Uitgangsvraag

Wat is de optimale behandeling van volwassen personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie: toevoeging van een SGLT-2-remmer?

Aanbeveling

Overweeg alleen een proefbehandeling met een SGLT-2-remmer bij personen met type 2 diabetes en meermaal daagse insulinetherapie, als ondanks intensieve insulinetherapie met optimale titratie, het HbA1c >10 mmol/mol boven de individuele streefwaarde blijft, en er geen sprake is van een van de volgende condities:

  • verminderde nierfunctie (eGFR <60 ml/min);
  • recidiverende genitale (mycotische) infecties;
  • alcoholisme;
  • ondervoeding
  • amputatie in voorgeschiedenis;
  • symptomatisch perifeer vaatlijden.

 

Zie toe op een goede voetcontrole, mede in verband met een mogelijk verhoogd risico op amputaties bij gebruik van canagliflozine.

 

Geef geen SGLT-2-remmer aan personen met type 2 diabetes en een amputatie in de voorgeschiedenis of symptomatisch perifeer vaatlijden.

 

Bespreek met de patiënt de risicofactoren en symptomen van ketoacidose en informeer de patiënt over de noodzaak om inname van de SGLT-2-remmer (tijdelijk) te staken bij misselijkheid, braken, extreme dorst en bij een chirurgische ingreep en om in deze gevallen contact op te nemen met de behandelend arts.

 

Stop de proefbehandeling met een SGLT-2-remmer in geval van een of meer risicofactoren voor het optreden van (diabetische) ketoacidose:

  • plots sterk verhoogde insulinebehoefte (zoals bij ziekte, operatie of alcoholmisbruik);
  • beperkte voedselinname;
  • verhoogde kans op dehydratie;
  • amputatie of symptomatisch perifeer vaatlijden.

 

Overweeg proefbehandeling met een SGLT-2-remmer te stoppen indien na 6 maanden geen HbA1c-daling van ten minste 10 mmol/mol is bereikt.

Inleiding

Type 2 diabetes wordt gekenmerkt door insulineresistentie en progressieve achteruitgang van de bètacelfunctie en dientengevolge toenemende insulinedeficiëntie. Een aanzienlijk deel van de personen met type 2 diabetes heeft daarom uiteindelijk intensieve insulinetherapie met meermaal daags insuline-injecties (tweemaal daags mixinsuline of basaal bolus therapie) of insuline pomptherapie (Continue Subcutane Insuline Infusie, CSII) nodig voor goede glucoseregulatie. Nadelen van intensieve insulinetherapie zijn (verdere) gewichtstoename en een verhoogd risico op hypoglykemieën. Bovendien is intensievere zelfcontrole en -regulatie vereist.

 

Toevoeging van een SGLT-2-remmer zou kunnen leiden tot verdere optimalisatie van de diabetesregulatie en heeft op grond van het werkingsmechanisme een gunstig effect op het gewicht. De vraag is wat toevoeging van een SGLT-2-remmer aan een basaal-bolusregime of insuline-mix schema betekent voor relevante uitkomstmaten (HbA1c, cardiovasculair risico, diabetes-gerelateerde complicaties (mortaliteit, microvasculaire en macrovasculaire complicaties), adverse events, hypoglykemieën, verandering in lichaamsgewicht, patiënttevredenheid, kwaliteit van leven, kosten(effectiviteit).

Conclusies

Laag1

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat toevoeging van een SGLT-2-remmer aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot een iets grotere reductie in HbA1c bij behandeling gedurende 18-104 weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie.

 

Omdat head-to-head vergelijkingen tussen individuele SGLT-2-remmers ontbreken, kan er geen uitspraak worden gedaan over eventuele verschillen tussen individuele SGLT-2-remmers.

 

Bronnen (Araki, 2016; Neal, 2015; Rosenstock, 2014; Wilding, 2012 en 2014)

 

Laag2

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat toevoeging van een SGLT-2-remmer aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie niet leidt tot een verandering in het risico op niet-ernstige symptomatische hypoglykemie bij behandeling gedurende 52 weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie.

 

Bronnen (Araki, 2016; Neal, 2015; Rosenstock, 2014; Wilding, 2012 en 2014)

 

Zeer laag3

GRADE

Er zijn enige aanwijzingen dat toevoeging van een SGLT-2-remmer aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie niet leidt tot een verandering in het risico op ernstige hypoglykemie bij behandeling van personen met type 2 diabetes en een hoog cardiovasculair risico, die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie.

 

Door de te geringe studieomvang en studieduur van de beschikbare RCT’s is geen definitieve conclusie mogelijk over het risico op ernstige hypoglykemie.

 

Bronnen (Neal, 2015 (Araki, 2016; Rosenstock, 2014; Wilding, 2012 en 2014)

 

-

De effectiviteit van de toevoeging van een SGLT-2-remmer aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie, in het verlagen van micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit is onbekend.

 

Omvang en looptijd van de beschikbare RCT’s zijn onvoldoende.

 

Bronnen (Araki, 2016; Neal, 2015; Rosenstock, 2014; Wilding, 2012 en 2014)

 

Hoog4

GRADE

Toevoeging van een SGLT-2-remmer aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot een aanzienlijk hoger risico op genitale (mycotische) infecties bij behandeling gedurende 18-104 weken van personen (mannen en vrouwen) met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie.

 

Onduidelijk is of SGLT-2-remmers ook het risico op (lage) urineweginfecties verhogen.

 

Bronnen (Araki, 2016; Neal, 2015; Rosenstock, 2014; Wilding, 2012 en 2014)

 

Matig5

GRADE

Toevoeging van een SGLT-2-remmer aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot een hoger risico op osmotische-diurese-gerelateerde en volume-gerelateerde bijwerkingen (hypotensie, dehydratie, hypovolemie, duizeligheid) bij behandeling gedurende 18-104 weken van personen (mannen en vrouwen) met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie.

