters, bevacizumab, ranibizumab en aflibercept een vergelijkbare effectiviteit hebben in het verbeteren van de visus.

 

Bronnen: DRCRN 2015

 

Laag

 

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met diabetisch macula oedeem en een BCVA lager dan 69 letters, aflibercept een hogere effectiviteit heeft in het verbeteren van de visus dan ranibizumab en bevacizumab. Ranibizumab en bevacizumab lijken een vergelijkbare effectiviteit te hebben.

 

Bronnen: DRCRN 2015

 

Laag

 

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met diabetisch macula oedeem en een BCVA van 78-69 letters, ranibizumab en aflibercept een hogere effectiviteit hebben in het verlagen van de centrale retinadikte dan bevacizumab. Ranibizumab en aflibercept lijken een vergelijkbare effectiviteit te hebben.

 

Bronnen: DRCRN 2015

 

Laag

 

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met diabetisch macula oedeem en een BCVA lager dan 69 letters, aflibercept een hogere effectiviteit heeft in het verlagen van de centrale retinadikte dan bevacizumab en ranibizumab.

 

Bronnen: DRCRN 2015

 

Anti-VEGF versus corticosteroïden

Matig

 

GRADE

Behandeling van diabetisch macula oedeem met ranibizumab verhoogt de kans op een klinisch relevante verbetering van de visus, en verlaagt de kans op een klinisch relevante verslechtering van de visus, in vergelijking tot behandeling met triamcinolon (herhaalde intravitreale injecties).

 

Met name gebaseerd op resultaten bij een jaar follow-up. Langetermijneffecten (>2 jaar), en effecten in hoog (cardiovasculair-)risico populaties zijn onvoldoende onderzocht

 

Bronnen: DRCRN 2010, 2011

 

Laag

 

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat bij diabetisch macula oedeem in pseudofake ogen, ranibizumab en triamcinolon een vergelijkbare effectiviteit hebben in het verbeteren van de visus.

 

Bronnen: DRCRN 2010, 2011

 

Laag

 

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met eigen lens en diabetisch macula oedeem, ranibizumab een hogere effectiviteit heeft dan triamcinolon in het verbeteren van de visus.

 

Bronnen: DRCRN 2010, 2011

 

Matig

 

GRADE

Ranibizumab en triamcinolon hebben een vergelijkbare effectiviteit in het verlagen van de centrale retinadikte bij patiënten met diabetisch macula oedeem.

 

Bronnen: DRCRN 2010, 2011

 

Laag

 

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat bevacizumab en dexamethason (implantaat) een vergelijkbare effectiviteit hebben in het verbeteren van de visus bij patiënten met diabetisch macula oedeem. Dexamethason lijkt een grotere effectiviteit te hebben in het verlagen van de centrale retinadikte.

 

Bronnen: Gillies 2014

 

Bijwerkingen en complicaties

Matig

 

GRADE

Anti-VEGF middelen leiden niet tot een verhoogd risico op ernstige oculaire complicaties, ernstige systemische adverse events, arterieel trombo-embolische events, of totale mortaliteit, in vergelijking tot alleen laserbehandeling of controlebehandeling.

 

Met name gebaseerd op resultaten bij een jaar follow-up. Langetermijneffecten (>2 jaar), en effecten in hoog (cardiovasculair-)risico populaties zijn onvoldoende onderzocht.

 

Bronnen: Virgili 2014; DRCRN 2015

 

Laag

 

GRADE

Er lijken geen klinisch relevante verschillen in veiligheid te bestaan tussen individuele anti-VEGF middelen (bevacizumab, ranibizumab, aflibercept).

 

Met name gebaseerd op resultaten bij een jaar follow-up. Langetermijneffecten (>2 jaar), en effecten in hoog (cardiovasculair-)risico populaties zijn onvoldoende onderzocht.

 

Bronnen: Virgili 2014; DRCRN 2015

 

Matig

 

GRADE

Er zijn geen aanwijzingen dat het risico op ernstige oculaire of systemische adverse events is verhoogd na laserbehandeling.

 

Bronnen: Virgili 2014; Ford 2013

 

Matig

 

GRADE

Intravitreale injecties van corticosteroïden ter behandeling van diabetisch macula oedeem leiden tot een verhoogd risico op oculaire adverse events, in het bijzonder verhoogde oogdruk en cataract (progressie), in vergelijking met controlebehandeling, anti-VEGF of laserbehandeling.

 

Met name gebaseerd op resultaten bij een jaar follow-up. Langetermijneffecten (>2 jaar), en effecten in hoog (cardiovasculair-)risico populaties zijn onvoldoende onderzocht.

 

Bronnen: Ford 2013

 

Laag

 

GRADE

Er zijn geen aanwijzingen dat intravitreale injecties met corticosteroïden het risico op systemische adverse events verhogen.

 

Met name gebaseerd op resultaten bij een jaar follow up. Langetermijneffecten (>2 jaar), en effecten in hoog (cardiovasculair-)risico populaties zijn onvoldoende onderzocht.

 

Bronnen: Ford 2013

Samenvatting literatuur

Voor de vergelijking van anti-VEGF versus laser is de systematische literatuuranalyse gebaseerd op Virgili (2014), voor de vergelijking van anti-VEGF middelen onderling is de literatuuranalyse gebaseerd op Virgili (2014) en de aanvullende studie (DRCRN 2015). Voor de vergelijking van anti-VEGF versus corticosteroïden is de literatuuranalyse gebaseerd op Ford (2013) met de aanvullende studie (Gillies 2014).

 

Anti-VEGF versus laser

Voor de vergelijking van anti-VEGF versus laser is de systematische literatuuranalyse gebaseerd op Virgili (2014), een aanvullende zoekactie leverde geen recentere studies op die aan de inclusiecriteria voldoen en relevant zijn voor de vergelijking anti-VEGF versus laser.

 

De systematische review van Virgili (2014) is van zeer goede kwaliteit (zie Table of quality assessment). Virgili (2014) vergelijkt anti-VEGF middelen met laser- of controlebehandeling en dekt de literatuur tot april 2014.

 

Virgili (2014) includeert 18 RCT’s waarin anti-VEGF behandeling wordt vergeleken met laserbehandeling (11 studies, 1333 deelnemers), of placebo (sham treatment; 3 studies, 497 deelnemers), of waarin een combinatiebehandeling met anti-VEGF en laser wordt vergeleken met alleen laserbehandeling (4 studies, 919 deelnemers). De studiegrootte varieert tussen 37 en 852 deelnemers. Vergelijkingen met intravitreale corticosteroïden werden van de analyse uitgesloten. De primaire uitkomstmaat is verandering van visus (BCVA, best-corrected visual acuity) bij een jaar follow-up, gedefinieerd als een verbetering of verslechtering met tenminste 15 ETDRS letters, 3 ETDRS lijnen of 0,3 logMAR. Als secundaire uitkomstmaten worden o.a. centrale retinadikte en veiligheid (oculaire en systemische adverse events) geanalyseerd. Patiënten in de geïncludeerde studies hadden de klinische diagnose DME, in veel gevallen bevestigd met OCT. De BCVA op baseline lag tussen 20/200 en 20/40.

 

Er is enige variatie in de inclusiecriteria die worden gehanteerd in de RCT’s, met name met betrekking tot patiënten die eerder met laser zijn behandeld. In een meerderheid van de studies worden alleen patiënten die in de laatste drie tot zes maanden zijn gelaserd uitgesloten. In drie RCT’s worden alleen patiënten die niet reageerden op een laserbehandeling geïncludeerd (zie Virgili 2014 [Ahmadieh 2008; BOLT 2010; Ekinci 2014]), en in een RCT (zie Virgili 2014 [Soheilian 2007]) worden juist patiënten geïncludeerd die geen eerdere laserbehandeling hebben ondergaan.

 

De individuele studieopzet (risk of bias) van de geïncludeerde studies werd beoordeeld in overeenstemming met het Cochrane Handbook (Higgins 2011), en de kwaliteit van de studies is overwegend hoog (zie de risk of bias beoordeling in Fig. 1-6; Virgili 2014). Twaalf van de achttien RCT’s zijn Europese of Noord-Amerikaanse RCT’s gesponsord door de anti-VEGF fabrikant (zie Virgili 2014 [BOLT 2010; DA VINCI 2011; DRCRnet 2010; Korobelnik 2014; Macugen 2005; Macugen 2011; READ2 2009; NCT01131585 (RELATION); RESOLVE 2010; RESPOND 2013; RESTORE 2011; RISE-RIDE]). Vijf van de zes niet-commerciële studies betreft off-label gebruik van bevacizumab.

 

Elf RCT’s vergeleken laserbehandeling met anti-VEGF, overwegend bij een jaar follow-up: bevacizumab (3 studies, 249 deelnemers), ranibizumab (5 studies, 1529 deelnemers), aflibercept (3 studies, 1120 deelnemers). Anti-VEGF behandeling betrof 7-9 injecties in het eerste en 3-4 injecties in het tweede jaar, pro re nata (injecties als nodig) of volgens een vast regime.

 

Visus (BCVA) – kritieke uitkomstmaat

Meta-analyse van de proportie patiënten waarin de visus klinisch relevant, dat wil zeggen met ( 3 of meer lijnen; 15 of meer letters), is toegenomen na een jaar follow-up (Fig. 1) laat zien dat behandeling met anti-VEGF de kans op een klinisch relevante verbetering van de visus vergroot ten opzichte van laserbehandeling: relatief risico, RR=3,6 (95% betrouwbaarheidsinterval, 95%BI= [2,7; 4,8]; 10 studies, 1333 deelnemers, heterogeniteit I2=0%). In absolute termen neemt het aantal patiënten met klinisch relevante verbetering van de visus naar schatting toe van 8 op de 100 bij laserbehandeling naar 28 op de 100 bij anti-VEGF behandeling: number needed to treat, NNT=5 (95%BI=[3; 8]). Tegelijkertijd verlaagt behandeling met anti-VEGF de kans op een klinisch relevante verslechtering van de visus ten opzichte van laserbehandeling (Fig. 2): relatief risico, RR=0,11 (95%BI=[0,05; 0,24]; 7 studies, 1086 deelnemers, heterogeniteit I2=0%). Het aantal patiënten met een klinisch relevante verslechtering van de visus bij een jaar follow-up neemt naar schatting af van 12 op de 100 bij laserbehandeling naar minder dan 2 op de 100 bij anti-VEGF behandeling: NNT=10 (95%BI=[9; 12]). Het verschil in visus tussen behandeling met anti-VEGF en laserbehandeling bij een jaar follow-up bedraagt (Fig. 3): gemiddeld verschil, MD=1,6 lijnen (95%BI=[1,4; 1,8]; 9 studies, 1292 deelnemers, heterogeniteit I2=59%) in het voordeel van de anti-VEGF behandeling. Deze gemiddelde verbetering in visus op groepsniveau bij behandeling met anti-VEGF in plaats van laser is weliswaar statistisch significant maar bereikt niet de grens voor klinische relevantie (3 of meer lijnen). Een klinisch relevante verbetering van de visus wordt slechts bereikt bij een betrekkelijk klein deel van de patiënten.

 

Data verkregen bij langere follow-up geven een vergelijkbaar beeld, maar zijn schaars en daarmee minder betrouwbaar. Eén RCT (zie Virgili 2014 [BOLT 2010]) rapporteert de primaire uitkomstmaat: bij 2 jaar follow-up blijkt anti-VEGF (bevacizumab) de kans op een klinisch relevante verbetering van de visus te vergroten en de kans op een verslechtering van de visus te verkleinen ten opzichte van laserbehandeling; respectievelijk RR=9,1 (95%BI= [1,2; 65,8]) en RR=0,08 (95%BI= [0,00; 1,51]). Twee RCT’s (zie Virgili 2014 [BOLT 2010; Soheilian 2007]) rapporteren het gemiddelde verschil in visus tussen behandeling met anti-VEGF en laserbehandeling bij 2 jaar follow-up: MD=-0,14 logMAR (95%BI=[-0,24; -0,05]; 2 studies, 142 deelnemers, heterogeniteit I2=29%), ongeveer 1,5 lijnen in het voordeel van anti-VEGF.

 

Figuur 1. Forest plot van de vergelijking tussen anti-VEGF en laser: relatief risico op toename visus met tenminste 3 lijnen bij ongeveer een jaar follow-up. Subgroepen: bevacizumab, ranibizumab, aflibercept. Fixed effects model. Cochrane Risk of bias beoordeling (Virgili 2014).

F1

Figuur 2. Forest plot van de vergelijking tussen anti-VEGF en laser: relatief risico op afname visus met tenminste 3 lijnen bij ongeveer een jaar follow-up. Fixed effects model. Cochrane Risk of bias beoordeling (Virgili 2014).

F2

 

Figuur 3. Forest plot van de vergelijking tussen anti-VEGF en laser: verschil (MD, mean difference) in visus (BCVA) bij een jaar follow-up. Fixed effects model (Virgili 2014).

F3

 

Centrale retinale dikte – belangrijke uitkomstmaat

Meta-analyse van de centrale retinale dikte bepaald met OCT bij een jaar follow-up (Fig. 4) laat zien dat behandeling met anti-VEGF de centrale retinadikte statistisch significant en klinisch relevant verlaagt ten opzichte van laserbehandeling: MD=-78,8 µm (95%BI= [-94,5; -63,1]; 8 studies, 1215 deelnemers, heterogeniteit I2=68%).

 

Figuur 4. Forest plot van de vergelijking tussen anti-VEGF en laser: verschil (MD, mean difference) in retinale dikte. Random effects model (Virgili 2014).

F4

 

Ernstige bijwerkingen en complicaties – belangrijke uitkomstmaat

Zie Bijwerkingen en complicaties (alle vergelijkingen).

 

Overige uitkomstmaten

Virgili (2014) rapporteert geen uitkomsten met betrekking tot belasting voor de patiënt, en kosten (inclusief tijdsinvestering behandelaar) of kosteneffectiviteit.

 

Vergelijking anti-VEGF middelen onderling

Voor de vergelijking van anti-VEGF middelen onderling is de systematische literatuuranalyse gebaseerd op Virgili (2014) en aanvullende studie (DRCRN 2015). Voor details met betrekking tot de systematische review van Virgili (2014) wordt verwezen naar de vergelijking van anti-VEGF met laser (zie eerder in de tekst onder ‘Anti-VEGF versus laser’).

