Gedurende bijna 30 jaar was focale en/of grid lasercoagulatie de belangrijkste behandeling voor klinisch significant diabetisch macula oedeem (DME), gebaseerd op de eerste resultaten van de ETDRS studie die in 1985 zijn gepubliceerd (ETDRS, 1985). Sinds ongeveer 15 jaar vindt er een verschuiving van de behandeling plaats en komt er steeds meer bewijs dat anti–vascular endothelial growth factor (-VEGF) medicatie superieur is ten opzichte van lasertherapie. Ook het positieve effect van steroïden in de behandeling van DME komt steeds meer naar voren, hoewel er op de lange duur bijwerkingen kunnen ontstaan zoals cataract en glaucoom. Doordat er steeds meer behandelmogelijkheden bijkomen, ontstaan er ook veel vragen (welk middel, welke indicatie, wanneer switchen, naar welke therapie) over de beste behandeling van diabetisch macula oedeem. Omdat er sinds de vorige richtlijn diabetische retinopathie (autorisatiedatum: 14-11-2017) veel studies bijgekomen zijn met betrekking tot anti-VEGF en DME, is er in het jaar 2020 voor gekozen de module ‘behandeling van diabetisch macula oedeem’ gedeeltelijk te herzien.

Anti-VEGF versus laser

Anti-VEGF: middelen onderling

Vergelijking tussen aflibercept (2 mg), bevacizumab, en ranibizumab

Vergelijking tussen conbercept en ranibizumab

Vergelijking tussen faricimab en ranibizumab

Anti-VEGF versus corticosteroïden

Bijwerkingen en complicaties

Voor de vergelijking van anti-VEGF versus laser is de systematische literatuuranalyse gebaseerd op Virgili (2014), voor de vergelijking van anti-VEGF middelen onderling is de literatuuranalyse gebaseerd op Virgili (2014) en de aanvullende studie (DRCRN 2015). Voor de vergelijking van anti-VEGF versus corticosteroïden is de literatuuranalyse gebaseerd op Ford (2013) met de aanvullende studie (Gillies 2014).

De update richt zich primair op de onderlinge vergelijking tussen anti-VEGF middelen, waarbij de systematische literatuuranalyse gebaseerd op de recent herziene SR van Virgili (Virgili 2018), de SR van Sun (2020) en 4 aanvullende RCT’s (Vader 2020; Schauwvlieghe 2015; Fouda 2017; Wells 2016a, 2016b; Sahni 2019). Daarnaast is de evidence voor de vergelijking tussen laser en anti-VEGF middelen herbeoordeeld aan de hand van de recente herziening van de Cochrane review (Virgili 2018).

Anti-VEGF versus laser

Voor de vergelijking van anti-VEGF versus laser is de systematische literatuuranalyse gebaseerd op Virgili (2014), een aanvullende zoekactie leverde geen recentere studies op die aan de inclusiecriteria voldoen en relevant zijn voor de vergelijking anti-VEGF versus laser.

De systematische review van Virgili (2014) is van zeer goede kwaliteit (zie Table of quality assessment). Virgili (2014) vergelijkt anti-VEGF middelen met laser- of controlebehandeling en dekt de literatuur tot april 2014.

Virgili (2014) includeert 18 RCT’s waarin anti-VEGF behandeling wordt vergeleken met laserbehandeling (11 studies, 1333 deelnemers), of placebo (sham treatment; 3 studies, 497 deelnemers), of waarin een combinatiebehandeling met anti-VEGF en laser wordt vergeleken met alleen laserbehandeling (4 studies, 919 deelnemers). De studiegrootte varieert tussen 37 en 852 deelnemers. Vergelijkingen met intravitreale corticosteroïden werden van de analyse uitgesloten. De primaire uitkomstmaat is verandering van visus (BCVA, best-corrected visual acuity) bij een jaar follow-up, gedefinieerd als een verbetering of verslechtering met tenminste 15 ETDRS letters, 3 ETDRS lijnen of 0,3 logMAR. Als secundaire uitkomstmaten worden o.a. centrale retinadikte en veiligheid (oculaire en systemische adverse events) geanalyseerd. Patiënten in de geïncludeerde studies hadden de klinische diagnose DME, in veel gevallen bevestigd met OCT. De BCVA op baseline lag tussen 20/200 en 20/40.

Er is enige variatie in de inclusiecriteria die worden gehanteerd in de RCT’s, met name met betrekking tot patiënten die eerder met laser zijn behandeld. In een meerderheid van de studies worden alleen patiënten die in de laatste drie tot zes maanden zijn gelaserd uitgesloten. In drie RCT’s worden alleen patiënten die niet reageerden op een laserbehandeling geïncludeerd (zie Virgili 2014 [Ahmadieh 2008; BOLT 2010; Ekinci 2014]), en in een RCT (zie Virgili 2014 [Soheilian 2007]) worden juist patiënten geïncludeerd die geen eerdere laserbehandeling hebben ondergaan.

De individuele studieopzet (risk of bias) van de geïncludeerde studies werd beoordeeld in overeenstemming met het Cochrane Handbook (Higgins 2011), en de kwaliteit van de studies is overwegend hoog (zie de risk of bias beoordeling in Fig. 1-6; Virgili 2014). Twaalf van de achttien RCT’s zijn Europese of Noord-Amerikaanse RCT’s gesponsord door de anti-VEGF fabrikant (zie Virgili 2014 [BOLT 2010; DA VINCI 2011; DRCRnet 2010; Korobelnik 2014; Macugen 2005; Macugen 2011; READ2 2009; NCT01131585 (RELATION); RESOLVE 2010; RESPOND 2013; RESTORE 2011; RISE-RIDE]). Vijf van de zes niet-commerciële studies betreft off-label gebruik van bevacizumab.

Elf RCT’s vergeleken laserbehandeling met anti-VEGF, overwegend bij een jaar follow-up: bevacizumab (3 studies, 249 deelnemers), ranibizumab (5 studies, 1529 deelnemers), aflibercept (3 studies, 1120 deelnemers). Anti-VEGF behandeling betrof 7-9 injecties in het eerste en 3-4 injecties in het tweede jaar, pro re nata (injecties als nodig) of volgens een vast regime.

De evidence voor de vergelijking tussen laser en anti-VEGF middelen is herbeoordeeld aan de hand van de herziene Cochrane reviews van Virgili (Virgili 2018). Zie ‘vergelijking tussen anti-VEGF middelen onderling’ voor details met betrekking tot de systematische review van Virgili (2018).

Visus (BCVA) – cruciale uitkomstmaat

Meta-analyse van de proportie patiënten waarin de visus klinisch relevant, dat wil zeggen met ( 3 of meer lijnen; 15 of meer letters), is toegenomen na een jaar follow-up (Fig. 1) laat zien dat behandeling met anti-VEGF de kans op een klinisch relevante verbetering van de visus vergroot ten opzichte van laserbehandeling: relatief risico, RR=3,6 (95% betrouwbaarheidsinterval, 95%BI= [2,7; 4,8]; 10 studies, 1333 deelnemers, heterogeniteit I²=0%). In absolute termen neemt het aantal patiënten met klinisch relevante verbetering van de visus naar schatting toe van 8 op de 100 bij laserbehandeling naar 28 op de 100 bij anti-VEGF behandeling: number needed to treat, NNT=5 (95%BI=[3; 8]). Tegelijkertijd verlaagt behandeling met anti-VEGF de kans op een klinisch relevante verslechtering van de visus ten opzichte van laserbehandeling (Fig. 2): relatief risico, RR=0,11 (95%BI=[0,05; 0,24]; 7 studies, 1086 deelnemers, heterogeniteit I²=0%). Het aantal patiënten met een klinisch relevante verslechtering van de visus bij een jaar follow-up neemt naar schatting af van 12 op de 100 bij laserbehandeling naar minder dan 2 op de 100 bij anti-VEGF behandeling: NNT=10 (95%BI=[9; 12]). Het verschil in visus tussen behandeling met anti-VEGF en laserbehandeling bij een jaar follow-up bedraagt (Fig. 3): gemiddeld verschil, MD=1,6 lijnen (95%BI=[1,4; 1,8]; 9 studies, 1292 deelnemers, heterogeniteit I²=59%) in het voordeel van de anti-VEGF behandeling. Deze gemiddelde verbetering in visus op groepsniveau bij behandeling met anti-VEGF in plaats van laser is weliswaar statistisch significant maar bereikt niet de grens voor klinische relevantie (3 of meer lijnen). Een klinisch relevante verbetering van de visus wordt slechts bereikt bij een betrekkelijk klein deel van de patiënten.

Data verkregen bij langere follow-up geven een vergelijkbaar beeld, maar zijn schaars en daarmee minder betrouwbaar. Eén RCT (zie Virgili 2014 [BOLT 2010]) rapporteert de primaire uitkomstmaat: bij 2 jaar follow-up blijkt anti-VEGF (bevacizumab) de kans op een klinisch relevante verbetering van de visus te vergroten en de kans op een verslechtering van de visus te verkleinen ten opzichte van laserbehandeling; respectievelijk RR=9,1 (95%BI= [1,2; 65,8]) en RR=0,08 (95%BI= [0,00; 1,51]). Twee RCT’s (zie Virgili 2014 [BOLT 2010; Soheilian 2007]) rapporteren het gemiddelde verschil in visus tussen behandeling met anti-VEGF en laserbehandeling bij 2 jaar follow-up: MD=-0,14 logMAR (95%BI=[-0,24; -0,05]; 2 studies, 142 deelnemers, heterogeniteit I²=29%), ongeveer 1,5 lijnen in het voordeel van anti-VEGF.