 

Perifeer oedeem lijkt juist minder vaak voor te komen bij behandeling met SGLT-2-remmers.

 

Bronnen (Araki, 2016; Neal, 2015; Rosenstock, 2014; Wilding, 2012 en 2014)

 

Zeer laag6

GRADE

Er zijn geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen of complicaties bij inzet van SGLT-2-remmers als toevoeging aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie bij behandeling gedurende 18-104 weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie.

 

Door de stringente inclusie- en exclusiecriteria van de RCT’s, en hun geringe omvang en korte looptijd kan echter geen betrouwbare uitspraak worden gedaan over het risico op zeldzame (ernstige) en/of lange termijn AE’s bij toevoeging van SGLT-2-remmers aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie.

 

Bronnen (Araki, 2016; Neal, 2015; Rosenstock, 2014; Wilding, 2012 en 2014)

 

Laag7

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat toevoeging van een SGLT-2-remmer aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot enige reductie in lichaamsgewicht bij behandeling gedurende 18-104 weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie.

 

Het gemiddelde gewichtsvoordeel na 18-104 weken behandeling is relatief gering maar bereikt mogelijk net de door de werkgroep gehanteerde grens voor klinische besluitvorming bij 2,5% van het lichaamsgewicht op baseline (2,4 kg).

 

Omdat head-to-head vergelijkingen tussen individuele SGLT-2-remmers ontbreken, kan er geen uitspraak worden gedaan over eventuele verschillen tussen individuele SGLT-2-remmers.

 

Bronnen (Araki, 2016; Neal, 2015; Rosenstock, 2014; Wilding, 2012 en 2014)

 

Matig8

GRADE

Toevoeging van een SGLT-2-remmer aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot een vermindering van insulinedosering (basaal en/of maaltijd insuline) bij behandeling gedurende 18-104 weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie.

 

Bronnen (Araki, 2016; Neal, 2015; Rosenstock, 2014; Wilding, 2012 en 2014)

 

-

Het effect van toevoeging van een SGLT-2-remmer aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie op het aantal ziekenhuisopnames is onbekend.

 

Geen van de RCT’s rapporteert ziekenhuisopnames.

 

Bronnen (Araki, 2016; Neal, 2015; Rosenstock, 2014; Wilding, 2012 en 2014)

 

Zeer laag9

GRADE

Er zijn enige aanwijzingen dat toevoeging van een SGLT-2-remmer aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot enige daling van de systolische en diastolische bloeddruk bij behandeling gedurende 18-104 weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie.

 

Effecten op de bloeddruk en het lipidenpatroon (HDL, LDL en totaalcholesterol, triglyceriden) lijken gering en niet klinisch relevant.

 

Bronnen (Araki, 2016; Neal, 2015; Rosenstock, 2014; Wilding, 2012 en 2014)

 

-

De effecten op patiënttevredenheid, en de relatieve kosten en kosteneffectiviteit van toevoeging van een SGLT-2-remmer aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie zijn onbekend.

 

Geen van de RCT’s rapporteert patiënttevredenheid, kosten of kosteneffectiviteit.

 

Bronnen (Araki, 2016; Neal, 2015; Rosenstock, 2014; Wilding, 2012 en 2014)

 

Samenvatting literatuur

De literatuur zoekactie levert vier relevante RCT’s op (Araki, 2016; Neal, 2015; Rosenstock, 2014; Wilding, 2012 en 2014). Er zijn geen studies gevonden naar toevoeging van SGLT-2-remmers aan een intensieve insulinetherapie op basis van menginsuline of bifasisch insuline. De geïncludeerde RCT’s hebben een parallel design, zijn placebo-gecontroleerd, en worden gesponsord door de fabrikant van de SGLT-2-remmer. Araki (2016) is een Japanse multicenter RCT met een redelijke omvang (n=182; 122 patiënten in de interventie-arm) en een behandelduur van 16 weken. De overige drie RCT’s zijn grote internationale multicenter RCT’s (187 tot 692 patiënten in de interventie-arm) met een behandelduur tot 52 weken (Neal, 2015; Rosenstock, 2014) of 104 weken (Wilding, 2014; extensie van Wilding, 2012).

 

De RCT’s zijn van hoge kwaliteit (laag risico op bias), met uitzondering van Araki (2016) die wordt gekenmerkt door een onduidelijke rapportage van studiedetails en uitkomsten (zie risk of bias tabel). Alle RCT’s zijn placebogecontroleerd met blindering van zowel patiënt als zorgverlener en uitkomstbeoordelaar. Wel bestaat er, ondanks het gebruik van een placebo-controle en blindering, de kans dat patiënten en zorgverleners de groepstoekenning raden op basis van effecten op diurese of glucosurie.

 

De RCT’s verschillen in studieopzet, met name met betrekking tot de gebruikte SGLT-2-remmer, de patiëntenpopulatie, insuline-regime en aanpassingen in insulinedosering tijdens behandeling.

 

De RCT’s analyseren de effecten van verschillende SGLT-2-remmers: dapagliflozine (Araki, 2016; Wilding, 2012 en 2014), canagliflozine (Neal, 2015) en empagliflozine (Rosenstock, 2014).

 

De RCT’s hanteren stringente inclusie- en exclusiecriteria, en includeren volwassenen met type 2 diabetes die, ondanks (intensieve) insulinebehandeling, hun HbA1c streefwaarde niet behalen. Opmerkelijk is dat in Neal (2015) al personen worden geïncludeerd vanaf een HbA1c van 7,0% (53 mmol/mol) en dat personen met recente ernstige hypoglykemische episodes worden uitgesloten. Neal (2015) includeert specifiek patiënten met een hoog cardiovasculair ziekterisico, terwijl de overige RCT’s patiënten met een klinisch significante voorgeschiedenis van (recente) hart- en vaatziekten (myocardinfarct, hartfalen, beroerte) juist uitsluiten. Alle RCT’s sluiten patiënten uit met een voorgeschiedenis van kanker-, nier-, en leveraandoeningen. Patiënten met nierinsufficiëntie worden eveneens uitgesloten van deelname, maar de RCT’s hanteren hierbij verschillende grenzen: eGFR <45 (Araki, 2016), <30 (Neal, 2015), <60 (Rosenstock, 2014), <50 ml/min/1,73 m2 (Wilding, 2012 en 2014). Neal (2015) sluit hiermee alleen patiënten uit met ernstige nierinsufficiëntie, terwijl Rosenstock (2014) ook alle patiënten met een middelgradig nierfunctieverlies excludeert.