 

De studie van DRCRN (2015) is een Noord-Amerikaanse multicenter RCT van goede kwaliteit (zie Table of quality assessment), waarin volwassen patiënten met diabetisch macula oedeem worden gerandomiseerd naar behandeling met herhaalde intravitreale injecties met aflibercept (2 mg; n=224 deelnemers), bevacizumab (1,25 mg; n=218), of ranibizumab (0,3 mg; n=218). De studie is gesubsidieerd door de National Institute of Health (NIH; USA), en wordt, afgezien van het gratis beschikbaar stellen van aflibercept en ranibizumab, niet gesponsord door fabrikanten. De primaire uitkomstmaat is verandering van visus (BCVA, best-corrected visual acuity; letter score) bij een jaar follow-up. Als secundaire uitkomstmaten worden centrale retinadikte (CST, Central Subfield Thickness) en veiligheid (oculaire en systemische adverse events) geanalyseerd. Inclusie beperkt zich tot patiënten met de klinische diagnose DME (bevestigd met OCT) en tenminste een oog met een BCVA van 78-24 letters (Snellen visus 20/32 tot 20/320). De gemiddelde BCVA op baseline is 64,8 letters (Snellen 20/50), de gemiddelde leeftijd bedraagt 61 jaar, en 65% is van Europese afkomst, het merendeel van de patiënten (90%) heeft type 2 diabetes mellitus. Voor een overzicht van de studiekarakteristieken en resultaten wordt verwezen naar de evidencetabel.

 

Visus (BCVA) – kritieke uitkomstmaat

In de meta-analyses van Virgili (2014) worden voor de primaire uitkomstmaat op basis van een klinisch relevante verandering van de visus met tenminste 15 letters (Fig. 1-2), geen statistisch significante verschillen waargenomen tussen de anti-VEGF middelen (bevacizumab 1,25 mg, ranibizumab 0,3 mg en aflibercept 2,0 mg). Bij analyse van de gemiddelde verandering in visus (Fig. 3) geeft een subgroep analyse wel statistisch significant verschillen te zien, waarbij aflibercept zich positief onderscheidt ten opzichte van ranibizumab. Het betreft hier echter indirecte vergelijkingen, en met een lage statistische power om verschillen in effectiviteit tussen anti-VEGF middelen te kunnen detecteren.

 

DRCRN (2015) biedt een directe vergelijking van aflibercept, bevacizumab, en ranibizumab. Voor de uitkomstmaat verandering in visus (BCVA gecorrigeerd voor baseline; letter score op een schaal van 0-100), bij een jaar follow-up bedraagt het groepsverschil (mean difference, MD) bij vergelijking van aflibercept met bevacizumab, en van aflibercept met ranibizumab: respectievelijk MD= 3,5 (95% BI=[1,4;5,7]) en 2,1 (95%BI=[0,1;4,2]) in het voordeel van aflibercept. Tussen behandeling met ranibizumab en bevacizumab wordt geen statistisch significant verschil gevonden (MD=1.4; 95%BI=[-0.4;3.2]). Omdat uit een vooraf gedefinieerde subgroep analyse blijkt dat er een statistisch significante interactie bestaat tussen de ernst van de visuele beperking op baseline en het verschil in effectiviteit van de behandelopties (p<0,001), worden de resultaten afzonderlijk geanalyseerd voor patiënten met een BCVA van 78-69 letters (Snellen visus 0,4-0,63) en patiënten met een BCVA lager dan 69 letters (Snellen visus < 0,4). Hierbij moet wel worden aangetekend dat de studiegrootte (sample size) is afgestemd op de continue uitkomstmaat (BCVA) en zonder rekening te houden met de subgroepanalyse.

 

Bij patiënten met een BCVA van 78-69 letters op baseline (51% van het totaal aantal deelnemers) is de gemiddelde verbetering in visus (in letters) ten opzichte van baseline bij een jaar follow-up onafhankelijk van de behandeling (p>0,50): aflibercept (8,0), bevacizumab (7,5), en ranibizumab (8.3). Alleen in de patiënten met een BCVA lager dan 69 op baseline (49% van het totaal aantal deelnemers) worden statistisch significante verschillen gevonden tussen de behandelopties: aflibercept (18,9), bevacizumab (11,8), en ranibizumab (14,2). Het groepsverschil bij vergelijking van aflibercept met bevacizumab, en van aflibercept met ranibizumab is statistisch significant in het voordeel van aflibercept: respectievelijk MD= 6,5 (95% BI=[2,9;10,1]; p<0,001) en 4,7 (95%BI=[1,4;8,0]; p=0,003). Tussen behandeling met ranibizumab en bevacizumab wordt geen statistisch significant verschil gevonden (MD=1.8; 95%BI=[-1,1;4,8]).

 

Uitgaande van een definitie voor behandelsucces (positief klinisch relevant effect) als een verbetering van de BCVA ten opzichte van baseline met tenminste 15 letters (= de definitie gehanteerd in Virgili 2014), is het behandelsucces bij patiënten met een BCVA van 78-69 op baseline relatief gering en onafhankelijk van de behandeling: 18% (aflibercept), 16% (bevacizumab), en 15% (ranibizumab) bij een jaar follow-up. In de patiënten met een BCVA lager dan 69 letters op baseline is het behandelsucces groter en worden statistisch significante en klinisch relevante verschillen gevonden tussen de behandelopties: 67% (aflibercept), 41% (bevacizumab), en 50% (ranibizumab). Het groepsverschil bij vergelijking van aflibercept met bevacizumab, en van aflibercept met ranibizumab is statistisch significant in het voordeel van aflibercept: risicoverschil (risk difference, RD), respectievelijk RD= 24% (95%BI=[9;39]), en 18% (95%BI=[4;32]). Tussen behandeling met ranibizumab en bevacizumab wordt geen statistisch significant verschil gevonden (RD=6%; 95%BI=[-7;19]). Dit vertaalt zich naar een number needed to treat (NNT) van 4 bij behandeling van patiënten met een BCVA lager dan 69 op baseline met aflibercept in plaats van bevacizumab (NNT=4,2; 95%BI=[2,6;11,1]), en een NNT van 6 bij behandeling met aflibercept in plaats van ranibizumab (NNT=5,6; 95%BI=[3,1;25]).

 

Een vergelijking van de anti-VEGF middelen met betrekking tot de kans op een klinisch relevante verslechtering van de visus met tenminste 15 letters is niet mogelijk in DRCRN (2015) vanwege het zeer lage aantal events (1-2 events per behandelarm).

 

Retinale dikte – belangrijke uitkomstmaat

Bij meta-analyse van de gemiddelde verandering in centrale retinadikte (Fig. 4; Virgili 2014) geeft een subgroep analyse statistisch significante verschillen te zien, waarbij aflibercept zich positief onderscheidt ten opzichte van bevacizumab en ranibizumab. Het betreft hier echter indirecte vergelijkingen, en met een lage statistische power om verschillen in effectiviteit tussen anti-VEGF middelen te kunnen detecteren.

 

DRCRN (2015) biedt een directe vergelijking van aflibercept, bevacizumab, en ranibizumab. Bij patiënten met een BCVA van 78-69 letters op baseline (gemiddelde centrale retinadikte 363-384 µm) bedraagt voor de uitkomstmaat centrale retinadikte (gecorrigeerd voor baseline), bij een jaar follow-up het groepsverschil (mean difference, MD) bij vergelijking van aflibercept met bevacizumab, en ranibizumab met bevacizumab: respectievelijk MD= -56 µm (95%BI=[-78;-33]) en -38 (95%BI=[-59;-16]) in het nadeel van bevacizumab. Tussen behandeling met aflibercept en ranibizumab wordt geen statistisch significant of klinisch relevant verschil waargenomen (MD= -18 µm; 95%BI=[-37;1]). Bij patiënten met een BCVA lager dan 69 letters op baseline (gemiddelde centrale retinadikte 431-467 µm) bedraagt het groepsverschil bij een jaar follow-up bij vergelijking van aflibercept met bevacizumab, MD=-86 µm (95%BI=[-122;-50]), statistisch significant en klinisch relevant in het voordeel van aflibercept. Tussen behandeling met aflibercept en ranibizumab, en tussen ranibizumab en bevacizumab worden geen statistisch significant verschillen gevonden: respectievelijk MD= -19 µm (95%BI=[-48;11]), en -67 µm (95%BI=[-101;33]).

 

Als behandelsucces (positief klinisch relevant effect) wordt gedefinieerd als het bereiken van een centrale retinadikte lager dan 250 µm, is het behandelsucces bij patiënten met een BCVA van 78-69 op baseline afhankelijk van de behandeling: 62% (aflibercept), 34% (bevacizumab), en 60% (ranibizumab) bij een jaar follow-up. Dit vertaalt zich naar een NNT van 3 bij behandeling met aflibercept in plaats van bevacizumab (NNT=3,2; 95%BI=[2,2;6,3]), en eveneens een NNT van 3 bij behandeling met ranibizumab in plaats van bevacizumab (NNT=3,0; 95%BI=[2,1;5,9]). Tussen behandeling met aflibercept en ranibizumab wordt geen statistisch significant verschil waargenomen.

 

Bij patiënten met een BCVA lager dan 69 bedraagt het behandelsucces: 70% (aflibercept), 39% (bevacizumab), en 56% (ranibizumab). De NNT is 3 bij behandeling met aflibercept in plaats van bevacizumab (NNT=3,1; 95%BI=[2,1;6,3]), 6 bij behandeling met aflibercept in plaats van ranibizumab (NNT=6,3; 95%BI=[3,3;33,3]), en eveneens 6 bij behandeling met ranibizumab in plaats van bevacizumab (NNT=6,3; 95% BI=[3,4;50]).

 

Ernstige bijwerkingen en complicaties – belangrijke uitkomstmaat

zie Bijwerkingen en complicaties (alle vergelijkingen).

 

Overige uitkomstmaten – belangrijke uitkomstmaten

Virgili (2014) rapporteert geen uitkomsten met betrekking tot belasting voor de patiënt, en kosten (inclusief tijdsinvestering behandelaar) of kosteneffectiviteit. DRCRN (2015) vermeldt de kosten van anti-VEGF injecties op basis van door Medicare vastgestelde vergoedingen: per injectie, $1,950 voor aflibercept, $50 voor bevacizumab, en $1,200 voor ranibizumab. Het aantal intravitreale injecties varieert nauwelijks tussen de anti-VEGF middelen (mediaan tussen 9 en 10). Wel is vaker sprake van een indicatie voor (aanvullende) laserbehandeling bij gebruik van bevacizumab of ranibizumab in vergelijking tot aflibercept (DRCRN 2015): het percentage patiënten dat een aanvullende laserbehandeling ondergaat bedraagt respectievelijk 56%, 46%, en 37% (DRCRN 2015) p=. Nog grotere verschillen worden waargenomen als de analyse wordt beperkt tot de patiënten met lagere visus (BCVA<69): aanvullende laserbehandeling bij respectievelijk 65% (bevacizumab), 50% (ranibizumab), en 37% (aflibercept) van de patiënten.

 

Anti-VEGF versus corticosteroïden

Voor de vergelijking van anti-VEGF versus corticosteroïden is de systematische literatuuranalyse gebaseerd op Ford (2013), en de aanvullende studie (Gillies 2014). De systematische review van Ford (2013) is van goede kwaliteit (zie Table of quality assessment). Ford (2013) vergelijkt anti-VEGF middelen met corticosteroïd-, laser- of controlebehandeling. Ford (2013) dekt de literatuur tot juli 2012 en includeert zowel RCT’s als observationeel onderzoek (voor de evaluatie van bijwerkingen en complicaties). Studies met een follow-up van minder dan zes maanden, minder dan 25 ogen per interventie, of studies waarin sprake was van een eenmalige injectie met anti-VEGF of corticosteroïden werden uitgesloten.

 

Ford (2013) includeert 3 RCT’s voor de vergelijking van anti-VEGF met corticosteroïden (Oliveira Neto 2011; DRCRN 2010, 2011; Lim 2012). Vanwege te grote klinische heterogeniteit (verschillen in studiepopulatie, interventies, en uitkomstmaten) is een meta-analyse van de resultaten niet mogelijk, en worden de resultaten van de individuele studies hieronder besproken. De RCT van Oliveira Neto (2011) wordt in deze analyse niet meegenomen omdat alleen een samenvatting beschikbaar is en door het ontbreken van een officiële publicatie de kwaliteit van de resultaten niet kan worden beoordeeld. Op basis van de inclusiecriteria van Ford (2013) werd voor de vergelijking van anti-VEGF met corticosteroïden in een aanvullende zoekactie de RCT van Gillies (2014) geïdentificeerd. De literatuuranalyse is derhalve gebaseerd op drie RCT’s (DRCRN 2010, 2011; Lim 2012; Gillies 2014). De belangrijkste studiekarakteristieken, resultaten, en beoordeling van de individuele studieopzet zijn opgenomen in de evidencetabellen.

 

De studiegrootte varieert tussen 61 en 691 deelnemers. Patiënten in de geïncludeerde studies hadden de klinische diagnose DME, bevestigd met OCT. Er is variatie in de inclusiecriteria die worden gehanteerd in de RCT’s. In DRCRN (2010, 2011) worden patiënten die in de laatste vier maanden zijn gelaserd uitgesloten, en ook patiënten zonder eerdere laserbehandeling geïncludeerd. Gillies (2014) beperkt zich juist tot patiënten die niet reageren op een laserbehandeling, terwijl Lim (2012) alle patiënten uitsluit die eerder zijn behandeld voor DME. Er is eveneens variatie in de gebruikte medicatie en dosering. De RCT’s vergelijken ranibizumab met triamcinolone (DRCRN 2010, 2011; in combinatie met laser binnen 3-10 dagen), bevacizumab met triamcinolone (Lim 2012), of bevacizumab met dexamethason (Gillies 2014). In Lim (2012) is het aantal injecties beduidend lager dan in DRCRN (2010, 2011) en Gillies (2014). De kwaliteit van de studies is overwegend hoog (zie beoordeling van de individuele studieopzet in de evidencetabellen). Lim (2012) is een Zuid-Koreaanse studie, DRCRN (2010, 2011) en Gillies (2014) zijn respectievelijk uitgevoerd in de Verenigde Staten en Australië. DRCRN (2010, 2011) en Gillies (2014) zijn gesponsord door de fabrikant van anti-VEGF of corticosteroïd implantaat.