Figuur 2.1. Forest plot van de vergelijking tussen anti-VEGF en laser: relatief risico op toename visus met tenminste 3 lijnen bij ongeveer een jaar follow-up. Subgroepen: bevacizumab, ranibizumab, aflibercept. Fixed effects model. Cochrane Risk of bias beoordeling (Virgili 2014).

Figuur 2.2. Forest plot van de vergelijking tussen anti-VEGF en laser: relatief risico op afname visus met tenminste 3 lijnen bij ongeveer een jaar follow-up. Fixed effects model. Cochrane Risk of bias beoordeling (Virgili 2014).

Figuur 2.3. Forest plot van de vergelijking tussen anti-VEGF en laser: verschil (MD, mean difference) in visus (BCVA) bij een jaar follow-up. Fixed effects model (Virgili 2014).

Bovenstaande resultaten worden bevestigd in de herziene Cochrane review (Virgili 2018). Netwerk meta-analyse van de proportie patiënten waarin de visus klinisch relevant (met 3 of meer lijnen; 15 of meer letters), is toegenomen na een jaar follow-up laat zien dat behandeling met aflibercept (RR=3,66; 95%BI=[2,79; 4.79]), bevacizumab (RR=2,47; 95%BI=[1,81; 3,37]) en ranibizumab (RR=2,76; 95%BI=[2,12; 3,59]) de kans op een klinisch relevante verbetering van de visus vergroot ten opzichte van laserbehandeling. In absolute termen neemt het aantal patiënten met klinisch relevante verbetering van de visus naar schatting toe van 10 op de 100 bij laserbehandeling naar 37 op de 100, 25 op de 100, en 28 op de 100 bij behandeling met respectievelijk aflibercept, bevacizumab en ranibizumab: number needed to treat, NNT= 3,8 (aflibercept), NNT= 6,8 (bevacizumab) en NNT= 5,7 (ranibizumab).

Centrale retinale dikte – belangrijke uitkomstmaat

Meta-analyse van de centrale retinale dikte bepaald met OCT bij een jaar follow-up (Fig. 4) laat zien dat behandeling met anti-VEGF de centrale retinadikte statistisch significant en klinisch relevant verlaagt ten opzichte van laserbehandeling: MD=-78,8 µm (95%BI= [-94,5; -63,1]; 8 studies, 1215 deelnemers, heterogeniteit I²=68%).

Figuur 2.4. Forest plot van de vergelijking tussen anti-VEGF en laser: verschil (MD, mean difference) in retinale dikte. Random effects model (Virgili 2014).

Bovenstaande resultaten worden bevestigd in de herziene Cochrane review (Virgili 2018). Netwerk meta-analyse van de centrale retinale dikte bepaald met OCT bij een jaar follow-up laat zien dat behandeling met aflibercept (MD=-114 µm; 95%BI=[−147; −81]), bevacizumab (MD=-46 µm; 95%BI=[−78; −14]) en ranibizumab (MD=-75 µm; 95%BI=[−100; −50]) de centrale retinadikte statistisch significant en, met uitzondering van bevacizumab, klinisch relevant verlaagt ten opzichte van laserbehandeling. Behandeling met bevacizumab resulteert in een gemiddelde afname in retinale dikte die kleiner is dan het door de werkgroep gedefinieerde minimaal klinisch relevante verschil van 50 µm, maar de effectschatting (95%BI) overlapt wel met deze grens voor klinisch relevantie.

Ernstige bijwerkingen en complicaties – belangrijke uitkomstmaat

Zie Bijwerkingen en complicaties (alle vergelijkingen).

Overige uitkomstmaten

Virgili (2014) rapporteert geen uitkomsten met betrekking tot belasting voor de patiënt, en kosten (inclusief tijdsinvestering behandelaar) of kosteneffectiviteit.

Vergelijking anti-VEGF middelen onderling

Bij de herziening is de systematische literatuuranalyse voor de vergelijking tussen aflibercept, bevacizumab, en ranibizumab gebaseerd op de SR van Virgili (2018) en 3 aanvullende RCT’s (Vader 2020; Schauwvlieghe 2015; Fouda 2017; Wells 2016a, 2016b). Voor de vergelijking tussen conbercept en ranibizumab is deze gebaseerd op de SR van Sun (2020), en voor de vergelijking tussen farcimab en ranibizumab is deze gebaseerd op een RCT van Sahni (2019).

Vergelijking tussen aflibercept, bevacizumab, en ranibizumab

De systematische review van Virgili (2018) is van zeer goede kwaliteit (zie Table of quality assessment). Virgili (2018) vergelijkt anti-VEGF middelen onderling ((in)directe vergelijkingen) en dekt de literatuur tot 26 april 2017. Virgili (2018) includeert 24 RCT’s waarin aflibercept (3 studies; 975 ogen), bevacizumab (8 studies; 515 ogen) en ranibizumab (11 studies; 1518 ogen) behandeling onderling wordt vergeleken. De individuele studiegrootte varieert tussen de 32 en 859 deelnemers. De uitkomstmaat is verandering van visus (BCVA, best-corrected visual acuity) bij een jaar follow-up, gedefinieerd als een verbetering of verslechtering met tenminste 15 ETDRS letters, 3 ETDRS lijnen of 0,3 logMAR. Als secundaire uitkomstmaten worden o.a. centrale retinadikte en veiligheid (oculaire en systemische adverse events) geanalyseerd. Patiënten in de geïncludeerde studies hadden de klinische diagnose DME, in veel gevallen bevestigd met OCT. De BCVA op baseline lag tussen 20/200 en 20/40. De individuele studieopzet (risk of bias) van de geïncludeerde studies werd beoordeeld in overeenstemming met het Cochrane Handbook (Higgins 2011), en de kwaliteit van de studies is overwegend hoog (zie de risk of bias beoordeling in Virgili 2018 [Fig. 2]). Zeventien van de vierentwintig RCT’s zijn gesponsord door een anti-VEGF fabrikant (zie Virgili 2018 [DA VINCI 2011; DRCRnet 2010; DRCRnet 2015; Korobelnik 2014; Ishibashi 2014; Lopez-Galvez 2014; LUCIDATE 2014; Macugen 2005; Macugen 2011; Nupomuceno 2013; READ2 2009; RELATION 2012; RESOLVE 2010; RESPOND 2013; RESTORE 2011; REVEAL 2016; RISE-RIDE]).

De studies van Wells (2016a) is een verkennende post-hoc analyse van de DRCRnet RCT (Wells 2015) en Wells (2016b) is een extensie van genoemde RCT. De RCT betreft volwassen patiënten met diabetisch macula oedeem die zijn behandeld met herhaalde intravitreale injecties met aflibercept (2 mg; n=224), bevacizumab (1.25 mg; n=218), of ranibizumab (0,3 mg; n=218). De oorspronkelijke DRCRnet RCT is gesubsidieerd door de National Institute of Health (NIH; USA) en wordt afgezien van het gratis beschikbaar stellen van aflibercept en ranibizumab niet gesponsord door fabrikanten. De uitkomstmaat is verandering van visus (BCVA, best-corrected visual acuity; letter score) en verandering van de centrale retinadikte (Centrale Subfield Thickness; CST) bij  jaar follow-up (Wells 2016a) en 2 jaar follow-up (Wells 2016b). Inclusie beperkt zich tot patiënten met de klinische diagnose DME (bevestigd met OCT) en tenminste een oog met een BCVA van 78-24 letters (Snellen visus 20/32 tot 20/320). Vooraf zijn subgroepen gedefinieerd op basis van patiëntkarakteristieken op baseline: een lage BVCA score (<69 letters), een hoge BCVA score (> 70 letters), een lage retinadikte (CST <400µm), en een hoge retinadikte (CST >400µm). Voor een overzicht van de studiekarakteristieken en resultaten wordt verwezen naar de evidencetabel.

Vergelijking tussen bevacizumab en ranibizumab

De BRDME studie (Vader 2020; Schauwvlieghe 2015) is een Nederlandse multicenter RCT van goede kwaliteit (zie Table of quality assessment), waarin volwassen patiënten met diabetisch macula oedeem worden gerandomiseerd naar behandeling met 6 maandelijks herhaalde intravitreale injecties met bevacizumab (1,25 mg; n=86), of ranibizumab (0,5 mg; n=84). De studie is gesubsidieerd door de Nederlandse organisatie voor gezondheidsonderzoek en zorginnovatie (ZonMw). De primaire uitkomstmaat is verandering van visus (BCVA, best-corrected visual acuity; letter score) bij 6 maanden follow-up. Als secundaire uitkomstmaten worden centrale retinadikte en veiligheid (adverse events) geanalyseerd. Inclusie beperkt zich tot patiënten met de klinische diagnose DME (bevestigd met OCT) en tenminste één oog met een BCVA van 78-24 letters. Er is een  subgroepanalyse uitgevoerd op basis van lage (BCVA ≤ 69 letters) en hoge visus (BCVA > 70 letters).De gemiddelde BCVA op baseline is 69,0 letters in de bevacizumab groep en 68,5 letters in de ranibizumab groep, de gemiddelde leeftijd bedraagt 63,9 jaar in de bevacizumab groep en 64,9 jaar in de ranibizumab groep, en het merendeel van de patiënten (88.1 versus 85.5%) heeft type 2 diabetes mellitus. Voor een overzicht van de studiekarakteristieken en resultaten wordt verwezen naar de evidencetabel.