 

De RCT’s hanteren verschillende inclusiecriteria voor totale insulinedosering en insuline-regime. Patiënten worden geïncludeerd vanaf een insulinedosering van 15 E/d (Araki 2016), 20 E/d (Neal, 2015), 30 E/d (Wilding, 2012 en 2014), of 60 E/d (Rosenstock, 2014). De gemiddelde insulinedosering op baseline varieert daarmee aanzienlijk, tussen 40 E/d (Neal, 2015) en 92 E/d (Rosenstock, 2014). Alleen de RCT van Rosenstock (2014) beperkt zich tot patiënten met een basaal-bolus insuline-regime, terwijl in de overige RCT’s een deel van de patiënten alleen basaal insuline of alleen kortwerkend insuline gebruikt (respectievelijk 17 en 28% en 9 en 35% van de patiënten). Alle RCT’s hanteren een stabiele insulinebehandeling in de eerste fase van behandeling tot 16 weken (eindpunt in Araki, 2016), 18 weken (Neal, 2015; Rosenstock, 2014), of 24 weken (Wilding, 2012 en 2014). De insulinedosering wijkt hierbij in principe niet meer dan 10 tot 15% af van de dosering op baseline. In de langerlopende RCT’s wordt deze fase gevolgd door aanpassingen in insulinedosering op basis van het klinisch oordeel van de behandelaar, hierbij wordt alleen in Rosenstock (2014) een formele treat-to-target strategie gehanteerd op basis van pre- en postprandiale bloedglucosemetingen. Tenslotte zijn er verschillen tussen de RCT’s in achtergrond medicatie: geen metformine of sulfonylureumderivaten en 45% gebruikt een DPP-4-remmer (Araki, 2016), 63% gebruikt metformine en 24% een sulfonylureumderivaat (Neal, 2015), 71% gebruikt metformine (Rosenstock, 2014) en 40% gebruikt metformine (Wilding, 2012 en 2014).

 

Deelnemers zijn overwegend blank (met uitzondering van de Aziatische patiëntenpopulatie in Raki, 2016), van middelbare leeftijd (58 tot 63 jaar), met een diabetesduur van 15 jaar, een BMI van 26,5 kg/m2 (Araki, 2016) tot 33-35 kg/m2 (Neal, 2015; Rosenstock, 2014; Wilding, 2012) en een HbA1c van 8,4 op baseline (gemiddelde waardes; zie evidence-tabel voor details). Een belangrijk aandachtspunt is het grotendeels ontbreken van patiënten met (een hoog risico op) ernstige comorbiditeit, met name cardiovasculaire aandoeningen, en van patiënten met een hoog risico op hypoglykemische episodes. Een uitzondering hierop is de RCT van Neal (2015), die specifiek patiënten includeert met een hoog cardiovasculair ziekterisico. Als insuline-regime en insulinedosering worden meegewogen komen alleen de deelnemers in Rosenstock (2014) vrijwel geheel overeen met de voor de uitgangsvraag relevante patiëntengroep.

 

Vanwege de grote klinische heterogeniteit tussen de RCT’s moet pooling van de resultaten kritisch worden beschouwd.


Glykemische controle (HbA1c; kritieke uitkomstmaat)

De primaire analyse richt zich op de eerste behandelperiode van 16 tot 24 weken waarin een stabiele insulinebehandeling is gehanteerd (maximale variatie in insulinedosering van 10 tot 15% ten opzichte van baseline; zie eerder in de tekst) zodat de effecten van toevoeging van de SGLT-2-remmer zo min mogelijk worden vertekend door veranderingen in insulinebehandeling. Alle vier de RCT’s geven een statistisch significant verschil in HbA1c-daling te zien tussen toevoeging van een SGLT-2-remmer aan de insulinebehandeling en toevoeging van een placebo, dat in het voordeel is van de SGLT-2-remmer (figuur 1). Het gemiddelde groepsverschil (mean difference, MD) varieert tussen -0,40% en -0,73% en is afhankelijk van de dosering van de SGLT-2-remmer (figuur 2). Na meta-analyse van de effecten van SGLT-2-remmers bij de gebruikte startdosering (5 mg dapagliflozine, 100 mg canagliflozine, 10 mg empagliflozine) bedraagt het gemiddelde groepsverschil (figuur 2): MD= -0,55% (95% betrouwbaarheidsinterval, 95%BI= [-0,64; -0,46]; p<0,00001; n= 2349 patiënten), een statistisch significant en klinisch relevant verschil in het voordeel van de SGLT-2-remmers. De effectschattingen (95% betrouwbaarheidsinterval) in drie van de vier RCT’s en na pooling overlappen echter met het door de werkgroep benoemde minimaal klinisch relevant verschil (0,5%). In Rosenstock (2014), de RCT met de meest relevante patiëntengroep, bedraagt het gemiddelde groepsverschil: MD= -0,44% [-0,59; -0,29] bij gebruik van 10 mg empagliflozine, en MD= -0,52% [-0,67; -0,37] bij gebruik van 25 mg empagliflozine. Alleen Neal (2015) rapporteert het percentage responders (proportie patiënten met HbA1c ≤7%) in de eerste behandelperiode. Het percentage responders in respectievelijk interventiegroep (100 mg canagliflozine gecombineerd met intensieve insulinetherapie) en placebogroep (alleen intensieve insulinetherapie) bedraagt 20% en 8%, een groepsverschil van 12% in het voordeel van de SGLT-2-remmer (p<0,001).