 

Visus (BCVA) – kritieke uitkomstmaat

De DRCRN (2010, 2011) kent vier armen (totaal aantal deelnemers 691; 854 ogen): ranibizumab (0,5 mg) in combinatie met prompte laserbehandeling (binnen 3-10 dagen na ranibizumab; RPL), ranibizumab in combinatie met uitgestelde (‘deferred’) laserbehandeling (≥24 weken; RDL), triamcinolon (4 mg) in combinatie met prompte laserbehandeling (TPL), en placebo in combinatie met prompte laserbehandeling (controlegroep; CPL). In alle gevallen beperkt de statistische analyse zich tot een vergelijking met de controlegroep met alleen laserbehandeling.

 

Bij een jaar follow-up (DRCRN 2010) is er in beide ranibizumab groepen (RPL en RDL; 8-9 injecties) sprake van een statistisch significant grotere verbetering van de visus (BCVA) dan in de controlegroep (CPL), terwijl er maar een klein en statistisch niet significant verschil bestaat tussen de triamcinolon (3 injecties) en controlegroep: gemiddeld groepsverschil (letters), MD=5,8 (95% BI=[3,2;8,5]) en 6,0 (95% BI=[3,4;8,6]) voor RPL en RDL, versus MD= 1,1 (95% BI=[-1,5;3,7]) voor TPL. In de ranibizumab groepen is er bij 28-30% van de behandelde ogen sprake van een verbetering in visus met tenminste 15 letters tegen 21% in de triamcinolon groep, en 15% in de controlegroep: MD=16% (95% BI=[6;26]) en 13% (95% BI=[4;22]) voor RPL en RDL, versus MD= 6% (95% BI=[-2;15]; statistisch niet significant) voor TPL. Ook worden in de ranibizumab groepen minder mensen geconfronteerd met een afname in visus met tenminste 15 letters: MD= -6% (95% BI=[-11;-2]) en -6% (95% BI=[-10;-1]) voor RPL en RDL, versus MD= 0% (95% BI=[-6;6]; statistisch niet significant) voor TPL. Deze resultaten laten een grotere effectiviteit zien van ranibizumab (in combinatie met prompte of uitgestelde laserbehandeling) dan van triamcinolon (in combinatie met prompte laserbehandeling). De effectiviteit van triamcinolon in combinatie met prompte laserbehandeling verschilt niet significant van behandeling met alleen laser.

 

Uit een vooraf gedefinieerde subgroep analyse blijkt dat er aanzienlijk verschil bestaat in effectiviteit van de behandeling tussen pseudofake en fake ogen (respectievelijk N=273 en 581 ogen). Bij ogen met eigen lens, is er sprake van een verbetering in visus met tenminste 10 letters bij 54% (RPL), 54% (RDL), 26% (TPL), en 27% (controle; CPL). Bij pseudofake ogen bedragen deze percentages, 43% (RPL), 30% (RDL), 47% (TPL), en 30% (CPL). Een vergelijkbaar beeld ontstaat bij analyse op basis van verslechtering van de visus met tenminste 10 letters: 2% (RPL), 3% (RDL), 20% (TPL), en 15% (CPL) bij fake ogen, en 5% (RPL), 4% (RDL), 3% (TPL), en 10% bij pseudofake ogen. Resultaten gebaseerd op een verbetering of verslechtering met tenminste 15 letters worden niet gerapporteerd. Deze resultaten suggereren een vergelijkbaar effect op de visus (BCVA) van ranibizumab en triamcinolon bij pseudofake ogen. Bij ogen met eigen lens lijkt de effectiviteit van triamcinolon in combinatie met prompte laserbehandeling lager dan die van ranibizumab in combinatie met laser, en vergelijkbaar met de effectiviteit van behandeling met alleen laser, waarschijnlijk ten gevolge van cataractontwikkeling. Hierbij moet wel worden aangetekend dat de studiegrootte (sample size) is afgestemd op de continue uitkomstmaat (BCVA) en zonder rekening te houden met de subgroep analyse.

 

Bij twee jaar follow-up (DRCRN 2011) zijn de resultaten in grote lijnen vergelijkbaar al wordt in veel gevallen geen statistische significantie meer bereikt. Er wordt een grotere verbetering van de visus (BCVA) waargenomen in de ranibizumab groepen (RPL en RDL) dan in de controlegroep (CPL), en een klein en statistisch niet significant verschil tussen de triamcinolon en controlegroep: gemiddeld groepsverschil (letters), MD=3,8 (95% BI=[-0,4;7,7]) en 5,8 (95% BI=[1,9;9,8]) voor RPL en RDL, versus MD= -1,5 (95% BI=[-5,5;2,4]) voor TPL. Als de analyse wordt beperkt tot de pseudofake ogen bedragen de gemiddelde groepsverschillen: MD= 0.5 (95%BI=[-5,5;6,6]) en 3,5 ([-2,3;9,3]) voor RPL en RDL, versus MD=1,6 ([-4,5;7,6]) voor TPL (alle groepsverschillen zijn statistisch niet significant).

 

Lim (2012) randomiseert naar drie behandelarmen (totaal aantal deelnemers 105; 111 ogen): bevacizumab (1,25 mg) in combinatie met triamcinolon (2 mg), alleen bevacizumab (tweemaal 1,25 mg), of alleen triamcinolone (2 mg). Bij een jaar follow-up worden geen statistisch significante verschillen waargenomen in visus tussen de behandelgroepen (BCVA; logMAR schaal): respectievelijk BCVA=0,49 (standaard deviatie, SD=0,32), 0,46 (SD=0,28), en 0,49 (SD=0,19). Resultaten gebaseerd op een verbetering of verslechtering in visus met 15 of meer letters worden niet gerapporteerd. Hierbij moet wel worden aangetekend dat Lim (2012) een geringe studieomvang heeft (36-38 ogen per behandelarm), uitsluitend patiënten includeert die niet eerder voor DME zijn behandeld, en de injectiefrequentie ongebruikelijk laag is (gemiddelde injectiefrequentie van 3,5 en 2,0 voor respectievelijk bevacizumab en triamcinolone).

 

Gillies (2014) randomiseert naar twee behandelarmen (totaal aantal deelnemers 61; 88 ogen): bevacizumab (1,25 mg) of een slow-release dexamethason implantaat (0,7 mg; Ozurdex, Allergan Inc, CA). Bij een jaar follow-up bedraagt het gemiddelde aantal injecties 8,6 (bevacizumab) en 2,7 (dexamethason). Er wordt geen statistisch significant verschil waargenomen in verbetering van de visus ten opzichte van baseline tussen de behandelgroepen (BCVA; ETDRS letters): respectievelijk MD= 8,9 (95%BI=[6,27;11,6]) en 5,6 (95%BI=[0,90;10,3]; p=0,24 voor vergelijking van de groepen).

In 31% van de behandelde ogen in de bevacizumab groep en 22% in de dexamethason groep verbetert de visus met tenminste 15 letters (p=0,46). Bij geen van de ogen behandeld met bevacizumab en vier van de ogen (9%) behandeld met dexamethason is sprake van een verslechtering van de visus met 15 of meer letters, bij drie patiënten als gevolg van een toename in de densiteit van cataract.

 

Retinale dikte – belangrijke uitkomstmaat

In DRCRN (2010) bedraagt het verschil in afname in centrale retinadikte in vergelijking tot de controlegroep met alleen laserbehandeling bij een jaar follow-up: MD= -55 µm (95%BI=[-78;-32]) en -49 µm (95%BI= [-72;-26]]) in de ranibizumab groepen RPL en RDL, en MD= -52 µm (95%BI=[-75;-29]) in de triamcinolone groep (TPL). Als behandelsucces wordt gedefinieerd het bereiken van een centrale retinadikte lager dan 250 µm, is het behandelsucces afhankelijk van de behandeling, 53% en 42% in de ranibizumab groepen, 47% in de triamcinolone groep, en 27% in de controlegroep (CPL): relatief risico ten opzichte van de controlegroep, RR= 2,00 [1,52;2,64] en 1,55 [1,13;2,13] in de ranibizumab groepen en RR= 1,76 [1,31;2,36] in de triamcinolone groep. Deze resultaten laten een vergelijkbare effectiviteit zien van ranibizumab (in combinatie met prompte of uitgestelde laserbehandeling) en triamcinolone (in combinatie met prompte laserbehandeling), en een significant lagere effectiviteit van alleen laserbehandeling. Bij twee jaar follow-up (DRCRN 2011) worden kleinere verschillen in effectiviteit waargenomen tussen de behandelgroepen, en is het verschil in effectiviteit tussen triamcinolone- en controlegroep statistisch niet significant: relatief risico op het bereiken van een centrale retinadikte lager dan 250 µm, ten opzichte van de controlegroep, RR= 1,34 (95%BI=[1,03;1,76]) en 1,35 (95%BI=[1,03;1,78]) in de ranibizumab groepen en RR= 1,16 (95%BI=[0,88;1,52]) in de triamcinolone groep

 

Lim (2012) vergelijkt bevacizumab met triamcinolone en vindt bij een jaar follow-up geen statistisch significant verschil in centrale retinadikte: respectievelijk 268 µm (SD=74) en

249 µm (SD=78). Gillies (2014) vergelijkt bevacizumab met dexamethason en vindt bij een jaar follow-up wel een statistisch significant grotere afname in centrale retinadikte na dexamethasonbehandeling: respectievelijk MD= -122 µm en -187 µm (p=0,015 voor vergelijking van de groepen).

 

Ernstige bijwerkingen en complicaties – kritieke uitkomstmaat

zie Bijwerkingen en complicaties (alle vergelijkingen).

 

Overige uitkomstmaten – belangrijke uitkomstmaten

Ford (2013) en Gillies (2014) rapporteren geen uitkomsten met betrekking tot belasting voor de patiënt, en kosten (inclusief tijdsinvestering behandelaar) of kosteneffectiviteit. Wel geven de studies inzicht in een aantal bepalende factoren: verschillen in effectiviteit tussen de behandelmodaliteiten, de hogere frequentie van intravitreale injecties (en ziekenhuisbezoek) bij gebruik van anti-VEGF middelen in vergelijking tot corticosteroïden, en de hogere incidentie van verhoogde oogdruk en cataract (en daaruit voortvloeiende behandeling) bij gebruik van corticosteroïden.

 

Bijwerkingen en complicaties (alle vergelijkingen)

Voor bijwerkingen en complicaties is de systematische literatuuranalyse gebaseerd op de systematische reviews van Virgili (2014) en Ford (2013), en de aanvullende studies (DRCRN (2015; Gillies 2014). Voor een overzicht van de bijwerkingen zoals deze worden vermeld in de officiële productinformatie (SmPC) van de diverse geneesmiddelen, verwijzen wij u naar de website van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (www.cbg-meb.nl) en voor meldingen van mogelijke bijwerkingen naar de website van Bijwerkingencentrum Lareb (www.lareb.nl).

 

Anti-VEGF

Ernstige oculaire complicaties zoals endophthalmitis komen nauwelijks voor in de geïncludeerde RCT’s. Als alle anti-VEGF middelen gezamenlijk worden vergeleken met laser- of controlebehandeling (Fig. 5-7; Virgili 2014), blijkt er geen statistisch significant verschil in de incidentie van ernstige systemische adverse events (RR=0,98; 95%BI=[0,83; 1,17]; 15 studies, 441 events in 2985 deelnemers), arterieel trombo-embolische events (RR=0,89; 95%BI=[0,63; 1,25]; 14 studies, 129 events in 3034 deelnemers), of totale mortaliteit (RR=0,88; 95%BI=[0,52; 1,47]; 63 events in 3562 deelnemers). Hierbij moet wel worden opgemerkt dat er niet altijd sprake is van volledige rapportage van veiligheidsdata, en in enkele studies patiënten met een cardiovasculaire voorgeschiedenis zijn uitgesloten. Met betrekking tot eventuele verschillen in de veiligheid (ernstige bijwerkingen en complicaties) tussen de anti-VEGF middelen laat Virgili (2014) geen conclusies toe, aangezien het hier indirecte vergelijkingen betreft en bovendien met een lage statistische power om verschillen in veiligheid tussen anti-VEGF middelen te kunnen detecteren. In de recente RCT van de DRCRN (2015) worden de effectiviteit en veiligheid van aflibercept, bevacizumab en ranibizumab wel rechtstreeks vergeleken (218-224 patiënten per studiearm), en geen statistisch significante verschillen in oculaire of systemische adverse events worden geconstateerd (primaire analyse). In een post-hoc analyse naar de frequentie van cardiale en vasculaire adverse events (gecombineerde MedDRA systeem orgaanklassen voor cardiale en vasculaire aandoeningen) is er wel sprake van een statistisch significant hogere frequentie van adverse events in de ranibizumab groep (17% van de patiënten met tenminste één event bij een jaar follow-up; cardiovasculaire events m.u.v. hypertensie) ten opzichte van de overige armen (9% bij zowel aflibercept als bevacizumab; p-waarde 0,01). Hierbij moet wel worden aangetekend dat de studiegrootte (statistische power) is afgestemd op de primaire uitkomstmaat (BCVA) en onvoldoende is voor een betrouwbare analyse van eventuele verschillen in veiligheid tussen de anti-VEGF middelen.

 

Figuur 5. Forest plot van de vergelijking tussen anti-VEGF en laser: relatief risico op ernstige systemische adverse events bij een tot twee jaar follow-up. Random effects model. Cochrane Risk of bias beoordeling (Virgili 2014).

F5

 

Figuur 6. Forest plot van de vergelijking tussen anti-VEGF en laser: relatief risico op trombo-embolische events bij een tot twee jaar follow-up. Random effects model. Cochrane Risk of bias beoordeling (Virgili 2014).

F6

 

Figuur 7. Forest plot van de vergelijking tussen anti-VEGF en laser: relatief risico op mortaliteit. Random effects model (Virgili 2014).