Vergelijking tussen aflibercept en ranibizumab

De studie van Fouda (2017) is een Noord-Afrikaanse RCT van goede kwaliteit (zie Table of quality assessment), waarin volwassen patiënten met diabetisch macula oedeem worden gerandomiseerd naar behandeling met herhaalde intravitreale injecties met aflibercept (2mg; n=35), en ranibizumab (0,5 mg; n=35). Het is onbekend hoe de studie is gefinancierd. De primaire uitkomstmaat is verandering van visus (BCVA, best-corrected visual acuity; letter score) en verandering van de gemiddelde centrale retinadikte bij een jaar follow-up. Inclusie beperkt zich tot patiënten met de klinische diagnose DME (bevestigd met OCT) en tenminste een oog met een BCVA van 0,1 tot 1,25 snellen decimaal. De gemiddelde BCVA op baseline is 0,17 snellen decimaal in de aflibercept groep en 0,18 snellen decimaal in de ranibizumab groep, en de gemiddelde leeftijd bedraagt 55,1 jaar in de aflibercept groep en 56,6 jaar in de ranibizumab groep. Voor een overzicht van de studiekarakteristieken en resultaten wordt verwezen naar de evidencetabel.

Vergelijking tussen conbercept en ranibizumab

Voor de vergelijking van intravitreale conbercept met intravitreal ranibizumab is de systematische literatuuranalyse gebaseerd op Sun (2020). De systematische review van Sun (2020) is van lage kwaliteit met name vanwege het ontbreken van een risk of bias beoordeling (wel uitgevoerd maar niet gerapporteerd) en het poolen van resultaten uit observationeel en gerandomiseerd onderzoek (zie Table of quality assessment). De individuele studiekwaliteit kan niet worden beoordeeld omdat het uitsluitend Chinese studies betreft gepubliceerd in de eigen taal. Sun (2020) dekt de literatuur tot februari 2019. Sun (2020) includeert één RCT’s en zeven observationele studies waarin intravitreale conbercept (300 patiënten) met intravitreale ranibizumab (288 patiënten) worden vergeleken. Het is onbekend hoe de studie is gefinancierd. De studiegrootte varieert tussen de 50 en 110 deelnemers. De uitkomstmaat is verandering van BCVA (geconverteerd naar logMAR) bij 1, 3 en 6 maanden na behandeling, centrale retinadikte (gemeten middels OCT) en veiligheid (adverse events). Patiënten in de geïncludeerde studies hadden de klinische diagnose DME, bevestigd met OCT.

Vergelijking tussen faricimab en ranibizumab

De studie van Sahni (2019) is een Noord-Amerikaanse multicenter RCT van goede kwaliteit (zie Table of quality assessment), waarin volwassen patiënten met diabetisch macula oedeem worden gerandomiseerd naar behandeling met herhaalde intravitreale injecties met ranibizumab (0,3 mg; n=59), farcimab (1,5 mg; n=54), of farcimab (6,0 mg; n=53). De studie is gesubsidieerd door Roche, en Roche heeft ook inspraak gehad in het design, de uitvoering, analyse, en rapportage van de studie. De primaire uitkomstmaat is verandering van visus (BCVA, best-corrected visual acuity; letter score) en verandering van de gemiddelde centrale retinadikte bij 24 weken follow-up. Inclusie beperkt zich tot patiënten met de klinische diagnose DME (bevestigd met OCT) en tenminste een oog met een BCVA van 73-24 letters (Snellen visus 20/40 tot 20/320). De gemiddelde BCVA op baseline is 64,8 letters (Snellen 20/50), de gemiddelde leeftijd bedraagt 62,6 jaar, en 63,6% is man. Voor een overzicht van de studiekarakteristieken en resultaten wordt verwezen naar de evidence tabel.

Ranibizumab 0,3 mg en 0,5 mg

In 2006 werd 0,5 mg ranibizumab goedgekeurd voor de behandeling van AMD (age-related macular degeneration). In de RISE & RIDE study werd er geen verschil in effectiviteit gevonden tussen maandelijks 0,3 mg en 0,5 mg ranibizumab bij de behandeling van DME gedurende 36 maanden (Brown DM et al, Ophthalmology 2013). In verband met gelijke effectiviteit, werd in 2012 0,3 mg ranibizumab goedgekeurd voor de behandeling van DME in de Verenigde Staten, omdat het mogelijk verminderd risico zou geven op systemische VEGF suppressie. In 2011 werd 0,5 mg ranibizumab goedgekeurd door de EMA voor de behandeling van DME op basis van de RESOLVE, RETAIN, RESTORE en RISE&RIDE studies. Voor DME zijn er geen aanwijzingen dat er een dose-respons relatie zou zijn. Voor de volledigheid staan in tabel 2.1 nogmaals de gebruikte doseringen per studie.

Tabel 2.1. Gebruikte dosering van ranibizumab per studie

Visus (BCVA) – cruciale uitkomstmaat

Vergelijking tussen aflibercept, bevacizumab, en ranibizumab

In de meta-analyses van Virgili (2018) worden voor de uitkomstmaat op basis van een klinisch relevante verbetering van de visus (een verbetering met tenminste 15 ETDRS letters, 3 ETDRS lijnen of 0,3 logMAR) en 1 jaar follow-up statisch significante verschillen gevonden waarbij aflibercept zich positief onderscheidt ten opzichte van ranibizumab en bevacizumab: relatief risico ten opzichte van aflibercept, respectievelijk RR= 0,75 (95% BI=[0,60; 0,94]) en RR= 0,68 (95% BI=[0,53; 0,86]). Tussen behandeling met ranibizumab en bevacizumab wordt een klein en niet statistisch significant verschil gevonden: RR= 1,11 (95%BI=[ 0,87; 1,43]). In absolute termen neemt het aantal patiënten met klinisch relevante verbetering van de visus na 1 jaar behandeling naar schatting af van 37 op de 100 bij behandeling met aflibercept, naar 28 op de 100, en 25 op de 100 bij behandeling met respectievelijk ranibizumab en bevacizumab: number needed to treat, NNT= 10,9 (aflibercept in vergelijking met ranibizumab), NNT= 8,5 (aflibercept in vergelijking met bevacizumab). Het bijbehorende groepsverschil (mean difference, MD) bij vergelijking van aflibercept met ranibizumab, en van aflibercept met bevacizumab bedraagt respectievelijk MD=0,08 (95% BI [0,05; 0,11]) logMAR en MD=0,08 (95% BI=[0,05; 0,11]) logMAR. Tussen behandeling met ranibizumab en bevacizumab wordt geen verschil gevonden: MD=0,00 (95%BI=[−0,02; 0,03]) logMAR. In alle gevallen is het groepsverschil kleiner dan 0,3 logMAR en derhalve niet klinisch relevant.

Wells (2016a) vergelijkt aflibercept, bevacizumab an ranibizumab in een post-hoc subgroepanalyse van de DRCN2015 RCT (Wells 2015) en Wells (2016b) is een extensie van genoemde RCT. Subgroepen worden onderscheiden op basis van lage baseline visus (Snellen visus 20/50 of slechter; BCVA Letter score <69) versus hogere baseline visus (Snellen visus 20/32-20/40; BCVA letter score 78-69), en verder onderverdeeld in patiënten met lage centrale retinadikte op baseline (CST<400µm) versus hogere centrale retinadikte (CST >400µm). De uitkomstmaat is verandering in visus (BCVA gecorrigeerd voor baseline; letter score op een schaal van 0-100) bij 1 jaar follow-up (Wells 2016a) en 2 jaar follow-up (Wells 2016b). De belangrijkste resultaten zijn samengevat in Tabel 1 en 2. Bij de post-hoc subgroepanalyse van Wells (2016a) moet wel worden aangetekend dat het verkennende analyses betreft met een groot aantal vergelijkingen (zonder correctie voor multiple testing), kleine subgroep grootte en een geringe statistische power.

Tabel 2.2. Subgroepanalyse van het effect van intraoculair anti-VEGF op de visus (BCVA): vergelijking tussen aflibercept, bevacizumab, en ranibizumab bij patiënten met een relatief hoge BCVA (bovenste panel) en een relatief lage BCVA (onderste panel). Resultaten na 1 jaar (Wells 2016a) met onderscheid tussen patiënten met een hoge of lage centrale retinadikte op baseline (CST≥400 µm, CST<400 µm), en na 2 jaar (Wells 2016b). Uitkomstmaat: verandering in BCVA t.o.v. baseline (MD letter score; 95%BI). Een positief verschil is in het voordeel van de interventie, statistisch significante effectschattingen zijn vetgedrukt, een groepsverschil van ≥15 letters wordt als klinisch relevant beschouwd.

Tabel 2.3. Subgroepanalyse van het effect van intraoculair anti-VEGF op de visus (zie toelichting bij Tabel 1). Uitkomstmaat: proportie patiënten met klinisch relevante verbetering in BCVA (≥15 letters t.o.v. baseline. Een positief verschil is in het voordeel van de interventie, statistisch significante effectschattingen zijn vetgedrukt.