 

In de langerlopende RCT’s (Neal, 2015; Rosenstock, 2014; Wilding, 2012 en 2014) wordt de fase met stabiele insulinebehandeling (18 tot 24 weken) gevolgd door aanpassingen in insulinedosering op basis van het klinisch oordeel van de behandelaar waardoor er aanzienlijke verschillen ontstaan in insulinebehandeling tussen interventie- en placebogroep. De RCT’s geven ook bij deze langere behandelduur (48, 52, 104 weken) een statistisch significant verschil in HbA1c-daling te zien tussen SGLT-2-remmer en placebo, dat in het voordeel is van de SGLT-2-remmer. Het gemiddelde groepsverschil bij de gebruikte startdosering varieert tussen -0,38% en -0,58% (3 RCT’s bij 48 tot 52 weken behandeling: Neal, 2015; Rosenstock, 2014; Wilding, 2012) en -0,39% (1 RCT bij 104 weken behandeling: Wilding, 2014). In Rosenstock (2014), de RCT met de meest relevante patiëntengroep, bedraagt het gemiddelde groepsverschil: MD= -0,38% [-0,59; -0,16] bij gebruik van 10 mg empagliflozine en MD= -0,46% [-0,67; -0,25] bij gebruik van 25 mg empagliflozine. In alle gevallen overlapt het betrouwbaarheidsinterval met het door de werkgroep benoemde minimaal klinisch relevant verschil (0,5%). Neal (2015) en Rosenstock (2014) rapporteren het percentage responders (HbA1c ≤7%) bij 52 weken behandeling en vinden een groepsverschil van 10-13% in het voordeel van de SGLT-2-remmer (bij gebruikte startdosering; statistisch significant).

 

Deze resultaten suggereren een enigszins verhoogde effectiviteit van behandeling in termen van reductie van HbA1c gedurende 18 tot 104 weken, door toevoeging van een SGLT-2-remmer aan intensieve insulinebehandeling. Doordat de effectschattingen (betrouwbaarheidsintervallen) overlappen met het minimaal klinisch relevant verschil is er wel onzekerheid over de klinische relevantie van het effect van SGLT-2-remmers op HbA1c, met name bij langere behandelduur in vergelijking met optimale insulinetherapie. Vanwege de grote klinische heterogeniteit, en het ontbreken van head-to-head vergelijkingen tussen individuele SGLT-2-remmers kan geen uitspraak worden gedaan over verschillen tussen individuele SGLT-2-remmers (dapagliflozine, canagliflozine, empagliflozine).

 

Figuur 1 Meta-analyse en forest plot van het effect van SGLT-2-remmers in vergelijking met placebo op HbA1c afname ten opzichte van baseline

 

Figuur 2 Meta-analyse en forest plot van het effect van SGLT-2-remmers in vergelijking met placebo op HbA1c afname ten opzichte van baseline

 

Gemiddeld groepsverschil (MD, mean difference) bij een studieduur van 16-24 weken. 1.6 overzicht van de effecten van SGLT-2-remmers bij alle onderzochte doseringen van dapagliflozine (Dapa), canagliflozine (Cana), en empagliflozine (Emp); 1.7 meta-analyse van de effecten van SGLT-2-remmers bij de gebruikte startdosering: 5 mg dapagliflozine, 100 mg canagliflozine, 10 mg empagliflozine; random effects model (overall statistische heterogeniteit, I2 = 44%). Patiënten aantallen ter illustratie.

 

Hypoglykemie (bevestigde symptomatische hypoglykemie- kritieke uitkomstmaat)

In Araki (2016) ontbreekt elke definitie voor hypoglykemische episodes, terwijl in Neal (2015) en Wilding (2012 en 2014) geen onderscheid wordt gemaakt tussen (bevestigde) symptomatische en niet-symptomatische hypoglykemie. Rosenstock (2014) hanteert de gebruikelijke definitie voor bevestigde symptomatische hypoglykemie, maar gebruikt een relatief hoge bloedglucose afkapwaarde van 3,9 mmol/l. Alle RCT’s rapporteren ernstige hypoglykemische episodes (met noodzaak voor hulp door anderen).

 

Bevestigde symptomatische hypoglykemie (totaal, nachtelijk). Deze uitkomstmaat wordt alleen gerapporteerd door Rosenstock (2014). Rosenstock (2014) vindt nauwelijks verschil in het percentage patiënten met bevestigde symptomatische hypoglykemie: 37% in de placebogroep versus 40 tot 41% in de empagliflozine groepen na 18 weken en 58% in de placebogroep versus 51 tot 58% in de empagliflozine groepen na 52 weken behandeling. Nachtelijke hypoglykemie wordt niet gespecificeerd.

 

Ernstige hypoglykemie. Omvang en loopduur van de RCT’s zijn onvoldoende voor een betrouwbare analyse van zeldzame uitkomsten zoals ernstige hypoglykemie. De RCT’s rapporteren slechts een gering aantal patiënten met ernstige hypoglykemische episode(s), variërend van geen enkele (Araki, 2016), tot 1 tot 3 per arm na 52 weken (Rosenstock 2014) en 2 tot 4 per arm na 104 weken (Wilding, 2014). Uitzondering is de RCT van Neal (2015) die door de relatief grote studieomvang en de hogere incidentie van (ernstige) hypoglykemie, 27 tot 38 patiënten met een ernstige hypoglykemische periode vindt per arm na 52 weken. De relatief hoge incidentie van (ernstige) hypoglykemie is mogelijk het gevolg van de inclusie van patiënten met een hoog (cardiovasculair) risicoprofiel. Neal (2015) vindt nauwelijks verschil in het percentage patiënten met ernstige hypoglykemie: 4% in de placebogroep versus 5 tot 6% in de canagliflozine groepen.

 

Deze resultaten suggereren een vergelijkbaar risico op zowel niet-ernstige symptomatische hypoglykemie als op ernstige hypoglykemie.