F7

 

Corticosteroïden

Ford (2013) includeert twee studies naar dexamethason en rapporteert hogere incidenties van ontstekingen in de voorste oogkamer (21-27% in vergelijking met 9% in de controlegroep zonder behandeling), van glasvochtbloedingen (20-23% versus 5% in controlegroep zonder behandeling), en van verhoogde oogdruk (9-20% versus 0-2% in controlegroep zonder behandeling of behandeling met alleen laser). Gillies (2014) vergelijkt dexamethason met bevacizumab en constateert hogere incidenties van verhoogde oogdruk (toename met 5 mmHg: 46% versus 19%), van cataract progressie (toename met twee 'Age-Related Eye Disease Study grades': 13% versus 5%), en van cataractoperaties (6,5% versus 2,4%). Ford (2013) includeert tien studies naar gebruik van triamcinolon, en constateert een duidelijk toename in de incidentie van verhoogde oogdruk (68% versus 10% in placebo) en cataractoperaties (56% versus 8% in placebo, bij drie jaar follow-up). In DRCRN (2010, 2011) is de incidentie van cataractoperaties ook substantieel verhoogd in de triamcinolon-groep ten opzichte van de ranibizumab-groep en controlegroep (respectievelijk 59% versus 14% en 14%; p<0.001 voor beide vergelijkingen; twee jaar follow-up). Een vergelijkbaar beeld ontstaat voor het optreden van een verhoogde oogdruk (toename met 10 mmHg of meer, of gebruik van oogdrukverlagende medicatie: 50% in de triamcinolon-groep versus 9% en 11% in de ranibizumab en controlegroep; p<0,001 voor beide vergelijkingen; twee jaar follow-up). Systemische bijwerkingen (adverse events) zijn zeldzaam. Bij de interpretatie van deze resultaten moet rekening worden gehouden met de relatief geringe studieomvang en studieduur, die geen eenduidige uitspraak toelaten over zeldzame bijwerkingen of complicaties, of bijwerkingen en complicaties die relatief laat of na langdurige behandeling optreden.

 

Laser

Er zijn geen aanwijzingen dat het risico op oculaire of systemische adverse events verhoogd is na laserbehandeling (zie bovenstaande vergelijkingen met anti-VEGF en corticosteroïd behandeling en Fig. 5-7).

 

Bewijskracht van de literatuur

In alle gevallen is de bewijskracht gebaseerd op gerandomiseerd onderzoek en is het uitgangspunt bij het bepalen van de bewijskracht hoog. Voor de vergelijking tussen anti-VEGF en laser is de bewijskracht voor de uitkomstmaten visus (BCVA) en centrale retinadikte hoog, de effecten zijn groot en robuust en de heterogeniteit is laag. Voor de vergelijking tussen anti-VEGF middelen onderling, ranibizumab versus bevacizumab, is de bewijskracht voor de uitkomstmaat visus (BCVA) matig, de bewijskracht is met een niveau verlaagd vanwege imprecisie (slechts een RCT met directe vergelijking). Voor de vergelijking tussen aflibercept en ranibizumab en bevacizumab is de bewijskracht voor de uitkomstmaat visus laag, er is met een tweede niveau verlaagd vanwege imprecisie (effect overlapt de grens voor klinische relevantie). Voor de subgroepen (BCVA=78-69, BCVA<69) is de bewijskracht voor de uitkomstmaten visus en centrale retinadikte laag, er is met twee niveau’s verlaagd vanwege ernstige imprecisie (slechts een RCT met directe vergelijking; onvoldoende statistische power). Voor de vergelijking tussen anti-VEGF met corticosteroïden, ranibizumab versus triamcinolone, is de bewijskracht voor de uitkomstmaten visus en centrale retinadikte matig, er is met een niveau verlaagd vanwege imprecisie (slechts een RCT). Voor de subgroepen (pseudofakie, fakie) is de bewijskracht laag, er is met een tweede niveau verlaagd vanwege imprecisie (onvoldoende statistische power). Voor de vergelijking tussen bevacizumab en triamcinolone is de bewijskracht zeer laag, vanwege ernstige imprecisie (slechts een RCT van geringe omvang; effect overlapt de grens voor klinische relevantie) en indirectheid (ongebruikelijk lage injectiefrequentie). Voor de vergelijking tussen bevacizumab en dexamethason is de bewijskracht laag, er is twee niveau’s verlaagd vanwege ernstige imprecisie (slechts een RCT; onvoldoende statische power). Voor vergelijking van bijwerkingen en complicaties tussen anti-VEGF en controle- of laserbehandeling is de bewijskracht matig, er is een niveau verlaagd vanwege indirectheid (langetermijneffecten onvoldoende onderzocht; exclusie van patiënten met hoog cardiovasculair risico). Voor de vergelijking van bijwerkingen en complicaties tussen anti-VEGFmiddelen onderling is de bewijskracht laag, er is met een tweede niveau verlaagd vanwege imprecisie (een enkele RCT met directe vergelijking). Voor de vergelijking van bijwerkingen en complicaties tussen laserbehandeling en controle- of alternatieve behandeling is de bewijskracht matig, er is een niveau verlaagd vanwege indirectheid (langetermijneffecten onvoldoende onderzocht; exclusie van patiënten met hoog cardiovasculair risico). Voor de vergelijking van bijwerkingen en complicaties (oculaire adverse events) tussen corticosteroïdbehandeling en controlebehandeling, anti-VEGF of laserbehandeling is de bewijskracht matig, er is een niveau verlaagd vanwege indirectheid (langetermijneffecten onvoldoende onderzocht; exclusie van patiënten met hoog cardiovasculair risico). Voor systemische adverse events is de bewijskracht laag, er is een tweede niveau verlaagd vanwege imprecisie (lage statistische power).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van de relevante behandelopties (anti-VEGF, laser, corticosteroïden, vitrectomie) bij behandeling van (klinisch significant) macula oedeem bij volwassen personen met diabetes? De klinisch relevante vergelijkingen zijn die van anti-VEGF versus laser, anti-VEGF middelen onderling, en anti-VEGF versus corticosteroïden.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte verschil in best-gecorrigeerde visus (best corrected visual acuity, BCVA), een kritieke uitkomstmaat ; Verandering in centrale retinale dikte op de OCT (Optical Coherence Tomography) en ernstige bijwerkingen of complicaties (systemische bijwerkingen zoals cardiovasculaire events, trombo-embolische processen en/of totale mortaliteit en oculaire bijwerkingen zoals endophthalmitis, glasvochtbloeding, ablatio retinae, hoge oogdruk, cataract), zijn eveneens belangrijke uitkomstmaten. Milde bijwerkingen, belasting voor de patiënt, en kosten (inclusief tijdsinvestering behandelaar), worden gezien als overige uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde een verandering (verbetering of verslechtering) van de visus (BCVA) met tenminste 15 letters (3 lijnen; 0,3 logMAR; dichotome uitkomstmaat) als een klinisch (patiënt) relevant verschil. Voor de uitkomstmaat centrale retinale dikte werd een verandering van tenminste 50 µm, of het bereiken van een retinadikte lager dan 250 µm als klinisch relevant beschouwd. Voor ernstige bijwerkingen en complicaties werd niet bij voorbaat een klinisch relevant verschil vastgesteld.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, richtlijnen en RCT’s die behandelopties voor diabetisch macula oedeem vergelijken. In eerste instantie is gezocht vanaf 2006 en de zoekactie beperkt tot systematische reviews in Medline en Embase. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. Deze initiële literatuurzoekactie leverde 62 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische review, vergelijking van relevante behandelopties (anti-VEGF, laser, corticosteroïden) voor diabetisch macula oedeem, bij volwassenen met diabetes mellitus type 1 of 2, met door de werkgroep als relevant benoemde uitkomstmaten (zie eerder in de tekst). Op basis van titel en abstract werden 28 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 26 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 2 studies definitief geselecteerd (Virgili 2014; Ford 2013).

De systematische review van Virgili (2014) vergelijkt anti-VEGF middelen met laser- of controlebehandeling en dekt de literatuur tot april 2014. De systematische review van Ford (2013) vergelijkt ook anti-VEGF middelen met corticosteroïden, en corticosteroïden met laser- of controlebehandeling, en bestrijkt de literatuur tot juli 2012. In aanvullende zoekacties is vervolgens gezocht naar recentere studies die voldoen aan de inclusiecriteria van genoemde systematische reviews (zie zoekverantwoording) en een relevante klinische vergelijking betreffen. Deze zoekacties leverden respectievelijk 154 en 131 treffers op voor de update van Virgili (2014) en Ford (2013), 43 en 35 studies werden voorgeselecteerd, en 43 en 34 studies geëxcludeerd na raadpleging van de volledige tekst (zie exclusietabel). De RCT van Gillies (2014) werd als aanvullende studie voor Ford (2013) geïdentificeerd. Aan de update van Virgili werd een zeer recente RCT verschenen net na de zoekdatum toegevoegd (DRCRN 2015).

 

Vier onderzoeken (twee SR’s, twee RCT’s) zijn opgenomen in de literatuuranalyse. Voor de belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten van de systematische (Cochrane) review van Virgili (2014) en beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) van de geïncludeerde studies wordt verwezen naar de bewuste publicatie.

De belangrijkste studiekarakteristieken, resultaten, en beoordeling van de individuele studieopzet van de relevante geïncludeerde studies in Ford (2013), en de aanvullende studies (DRCRN 2015; Gillies 2014) zijn opgenomen in de evidence tabellen.

Referenties

  1. Bressler SB, Ayala AR, Bressler NM, Melia M, Qin H, Ferris FL 3rd, Flaxel CJ, Friedman SM, Glassman AR, Jampol LM, Rauser ME; Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Persistent Macular Thickening After Ranibizumab Treatment for Diabetic Macular Edema With Vision Impairment. JAMA Ophthalmol. 2016 Mar;134(3):278-85. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2015.5346. PubMed PMID: 26746868
  2. Campochiaro PA, Brown DM, Pearson A, Ciulla T, Boyer D, Holz FG, Tolentino M, Gupta A, Duarte L, Madreperla S, Gonder J, Kapik B, Billman K, Kane FE; FAME Study Group. Long-term benefit of sustained-delivery fluocinolone acetonide vitreous inserts for diabetic macular edema. Ophthalmology. 2011 Apr;118(4):626-635.e2. doi: 10.1016/j.ophtha.2010.12.028. PubMed PMID: 21459216.
  3. Dakin HA, Wordsworth S, Rogers CA, Abangma G, Raftery J, Harding SP, Lotery AJ, Downes SM, Chakravarthy U, Reeves BC; IVAN Study Investigators. Cost-effectiveness of ranibizumab and bevacizumab for age-related macular degeneration: 2-year findings from the IVAN randomised trial. BMJ Open. 2014 Jul 29;4(7):e005094. doi: 10.1136/bmjopen-2014-005094. PubMed PMID: 25079928.
  4. DRCRN, Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Elman MJ, Aiello LP, et al. Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema. Ophthalmology. 2010;117(6):1064-1077.e35. doi:10.1016/j.ophtha.2010.02.031. Epub 2010 28. PubMed PMID: 20427088.
  5. DRCRN, Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Elman MJ, Bressler NM, et al. Expanded 2-year follow-up of ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema. Ophthalmology. 2011;118(4):609-14. doi: 10.1016/j.ophtha.2010.12.033. PubMed PMID: 21459214.
  6. DRCRN, Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Wells JA, Glassman AR, Ayala AR, Jampol LM, Aiello LP, Antoszyk AN, Arnold-Bush B, Baker CW, Bressler NM, Browning DJ, Elman MJ, Ferris FL, Friedman SM, Melia M, Pieramici DJ, Sun JK, Beck RW. Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema. N Engl J Med. 2015 Mar 26;372(13):1193-203. doi: 10.1056/NEJMoa1414264. Epub 2015 Feb 18. PubMed PMID: 25692915.
  7. Elshout M, van der Reis MI, Webers CA, Schouten JS. The cost-utility of aflibercept for the treatment of age-related macular degeneration compared to bevacizumab and ranibizumab and the influence of model parameters. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2014 Dec;252(12):1911-20. doi: 10.1007/s00417-014-2641-3. PubMed PMID: 24777708.
  8. ETDRS. Photocoagulation for diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 1. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. Arch Ophthalmol. 1985;103(12):1796-806. PubMed PMID: 2866759.
  9. Gillies MC, Lim LL, Campain A, et al. A randomized clinical trial of intravitreal bevacizumab versus intravitreal dexamethasone for diabetic macular edema: the BEVORDEX study. Ophthalmology. 2014;121(12):2473-81. doi: 10.1016/j.ophtha.2014.07.002. Epub 2014 Aug 22. PubMed PMID: 25155371.
  10. Higgins JPT, Green S (editors), Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 (updated March 2011). The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.cochrane-handbook.org
  11. Hussain RM, Ciulla TA. Treatment strategies for refractory diabetic macular edema: switching anti-VEGF treatments, adopting corticosteroid-based treatments, and combination therapy. Expert Opin Biol Ther. 2016;16(3):365-74. doi: 10.1517/14712598.2016.1131265. Review. PubMed PMID: 26674182.
  12. Moja L, Lucenteforte E, Kwag KH, et al. Systemic safety of bevacizumab versus ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Sep 15;9:CD011230. PubMed PMID: 25220133.
  13. Prünte C, Fajnkuchen F, Mahmood S, Ricci F, Hatz K, Studnicka J, Bezlyak V, Parikh S, Stubbings WJ, Wenzel A, Figueira J; RETAIN Study Group.. Ranibizumab 0.5 mg treat-and-extend regimen for diabetic macular oedema: the RETAIN study. Br J Ophthalmol. 2016 Jun;100(6):787-95. doi: 10.1136/bjophthalmol-2015-307249. PubMed PMID: 26453639.
  14. Stein JD, Newman-Casey PA, Mrinalini T, Lee PP, Hutton DW. Cost-effectiveness of bevacizumab and ranibizumab for newly diagnosed neovascular macular degeneration. Ophthalmology. 2014 Apr;121(4):936-45. doi: 10.1016/j.ophtha.2013.10.037. PubMed PMID: 24405740.
  15. Virgili G, Parravano M, Menchini F, Evans JR. Anti-vascular endothelial growth factor for diabetic macular oedema. Cochrane Database Syst Rev. 2014 24;10:CD007419. PubMed PMID: 25342124.