Bij patiënten met een relatief hoge BCVA op baseline zijn er op basis van gemiddelde verandering in visus op groepsniveau na 1 jaar follow-up (Tabel 1), nauwelijks verschillen in effectiviteit tussen aflibercept, bevacizumab en ranibizumab: de groepsverschillen zijn statistisch niet significant en klinisch niet relevant, en vrijwel onafhankelijk van de centrale retinadikte op baseline. Bij patiënten met een relatief lage BCVA op baseline is er sprake van een klein voordeel voor behandeling met aflibercept in vergelijking met bevacizumab en ranibizumab: de groepsverschillen zijn (overwegend) statistisch significant maar opnieuw niet klinisch relevant, en vrijwel onafhankelijk van de centrale retinadikte op baseline. Ook na 2 jaar follow-up zijn er geen klinisch relevante verschillen in effectiviteit tussen aflibercept, bevacizumab en ranibizumab, en dit geldt voor alle subgroepen. Bij patiënten met een relatief hoge BCVA op baseline en een analyse van responders, patiënten waarbij de visus klinisch relevant verbetert ten opzichte van baseline (Tabel 2), zijn er kleine, statistisch niet significante, verschillen in effectiviteit tussen aflibercept, bevacizumab en ranibizumab. Bij patiënten met een relatief lage BCVA op baseline zijn er aanwijzingen voor een aanzienlijk (klinisch relevant) hoger percentage responders bij behandeling met aflibercept, met name bij patiënten met een relatief hoge centrale retinadikte: 30% en 20% meer responders na behandeling met aflibercept in vergelijking met respectievelijk bevacizumab en ranibizumab. Na 2 jaar follow-up is er echter geen sprake meer van een duidelijk voordeel van aflibercept ten opzichte van bevacizumab of ranibizumab. Samenvattend zijn er aanwijzingen dat aflibercept voordelen biedt in de subgroep patiënten met een relatief lage BCVA op baseline, met name als er ook sprake is van een relatief grote retinadikte, maar na 2 jaar follow-up lijkt er nauwelijks verschil in de effectiviteit van behandeling te bestaan tussen aflibercept, bevacizumab en ranibizumab.

Vergelijking tussen bevacizumab en ranibizumab

De RCT van Vader (2020; Schauwvlieghe 2015) is een non-inferioriteit studie waar een directe vergelijking van bevacizumab en ranibizumab is uitgevoerd om na te gaan of behandeling met bevacizumab niet minder werkzaam is dan behandeling met ranibizumab. Op basis van een verandering van de visus met een non-inferioriteit marge van 3,5 letters blijkt bij 6 maanden follow-up dat non-inferioriteit van bevacizumab aan ranibizumab net niet kan worden vastgesteld (ondergrens tweezijdig 90% BI -3,63 letters). Het bijbehorende groepsverschil is niet statistisch significant en niet klinisch relevant MD=-1,80 letters (95%BI=[-4,17; 0,57]). Voor de uitkomstmaat op basis van een klinisch relevante verandering van de visus met tenminste 15 letters is er sprake van minder behandelsucces in de bevacizumab groep (5.8%) dan in de ranibizumab groep (13.1%), maar het groepsverschil is niet statistisch significant (P = 0,105). In een subgroepanalyse kon eveneens geen non-inferioriteit worden aangetoond tussen bevacizumab en ranibizumab in de subgroep patiënten met een baseline BCVA <69 letters (ondergrens tweezijdig 90%BI= -6,43 letters). Het bijbehorende groepsverschil na 6 maanden follow-up is niet statistisch significant en niet klinisch relevant MD=-3,70 letters (95%BI=[-7,53; 0,13]). In de subgroep met baseline BCVA >70 is wel sprake van non-inferioriteit (ondergrens tweezijdig 90%BI= -2,57). Het bijbehorende groepsverschil is niet statistisch significant en niet klinisch relevant MD=-0.50 (95%BI=[-2,94; 1,94]). Overigens moet wel worden aangetekend dat de subgroepanalyse niet over voldoende power beschikte om non-inferioriteit betrouwbaar aan te tonen.

Vergelijking tussen aflibercept en ranibizumab

De RCT van Fouda (2017) biedt eveneens een directe vergelijking van aflibercept en ranibizumab. Voor de uitkomstmaat verandering in visus (snellen decimaal notatie), bij een jaar follow-up bedraagt het groepsverschil bij vergelijking van aflibercept met ranibizumab: MD = -0,06 (95%BI=[-0,18; 0,06]). Wanneer verbetering of verslechtering wordt gedefinieerd als een 0,1 snellen decimaal verandering van de BCVA score, liet in de aflibercept groep 63% (22/35) van de ogen verbetering zien, 20% (7/35) verslechtering zien, en was er bij 17% (6/35) geen verschil waarneembaar. In de ranizumab groep liet 57,1% (20/35) ogen verbetering zien, 20% (7/35) verslechtering zien, en was er bij 23% (8/35) geen verschil waarneembaar. Samenvattend suggereert de RCT van Fouda (2017) een vergelijkbare effectiviteit van aflibercept en ranibizumab na een jaar behandeling. Dit resultaat komt niet overeen met het resultaat van de netwerk meta-analyse in Virgili (2018) die een grotere effectiviteit laat zien voor aflibercept. Door de geringe studieomvang zou inclusie van Fouda (2017) in de netwerk meta-analyse van Virgili (2018) echter niet tot een ander resultaat van de netwerk meta-analyse leiden.

Vergelijking tussen conbercept en ranibizumab

De systematische review van Sun (2020) biedt een vergelijk van conbercept met ranibizumab na 1, 3 en 6 maanden follow-up. Voor de uitkomstmaat verandering in visus (geconverteerd naar logMAR), blijkt bij 6 maanden follow-up dat conbercept een klinisch relevante verbetering van de visus oplevert in vergelijking met ranibizumab (SMD−0.74; 95%BI=[−1,28; −0,2]). Deze effectschatting is echter geheel gebaseerd op resultaten uit observationeel onderzoek. De enige RCT laat geen verschil zien tussen conbercept en ranibizumab na 1 en 3 maanden follow-up, resultaten bij 6 maanden follow-up worden niet gerapporteerd. Mede door de lage kwaliteit van de SR (zie eerder in de tekst) kan geen betrouwbare conclusie worden getrokken over de effectiviteit van conbercept in vergelijking met ranibizumab.

Vergelijking tussen faricimab en ranibizumab

De RCT van Sahni (2019) biedt een directe vergelijking van 6.0 mg faricimab, 1.5 mg faricimab, en 0.3 mg ranibizumab. Voor de uitkomstmaat verandering in visus (BCVA gecorrigeerd voor baseline; letter score op een schaal van 0-100), bij 24 weken follow-up wordt bij patiënten die niet eerder met anti-VEGF zijn behandeld (n=168) een toename in BCVA waargenomen ten opzichte van baseline met respectievelijk 10,3 letters (95%BI, [7,9; 12,7]), 11,7 letters (95%BI, [9.2; 14.2]) en 13,9 letters (95%BI=[11.2; 16,6]) voor de 0.3 mg ranibizumab, 1.5 mg faricimab, 6.0 mg faricimab groep.

Bij patiënten behandeld met 6.0 mg faricimab is daarmee sprake van een statistisch significant voordeel in vergelijking met ranibizumab (MD= 3,6; 95%BI, [0,08; 7,1]), dit groepsverschil is echter niet klinisch relevant. Het percentage patiënten met een klinisch relevante verandering van de visus (tenminste 15 letters) bedraagt 36,0% en 42,5% in de faricimab groepen (respectievelijk 1,5 mg en 6,0 mg faricimab) en 35,3% in de ranibizumab groep: bij de hoogste dosering faricimab is het groepsverschil (MD= 7,2%; 95%BI=[-10,6; 24,5]) klinisch relevant maar niet statistisch significant.

Retinale dikte – belangrijke uitkomstmaat

Vergelijking tussen aflibercept, bevacizumab, en ranibizumab

Meta-analyse van de gemiddelde verandering in centrale retinadikte (Virgili 2018) laat statistisch significante verschillen zien, waarbij aflibercept zich positief onderscheidt (sterkere afname retinadikte) ten opzichte van bevacizumab (MD=68 µm; 95%BI=[29; 108]) en ranibizumab (MD=39 µm; 95%BI=[2; 76]). Het verschil met bevacizumab is tevens klinisch relevant. Wanneer ranibizumab wordt vergeleken met bevacizumab is er sprake van een statistisch significant voordeel voor ranibizumab maar dit verschil is niet klinisch relevant (MD=29 µm; 95%BI=[1; 58]).

Wells (2016a) vergelijkt aflibercept, bevacizumab en ranibizumab. Bij patiënten met een relatief hoge BCVA en relatief grote centrale retinadikte op baseline is er sprake van een statistisch significant en klinisch relevant voordeel voor behandeling met aflibercept en ranibizumab in vergelijking met bevacizumab (1 jaar follow-up): respectievelijk MD= -112 μm (95%BI=[-157; -68]) en MD= -90 μm (95%BI=[-132; -48]). Het verschil in effectiviteit tussen aflibercept en ranibizumab is daarentegen statistisch niet significant en klinisch niet relevant. Bij patiënten met een relatief hoge BCVA en relatief lage centrale retinadikte worden geen klinisch relevante verschillen in effectiviteit waargenomen tussen aflibercept, ranibizumab en bevacizumab. Een vergelijkbaar beeld ontstaat bij behandeling van patienten met een relatief lage BCVA: alleen bij de patienten met een relatief grote centrale retinadikte op baseline is er sprake van een statistisch significant en klinisch relevant voordeel voor behandeling met aflibercept en ranibizumab in vergelijking met bevacizumab: respectievelijk MD= -123 μm (95%BI=[-155; -91]) en MD= -99 μm (95%BI=[-133; -66]).

Wells (2016b) rapporteert resultaten na een follow-up van 2 jaar. Bij patiënten met een relatief hoge BCVA op baseline (ongeacht centrale retinadikte) is er na 2 jaar follow-up sprake van een statistisch significant en klinisch relevant voordeel van aflibercept ten opzichte van bevacizumab, terwijl behandeling met ranibizumab net geen klinisch relevant voordeel bereikt in vergelijking met bevacizumab: respectievelijk MD= -57 μm (95%BI=[-83; -32]) en MD= -45 μm (95%BI=[-70; -21]). Bij patienten met een relatief lage BCVA op baseline (ongeacht centrale retinadikte) en 2 jaar follow-up is er alleen bij behandeling met aflibercept sprake van een statistisch significant voordeel ten opzichte van bevacizumab, het verschil in effectiviteit is echter niet klinisch relevant: MD= -42 μm (95%BI=[-77; -7]).