 

Diabetes-gerelateerde complicaties (kritieke uitkomstmaat)

Naast het verhogen van de kwaliteit van leven, is hoofddoel van behandeling het reduceren van micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit, met name hart- en vaatziekten maar ook retinopathie, nefropathie, en bijvoorbeeld voetcomplicaties. Doordat de RCT’s gering van omvang zijn, een korte looptijd hebben, stringente inclusie- en exclusiecriteria hanteren en overwegend hoog-risicopatiënten uitsluiten, zijn micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit vrijwel afwezig. Er overlijden nauwelijks deelnemers tijdens de loopduur van de RCT’s: geen (Araki, 2016), een persoon (empagliflozine groep, studieduur 52 weken; Rosenstock, 2014), en drie personen (dapagliflozine groepen, studieduur 104 weken; Wilding, 2014). In de RCT van Neal (2015; studieduur 52 weken) overlijden 23 personen: 1,4% in de placebogroep en 0,9-1,0% in de canagliflozine groepen. Zelfs in deze patiëntenpopulatie met hoog cardiovasculair risico wordt geen cardiovasculaire morbiditeit geconstateerd.

 

Deze resultaten laten geen conclusie toe met betrekking tot diabetes-gerelateerde complicaties. Omvang en looptijd van de RCT’s zijn onvoldoende om een uitspraak te kunnen doen over de effectiviteit van SGLT-2-remmers in relatie tot micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit. De veiligheid van SGLT-2-remmers is ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG: NHG, 2017).

 

Bijwerkingen (ernstige bijwerkingen – kritieke uitkomstmaat)

Het percentage patiënten met adverse events (AE’s), waaronder bijwerkingen van medicatie, is vergelijkbaar tussen de behandelgroepen: 72 tot 86% in de SGLT-2-remmer groepen versus 73 tot 90% in de placebogroepen (studieduur 48 tot 52 weken: Neal, 2015; Rosenstock, 2014; Wilding, 2012). In de SGLT-2-remmer groepen zijn de AE’s vaker gerelateerd aan de medicatie: in Neal (2015) heeft 34 tot 39% van de patiënten een mogelijk aan de medicatie gerelateerde AE versus 21% in de placebogroep, in Rosenstock (2014) varieert het percentage met aan medicatie gerelateerde AE’s in de SGLT-2-remmer groepen tussen 30 tot 40% in vergelijking met 34% in de placebogroep. Een vergelijkbaar deel van de patiënten trekt zich terug uit de RCT vanwege een AE: 4 tot 7% in de SGLT-2-remmer groepen versus 5% in de placebogroepen. Er lijkt geen verschil te bestaan in frequentie van ernstige AE’s (SAE’s; kritieke uitkomstmaat): 9 tot 15% in de SGLT-2-remmer groepen in vergelijking met 12 tot 17% in de placebogroepen (studieduur 48 tot 52 weken). Wilding (2014; studieduur van 104 weken) rapporteert een vergelijkbare frequentie van kwaadaardige tumoren: 2,0 tot 3,6% in de dapagliflozine groepen versus 3,0% in de placebogroep; onder andere pancreascarcinoom (een in de placebo, een in een dapagliflozine groep) en schildklierkanker (een in de placebogroep).

 

Veelvoorkomende AE’s zijn onder andere verkoudheid, hoofd- en rugpijn, en diarree, maar deze AE’s treden met een vergelijkbare frequentie op in SGLT-2-remmer en placebogroepen. Urineweginfecties treden ook regelmatig op: vrijwel uitsluitend infecties van de lage urinewegen en met name bij vrouwen. Wilding (2012) vindt een hogere incidentie van urineweginfecties bij behandeling met SGLT-2-remmer: 8 tot 11% versus 5% in de placebogroep. Twee recentere RCT’s rapporteren echter geen verschil in het optreden van urineweginfecties: 6% bij behandeling met SGLT-2-remmer versus 6% bij placebobehandeling (Neal, 2015) en 15 tot 16% bij behandeling met SGLT-2-remmer versus 15% bij placebobehandeling (Rosenstock, 2014). Alle RCT’s rapporteren genitale infecties vaker bij behandeling met SGLT-2-remmers dan in de placebogroep. Het risico op genitale infectie is statistisch significant verhoogd bij behandeling met SGLT-2-remmers: 4 tot 13% bij behandeling met SGLT-2-remmer in vergelijking met 2 tot 3% in de placebogroep. Deze genitale infecties komen regelmatiger voor bij vrouwen dan mannen (8 tot 18% in vergelijking met 2 tot 12% bij mannen). Het risico op luchtweginfecties (bovenste luchtwegen) lijkt niet verhoogd (3 tot 5% versus 6% in placebo; Wilding, 2012).

 

SGLT-2-remmers kunnen leiden tot osmotische diurese en daarmee samenhangende AE’s. Neal (2015) rapporteert een hogere frequentie aan osmotische diurese gerelateerde AE’s (9 tot 10% versus 2% bij placebobehandeling) en volume gerelateerde AE’s (4-6% versus 2% bij placebobehandeling). Wilding (2012) combineert hypotensie, dehydratie en hypovolemie in een uitkomstmaat en vindt een verhoogde frequentie van deze AE’s bij behandeling met SGLT-2-remmer (1,5 tot 2,5% versus 1,0% bij placebobehandeling). Rosenstock (2014) vindt een hogere incidentie van duizeligheid bij behandeling met SGLT-2-remmer (3 tot 7% versus 1% bij placebobehandeling). Perifeer oedeem lijkt juist minder vaak voor te komen bij behandeling met SGLT-2-remmers (2-5% versus 8% bij placebobehandeling; Wilding, 2012). Neal (2015) rapporteert renaal gerelateerd AE’s en vindt geen aanwijzingen voor een verhoogd risico (1% versus 1%). Wilding (2012) vindt geen aanwijzing voor een verhoogd risico op nierinsufficiëntie of nierfalen (1,0 tot 2,8% versus 1,5% bij placebobehandeling). De RCT’s rapporteren een afname in nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid, eGFR) met gemiddeld 1,1 tot 2,1 ml/min/1,73m2 in de patiënten behandeld met SGLT-2-remmers (studieduur 48 tot 52 weken). Onduidelijk is echter of deze afname veroorzaakt wordt door behandeling met SGLT-2-remmers: in Rosenstock (2014) is er geen sprake van een grotere afname in nierfunctie in de SGLT-2-remmer groep dan in de placebogroep.