Evidence tabellen

1. Evidence table for (systematic reviews of) RCTs and observational studies (intervention studies)

Research question: What is the optimal treatment for diabetic macular edema?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Update of the systematic review of Virgili (2014) – comparisons: anti-VEGF versus laser, and anti-VEGF versus alternative anti-VEGF

DRCRN 2015

 

 

RCT; parallel design

 

NCT01627249

 

Setting: multicentre, 89 clinical sites in USA

 

Source of funding:

Non-commercial (NIH); manufacturers provided aflibercept and ranibizumab, DRCR.net purchased bevacizumab

 

Inclusion criteria: >=18 years; diab type 1 or 2; >=1 eye with BCVA of 78 (Snellen 20/32) to 24 (20/320); center-involved DME on clin exam and OCT (protocol-defined

Thresholds); no anti-VEGF treatment within previous 12 months

 

Aug 2012-Aug 2013

 

Important patient characteristics at baseline:

 

N=660

aflibercept (224)

bevacizumab (218)

ranibizumab (218)

 

Mean age 61±10

47% women

65% white

90% t2 diab

Mean dur diab 17±11 years

Mean VA letter 64.8±11.3 (Snellen 20/50)

Mean central subfield thickness 412±130 μm

 

Groups comparable at baseline? Yes

Describe intervention:

 

Aflibercept 2.0 mg (224)

Bevacizumab 1.25 mg 218

Ranibizumab 0.3 mg (218)

 

Injection volume 0.05 ml

 

baseline and every 4 weeks unless visual acuity >= 20/20 with central subfield thickness below eligibility threshold and no improvement or worsening in response to past two injections.

 

Improvement = increase in VA >= 5 letters or decrease in central subfield thickness of >= 10%

Worsening = decrease in VA >= 5 letters or increase in central subfield thickness of >= 10%

 

Starting at 24-week visit, irrespective of VA and central subfield thickness, injection was withheld if no improvement or worsening after two consecutive injections

 

Laser photocoagulation therapy (focal, grid, or both) was initiated at or after the 24-week visit for persistent diabetic macular edema, defined on the basis of protocol-specified criteria.

 

Treatment for diabetic macular edema other than the randomly assigned anti-VEGF agent or laser therapy was permitted if a study eye met the criteria for treatment failure.

Describe control:

 

Alternative intervention:

A vs B; A vs R; R vs B

 

A=Aflibercept

B=Bevacizumab

R=Ranibizumab

 

Number injections

median (IQR)

aflibercept: 9 (8-11)

bevacizumab: 10 (8-12)

ranibizumab: 10 (8-11)

 

Laser (focal and/or grid)

>=1 between 24-48 weeks

Aflibercept: 37%

Bevacizumab: 56%

Ranibizumab: 46%

 

Subgroup-1 (severe)

VA >= 20/50

Letter score <=69

median 10-11 injections

Aflibercept: 37% laser

Bevacizumab: 65%laser

Ranibizumab: 50% laser

 

Subgroup-2 (less severe)

VA 20/32-20/40

Letter score 78-69

median 9 injections/group Aflibercept: 36% laser

Bevacizumab: 47% laser

Ranibizumab: 43% laser

End-point of follow-up:

1 year (follow-up visits every 4 weeks)

 

For how many participants were no complete outcome data available?

 

Overall 6-7%

Death/Dropped/Missed

Aflibercept: 3/12/1

Bevacizumab: 5/6/1

Ranibizumab: 3/9/0

 

ITT analysis with multiple imputation (mITT)

BCVA improvement (cont; dich at >=10 and >=15 letters); decrease in macular thickness (cont; % with CST<250 um); adverse events (ocular; systemic); mean difference [95% CI]

 

Predefined subgroup analysis:

Subgroup-1 VA >= 20/50

Subgroup-2 VA 20/32-20/40

 

BCVA (prim outcome)

using Electronic Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study Visual Acuity Test

 

Macular thickness (CST)

Dilated ocular examination and spectral or time-domain OCT (97% and 3% of scans, resp). OCT values were converted to time-domain–equivalent values for analysis and reporting.

 

Adverse events

Any untoward medical occurrence, regardless of whether the event was considered to be related to treatment; coded (MedDRA)

 

Results: at 1 year followup

 

BCVA (change from baseline)

Overall, continuous

A-B: 3.5 [1.4;5.7]

A-R: 2.1 [0.1;4.2]

R-B: 1.4 [-0.4;3.2]

Overall, >=15 letters (%)

Improvement

A-B: 11 [1;21]

NNT=9.1[4.8;100]

A-R: 8 [0;17]

R-B: 3 [-5;11]

Worsening

A-B: 0 [-2;2]

A-R: 0 [-2;2]

R-B: 0 [-2;2]

 

Subgroup-1, continuous

A-B: 6.5 [2.9;10.1]

A-R: 4.7 [1.4;8.0]

R-B: 1.8 [-1.1;4.8]

Subgroup-1, >=15 letters

Improvement

A/B/R=67/41/50%

A-B: 24 [9;39] NNT=4.2[2.6;11.1]

A-R: 18 [4;32]

NNT=5.6[3.1;25]

R-B: 6 [-7;19]

Worsening

A/B/R=1/2/2%

A-B: 0 [-3;3]

A-R: -1 [-4;2]

R-B: 1 [-3;4]

Subgroup-1, >=10 letters

Improvement

A/B/R=77/60/69%

A-B: 17 [2;31]

A-R: 10 [-4;23]

R-B: 7 [-6;20]

Worsening

A/B/R=1/4/2%

A-B: -3 [-7;2]

A-R: -1 [-5;3]

R-B: -1 [-6;3]

 

Subgroup-2, continuous

A-B: 0.7 [-1.3;2.7]

A-R: -0.4 [-2.3;1.5]

R-B: 1.1 [-0.9;3.1]

Subgroup-2, >=15 letters

Improvement

A/B/R=18/16/15%

A-B: 2 [-7;11]

A-R: 4 [-5;12]

R-B: -2 [-10;7]

Worsening

A/B/R=2/1/1%

A-B: 1 [-2;4]

A-R: 1 [-2;4]

R-B: 0 [-3;3]

Subgroup-2, >=10 letters

Improvement

A/B/R=50/45/50%

A-B: 6 [-9;21]

A-R: 0 [-13;14]

R-B: 6 [-10;21]

Worsening

A/B/R=4/2/1%

A-B: 2 [-3;6]

A-R: 3 [-1;7]

R-B: -1 [-4;2]

 

Macular thickness (CST)

Change from baseline

Subgroup-1, continuous (um)

A-B: -86 [-122;-50]

A-R: -19 [-48;11]

R-B: -67 [-101;33]

Subgroup-1, <250 um (%)

A/B/R=70/39/56

A-B: 32 [16;48]

NNT=3.1[2.1;6.3]

A-R: 16 [3;30]

NNT=6.3[3.3;33.3]

R-B: 16 [2;29]

NNT=6.3[3.4;50]

 

Subgroup-2, continuous (um)

A-B: -56 [-78;-33]

A-R: -18 [-37;1]

R-B: -38 [-59;-16]

Subgroup-2, <250 um (%)

A/B/R=62/34/60

A-B: 31 [16;45]

NNT=3.2[2.2;6.3]

A-R: -2 [-16;12]

R-B: 33 [17;48]

NNT=3.0[2.1;5.9]

 

Adverse events

Events occurring at least once

A/B/R

Ocular

no. of eyes (%)

Endophthalmitis 0(0)/0(0)/0(0)

Inflammation 2(1)/2(1)/2(1)

Ret detach or tear 0(0)/1(<0.5)/1(<0.5)

Vitr hemorr 4(2)/9(4)/7(3)

Cataract 2(1)/2(1)/0(0)

Elev IOP 32(14)/19(9)/23(11)

all p-values non-sign

 

Systemic

No. of participants (%)

Nonfatal MI 4(2)/1(<0.5)/3(1)

Nonfatal stroke 0(0)/4(2)/4(2)

Death any cause 3(1)/5(2)/4(2)

Hospital 49(22)/40(18)/49(22)

Serious AE 59(26)/46(21)/55(25)

Gastroint event 44(20)/40(18)/38(17)

Renal event 28(12)/23(11)/24(11)

Hypert 26(12)/16(7)/26(12)

all p-values non-sign

Authors conclude that aflibercept, bevacizumab, and ranibizumab were effective and relatively safe treatments for DME causing vision impairment. When initial visual acuity loss was mild, there was, on average, little

difference in visual acuity at 1 year among the three agents. However, at worse levels of initial visual acuity, aflibercept was more effective at improving vision. [subgroup-1 = worse; subgroup-2 = mild DME]

 

Costs: based on Medicare allowable charges, cost for a single intravitreous injection

is $1,950 for aflibercept, $50 for bevacizumab and $1,200 for ranibizumab [median number of injections was 9-10]

 

Note: bevacizumab is used off-label, and has to be repackaged into single-use vials containing the dose that is commonly used in clinical practice

 

Power calculation: 220 per group based on group difference in VA of 4.0, SD 11.4, alpha 0.05, loss to fup of 7.5%, and power of 90%. Note: the subgroup analyses and most analyses on secondary outcomes do not fulfill the power calculation.

 

Post-hoc analyses (Aes):

Frequency of events in the combined MedDRA system

organ classes of cardiac disorders and vascular disorders differed among treatment groups (P = 0.01

excluding hypertension events and P = 0.04 including

hypertension events), with a higher frequency in the ranibizumab group than in the other two groups

 

ROB: centralized randomization in permuted blocks with stratification according to study site and visual acuity in the study eye; Study participants, reading-center graders, medical monitor (AEs), VA and OCT technicians were unaware of treatment-group assignments; investigators and study coordinators were aware of the treatment group

assignments

 

 

 

 

 

 

 

 

Systematic review of Ford (2013) – RCTs included in Ford (2013) for comparison: anti-VEGF versus steroids

DRCRN 2010, 2011

 

[Elman 2010, 2011]

 

 

RCT; parallel design

 

Setting: USA

Multicenter

 

Source of funding:

Non-commercial (NIH); drugs provided freely by manufacturers (= sponsor)

 

 

Inclusion criteria:

≥18; type 1 or 2

DM; BCVA letter score 78–24 (20/32–20/320); definite retinal

thickening due to DMO as main cause of visual loss; (3) retinal

 thickness measured on time domain OCT ≥250 μm in central subfield (2 study eyes per patient could be included if both were eligible at study entry)

 

Exclusion: (1) treatment DMO

within prior 3 months, or panretinal

photocoagulation within prior 4 months

or anticipated need for panretinal

photocoagulation within next

6 months, (3) major ocular surgery within

prior 4 months, (4) history of glaucoma or steroid-induced

IOP elevation, (5) IOP ≥25 mm Hg; SP >180 mm, DP>110 mm Hg; MI, other

Major cardiac,

CVA, TIA, cong heart failure

 

Mar2007–Dec2010

 

N: 854 eyes of 691 patients

 

 

Important patient characteristics at baseline:

Age

median 62–64 y

Sex 41–46% fem

6–9% type 1 DM 89–92% type 2 DM

HbA1c

median 7.3–7.5%

Baseline VA

63 SD12

Baseline CMT

405 SD134 μm

Comorbidities:

60–67% prior treatment for

DMO; 61–68% with NPDR, 26–36% with PDR or PDR scars

 

Groups comparable at baseline? Yes

4 groups / interventions: 854 eyes of 691 patients (163 with 2 study eyes)

 

Group 1 (CPL, n=293 eyes): sham injection plus prompt (within 3–10 days) focal/grid photocoagulation

 

Group 2 (RPL, n=187 eyes): 0.5 mg IV ranibizumab plus prompt focal/grid photocoagulation

 

Group 3 (RDL, n=188 eyes): 0.5 mg IV ranibizumab plus deferred (≥24 weeks) focal/grid photocoagulation

 

Group 4 (TPL, n=186 eyes): 4 mg IV triamcinolone plus prompt focal/grid photocoagulation

 

All groups: study treatment every 4 weeks up to 12 weeks, then retreatment algorithm: 16 to 20 weeks, monthly retreatment unless ‘success’ criteria were met (VA ≥84 (20/20) or OCT CST<250 μm); 24–48 weeks, patients subdivided into ‘success’, ‘improvement’, ‘no improvement’ or ‘failure’; ‘improvement’ group continued treatment, other groups treated at investigator discretion

 

ranibizumab could be given as often as every 4 weeks, and triamcinolone every 16 weeks (with sham as often as every 4 weeks). Retreatment for focal/grid laser if there was oedema involving or threatening the center of the macula and if complete laser had not been given

 

Number of injections:

Median number of drug injections before 1 year visit was 8–9 for ranibizumab, 3 for triamcinolone, and 5 sham injections.

 

Retreatment between 1 and 2 years (Elman 2011): median injections 2 in RPL group, 3 in RDL group; in TPL group 68% of eyes received at least 1 injection; at least one focal/grid laser sessions between 1 and 2 years: 51% CPL, 40% RPL, 29% RDL, 52% TPL Laser Modified ETDRS protocol as used in prior DRCR.net protocols

 

 

 

The relevant comparison is

group-2 versus group-4

=

Ranimizumab+laser versus triamcinolone+laser

=

RPL versus TPL

 

 

 

Note: Because correlation was possible between eyes

of the same patient, generalized estimating equation (GEE) methods were used where appropriate

 

Note: subgroup analysis for pseudophakic eyes

End-point of follow-up:

1–2 y;

2 y extension (Elman, 2011)

 

follow-up visits every 4 weeks

 

For how many participants were no complete outcome data available?