Tabel 2.4. Subgroepanalyse van het effect van intraoculair anti-VEGF op de centrale retinadikte (CST): vergelijking tussen aflibercept, bevacizumab, en ranibizumab bij patiënten met een relatief hoge BCVA (bovenste panel) en een relatief lage BCVA (onderste panel). Resultaten na 1 jaar (Wells 2016) met onderscheid tussen patiënten met een hoge of lage centrale retinadikte op baseline (CST≥400 µm, CST<400 µm), en na 2 jaar (Wells 2016b). Uitkomstmaat: verandering in centrale retinadikte t.o.v. baseline (µm; 95%BI). Een negatief verschil is in het voordeel van de interventie, statistisch significante effectschattingen zijn vetgedrukt, een groepsverschil van ≥50 µm wordt als klinisch relevant beschouwd.

Vergelijking tussen bevacizumab en ranibizumab

De RCT van Vader (2020; Schauwvlieghe 2015) biedt een vergelijking van bevacizumab en ranibizumab. Bij 6 maanden follow-up wordt een statistisch significant en klinisch relevant verschil waargenomen in het voordeel van ranibizumab: MD= 74 µm (95%BI=[41; 107]). Dit resultaat sluit aan bij de netwerk meta-analyse (Virgili 2018), alhoewel het voordeel van ranibizumab in vergelijking met bevacizumab groter uitvalt dan in de netwerk meta-analyse.

In een post-hoc subgroepanalyse wordt bij patiënten met BCVA ≤69 letters op baseline (gemiddelde centrale retinadikte 60,8-62,1 µm) eveneens een statistisch significant en klinisch relevant verschil waargenomen in het voordeel van ranibizumab: MD=131 µm (95%BI=[74; 188]). In de subgroep patiënten met BCVA ≥70 letters op baseline (gemiddelde centrale retinadikte 64,7-75,0 µm) is er ook sprake van een statistische significant voordeel voor ranibizumab maar het verschil is niet klinisch relevant (MD=26 µm (95%BI=[9; 61]).

Vergelijking tussen aflibercept en ranibizumab

Fouda (2017) biedt een directe vergelijking van aflibercept en ranibizumab. Bij een jaar follow-up wordt een statistisch niet significant en klinisch niet relevant verschil waargenomen in het voordeel van aflibercept: MD=26,5 μm (95%BI=[-14,1; 67,1]). Dit resultaat sluit aan bij de resultaten van de netwerk meta-analyse (Virgili 2018).

Vergelijking tussen conbercept en ranibizumab

De systematische review van Sun (2020) biedt een vergelijk van conbercept met ranibizumab na 1, 3 en 6 maanden follow-up. Voor de uitkomstmaat verandering in centrale retinadikte, blijkt bij 6 maanden follow-up dat conbercept een klinisch relevante verbetering (afname) in centrale retinadikte oplevert in vergelijking met ranibizumab (SMD = −1,27; 95% BI[−2,33; −0,21]). Deze effectschatting is echter geheel gebaseerd op resultaten uit observationeel onderzoek. De enige RCT laat slechts een gering (klinisch niet relevant) en statistisch niet significant verschil zien tussen conbercept en ranibizumab na 1 en 3 maanden follow-up, resultaten bij 6 maanden follow-up worden niet gerapporteerd. Mede door de lage kwaliteit van de SR (zie eerder in de tekst) kan geen betrouwbare conclusie worden getrokken over de effectiviteit van conbercept in vergelijking met ranibizumab.

Vergelijking tussen faricimab en ranibizumab

Sahni 2019 biedt een directe vergelijking van 1,5 mg faricimab, 6,0 mg faricimab, en 0,3 mg ranibizumab. Bij patiënten die niet eerder met anti-VEGF zijn behandeld (n=168) wordt na 24 weken een afname van de centrale retinadikte waargenomen ten opzichte van baseline van respectievelijk: MD=-205 µm (95%BI=[-228; -181]), MD=-217 µm (95%BI=[-242; -192]), en MD=-226 µm (95%BI=[-252; -200]). De verschillen in effectiviteit zijn daarmee gering, statistisch niet significant en klinisch niet relevant.

Ernstige bijwerkingen en complicaties – belangrijke uitkomstmaat

zie Bijwerkingen en complicaties (alle vergelijkingen).

Overige uitkomstmaten – belangrijke uitkomstmaten

Virgili (2014, 2018) rapporteert geen uitkomsten met betrekking tot belasting voor de patiënt, en kosten (inclusief tijdsinvestering behandelaar) of kosteneffectiviteit. Het aantal intravitreale injecties varieert nauwelijks tussen de anti-VEGF middelen (mediaan tussen 9 en 10). Wel is vaker sprake van een indicatie voor (aanvullende) laserbehandeling bij gebruik van bevacizumab of ranibizumab in vergelijking tot aflibercept (DRCRN 2015): het percentage patiënten dat een aanvullende laserbehandeling ondergaat bedraagt respectievelijk 56%, 46%, en 37% (DRCRN 2015).

Nog grotere verschillen worden waargenomen als de analyse wordt beperkt tot de patiënten met lagere visus (BCVA<69): aanvullende laserbehandeling bij respectievelijk 65% (bevacizumab), 50% (ranibizumab), en 37% (aflibercept) van de patiënten.

Anti-VEGF versus corticosteroïden

Voor de vergelijking van anti-VEGF versus corticosteroïden is de systematische literatuuranalyse gebaseerd op Ford (2013), en de aanvullende studie (Gillies 2014). De systematische review van Ford (2013) is van goede kwaliteit (zie Table of quality assessment). Ford (2013) vergelijkt anti-VEGF middelen met corticosteroïd-, laser- of controlebehandeling. Ford (2013) dekt de literatuur tot juli 2012 en includeert zowel RCT’s als observationeel onderzoek (voor de evaluatie van bijwerkingen en complicaties). Studies met een follow-up van minder dan zes maanden, minder dan 25 ogen per interventie, of studies waarin sprake was van een eenmalige injectie met anti-VEGF of corticosteroïden werden uitgesloten.

Ford (2013) includeert 3 RCT’s voor de vergelijking van anti-VEGF met corticosteroïden (Oliveira Neto 2011; DRCRN 2010, 2011; Lim 2012). Vanwege te grote klinische heterogeniteit (verschillen in studiepopulatie, interventies, en uitkomstmaten) is een meta-analyse van de resultaten niet mogelijk, en worden de resultaten van de individuele studies hieronder besproken. De RCT van Oliveira Neto (2011) wordt in deze analyse niet meegenomen omdat alleen een samenvatting beschikbaar is en door het ontbreken van een officiële publicatie de kwaliteit van de resultaten niet kan worden beoordeeld. Op basis van de inclusiecriteria van Ford (2013) werd voor de vergelijking van anti-VEGF met corticosteroïden in een aanvullende zoekactie de RCT van Gillies (2014) geïdentificeerd. De literatuuranalyse is derhalve gebaseerd op drie RCT’s (DRCRN 2010, 2011; Lim 2012; Gillies 2014). De belangrijkste studiekarakteristieken, resultaten, en beoordeling van de individuele studieopzet zijn opgenomen in de evidencetabellen.

De studiegrootte varieert tussen 61 en 691 deelnemers. Patiënten in de geïncludeerde studies hadden de klinische diagnose DME, bevestigd met OCT. Er is variatie in de inclusiecriteria die worden gehanteerd in de RCT’s. In DRCRN (2010, 2011) worden patiënten die in de laatste vier maanden zijn gelaserd uitgesloten, en ook patiënten zonder eerdere laserbehandeling geïncludeerd. Gillies (2014) beperkt zich juist tot patiënten die niet reageren op een laserbehandeling, terwijl Lim (2012) alle patiënten uitsluit die eerder zijn behandeld voor DME. Er is eveneens variatie in de gebruikte medicatie en dosering. De RCT’s vergelijken ranibizumab met triamcinolone (DRCRN 2010, 2011; in combinatie met laser binnen 3-10 dagen), bevacizumab met triamcinolon (Lim 2012), of bevacizumab met dexamethason (Gillies 2014). In Lim (2012) is het aantal injecties beduidend lager dan in DRCRN (2010, 2011) en Gillies (2014). De kwaliteit van de studies is overwegend hoog (zie beoordeling van de individuele studieopzet in de evidencetabellen). Lim (2012) is een Zuid-Koreaanse studie, DRCRN (2010, 2011) en Gillies (2014) zijn respectievelijk uitgevoerd in de Verenigde Staten en Australië. DRCRN (2010, 2011) en Gillies (2014) zijn gesponsord door de fabrikant van anti-VEGF of corticosteroïd implantaat.

Visus (BCVA) – cruciale uitkomstmaat

De DRCRN (2010, 2011) kent vier armen (totaal aantal deelnemers 691; 854 ogen): ranibizumab (0,5 mg) in combinatie met prompte laserbehandeling (binnen 3-10 dagen na ranibizumab; RPL), ranibizumab in combinatie met uitgestelde (‘deferred’) laserbehandeling (≥24 weken; RDL), triamcinolon (4 mg) in combinatie met prompte laserbehandeling (TPL), en placebo in combinatie met prompte laserbehandeling (controlegroep; CPL). In alle gevallen beperkt de statistische analyse zich tot een vergelijking met de controlegroep met alleen laserbehandeling.