 

Deze resultaten laten een klinisch relevant hoger risico zien op genitale (mycotische) infecties bij behandeling met SGLT-2-remmers in vergelijking met intensieve insulinetherapie. Daarnaast zijn er bij behandeling met SGLT-2-remmers aanwijzingen voor een verhoogd risico op osmotische diurese gerelateerde en volume gerelateerde AE’s, zoals hypotensie, dehydratie en hypovolemie, en duizeligheid. Toevoeging van een SGLT-2-remmer aan intensieve insulinetherapie lijkt het risico op perifeer oedeem te verlagen. In de RCT’s zijn AE’s zelden een reden om de behandeling te staken. Door de stringente inclusie- en exclusiecriteria van de RCT’s, en hun geringe omvang en korte looptijd kan geen betrouwbare uitspraak worden gedaan over het risico op zeldzame (ernstige) en/of lange termijn AE’s bij behandeling met SGLT-2-remmers in vergelijking met intensieve insulinetherapie. De veiligheid van SGLT-2-remmers is ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG: NHG, 2017).

 

Verandering in lichaamsgewicht (belangrijke uitkomstmaat)

De primaire analyse richt zich op de eerste behandelperiode van 16 tot 24 weken waarin een stabiele insulinebehandeling is gehanteerd (zie eerder in de tekst). De RCT’s laten een afname in lichaamsgewicht zien bij behandeling met SGLT-2 -remmer (gemiddelde afname met 0,6 tot 1,6 kg in 16 tot 24 weken) terwijl het gewicht in de controlegroep licht toeneemt (gemiddelde toename met 0,3 tot 0,7 kg). In alle RCT’s is er sprake van een statistisch significant verschil in gewichtsverandering ten opzichte van baseline, tussen patiënten behandeld met SGLT-2-remmer en patiënten in de placebogroep (zie figuur 3 en 4). Het gemiddelde groepsverschil varieert tussen -1,21 en -2,40 kg en is afhankelijk van de dosering van de SGLT-2-remmer (figuur 3). Na meta-analyse van de effecten van SGLT-2-remmers bij de gebruikte startdosering bedraagt het gemiddelde groepsverschil (figuur 4): MD= -1,5 kg [-1,9; -1,1]; p<0,00001; n= 2349 patiënten). In Rosenstock (2014), de RCT met de meest relevante patiëntengroep, bedraagt het gemiddelde groepsverschil: MD= -1,3 kg [-1,8; -0,8] bij gebruik van 10 mg empagliflozine, en MD= -1,9 kg [-2,4; -1,4] bij gebruik van 25 mg empagliflozine (p <0,001). Bij het beoordelen van de effectgrootte en bewijskracht (GRADE) is de werkgroep uitgegaan van een grens voor klinische besluitvorming mede gebaseerd op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht, en is een grens gehanteerd van 2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (2,4 kg uitgaande van het gemiddelde gewicht van 95 kg; zie Relevante uitkomstmaten onder Zoeken en selecteren). Bij de gebruikte startdosering overlappen de effectschattingen (95%BI) in de RCT’s en na pooling niet met deze grens voor klinische besluitvorming (figuur 4), bij hogere doseringen wordt de grens in twee van de drie RCT’s net overschreden (figuur 3).

 

In de langerlopende RCT’s (Neal, 2015; Rosenstock, 2014; Wilding, 2012 en 2014) wordt de fase met stabiele insulinebehandeling (18 tot 24 weken) gevolgd door aanpassingen in insulinedosering op basis van het klinisch oordeel van de behandelaar. De RCT’s geven ook bij deze langere behandelduur (48, 52, 104 weken) een statistisch significant verschil in gewichtsverandering te zien tussen SGLT-2-remmer en placebo, dat in het voordeel is van de SGLT-2-remmer. Het gemiddelde groepsverschil bij de gebruikte startdosering varieert tussen -1,8 en -2,8 kg bij behandeling gedurende 48 tot 52 weken (3 RCT’s: Neal, 2015; Rosenstock, 2014; Wilding, 2012) en is -2,9 kg bij behandeling gedurende 104 weken (1 RCT; Wilding, 2014). In Rosenstock (2014), de RCT met de meest relevante patiëntengroep, bedraagt het gemiddelde groepsverschil bij 52 weken behandeling: MD= -2,4 kg [-3,4; -1,4] bij gebruik van 10 mg empagliflozine, en -2,5 kg [-3,5;-1,5] bij gebruik van 25 mg empagliflozine (p<0,001). Deze effectschattingen (95%BI) overlappen net met de grens voor klinische besluitvorming van 2,4 kg.

 

Deze resultaten laten een statistisch significante gewichtsverandering zien in het voordeel van behandeling met SGLT-2-remmers. Het gemiddelde gewichtsvoordeel in de meest relevante RCT (Rosenstock, 2014) van 1,3 kg na 18 weken en 2,4 kg na 52 weken is gering maar mogelijk net klinisch relevant. De geïncludeerde RCT’s geven geen uitsluitsel over de vraag of op de langere termijn wel een grotere gewichtsreductie wordt bereikt. Vanwege de grote klinische heterogeniteit, en het ontbreken van head-to-head vergelijkingen tussen individuele SGLT-2-remmers kan geen uitspraak worden gedaan over verschillen tussen individuele SGLT-2-remmers (dapagliflozine, canagliflozine, empagliflozine).