13 patients (2%) died in year-1 and 15 patients in year-2 (unrelated to study treatment)

 

Of remaining patients, 94-96% completed followup year-1 (4-6% loss to followup; with similar BCVA at baseline)

 

 

ITT analysis with LOCF (last observation carried forward)

 

 

 

 

 

 

Elman (2011): expanded 2-year followup >> see below

 

Results: at 2 year followup

 

BCVA (change from baseline)

continuous

CPL = reference

RPL: 3.7 [-0.4;7.7]

RDL: 5.8 [1.9;9.8]

TPL: -1.5 [-5.5;2.4]

>=15 letters (%)

Improvement

18/29/28/22

CPL = reference

RPL: 11 [-0.1;22]

RDL: 11 [-0.5;22]

TPL: 4 [-6;15]

Worsening

CPL = reference

RPL: -6 [-12;1]

RDL: -8 [-14;-2]

TPL: 3 [-5;12]

>=10 letters (%)

Improvement

36/44/48/41

CPL = reference

RPL: 8 [-4;21]

RDL: 13 [0.5;26]

TPL: 6 [-7;18]

Worsening

13/7/3/19

CPL = reference

RPL: -5 [-13;-2]

RDL: -10 [-16;-3]

TPL: 6 [-3;16]

 

 Subgroups

Among the eyes that were pseudophakic at baseline, the

mean change in visual acuity letter score from baseline to the 2-year visit was 1.6 letters (95%CI=[-4.5;7.6]) greater in TPL compared with CPL and was similar to difference in outcomes between RPL (0.5 [-5.5;6.6]) and RDL (3.5 [-2.3;9.3]) compared with CPL

 

>> ‘as reported previously for 1-year followup, in an analysis limited to pseudophakic eyes, the triamcinolone prompt laser group’s outcome for visual acuity was of similar magnitude to that of the 2 ranibizumab groups’

 

 

 

 

Macular thickness (CST)

continuous (µm)

-138/-141/-150/-107

CPL = reference

RPL: -31 [-56;-6]

RDL: -28 [-53;-3]

TPL: -10 [-35;16]

<250 um (%) Relative risk

39/54/56/45%

CPL = reference = 1

RPL: 1.34 [1.03;1.76]

RDL: 1.35 [1.03;1.78]

TPL: 1.16 [0.88;1.52]

 

Adverse events

See 1 column to the right

 

BCVA improvement (cont; dich at >=10 and >=15 letters); decrease in macular thickness (cont; % with CST<250 um); adverse events (ocular; systemic); mean difference [95% CI]

 

BCVA (prim outcome)

using Electronic Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study Visual Acuity Test

 

Macular thickness (CST)

Dilated ocular examination and spectral or time-domain OCT (97% and 3% of scans, resp). OCT values were converted to time-domain–equivalent values for analysis and reporting.

 

Adverse events

Any untoward medical occurrence, regardless of whether the event was considered to be related to treatment; coded (MedDRA)

 

Results: at 1 year followup

 

BCVA (change from baseline)

continuous

CPL = reference

RPL: 5.8 [3.2;8.5]

RDL: 6.0 [3.4;8.6]

TPL: 1.1 [-1.5;3.7]

>=15 letters (%)

Improvement

15/30/28/21

CPL = reference

RPL: 16 [6;26]

RDL: 13 [4;22]

TPL: 6 [-2;15]

Worsening

CPL = reference

RPL: -6 [-11;-2]

RDL: -6 [-10;-1]

TPL: 0 [-6;6]

>=10 letters (%)

Improvement

28/51/47/33

CPL = reference

RPL: 23 [13;34]

RDL: 19 [9;29]

TPL: 6 [-4;16]

Worsening

13/3/3/15

CPL = reference

RPL: -10 [-16;-5]

RDL: -10 [-16;-4]

TPL: 1 [-7;9]

 

Subgroups

Pseudophakic at baseline?

No/Yes (273/581 eyes)

Continuous

change from baseline (SD)

CPL: 2(13)/4(14)

RPL: 9(10)/8(12)

RDL: 10(14)/7(9)

TPL: 2(14)/8(9)

>=10 letters (%)

Improvement

CPL: 27/30%

RPL: 54/43%

RDL: 54/30%

TPL: 26/47%

>=10 letters (%)

Worse

CPL: 15/10%

RPL: 2/5%

RDL: 3/4%

TPL: 20/3%

 

[see paper for other subgroup analyses]

 

Note: results for >=15 letters change in BCVA not reported for these subgroups

 

Macular thickness (CST)

continuous (µm)

-102/-131/-137/-127

CPL = reference

RPL: -55 [-78;-32]

RDL: -49 [-72;-26]

TPL: -52 [-75;-29]

<250 um (%) Relative risk

27/53/42/47%

CPL = reference = 1

RPL: 2.00 [1.52;2.64]

RDL: 1.55 [1.13;2.13]

TPL: 1.76 [1.31;2.36]

 

Adverse events

Events occurring at least once

CPL/RPL/RDL/TPL

Ocular (1 year fup)

no. of eyes (%)

Endophth 1(1)/1(1)/1(1)/0

Ret detach 0/0/1(1)/0

Vitr hem 15(5)/3(2)/4(2)/2(1)

Catsurg 11(6)/6(5)/8(6)/19(15)

[cat surg over 2 years fup substantially greater in TPL compared with CPL or ranibizumab groups (59% vs 14% respectively; P<0.001 for both comparisons)]

Intraocular pressure (IOP):

Elev IOP (>=10 mm from basel) 16(5)/10(5)/5(3)/70(38)

Elev IOP (>=30 mm from basel)

3(1)/2(1)/4(2)/46(25)

IOP medication during fup

9(3)/5(3)/4(2)/41(22)

IOP any of above:

23(8)/12(6)/7(4)/79(42)

[over 2 years fup: IOP any events was more frequent in TPL than in ranibizumab groups or CPL (93 [50%] vs. 34 [9%] or 32 [11%], respectively; P<0.001 for both comparisons)}

 

Systemic (1 year fup)

No. of participants (%)

CPL/RPL+RDL/TPL

Nonfatal MI 3(2)/1(1)/2(1)

Nonfatal stroke 5(4)/3(1)/1(1)

Vasc death 4(3)/7(2)/2(1)

Any ATC cardiovasc event

10(8)/11(3)/5(3)

all p-values non-sign

[no difference in frequency among the 4 groups that could not be attributed to chance. No indication of increase in cardiovascular or cerebrovascular events in ranibizumab groups; mean number of systemic AEs per participant through 2 years fup was 3+/-3 in CPL, 3+/-3 in ranibizumab groups combined, and 3+/-4 in TPL]

Authors conclude that ranibizumab with prompt or deferred laser is more effective compared with prompt laser alone for treatment of DME involving the central macula. In pseudophakic eyes, intravitreal triamcinolone prompt laser may be equally effective as ranibizumab at improving visual acuity and reducing retinal thickening but is associated with an increased risk of elevated IOP

 

Lim 2012

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RCT; parallel design

 

Setting: South Korea; Dept Ophthalm, single center

 

Source of funding:

Non-commercial?

 

 

Inclusion criteria:

clinically significant DME (ETDRS criteria); CMT >= 300 um by OCT

 

Exclusion: (1)

unstable medical status, including glycemic control and blood pressure; any previous treatment for DME, including intravitreal, sub-Tenon injection or macular photocoagulation, history of vitreoretinal surgery, uncontrolled

glaucoma; proliferative diabetic retinopathy with active neovascularization, previous panretinal photocoagulation,

presence of vitreomacular traction, history of systemic corticosteroids within 6 months, contraindications for bevacizumab or triamcinolone acetonide

 

Mar2008–Feb2010

 

N: 120 eyes of 110 patients

 

9 eyes (5 patients) lost to followup

 

Study sample = 111 eyes (105 patients)

 

Important patient characteristics at baseline:

BT/B/T

Age

58/61/60

Sex (%male)

47/50/45

HbA1c

7.5/7.4/7.2

Retino severity

(ETDRS scale)

Mild-to-moderate

Nonproliferative

89/87/92%

Severe nonprolifer

8/11/8%

IOP (mm Hg)

14/15/14

 

Groups comparable at baseline? Yes

3 groups / interventions: 111 eyes of 105 patients (6 with 2 study eyes)

 

BT: 1.25 mg (0.05 ml) bevacizumab + 2 mg (0.05 ml) triamcinolone acetonide

B: twice 1.25 mg (0.05 ml) bevacizumab at 6-weeks interval

T: 2 mg (0.05 ml) triamcinolone acetonide

 

Number of injections:

Based on single injection (in BT and T) and 2 injections (B); but additional injections based on CMT >>

Retreatment:

Repeated IVB injections were administered when the central macular thickness appeared more than 300 um on OCT in at least 6 weeks (?) in all three groups; mean number of additional injections: 1.28 (BT), 2.54 (B), 1.04 (T)

 

 

Alternative intervention:

BT: 36 eyes

B: 38

T: 37

 

 

End-point of follow-up:

6 months

12 months

[6 weeks and 3 months also analyzed but not included in the current evidence table]

 

For how many participants were no complete outcome data available?

5 (9 eyes=7.5%) lost to fup; not differentiated per group

 

Only patients (eyes) with complete fup analyzed (111 eyes)

BCVA (cont); macular thickness (cont); adverse events (ocular; systemic); p-values

 

BCVA (prim outcome)

Best-corrected visual acuity measured by Snellen chart (logMAR) scale.

 

Macular thickness (CMT)

mean thickness on 1-mm circle centered on the fovea (central macular thickness) using a fast macular thickness map

 

Adverse events

Cataracts graded by masked clinical observer using the Age-Related Eye Diseases Study photographic standards

 

Results: shown here for 6 months and 12 months followup

 

BCVA

Continuous

logMAR (SD)

Baseline

BT: 0.64±0.25

B: 0.62±0.23

T: 0.65±0.28

6 months

BT: 0.52±0.29

B: 0.58±0.20

T: 0.44±0.29

12 months

BT: 0.49±0.32

B: 0.46±0.28

T: 0.49±0.19

All p-values non-significant

 

CMT

Continuous

µm (SD)

Baseline

BT: 458 (92)

B: 447(110)

T: 449 (106)

6 months

BT: 358 (89)

B: 357 (98)

T: 329 (109)

12 months

BT: 259 (60)

B: 268 (74)

T: 249 (78)

All p-values non-significant

 

Adverse events

‘No significant increase in BP, thromboembolic events or serious ocular complications (vitreous hemorrhage, endophthalmitis and retinal detachment) was encountered; IOP (>21 mm Hg) detected in 3 eyes (8.3%) in IVB/IVT group and 4 eyes (10.8%) in IVT group (controlled with topical medications); no progression of cataract by 2 or more Age-Related Eye Diseases Study grades noted’

Authors conclude that IVB/IVT and IVT showed more pronounced effects during the earlier postinjection period. However, levels of visual acuity or central macular thickness at 12 months were comparable in the three study groups. No beneficial effect of the combination injection was observed

 

Note: only treatment-naïve eyes (and without active neovascularization) are included; small sample size

 

Note: BCVA not analyzed in relation to clinically significant change in vision (>10 letters, or >15 letters)

 

Note: low number of injections

 

Note: only outcome assessors and statisticians were blinded (but ROB unlikely for relevant outcome measures)

 

Note: sample size (power calculation) unclear, MCID missing in calculation

 

 

Oliveira Neto 2011

EXCLUDED [so far study results have not been published; meeting abstract only]

EXCLUDED

EXCLUDED

EXCLUDED

EXCLUDED

EXCLUDED

EXCLUDED

 

 

 

 

 

 

 

 

Update of the systematic review of Ford (2013) – comparison: anti-VEGF versus steroids

Gillies 2014

RCT; parallel design

 

NCT01298076

 

Setting: 4 retina clinics Australia

 

Source of funding:

Non-commercial (National Health and Medical Research

Council); unrestricted educational grant from Allergan Pharmaceutical (= sponsor)

 

 

Inclusion criteria: DME affecting central fovea >= 3 months after >= 1 laser treatment, or belief (investigator) that laser treatment would be unhelpful; BCVA 17-72 log (Snellen 20/400 - 20/40)

 

Exclusion: uncontrolled glaucoma or glaucoma controlled with >1 medication; loss of vision because of

other causes; intercurrent severe systemic disease; any condition affecting follow-up or documentation

 

Oct2010-Sept 2012

 

Important patient characteristics at baseline:

 

N=88 eyes (61 patients): 27/61 patients had both eyes in study

 

B-bevacizum (42)

D-dexameth (46)

 

B/D

 

Mean age

62.2/61.4

Women

38%/35%

Mean dur diab

16.7/16.7 years

Mean VA letter 56.3/55.5

CMT

503/474 μm

IOP

14.5/14.8 mm Hg

HbA1c

7.8/7.7%

 

Groups comparable at baseline? Yes

Describe intervention:

 

Bevacizumab 1.25 mg (42)

 

 

 

 

baseline and every 4-weeks unless CMT <300 mm or VA >=79 (20/25)

 

Nr injections (12 months)

Mean = 8.6

Describe control:

 

Dexam implant 0.7 mg (46)

 

[Ozurdex; Allergan, Inc., Irvine, CA]

 

baseline and every 16 weeks unless CMT <300 mm or VA >=79 (20/25)

 

Nr injections (12 months)

Mean = 2.7

 

 

 

Note: Because correlation was possible between eyes

of the same patient, generalized estimating equation (GEE) methods were used where appropriate

End-point of follow-up:

48-50 weeks (’12 months’)

 

follow-up visits every 4 weeks

 

For how many participants were no complete outcome data available?

 

Overall 8% (eyes) = 6 patients

Bevacizumab: 4 lost (eyes)

Dexameth: 3 lost (eyes)

 

4/6 patients withdrew because of difficulty attending monthly appointments; 2 patients withdrew because of perceived lack of efficacy of bevacizumab

 

ITT analysis with LOCF (last observation carried forward)

BCVA improvement (cont; dich at >=10 letters); change in macular thickness (cont); adverse events (ocular; systemic)

 

Participants underwent dilated fundal examination, measurement of Logarithm of the minimum angle of resolution BCVA, IOP, and blood pressure (BP); and grading of anterior and posterior chamber cells and

cataract.

 

BCVA (prim outcome)

ETDRS charts using standardized

procedures by certified masked research officers; prim outcome = % with >= 10 ETDRS letter improvement to baseline (at 1 year)

 

Macular thickness (CMT)

measured from the central 1-mm subfield from spectral-domain ocular coherence tomography image.s

 

Adverse events

Intraocular pressure (IOPs) using Goldman applanation

Tonometry; cataracts graded using Age-Related Eye Disease

Study photographic standards;

significant elevation of IOP = increase > 5 mmHg compared with baseline level; significant progression of cataract = > 2 Age-Related Eye Disease Study grades; Worsening of systemic hypertension = increase BP to > 150 mmHg systolic or 100 mmHg diastolic and increased by 20 mmHg on at least 2 consecutive visits or addition of new antihypertensive medication or increase in dose of antihypertensive

 

Results: at 1 year followup

 

BCVA (change from baseline)

continuous

B: 8.9 [6.27;11.6]

D: 5.6 [0.90;10.3]

P=0.24

 

>=10 letters (%)

Improvement

B: 17/42 (40%)

D: 19/46 (41%)

P=0.99

Sens analysis (>= 10 letters):

all eyes lost = event

19/42 (45.2%)

20/46 (43.5%)

P=0.78

none of eyes lost = event

15/42 (35.7%)

17/46 (37%)

P=0.95

 

>=10 letters (%)

Worsening

B: 0/42 (0%)

D: 5/46 (11%)

[P=??]

because of increase in cataract density in 4 cases and syphilitic chorioretinitis in 1 eye (infection deemed related to treatment)

 

Overall, >=15 letters (%)

Improvement

B: 13/42 (31%)

D: 10/46 (22%)

[P=0.46; i.e. non-significant]

 

>=15 letters (%)

Worsening

B: 0/42 (0%)

D: 4/46 (9%)

[P=??]