Bij een jaar follow-up (DRCRN 2010) is er in beide ranibizumab groepen (RPL en RDL; 8-9 injecties) sprake van een statistisch significant grotere verbetering van de visus (BCVA) dan in de controlegroep (CPL), terwijl er maar een klein en statistisch niet significant verschil bestaat tussen de triamcinolon (3 injecties) en controlegroep: gemiddeld groepsverschil (letters), MD=5,8 (95% BI=[3,2;8,5]) en 6,0 (95% BI=[3,4;8,6]) voor RPL en RDL, versus MD= 1,1 (95% BI=[-1,5;3,7]) voor TPL. In de ranibizumab groepen is er bij 28-30% van de behandelde ogen sprake van een verbetering in visus met tenminste 15 letters tegen 21% in de triamcinolon groep, en 15% in de controlegroep: MD=16% (95% BI=[6;26]) en 13% (95% BI=[4;22]) voor RPL en RDL, versus MD= 6% (95% BI=[-2;15]; statistisch niet significant) voor TPL. Ook worden in de ranibizumab groepen minder mensen geconfronteerd met een afname in visus met tenminste 15 letters: MD= -6% (95% BI=[-11;-2]) en -6% (95% BI=[-10;-1]) voor RPL en RDL, versus MD= 0% (95% BI=[-6;6]; statistisch niet significant) voor TPL. Deze resultaten laten een grotere effectiviteit zien van ranibizumab (in combinatie met prompte of uitgestelde laserbehandeling) dan van triamcinolon (in combinatie met prompte laserbehandeling). De effectiviteit van triamcinolon in combinatie met prompte laserbehandeling verschilt niet significant van behandeling met alleen laser.

Uit een vooraf gedefinieerde subgroep analyse blijkt dat er aanzienlijk verschil bestaat in effectiviteit van de behandeling tussen pseudofake en fake ogen (respectievelijk N=273 en 581 ogen). Bij ogen met eigen lens, is er sprake van een verbetering in visus met tenminste 10 letters bij 54% (RPL), 54% (RDL), 26% (TPL), en 27% (controle; CPL). Bij pseudofake ogen bedragen deze percentages, 43% (RPL), 30% (RDL), 47% (TPL), en 30% (CPL). Een vergelijkbaar beeld ontstaat bij analyse op basis van verslechtering van de visus met tenminste 10 letters: 2% (RPL), 3% (RDL), 20% (TPL), en 15% (CPL) bij fake ogen, en 5% (RPL), 4% (RDL), 3% (TPL), en 10% bij pseudofake ogen. Resultaten gebaseerd op een verbetering of verslechtering met tenminste 15 letters worden niet gerapporteerd. Deze resultaten suggereren een vergelijkbaar effect op de visus (BCVA) van ranibizumab en triamcinolon bij pseudofake ogen. Bij ogen met eigen lens lijkt de effectiviteit van triamcinolon in combinatie met prompte laserbehandeling lager dan die van ranibizumab in combinatie met laser, en vergelijkbaar met de effectiviteit van behandeling met alleen laser, waarschijnlijk ten gevolge van cataractontwikkeling. Hierbij moet wel worden aangetekend dat de studiegrootte (sample size) is afgestemd op de continue uitkomstmaat (BCVA) en zonder rekening te houden met de subgroep analyse.

Bij twee jaar follow-up (DRCRN 2011) zijn de resultaten in grote lijnen vergelijkbaar al wordt in veel gevallen geen statistische significantie meer bereikt. Er wordt een grotere verbetering van de visus (BCVA) waargenomen in de ranibizumab groepen (RPL en RDL) dan in de controlegroep (CPL), en een klein en statistisch niet significant verschil tussen de triamcinolon en controlegroep: gemiddeld groepsverschil (letters), MD=3,8 (95% BI=[-0,4;7,7]) en 5,8 (95% BI=[1,9;9,8]) voor RPL en RDL, versus MD= -1,5 (95% BI=[-5,5;2,4]) voor TPL. Als de analyse wordt beperkt tot de pseudofake ogen bedragen de gemiddelde groepsverschillen: MD= 0.5 (95%BI=[-5,5;6,6]) en 3,5 ([-2,3;9,3]) voor RPL en RDL, versus MD=1,6 ([-4,5;7,6]) voor TPL (alle groepsverschillen zijn statistisch niet significant).

Lim (2012) randomiseert naar drie behandelarmen (totaal aantal deelnemers 105; 111 ogen): bevacizumab (1,25 mg) in combinatie met triamcinolon (2 mg), alleen bevacizumab (tweemaal 1,25 mg), of alleen triamcinolon (2 mg). Bij een jaar follow-up worden geen statistisch significante verschillen waargenomen in visus tussen de behandelgroepen (BCVA; logMAR schaal): respectievelijk BCVA=0,49 (standaard deviatie, SD=0,32), 0,46 (SD=0,28), en 0,49 (SD=0,19). Resultaten gebaseerd op een verbetering of verslechtering in visus met 15 of meer letters worden niet gerapporteerd. Hierbij moet wel worden aangetekend dat Lim (2012) een geringe studieomvang heeft (36-38 ogen per behandelarm), uitsluitend patiënten includeert die niet eerder voor DME zijn behandeld, en de injectiefrequentie ongebruikelijk laag is (gemiddelde injectiefrequentie van 3,5 en 2,0 voor respectievelijk bevacizumab en triamcinolon).

Gillies (2014) randomiseert naar twee behandelarmen (totaal aantal deelnemers 61; 88 ogen): bevacizumab (1,25 mg) of een slow-release dexamethason implantaat (0,7 mg; Ozurdex, Allergan Inc, CA). Bij een jaar follow-up bedraagt het gemiddelde aantal injecties 8,6 (bevacizumab) en 2,7 (dexamethason). Er wordt geen statistisch significant verschil waargenomen in verbetering van de visus ten opzichte van baseline tussen de behandelgroepen (BCVA; ETDRS letters): respectievelijk MD= 8,9 (95%BI=[6,27;11,6]) en 5,6 (95%BI=[0,90;10,3]; p=0,24 voor vergelijking van de groepen).

In 31% van de behandelde ogen in de bevacizumab groep en 22% in de dexamethason groep verbetert de visus met tenminste 15 letters (p=0,46). Bij geen van de ogen behandeld met bevacizumab en vier van de ogen (9%) behandeld met dexamethason is sprake van een verslechtering van de visus met 15 of meer letters, bij drie patiënten als gevolg van een toename in de densiteit van cataract.

Retinale dikte – belangrijke uitkomstmaat

In DRCRN (2010) bedraagt het verschil in afname in centrale retinadikte in vergelijking tot de controlegroep met alleen laserbehandeling bij een jaar follow-up: MD= -55 µm (95%BI=[-78;-32]) en -49 µm (95%BI= [-72;-26]]) in de ranibizumab groepen RPL en RDL, en MD= -52 µm (95%BI=[-75;-29]) in de triamcinolon groep (TPL). Als behandelsucces wordt gedefinieerd het bereiken van een centrale retinadikte lager dan 250 µm, is het behandelsucces afhankelijk van de behandeling, 53% en 42% in de ranibizumab groepen, 47% in de triamcinolon groep, en 27% in de controlegroep (CPL): relatief risico ten opzichte van de controlegroep, RR= 2,00 [1,52;2,64] en 1,55 [1,13;2,13] in de ranibizumab groepen en RR= 1,76 [1,31;2,36] in de triamcinolon groep. Deze resultaten laten een vergelijkbare effectiviteit zien van ranibizumab (in combinatie met prompte of uitgestelde laserbehandeling) en triamcinolon (in combinatie met prompte laserbehandeling), en een significant lagere effectiviteit van alleen laserbehandeling. Bij twee jaar follow-up (DRCRN 2011) worden kleinere verschillen in effectiviteit waargenomen tussen de behandelgroepen, en is het verschil in effectiviteit tussen triamcinolon- en controlegroep statistisch niet significant: relatief risico op het bereiken van een centrale retinadikte lager dan 250 µm, ten opzichte van de controlegroep, RR= 1,34 (95%BI=[1,03;1,76]) en 1,35 (95%BI=[1,03;1,78]) in de ranibizumab groepen en RR= 1,16 (95%BI=[0,88;1,52]) in de triamcinolon groep

Lim (2012) vergelijkt bevacizumab met triamcinolon en vindt bij een jaar follow-up geen statistisch significant verschil in centrale retinadikte: respectievelijk 268 µm (SD=74) en 249 µm (SD=78). Gillies (2014) vergelijkt bevacizumab met dexamethason en vindt bij een jaar follow-up wel een statistisch significant grotere afname in centrale retinadikte na dexamethasonbehandeling: respectievelijk MD= -122 µm en -187 µm (p=0,015 voor vergelijking van de groepen).

Ernstige bijwerkingen en complicaties – cruciale uitkomstmaat

zie Bijwerkingen en complicaties (alle vergelijkingen).

Overige uitkomstmaten – belangrijke uitkomstmaten

Ford (2013) en Gillies (2014) rapporteren geen uitkomsten met betrekking tot belasting voor de patiënt, en kosten (inclusief tijdsinvestering behandelaar) of kosteneffectiviteit. Wel geven de studies inzicht in een aantal bepalende factoren: verschillen in effectiviteit tussen de behandelmodaliteiten, de hogere frequentie van intravitreale injecties (en ziekenhuisbezoek) bij gebruik van anti-VEGF middelen in vergelijking tot corticosteroïden, en de hogere incidentie van verhoogde oogdruk en cataract (en daaruit voortvloeiende behandeling) bij gebruik van corticosteroïden.

Bijwerkingen en complicaties (alle vergelijkingen)

Voor bijwerkingen en complicaties is de systematische literatuuranalyse gebaseerd op de systematische reviews van Virgili (2014) en Ford (2013), en de aanvullende studies (DRCRN (2015; Gillies 2014). Voor een overzicht van de bijwerkingen zoals deze worden vermeld in de officiële productinformatie (SmPC) van de diverse geneesmiddelen, verwijzen wij u naar de website van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (www.cbg-meb.nl) en voor meldingen van mogelijke bijwerkingen naar de website van Bijwerkingencentrum Lareb (www.lareb.nl).