 

Figuur 3 Meta-analyse en forest plot van het effect van SGLT-2-remmers in vergelijking met placebo op verandering in lichaamsgewicht ten opzichte van baseline

 

Figuur 4 Meta-analyse en forest plot van het effect van SGLT-2-remmers in vergelijking met placebo op verandering in lichaamsgewicht ten opzichte van baseline

 

Gemiddeld groepsverschil (MD, mean difference) bij een studieduur van 16 tot 24 weken. 1.8 overzicht van de effecten van SGLT-2-remmers bij alle onderzochte doseringen van dapagliflozine (Dapa), canagliflozine (Cana) en empagliflozine (Emp); 1.9 meta-analyse van de effecten van SGLT-2-remmers bij de gebruikte startdosering: 5 mg dapagliflozine, 100 mg canagliflozine, 10 mg empagliflozine; random effects model (overall statistische heterogeniteit, I2 = 61%). Patiënten aantallen ter illustratie.

 

Verandering in dosering insuline (belangrijke uitkomstmaat)

Vanwege de grote verschillen tussen de RCT’s in insulinedosering op baseline, is een meta-analyse van de effecten van de toevoeging van een SGLT-2-remmer op insulinedosering niet verantwoord.

 

In de eerste behandelperiode van 16 tot 24 weken wordt een stabiele insulinebehandeling gehanteerd waarbij de insulinedosering in principe niet meer dan 10-15% mag afwijken van de dosering op baseline. De insulinedosering in de interventiegroep neemt in deze periode af met 1 tot 2% (Araki, 2016; Wilding, 2012), terwijl de insulinedosering in de placebogroep gelijk blijft (Araki 2016) of toeneemt met 8% (Wilding, 2012). Opmerkelijk is dat in Neal (2015) en Rosenstock (2014) de gegevens over de insulinedosering in de eerste behandelperiode ontbreken.

 

In de langerlopende RCT’s (Neal, 2015; Rosenstock, 2014; Wilding, 2012 en 2014) wordt de fase met stabiele insulinebehandeling gevolgd door aanpassingen in insulinedosering op basis van het klinisch oordeel van de behandelaar. Alleen in Rosenstock (2014) wordt hierbij een formele treat-to-target strategie gehanteerd op basis van pre- en postprandiale bloedglucosemetingen (zie evidence-tabel voor details). Na een totale behandelduur van 48-52 weken is de insulinedosering in de SGLT-2-remmer groepen vrijwel gelijk aan de dosering op baseline, terwijl de insulinedosering in de placebogroepen aanzienlijk is toegenomen, met 4 units (7% van de dosering op baseline; Neal, 2015) tot 10 units (11 tot 14% van de dosering op baseline: Rosenstock, 2014; Wilding, 2012). Er is sprake van een statistisch significant lagere insulinedosering bij patiënten die worden behandeld met SGLT-2-remmer dan in de placebogroepen: gemiddeld groepsverschil bij gebruikte startdosering van de SGLT-2-remmers, MD= -6,6 E/d (Neal, 2015; statistische analyse ontbreekt), -8,8 E/d (95%BI= [-14,8; -2,8]; p=0,004; Rosenstock, 2014), en -10,2 E/d (95%BI= [−14,3;−6,2]; p<0,001; Wilding, 2012). Na een behandelduur van 104 weken is het groepsverschil toegenomen tot MD= −16,8 E/d (95%BI= [−23,1;−10,5]; p<0,0001; Wilding, 2014).

 

Deze afname in insulinedosering met ongeveer 10 tot 20% is groter dan een halve standaarddeviatie, de GRADE default grens voor klinische relevantie bij continue uitkomstmaten (zie het onderdeel Relevante uitkomstmaten onder Zoeken en selecteren) en daarmee klinisch relevant.

 

Deze resultaten suggereren een statistisch significante en klinisch relevante afname in insulinedosering na toevoeging van een SGLT-2-remmer aan intensieve insulinetherapie.

 

Ziekenhuisopname (belangrijke uitkomstmaat)

Geen van de RCT’s rapporteert het aantal ziekenhuisopnames.

 

Cardiovasculair risico (bloeddruk en lipiden; belangrijke uitkomstmaat)

Alle vier de RCT’s rapporteren cardiovasculaire parameters waaronder bloeddruk en lipiden. Aan het einde van de eerste behandelperiode is de systolische bloeddruk 1,1 tot 2,4 mmHg lager bij patiënten behandeld met SGLT-2-remmer bij de gebruikte startdosering. Het groepsverschil is statistisch significant in Neal (2015; groepsverschil MD= -2,3 mmHg, 95%BI= [-3,7; -1,0]) en Rosenstock (2014; MD= -2,4 mmHg, 95%BI=[-4,7; -0,2]). De diastolische bloeddruk is 1,0 tot 1,2 mmHg lager bij patiënten behandeld met SGLT-2-remmer, het groepsverschil is alleen statistisch significant in Neal (2015; MD= -1,0 mmHg, 95%BI= [-1,8; -0,2]). Effecten op lipiden in de eerste behandelperiode worden alleen gerapporteerd in Araki (2016) en Neal (2015). HDL-cholesterol is 1,1 tot 6,9% hoger bij patiënten behandeld met SGLT-2-remmer (Araki, 2016; Neal, 2015) en LDL-cholesterol 5,5% hoger (Neal, 2015), maar deze groepsverschillen zijn statistisch niet significant. Triglyceriden worden alleen gerapporteerd in Neal (2015) en zijn 1,0% lager bij patiënten behandeld met SGLT-2-remmer, maar ook dit groepsverschil is statistisch niet significant. Rosenstock (2014) rapporteert effecten op lipiden bij een behandelduur van 52 weken en vindt alleen voor LDL-cholesterol een statistisch significant groepsverschil van 6,7% (0,19 mmol/l) in het voordeel van de groep behandeld met SGLT-2-remmer.

 

Deze resultaten suggereren een gering en waarschijnlijk klinisch niet relevant voordeel van de SGLT-2-remmer in relatie tot de systolische en diastolische bloeddruk, en een klinisch niet relevant effect op het lipidenpatroon.