 

Macular thickness (CMT)

Change from baseline

B: -122 µm

D: -187 µm

P=0.015

 

Adverse events

No treatment-related cases of retinal detachment or endophthalmitis in either group

 

IOP up 5 mmHg (any fup visit)

8 /42 (19%)

21/46 (46%)

IOP up 10 mmHg(any fup visit)

0/42 (0%)

9/46 (20%)

12 eyes (dexameth group) demonstrated an IOP of > 25 mmHg at least once during follow-up visits. Eyes with increases in IOP were managed successfully with either observation or topical IOP-lowering medications

 

cataract up >2 grades(any fup)

2/42 (4.8%)

6/46 (13%)

Cataract surgery

1/42 (2.4%)

3/46 (6.5%)

 

Systemic (B/D/B+D)

worsening of hypertension

[see definition above]

B-only: 6.7% (1/15)

D-only: 10.5% (2/19)

B+D: 14.8% (4/27) of patients

(B+D applies to patients with both eyes treated)

Chest pain: 1/1/1

Angina: 0/1/0

MI: 0/0/1

Cong card failure: 0/0/3

Kidney failure: 0/1/0

Authors conclude that dexamethasone achieved similar rates of visual acuity improvement compared with bevacizumab with superior anatomic outcomes and fewer injections. However, more dexamethasone treated eyes lost vision, mainly because of cataract.

 

Note: 26/88 eyes (29.5%) were pseudophakic at baseline, 10 were treated with bevacizumab, 16 with dexamethasone; with similar results (mean change in BCVA for bevacizumab eyes, 7.7 letters; mean change in BCVA for dexamethasone-treated eyes, 10.4 letters; P = 0.47, t test for difference in BCVA change)

 

Note: only outcome assessors were blinded (but ROB unlikely for most outcome measures)

 

Note: sample size (power calculation) based on assuming as clinically significant an event rate in the

order of 50% in one group compared with 20% in the second group >> minimum of 35 eyes per group required for 80% power at 2-sided 5%

level. With loss to follow-up of 12% of eyes, we aimed to recruit a minimum of 40 eyes per group. >> a difference of 30% in event rate seem very large for a MCID

 

Note: it is well established that steroid-related cataract generally appears in the second year after commencing intravitreal steroid therapy; steroids may deliver better anatomic results (CMT reduction) than VEGF inhibitors, however, this did not translate to better VA outcomes; much lower treatment intensity required for dexamethasone implant (mean 2.7) was advantage over bevacizumab (mean 8.6); dexamethasone implant is not as easy to administer because it requires a 22-gauge needle; number of visits may not be much less because IOP needs to be checked; patients are likely to prefer fewer injections

 

Costs: both fewer injections and fewer visits with steroids must be weighed against the substantially greater cost of dexamethasone implant and cost and clinical consequences of cataract and its removal, which is more likely in eyes receiving steroids

 

Note: dexamethasone implant does not provide therapeutic effects for 6 months, therefore studies in which dexamethasone implant is given only 6-monthly should be avoided

 

Note: DME is a chronic

disease that conceivably could require life-long treatment in

some patients. RCT’s provide little to no information on these long-term outcomes. There is an urgent need for postmarketing observational studies and data linkage to track long-term outcomes in patients receiving treatment for DME

 

 

2. Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies

Research question: what is the optimal treatment of diabetic macular edema?

Study

 

 

 

 

First author, year

Appropriate and clearly focused question?1

 

 

 

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?2

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?3

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?4

 

 

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5

 

 

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?6

 

 

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7

 

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?8

 

 

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?9

 

 

 

Yes/no/unclear

Virgili 2014

Yes

Yes

Yes

Yes

Not applicable

Yes

Yes*1

Yes*1

Yes*1

Ford 2013

Yes

Yes

Yes

Yes

Not applicable

Yes

Yes

Yes*2

Yes*2

*1 for some comparisons there was considerable heterogeneity (noted in the text); reporting bias analysed, publication bias could not be assessed because of low number of studies; number of studies was too low to perform a sensitivity analysis excluding industry-funded studies

*2 reporting bias analysed, publication bias could not be assessed because of low number of studies; number of studies was too low to perform a sensitivity analysis excluding industry-funded studies

 

  1. Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined
  2. Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched
  3. Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons
  4. Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported
  5. Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs)
  6. Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etc.)
  7. Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)?
  8. An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
  9. Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

 

3. Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question: What is the optimal treatment for diabetic macular edema?

Study reference

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

(unlikely/likely/unclear)

DRCRN 2015

centralized randomization in permuted blocks

Unlikely

Unlikely*1

Unlikely*1

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Gillies 2014

centralized randomization in permuted blocks

Unlikely

Unlikely*2

Unlikely*2

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

DRCRN 2010,2011

centralized randomization in permuted blocks

Unlikely

Unlikely*3

Unlikely*3

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Lim 2012

computer-generated randomization in permuted blocks

Unlikely

Unlikely*4

Unclear*4

Unlikely

Unlikely

Unclear*4

Unclear*4

*1 Study participants may become unmasked to their treatment group assignment when discussing non-study eye anti-VEGF treatment, but ROB is judged to be low for primary outcome (VA); investigators not masked to treatment group assignment, but ROB judged to be low for primary outcome (VA); all outcome assessors were blinded

*2 Patients and care providers not blinded, but ROB for primary outcome (BCVA improvement with >= 10 ETDRS letters) and secondary outcomes (except patient-reported Impact of Vision Imparement) unlikely; outcome assessors were blinded

*3 Participants were blinded in year-1, but participants may become unmasked to their treatment group assignment when discussing non-study eye anti-VEGF treatment, in year-2 participants were no longer blinded to treatment allocation (‘expanded followup’), ROB is judged to be low for primary outcome (VA); investigators not masked to treatment group assignment, but ROB judged to be low for primary outcome (VA); all outcome assessors were blinded

*4 Patients and care providers not blinded, but ROB for primary outcome (BCVA and CMT) unlikely; outcome assessors and statisticians performing data analysis were blinded; loss to followup (7.5%) not specified per intervention, no imputation of missing values

 

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

 

Exclusietabel

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Zoekactie-1: systematische reviews - 26 exclusies

Scottish Med Consortium 2014

Geen SR of origineel onderzoek

Mitchell 2014

SR van matige kwaliteit; tot juli 2013; voegt niets toe aan Virgili 2013 of Ford 2012

Regnier 2014

SR van goede kwaliteit; tot feb 2014; voegt niets toe aan Virgili 2013 / DRCRN 2015

Stefanini 2014

Narrative review

Yanagida 2014

SR van goede kwaliteit; tot mei 2013; safety ranibizumab; voegt weinig toe aan Virgili 2014

Abouammoh 2013

SR van goede kwaliteit; tot maart 2012; safety ranibizumab; voegt weinig toe aan Virgili 2014

Evoy 2013

SR van matige kwaliteit; tot feb 2013; voegt niets toe aan Virgili 2013

Fortin 2013

Verkorte versie van Fortin 2012

Fortin 2012

SR van zeer goede kwaliteit; tot juli 2012; voegt weinig toe aan Virgili 2014

Gupta 2013

Geen antw op uitgangsvraag; narrative review

Jorge 2013

Cochrane protocol

Ollendorf 2013

SR; tot juni 2012; voegt weinig toe aan Virgili 2014

Zhang 2013

SR van goede kwaliteit; tot jan 2013; voegt weinig toe aan Ford 2013

Ford 2012

SR van goede kwaliteit; tot sept 2011; voegt weinig toe aan Virgili 2014

Ho 2012

SR; geen meta-analyse; tot sept 2011; voegt niets toe aan Virgili 2014

Qi 2012

Verkeerde PICO

Virgili 2012

Zie update (Virgili 2014)

Wang 2012

SR van goede kwaliteit; tot aug 2011; voegt niets toe aan Virgili 2014

Zechmeister-Koss 2012

SR van goede kwaliteit; tot jan 2011; voegt niets toe aan Virgili 2014

DRCRN 2011

Verkeerde PICO (DRCRN studies maken deel uit van Virgili 2014)

Goyal 2011

SR; meta-analyse; tot juli 2009; voegt niets toe aan Virgili 2014

Yilmaz 2011

SR; meta-analyse; tot dec 2009; voegt niets toe aan Virgili 2014 / Ford 2013

Karim 2010

SR; meta-analyse; tot okt 2008; voegt niets toe aan Virgili 2014

Rudnisky 2009

SR; meta-analyse; tot sept 2008; triamcinolone versus laser; voegt niets toe aan Ford 2013

Yilmaz 2009

SR; meta-analyse; tot sept 2008; voegt niets toe aan Ford 2013

Grover 2008

Cochrane SR; tot juni 2007; voegt niets toe aan Ford 2013

Zoekactie-2: update van Virgili 2014 (selectiecriteria Virgili 2014; relevante vergelijkingen)

Ali 2014

Verkeerde PICO (uitkomstmaat); intraoculaire druk

Avery 2014

Verkeerde PICO (uitkomstmaat); geen RCT

Bandello 2014

Geen RCT maar narrative review

Bhayana 2014

Verkeerde PICO

Boyer 2014

Verkeerde PICO

Bressler 2014

Verkeerde PICO (uitkomstmaat)

Chen 2014

SR en meta-analyse; tot juni 2014; voegt niets toe aan Virgili 2014

Cheung 2014

Geen RCT maar narrative review

Chew 2014

Verkeerde PICO

Ciulla 2014

Geen RCT maar narrative review

Comyn 2014

Geincludeerd in Virgili 2014

Cunha-Vaz 2014

Verkeerde PICO

Domalpally 2015

Verkeerde PICO

Ekinci 2014

Geincludeerd in Virgili 2014

Elman 2015

Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)

Gillies 2014

Verkeerde PICO

Jeon 2014

Verkeerde PICO (uitkomstmaat)

Jampol 2014

Geen RCT maar narrative review

Jeon 2014

Verkeerde PICO (niet vergelijkend); Geen RCT

Korobelnik 2014

Geincludeerd in Virgili 2014

Kriechbaum 2014

Verkeerde PICO

Lazic 2014

Verkeerde PICO (verkeerde interventie; niet vergelijkend); geen RCT

Liu 2015

Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking voor Virgilli 2014); geen RCT

Liu 2014

Geen RCT maar SR (tot November 2013); verkeerde PICO

Liu 2014

Geen RCT maar SR (tot November 2013)

Massin 2014

Verkeerde PICO

Mathew 2014

Verkeerde PICO (verkeerde interventie; niet vergelijkend); geen RCT

Mitchell 2014

Geen RCT maar internationale richtlijn (SR tot Juli 2013)

Othman 2014

Verkeerde PICO (verkeerde interventie; niet vergelijkend); geen RCT

Patelli 2014

Geen RCT maar review

Regnier 2014

Geen RCT maar SR (zie eerder)

Romero-Aroca 2014

Geen RCT maar SR

Schmidt-Erfurth 2014

Geincludeerd in Virgili 2014

Simunovic 2014

Verkeerde PICO; geen RCT

Stewart 2014

Geen RCT maar narrative review

Suner 2014

Verkeerde PICO

Takamura 2014

Verkeerde PICO

Tao 2014

Geen RCT maar SR; verkeerde PICO

Thulliez 2014

Verkeerde PICO (patientenpopulatie)

Virgili 2014

Basis SR (al geselecteerd)

Virgili 2014

Dubbele referentie; basis SR (al geselecteerd)

Xu 2014

Verkeerde PICO

Yanagida 2014

Geen RCT maar SR (zie eerder)

Zoekactie-3: update van Ford 2013 – 34 exclusies (selectiecriteria Ford 2013; relevante vergelijkingen)

Arevalo 2014

Geen RCT maar narrative review

Azad 2012

Single injection

Bandello 2014

Geen RCT maar narrative review

Bhayana 2014

Aantal ogen per studiearm lager dan 25

Boyer 2014

Verkeerde PICO (vergelijking)

Bressler 2013

Verkeerde PICO (vergelijking)

Callanan 2013

Verkeerde PICO (vergelijking)

Campochiaro 2012

Verkeerde PICO (vergelijking)

Cho 2012

Verkeerde PICO (vergelijking)

Ciulla 2014

Geen RCT maar narrative review

Comyn 2013

Geen RCT maar narrative review

Cunha-Vaz 2014

Verkeerde PICO (vergelijking)

Dempe 2012

Verkeerde PICO (vergelijking)

Dewan 2012

Verkeerde PICO (uitkomstmaat en vergelijking)

Doi 2012

Verkeerde PICO (interventie)

Hooper 2012

Geen RCT maar internationale richtlijn

Isaac 2012

Single injection

Jeon 2014

Verkeerde PICO (niet vergelijkend)

Kiernan 2012

Geen RCT maar narrative review

Kriechbaum 2014

Aantal ogen per studiearm lager dan 25

Kriechbaum 2014

Dubbele referentie

Lazic 2014

Geen RCT; niet vergelijkend

Lim 2012

Geincludeerd in Ford 2013

Liu 2015

Geen RCT maar case series

Liu 2014

Verkeerde PICO (vergelijking); geen RCT maar SR

Messenger 2013

Geen RCT maar narrative review

Othman 2014

Verkeerde PICO (niet vergelijkend); geen RCT

Shoeibi 2013

Verkeerde PICO (vergelijking)

Simunovic 2014

Verkeerde PICO (interventie); geen RCT maar SR

Smiddy 2012

Verkeerde PICO (uitkomstmaat); geen RCT

Soheilian 2012

Verkeerde PICO (vergelijking)

Stein 2013

Verkeerde PICO (uitkomstmaat); geen RCT

Virgili 2014

Verkeerde PICO (vergelijking)

Xu 2012

Verkeerde PICO (vergelijking); geen RCT maar SR

 

Overwegingen

Effectiviteit

Waarmee wordt de behandeling van DME gestart?