Update (september 2020): Voor een update van deze richtlijnmodule is voor bijwerkingen en complicaties de systematische literatuuranalyse mede gebaseerd op de systematische reviews van Virgili (2018), Sun (2020), Reibaldi (2020), en Thulliez (2018), en aanvullende studies (Wells 2016a, 2016b; Fouda 2017 Vader 2020; Sahni 2019).

Anti-VEGF

Ernstige oculaire complicaties zoals endophthalmitis komen nauwelijks voor in de geïncludeerde RCT’s. Als alle anti-VEGF middelen gezamenlijk worden vergeleken met laser- of controlebehandeling (Fig. 5-7; Virgili 2014), blijkt er geen statistisch significant verschil in de incidentie van ernstige systemische adverse events (RR=0,98; 95%BI=[0,83; 1,17]; 15 studies, 441 events in 2985 deelnemers), arterieel trombo-embolische events (RR=0,89; 95%BI=[0,63; 1,25]; 14 studies, 129 events in 3034 deelnemers), of totale mortaliteit (RR=0,88; 95%BI=[0,52; 1,47]; 63 events in 3562 deelnemers). Hierbij moet wel worden opgemerkt dat er niet altijd sprake is van volledige rapportage van veiligheidsdata, en in enkele studies patiënten met een cardiovasculaire voorgeschiedenis zijn uitgesloten. Met betrekking tot eventuele verschillen in de veiligheid (ernstige bijwerkingen en complicaties) tussen de anti-VEGF middelen laat Virgili (2014) geen conclusies toe, aangezien het hier indirecte vergelijkingen betreft en bovendien met een lage statistische power om verschillen in veiligheid tussen anti-VEGF middelen te kunnen detecteren. In de recente RCT van de DRCRN (2015) worden de effectiviteit en veiligheid van aflibercept, bevacizumab en ranibizumab wel rechtstreeks vergeleken (218-224 patiënten per studiearm), en geen statistisch significante verschillen in oculaire of systemische adverse events worden geconstateerd (primaire analyse). In een post-hoc analyse naar de frequentie van cardiale en vasculaire adverse events (gecombineerde MedDRA systeem orgaanklassen voor cardiale en vasculaire aandoeningen) is er wel sprake van een statistisch significant hogere frequentie van adverse events in de ranibizumab groep (17% van de patiënten met tenminste één event bij een jaar follow-up; cardiovasculaire events m.u.v. hypertensie) ten opzichte van de overige armen (9% bij zowel aflibercept als bevacizumab; p-waarde 0,01). Hierbij moet wel worden aangetekend dat de studiegrootte (statistische power) is afgestemd op de primaire uitkomstmaat (BCVA) en onvoldoende is voor een betrouwbare analyse van eventuele verschillen in veiligheid tussen de anti-VEGF middelen.

Figuur 2.5. Forest plot van de vergelijking tussen anti-VEGF en laser: relatief risico op ernstige systemische adverse events bij een tot twee jaar follow-up. Random effects model. Cochrane Risk of bias beoordeling (Virgili 2014).

Figuur 2.6. Forest plot van de vergelijking tussen anti-VEGF en laser: relatief risico op trombo-embolische events bij een tot twee jaar follow-up. Random effects model. Cochrane Risk of bias beoordeling (Virgili 2014).

Figuur 2.7. Forest plot van de vergelijking tussen anti-VEGF en laser: relatief risico op mortaliteit. Random effects model (Virgili 2014).

Deze update bevestigt eerdere bevindingen. Ernstige oculaire complicaties zoals endophthalmitis komen nauwelijks voor in de geïncludeerde RCT’s. Virgili (2018) vergelijkt aflibercept, bevacizumab en ranibizumab met een controlebehandeling (lasercoagulatie), en hieruit blijken geen statistisch significante verschillen in de incidentie van ernstige systemische adverse events (respectievelijk: RR=0,98; 95%BI=[0,83; 1,16], RR=0,93; 95%BI=[0,73; 1,19], en RR=0,97; 95%BI=[0,80; 1,17]), arterieel trombo-embolische events (respectievelijk: RR=0,88; 95%BI=[0,37; 2,13], RR=0,94; 95%BI=[0,33; 2,66], en RR=1,09; 95%BI=[0,52; 2,29]), of totale mortaliteit (respectievelijk: RR=1,01; 95%BI=[0,34; 3,03], RR=1,61; 95%BI=[0,45; 5,69], en RR=0,90; 95%BI=[0,40; 2,01]). Virgili (2018) vergelijkt ook ranibizumab met aflibercept, en ranibizumab met bevacizumab, en hieruit blijkt eveneens dat er geen statistisch significante verschillen kunnen worden waargenomen in de incidentie van ernstige systemische adverse events (respectievelijk: RR=0,98; 95%BI=[0,82; 1,19], RR=1,04; 95%BI=[0,84; 1,28]), arterieel trombo-embolische events (respectievelijk: RR=1,24; 95%BI=[0,48; 3,19], RR=1,17; 95%BI=[0,43; 3,13]), of totale mortaliteit (respectievelijk: RR=1,16; 95%BI=[0,38; 3,58], RR=0,73; 95%BI=[0,22; 2,37]). Hierbij moet wel vermeld worden dat het hier grotendeels indirecte vergelijkingen betreft en bovendien met een lage statistische power om verschillen in veiligheid tussen anti-VEGF middelen te kunnen detecteren.

Thulliez (2018) vergelijk 21 systematische reviews gepubliceerd tussen januari 2011 en juni 2016, die een totaal van 57 RCTs includeerden. Van deze systematische reviews rapporteerde 11 reviews adverse events als primaire uitkomst. Op basis van alle geïncludeerde studies wordt geconcludeerd dat behandeling met aflibercept, ranibizumab en bevacizumab niet leidt tot een verhoogd risico op systemische adverse events.

Sun (2020) vergelijkt conbercept met ranibizumab, en vindt geen statistisch significant verschil in het risico op verhoogde intra-oculaire oogdruk (OR=1.71; 95%BI=[0,55; 5,25]) en conjunctivale bloeding (OR=0.89; 95%BI=[0,34; 2,34]). Sahni 2019 vergelijkt faricimab met ranibizumab en aan het einde van de studieperiode (36 weken) zijn er geen nieuwe of onverwachte oculaire of systemische events waargenomen. Van alle deelnemers in deze studie ervaarden 1.8% (4/224) glasvlochtbloeding en 1.8% (4/224) een arterieel trombo-embolisch event.

Reibaldi (2020) heeft een meta-analyse uitgevoerd naar de relatie tussen sterftecijfer en anti-VEGF behandeling bij patiënten met diabetisch macula-oedeem, leeftijd gerelateerde maculadegeneratie of retinale vaatocclusie (34 studies; 8887 patiënten). Hierbij werden geen statistisch significant verschillen waargenomen tussen de anti-VEGF groep en controle groep. Hierbij moet wel worden vermeld dat er sprake is van lage statistische power en dat een eventueel verhoogd sterfterisico bij intravitreale anti-VEGF behandeling, met name bij een groot aantal injecties, niet volledig kan worden uitgesloten. Samenvattend, zijn er bij behandeling met anti-VEGF middelen geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op ernstige oculaire complicaties, ernstige systemische adverse events, arterieel trombo-embolische events, of totale mortaliteit. Daarnaast lijken er geen klinisch relevante verschillen in veiligheid te bestaan tussen individuele anti-VEGF middelen. Vanwege de lage statistische power kan echter een klinisch relevant verschil in veiligheid tussen anti-VEGF middelen ook niet formeel worden uitgesloten.

Corticosteroïden

Ford (2013) includeert twee studies naar dexamethason en rapporteert hogere incidenties van ontstekingen in de voorste oogkamer (21-27% in vergelijking met 9% in de controlegroep zonder behandeling), van glasvochtbloedingen (20-23% versus 5% in controlegroep zonder behandeling), en van verhoogde oogdruk (9-20% versus 0-2% in controlegroep zonder behandeling of behandeling met alleen laser). Gillies (2014) vergelijkt dexamethason met bevacizumab en constateert hogere incidenties van verhoogde oogdruk (toename met 5 mmHg: 46% versus 19%), van cataract progressie (toename met twee 'Age-Related Eye Disease Study grades': 13% versus 5%), en van cataractoperaties (6,5% versus 2,4%). Ford (2013) includeert tien studies naar gebruik van triamcinolon, en constateert een duidelijk toename in de incidentie van verhoogde oogdruk (68% versus 10% in placebo) en cataractoperaties (56% versus 8% in placebo, bij drie jaar follow-up). In DRCRN (2010, 2011) is de incidentie van cataractoperaties ook substantieel verhoogd in de triamcinolon-groep ten opzichte van de ranibizumab-groep en controlegroep (respectievelijk 59% versus 14% en 14%; p<0.001 voor beide vergelijkingen; twee jaar follow-up). Een vergelijkbaar beeld ontstaat voor het optreden van een verhoogde oogdruk (toename met 10 mmHg of meer, of gebruik van oogdrukverlagende medicatie: 50% in de triamcinolon-groep versus 9% en 11% in de ranibizumab en controlegroep; p<0,001 voor beide vergelijkingen; twee jaar follow-up). Systemische bijwerkingen (adverse events) zijn zeldzaam. Bij de interpretatie van deze resultaten moet rekening worden gehouden met de relatief geringe studieomvang en studieduur, die geen eenduidige uitspraak toelaten over zeldzame bijwerkingen of complicaties, of bijwerkingen en complicaties die relatief laat of na langdurige behandeling optreden.