Bij symptomatisch centraal macula oedeem bij diabetes mellitus is er een indicatie om te starten met behandelen. Vanwege de hoge mate van effectiviteit is de start met een anti-VEGF medicament de behandeling van eerste keus. Gezien gelijke mate van effectiviteit en veiligheid tussen de anti-VEGF middelen en het kostenbesparende effect van bevacizumab, kan men in eerste instantie beginnen met dit laatste middel. Voor patiënten met een visus < 0,4 zou aflibercept mogelijk een positiever effect kunnen hebben ten opzicht van bevacizumab (DRCRN 2015).

Het starten met maandelijkse injecties gedurende drie maanden met anti-VEGF verdient de voorkeur. Hierna kan gekozen worden om maandelijks te continueren met regelmatige controles van visus en OCT of het behandelschema te veranderen in treat-en-extend (steeds langere tussenpauzen tussen injecties op basis van goede respons, OCT gecontroleerd) of PRN (pro-re-nata= behandel als nodig, nadeel vaker controles). Er is geen verschil in visuswinst aangetoond tussen treat-en-extend of PRN met een follow-up van 24 maanden (Prünte 2016).

Bij visusbedreigend extrafoveaal macula oedeem kan een laserbehandeling overwogen worden. Voordelig hierbij zou kunnen zijn dat je het aantal injecties reduceert. Gezien toename van atrofie van de laserlittekens in de tijd, dient men >1500 micrometer van de fovea te blijven.

Bij de behandeling van DME dienen ook glucose, bloeddruk, lipidenstatus en andere cardiovasculaire risicofactoren zo goed mogelijk behandeld te worden.

 

Off label gebruik van bevacizumab

De patiënt dient geïnformeerd te worden over de off-label status van intravitreale toepassing van bevacizumab.

 

Wat zijn de criteria om te switchen van therapie?

Een substantieel deel van de patiënten met DME reageert niet op de eerste 3-6 injecties met bevacizumab. Voor bevacizumab zijn hier weinig data over, maar een recente studie laat zien dat ongeveer 40% van patienten die initieel met ranibizumab werden behandeld persisterend DME heeft na 24 weken (Bressler 2016). De definitie voor non-respons is niet eenduidig beschreven, maar wordt over het algemeen gesteld als er geen afname van de retinale dikte en/of persisterend vocht na en tijdens de behandeling wordt gezien.

Bij non-respons dient het de voorkeur om te switchen naar een ander therapeutisch middel.

Bij phake patiënten kan er in eerste instantie gekozen worden voor een ander anti-VEGF middel. Bij pseudofakie lijkt de effectiviteit van een corticosteroïd implant gelijk te zijn aan anti-VEGF. Hierbij dient rekening gehouden te worden met eventuele toename van de intra-oculaire druk.

Tevens kan een corticosteroïd ook overwogen worden bij patiënten die nog de eigen lens bezitten, maar dan kan een cataractextractie bij nog persisterend macula oedeem nodig zijn. (Hussain 2016). Bij chronisch oedeem dat onvoldoende effectief behandeld kan worden met laser of anti-VEGF, kan men ook kiezen voor een intravitreale implant met vertraagde afgifte gedurende 36 maanden van fluocinole acetonide (Iluvien implant; Campochiaro 2011).

Als er nog geen FAG verricht is, dient men een FAG te maken om te kijken of er non-perfusie van de macula is en/of lekkage in de macula is, waarvoor laserbehandeling mogelijk is.

Switchen naar een ander anti-VEGF of een andere behandelstrategie wordt geadviseerd bij overgevoeligheid voor een van de componenten van een anti-VEGF en/of bij een doorgemaakte heftige uveïtis na anti-VEGF. Ondanks dat er geen evidence is voor associatie met thrombo-embolische processen, blijft het wel onder de aandacht en kan eventueel een switch naar een niet VEGF-gemedieerde behandeling worden gekozen na een recent (≤3 maanden) doorgemaakt thrombo-embolisch event.

 

Wat zijn de criteria om te stoppen met de behandeling van DME?

Redenen om (tijdelijk) te stoppen van de behandeling van DME kunnen zijn:

  • gedurende langere tijd droge macula
  • ondanks meerdere behandelentiteiten (anti-VEGF, corticosteroïden, aanvullend laser) geen effect op de anatomie van de retina.
  • Logistiek voor patiënt niet haalbaar/ wens patiënt

Na stoppen van de behandeling is goede follow-up noodzakelijk gezien de kans op een recidief.

 

Bijwerkingen en veiligheid

Er is geen eenduidig bewijs naar het voorkomen van systemische bijwerkingen na intravitreale injectie met anti-VEGF. Vanwege de lage incidentie van cardiovasculaire events, zijn er geen studies naar verricht, maar worden resultaten uit subanalyses van verschillende studies beschreven, waarbij er een lagere statistische power is. De resultaten hiervan zijn verschillend en er volgt geen duidelijk verhoogde associatie met anti-VEGF en cardiovasculaire events. In de DRCRN trial, protocol T, worden alle 3 de anti-VEGF middelen vergeleken in veiligheid, waarbij er geen statistisch significante verschillen worden gevonden. In een post-hoc analyse van deze studie, waren er meer cardiovasculaire events in patiënten behandeld met ranibizumab. Maar gezien de afwezigheid van verschillen in cardiovasculaire veiligheid in andere trials met anti-VEGF medicatie voor DME, alsmede geen verschil in vergelijkende trials bij AMD, wordt er vanuit gegaan dat dit op toeval berust.

In 2014 is er een Cochrane systematische review verschenen waarin de veiligheid van ranibizumab wordt vergeleken met die van bevacizumab voor de behandeling van AMD; het betreft 3665 personen uit 9 niet gesponsorde RCT’s waarin geen verschil in mortaliteit, myocard infarct, CVA, en arteriële thrombo-embolische processen gevonden werd tussen ranibizumab en bevacizumab. Er werd een kleine toename gevonden in gastro-intestinale afwijkingen in de bevacizumab groep (1,6% vs 2,9%; Moja 2014).

 

Kosteneffectiviteit

Op grond van gelijke effectiviteit en veiligheid en het grote verschil in kosten is bevacizumab kosten-effectiever dan ranibizumab en aflibercept. (Elshout 2014; Dakin 2014; Stein 2014).

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 14-11-2017

Laatst geautoriseerd : 14-11-2017

De Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Geldigheid/ frequentie herbeoordeling per module:

  • Module-1 (Screening): 2021/ eens in de vijf jaar
  • Module-2 (meerwaarde FAG): 2021/ eens in de vijf jaar
  • Module-3 (Behandeling): 2019/ jaarlijks
  • Module-4 (Timing vitrectomie): 2021/ eens in de vijf jaar
  • Module-5 (Timing cataractextractie): 2019/ eens in de twee jaar
  • Module-6 (Randvoorwaarden): 2021/ eens in de vijf jaar

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:
  • Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Optometristen Vereniging Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn heeft als doelstelling eerste-, tweede- en derdelijns zorgprofessionals handvatten te bieden voor de screening, diagnostiek, en behandeling van diabetische retinopathie. Daarnaast beschrijft de richtlijn hoe de zorg voor een patiënt met (verdenking op) diabetische retinopathie het beste georganiseerd kan worden in Nederland. In de richtlijn worden de belangrijkste veranderingen van de afgelopen 10 jaar toegelicht op het gebied van screening, diagnostiek en behandeling van diabetische retinopathie. Het zal moeten leiden tot procesoptimalisatie en minder ongewenste praktijkvariatie, waarbij er voldaan wordt aan de huidige stand van de wetenschap. De conclusies geven de huidige stand van de wetenschap weer. De aanbevelingen zijn geformuleerd op basis van huidige wetenschappelijke inzichten en overwegingen van de werkgroep. De huidige richtlijnmodules hebben betrekking op volwassen personen met diabetes mellitus, in de toekomst wordt een module voor kinderen toegevoegd.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met diabetische retinopathie. Daarbij valt o.a. te denken aan huisartsen, internisten, kinderartsen, verloskundigen, gynaecologen, specialisten in de ouderengeneeskunde, optometristen, en niet in de laatste plaats oogartsen.

Samenstelling werkgroep

De richtlijn Diabetische retinopathie is onderdeel van de Netwerkrichtlijn diabetes mellitus ontwikkeld onder overkoepelend voorzitterschap van Dr. P.H.L.M. (Nel) Geelhoed, internist-endocrinoloog, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag (Nederlandse Internisten Vereniging).

 

Voor het ontwikkelen van de richtlijn Diabetische retinopathie is in 2014 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor personen met diabetes en (een risico op) diabetische retinopathie (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

 

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • Prof. Dr. P.J. (Peter) Ringens, oogarts, Maastricht UMC+ (voorzitter); Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG)
  • Prof. Dr. J.M.M. (Anneke) Hooymans, oogarts, Universitair Medisch Centrum Groningen; Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG)
  • Dr. M.V. (Manon) van Hecke, oogarts, ‎Elisabeth-Tweesteden ziekenhuis, Tilburg; Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG)
  • Dr. E.H. (Erik) Serné, internist, VU medisch centrum, Amsterdam; Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)
  • C.P. (Carolien) Hogerhuis-Klein, optometrist, Klein Optiek, Roelofarendsveen; Optometristen Vereniging Nederland (OVN)
  • G. (Gabriëlle) Janssen, optometrist, Oogklasse, Amsterdam; Optometristen Vereniging Nederland (OVN)
  • Dr. Y (Ymte) Groeneveld, huisarts (niet praktiserend); Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. K.N.J. (Koert) Burger, epidemioloog, senior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • M. (Monique) Wessels (MSc), medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • N.F. (Natalia) Bullock, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • S.K. (Sanne) Josso, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar (gerekend vanaf de start van het richtlijntraject) directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met evt. belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 


Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiele belangen

Persoonslijke relaties

Reputatiemanagement

Extern gefinancierd onderzoek

Kennisvalorisatie

Overige belangen

Ringens

hoogleraar Oogheelkunde Maastricht UMC

voorzitter Kwaliteit NOG

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

geen

Hogerhuis-Klein

optometrist

mede-eigenaar van Klein Optiek te Roelofarendsveen

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

geen

Hooijmans

hoogleraar/afdelingshoofd Oogheelkunde UMCG

lid Metc/UMCG betaald door UMCG
lid RGS voor NOG vacatiegeld KNMG

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

Afd. Oogheelkunde UMCG neemt deel aan multicentre trial Diabetisch Macula Oedeem behandeling (Bevacizumab/Ravibumumab) Financiering ZonMw en verzekeraars. Hooymans is voor UMCG P.I.

niet van toepassing

geen

Groeneveld

huisarts 65+ niet praktiserend

lid DiHAG, adviseur van NHG mbt diab retinopathie. Geen betaalde werkz.

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Janssen

Projectmanager optometristen vereniging nederland (0,6 fte)
Freelance optometrist (wisselend, gemiddeld 0,2 fte)
Onderwijs aan oogzorgprofessionals (wisselend, gemiddeld 0,1 fte)

Bestuurslid OVN-verantwoordelijk voor Onderwijs en Opleiding (onbetaald)
Lid beroepenveldcommissie Hogeschool Utrecht Optometrie (onbetaald)

geen

geen

Optometristen Vereniging Nederland

geen

geen

geen

Serné

internist-vasculaire geneeskunde

penningsmeester IVG onbetaald
voorzitter NVDO onbetaald

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Van Hecke

oogarts

geen

in verleden tot eind 2014; lid adviesraad Novartis Bijeenkomst ong. 2 keer per jaar een avond, waarvoor betaald

geen

geen

VUMC neemt op dit moment nog deel aan BRDME-studie uit AMC

geen

geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een in een eerder stadium door de patiëntenvereniging uitgevoerde enquête onder haar leden (zie richtlijn Diabetes Mellitus; NIV 2014). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging (Diabetes Vereniging Nederland).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

De werkgroep heeft geen belangrijke barrières geïndentificeerd die een implementatie van de aanbeveling in de weg kunnen staan.

 

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een invitational conference (gezamenlijk voor zeven richtlijnen die deel uitmaken van de netwerkrichtlijn diabetes, diabetische voet, diabetische retinopathie, diabetische neuropathie, kinderen, ouderen met comorbiditeit, diabetes en zwangerschap, diabetes en psychiatrie) door: de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV), Diabetes Vereniging Nederland (DVN), Eerste Associatie Van Diabetesverpleegkundigen (EADV), Inspectie voor de Gezondheidszorg, Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen (KNOV), Menzis, Nefarma, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG), Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA), Nederlandse Vereniging van Diëtisten (NVD), Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie (NVKG), Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN), Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie (NVOG), Nederlandse Vereniging van Diabetes Podotherapeuten (NVvDP), Optometristen Vereniging Nederland (OVN), Provoet (Brancheorganisatie voor de Pedicure), Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN), Verenso, WCS Kenniscentrum Wondzorg, Zorgverzekeraars Nederland (ZN), en Zorginstituut Nederland (ZIN). Een verslag van de invitational conference is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor deze richtlijn is geen overkoepelende oriënterende zoekactie uitgevoerd. Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of bias (ROB) tabellen.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5 software.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig/ Redelijk

  • er is matige/ redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Randvoorwaarden.

 

Indicatorontwikkeling

Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard Diabetes (NDF 2015).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisatie voorgelegd ter commentaar. Daarnaast werden de volgende verenigingen en organisaties benaderd voor commentaar: Diabetesvereniging Nederland, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, beroepsorganisatie voor diabetesverpleegkundigen en praktijkondersteuners (EADV), Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie, Verenso Zorgverzekeraars Nederland, Zorginstituut Nederland, Inspectie voor de Gezondheidszorg, Nederlandse Diabetes Federatie, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, Bijwerkingencentrum Lareb, Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (voorheen Nefarma). De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. Link: https://www.demedischspecialist.nl/richtlijnen

NDF (2015). Zorgstandaard Diabetes. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017].

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten. Link

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, Oxman A, editors. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.