Laser

Er zijn geen aanwijzingen dat het risico op oculaire of systemische adverse events verhoogd is na laserbehandeling (zie bovenstaande vergelijkingen met anti-VEGF en corticosteroïd behandeling en Fig. 5-7).

Bewijskracht van de literatuur

In alle gevallen is de bewijskracht gebaseerd op gerandomiseerd onderzoek en is het uitgangspunt bij het bepalen van de bewijskracht hoog. Voor de vergelijking tussen anti-VEGF en laser is de bewijskracht voor de uitkomstmaten visus (BCVA) en centrale retinadikte hoog, de effecten zijn groot en robuust en de heterogeniteit is laag. Voor de vergelijking tussen anti-VEGF middelen onderling is de bewijskracht voor de uitkomstmaat visus (BCVA) redelijk, de bewijskracht is met een niveau verlaagd vanwege imprecisie (effectschatting overlapt met grens voor klinische relevantie). Voor conclusies gebaseerd op subgroepanalyses is de bewijskracht voor alle uitkomstmaten laag, er is met twee niveau’s verlaagd vanwege risk of bias (post-hoc subgroepanalyse) en imprecisie (enkele studie; onvoldoende statistische power). Voor de vergelijking tussen anti-VEGF middelen onderling is de bewijskracht voor de uitkomstmaat centrale retinadikte: redelijk (vergelijking tussen aflibercept en bevacizumab; een niveau verlaagd vanwege imprecisie) of laag (vergelijking tussen aflibercept en ranibizumab; twee niveau’s verlaagd vanwege risk of bias, indirectheid en imprecisie). Voor de vergelijking tussen conbercept en ranibizumab is de bewijskracht voor alle uitkomstmaten zeer laag vanwege ernstige risk of bias, indirectheid en imprecisie. Voor de vergelijking farcimab en ranibizumab is de bewijskracht voor de uitkomstmaten visus en centrale retinadikte laag, de bewijskracht is met twee niveaus verlaagt vanwege indirectheid en ernstige imprecisie. Voor de vergelijking tussen anti-VEGF met corticosteroïden, ranibizumab versus triamcinolon, is de bewijskracht voor de uitkomstmaten visus en centrale retinadikte redelijk, er is met een niveau verlaagd vanwege indirectheid en imprecisie (slechts een RCT). Voor de subgroepen (pseudofakie, fakie) is de bewijskracht laag, er is met een tweede niveau verlaagd vanwege imprecisie (onvoldoende statistische power). Voor de vergelijking tussen bevacizumab en triamcinolon is de bewijskracht zeer laag, vanwege ernstige imprecisie (slechts een RCT van geringe omvang; effect overlapt de grens voor klinische relevantie) en indirectheid (ongebruikelijk lage injectiefrequentie). Voor de vergelijking tussen bevacizumab en dexamethason is de bewijskracht laag, er is twee niveau’s verlaagd vanwege ernstige imprecisie (slechts een RCT; onvoldoende statische power). Voor vergelijking van bijwerkingen en complicaties tussen anti-VEGF en controle- of laserbehandeling is de bewijskracht redelijk, er is een niveau verlaagd vanwege indirectheid (langetermijneffecten onvoldoende onderzocht; exclusie van patiënten met hoog cardiovasculair risico). Voor de vergelijking van bijwerkingen en complicaties tussen anti-VEGFmiddelen onderling is de bewijskracht laag, er is met een tweede niveau verlaagd vanwege imprecisie (een enkele RCT met directe vergelijking). Voor de vergelijking van bijwerkingen en complicaties tussen laserbehandeling en controle- of alternatieve behandeling is de bewijskracht redelijk, er is een niveau verlaagd vanwege indirectheid (langetermijneffecten onvoldoende onderzocht; exclusie van patiënten met hoog cardiovasculair risico). Voor de vergelijking van bijwerkingen en complicaties (oculaire adverse events) tussen corticosteroïdbehandeling en controlebehandeling, anti-VEGF of laserbehandeling is de bewijskracht redelijk, er is een niveau verlaagd vanwege indirectheid (langetermijneffecten onvoldoende onderzocht; exclusie van patiënten met hoog cardiovasculair risico). Voor systemische adverse events is de bewijskracht laag, er is een tweede niveau verlaagd vanwege imprecisie (lage statistische power).

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van de relevante behandelopties (anti-VEGF, laser, corticosteroïden, vitrectomie) bij behandeling van (klinisch significant) macula oedeem bij volwassen personen met diabetes? De klinisch relevante vergelijkingen zijn die van anti-VEGF versus laser, anti-VEGF middelen onderling, en anti-VEGF versus corticosteroïden.

De 2022-update richt zich primair op behandeling met anti-VEGF middelen, en de onderlinge vergelijking tussen anti-VEGF middelen. In deze update is geen verdere search gedaan naar de behandeling met corticosteroiden of laser bij diabetisch macula oedeem.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte verschil in best-gecorrigeerde visus (best corrected visual acuity, BCVA), een cruciale uitkomstmaat; verandering in centrale retinale dikte op de OCT (Optical Coherence Tomography) en ernstige bijwerkingen of complicaties (systemische bijwerkingen zoals cardiovasculaire events, trombo-embolische processen en/of totale mortaliteit en oculaire bijwerkingen zoals endophthalmitis, glasvochtbloeding, ablatio retinae, hoge oogdruk, cataract), zijn belangrijke uitkomstmaten (maar niet cruciaal voor de besluitvorming). Milde bijwerkingen, belasting voor de patiënt, en kosten (inclusief tijdsinvestering behandelaar), worden gezien als overige uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde een verandering (verbetering of verslechtering) van de visus (BCVA) met tenminste 15 letters (3 lijnen; 0,3 logMAR; dichotome uitkomstmaat) als een klinisch (patiënt) relevant verschil. Voor de uitkomstmaat centrale retinale dikte werd een verandering van tenminste 50 µm, of het bereiken van een retinadikte lager dan 250 µm als klinisch relevant beschouwd.

In responder analyses werd een number-needed-to-treat (NNT) van kleiner of gelijk aan 20 aangehouden als klinisch relevant. Voor ernstige bijwerkingen en complicaties werd niet bij voorbaat een klinisch relevant verschil vastgesteld.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, richtlijnen en RCT’s die behandelopties voor diabetisch macula oedeem vergelijken. In eerste instantie is gezocht vanaf 2006 en de zoekactie beperkt tot systematische reviews in Medline en Embase. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. Deze initiële literatuurzoekactie leverde 62 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische review, vergelijking van relevante behandelopties (anti-VEGF, laser, corticosteroïden) voor diabetisch macula oedeem, bij volwassenen met diabetes mellitus type 1 of 2, met door de werkgroep als relevant benoemde uitkomstmaten (zie eerder in de tekst). Op basis van titel en abstract werden 28 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 26 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 2 studies definitief geselecteerd (Virgili 2014; Ford 2013).

De systematische review van Virgili (2014) vergelijkt anti-VEGF middelen met laser- of controlebehandeling en dekt de literatuur tot april 2014. De systematische review van Ford (2013) vergelijkt ook anti-VEGF middelen met corticosteroïden, en corticosteroïden met laser- of controlebehandeling, en bestrijkt de literatuur tot juli 2012. In aanvullende zoekacties is vervolgens gezocht naar recentere studies die voldoen aan de inclusiecriteria van genoemde systematische reviews (zie zoekverantwoording) en een relevante klinische vergelijking betreffen. Deze zoekacties leverden respectievelijk 154 en 131 treffers op voor de update van Virgili (2014) en Ford (2013), 43 en 35 studies werden voorgeselecteerd, en 43 en 34 studies geëxcludeerd na raadpleging van de volledige tekst (zie exclusietabel). De RCT van Gillies (2014) werd als aanvullende studie voor Ford (2013) geïdentificeerd. Aan de update van Virgili werd een zeer recente RCT verschenen net na de zoekdatum toegevoegd (DRCRN 2015).

Vier onderzoeken (twee SR’s, twee RCT’s) zijn opgenomen in de literatuuranalyse. Voor de belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten van de systematische (Cochrane) review van Virgili (2014) en beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) van de geïncludeerde studies wordt verwezen naar de bewuste publicatie.

De belangrijkste studiekarakteristieken, resultaten, en beoordeling van de individuele studieopzet van de relevante geïncludeerde studies in Ford (2013), en de aanvullende studies (DRCRN 2015; Gillies 2014) zijn opgenomen in de evidence tabellen.

De update richt zich primair op behandeling met anti-VEGF middelen, en de onderlinge vergelijking tussen anti-VEGF middelen. In de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library is op 13 juli 2020 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, richtlijnen en RCT’s die behandeling voor diabetisch macula oedeem met anti-VEGF middelen vergelijken. In eerste instantie is gezocht vanaf 2015 en de zoekactie beperkt tot systematische reviews in Medline en Embase. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad verantwoording.

Deze initiële literatuurzoekactie leverde 713 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische review of RCT, vergelijking van behandeling met anti-VEGF middelen voor diabetisch macula oedeem, bij volwassenen met diabetes mellitus type 1 of 2, met door de werkgroep als relevant benoemde uitkomstmaten (zie eerder in de tekst). Op basis van titel en abstract werden 48 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 37 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 9 studies definitief geselecteerd, waaronder twee systematische reviews (Virgili 2018; Sun 2020). De update richt zich primair op de onderlinge vergelijking tussen anti-VEGF middelen, daarnaast is de evidence voor de vergelijking tussen laser en anti-VEGF middelen’ herbeoordeeld aan de hand van de recente Cochrane review (Virgili 2018).