 

Patiënttevredenheid en kwaliteit van leven (belangrijke uitkomstmaten)

Geen van de RCT’s rapporteert patiënttevredenheid of kwaliteit van leven.

 

Kosten (belangrijke uitkomstmaat)

Geen van de RCT’s rapporteert kosten of kosteneffectiviteit.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht (GRADE-methodiek) is bepaald per uitkomstmaat, de nummering verwijst naar de opeenvolgende literatuurconclusies:

  1. Glykemische controle (verandering in HbA1c): de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (slechts in een RCT komen insulineregime en dosering overeen met de uitgangsvraag), en 1 niveau vanwege imprecisie (effectschattingen overlappen met het minimaal klinisch relevant verschil). De bewijskracht is: LAAG.
  2. Symptomatische hypoglykemie (niet-ernstige symptomatische hypoglykemie): de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (slechts in een RCT komen insulineregime en dosering overeen met de uitgangsvraag), en 1 niveau vanwege imprecisie (een enkele RCT met lage RoB). De bewijskracht is: LAAG.
  3. Ernstige hypoglykemie: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (slechts in een RCT komen insulineregime en dosering overeen met de uitgangsvraag), en 2 niveaus vanwege ernstige imprecisie (onvoldoende studieomvang, onvoldoende statistische power voor zeldzame uitkomstmaat). De bewijskracht is: ZEER LAAG.
  4. Frequente bijwerkingen (genitale infecties): de bewijskracht is niet verlaagd vanwege RoB, inconsistentie, indirectheid, imprecisie of publicatiebias. Indirectheid met betrekking tot samenstelling van de studiepopulaties leidt mogelijk tot enige bias in de frequentie van bijwerkingen, maar gezien het grote risicoverschil tussen de behandelgroepen, beïnvloedt dit naar inschatting van de werkgroep de zekerheid in de conclusie niet. De bewijskracht is: HOOG.
  5. Frequente bijwerkingen (gerelateerd aan osmotische diurese of volume): de bewijskracht is verlaagd vanwege imprecisie (onvoldoende studieomvang). Indirectheid met betrekking tot samenstelling van de studiepopulaties leidt mogelijk tot enige bias in de frequentie van bijwerkingen, maar gezien het grote risicoverschil tussen de behandelgroepen, beïnvloedt dit naar inschatting van de werkgroep de zekerheid in de conclusie niet. De bewijskracht is: MATIG.
  6. Zeldzame (ernstige) en/of lange termijn bijwerkingen en complicaties: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (ontbreken van hoog-risicopatiënten in studiepopulatie) en met 2 niveaus vanwege ernstige imprecisie (te geringe studieomvang, te korte studieduur). De bewijskracht is: ZEER LAAG.
  7. Gewichtsverandering: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (slechts in een RCT komen insulineregime en dosering overeen met de uitgangsvraag) en met 1 niveau vanwege imprecisie (overlap van de effectschatting [95%BI] met de grens voor klinische besluitvorming). De bewijskracht is: LAAG.
  8. Insulinedosering: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (slechts in een RCT komen insulineregime en dosering overeen met de uitgangsvraag). De bewijskracht is: MATIG.
  9. Cardiovasculaire risicofactoren (bloeddruk, lipiden): de bewijskracht is met 1 niveaus verlaagd vanwege indirectheid (slechts in een RCT komen insulineregime en dosering overeen met de uitgangsvraag), en met 2 niveaus vanwege ernstige imprecisie (effectschattingen overlappen met minimaal klinisch relevant verschil en regelmatig ook met het nul effect). De bewijskracht is: ZEER LAAG.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten bij behandeling van volwassen personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie (met of zonder metformine en/of sulfonylurea), van de toevoeging van een SGLT-2-remmer?

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte glykemische controle (afname HbA1c), bevestigde symptomatische hypoglykemieën, diabetes-gerelateerde complicaties (mortaliteit; micro- en macrovasculaire morbiditeit [HVZ, retinopathie, nefropathie, voetcomplicaties, erectiele disfunctie]), en ernstige bijwerkingen (SAE’s inclusief kanker en pancreatitis) voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten. Cardiovasculair risico (bloeddruk; lipiden), niet-ernstige bijwerkingen (milde AE’s; drop-outs als gevolg van AE’s), hypoglykemieën (totaal van symptomatisch en niet-symptomatisch, ernstig en niet-ernstig; niet-symptomatische hypoglykemieën), verandering in lichaamsgewicht, patiënttevredenheid, verandering in kwaliteit van leven (QoL), kosten (effectiviteit), verandering in dosering insuline (basaal insuline, maaltijdinsuline, totaal), en ziekenhuisopname werden benoemd als voor de besluitvorming belangrijke (maar niet kritieke) uitkomstmaten.

 

De veiligheid van SGLT-2-remmers is ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG: NHG, 2017).

 

De analyse van hypoglykemische episodes richt zich primair op door glucosemeting bevestigde hypoglykemie, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen symptomatische hypoglykemie (onderscheid tussen totaal en nachtelijk, en tussen ernstig, waarbij hulp van anderen noodzakelijk is, en niet-ernstig) en niet-symptomatische hypoglykemie.

 

Een hypoglykemie waarbij sprake is van een noodzaak voor hulp door anderen, maar waarbij een bloedglucosemeting ontbreekt, wordt in principe ook tot de categorie bevestigde hypoglykemie gerekend.

 

Verandering in HbA1c is geanalyseerd ten opzichte van baseline (groepsverschil) als een continue uitkomstmaat, en als percentage responders (groepsverschil; proportie met HbA1c ≤7% [53,0 mmol/mol]). Responder analyses gebaseerd op combinaties van de uitkomstmaten HbA1c, hypoglykemie en gewichtsverandering zijn niet meegenomen.

 

Tenzij anders vermeld (zie hieronder) werden de door de internationale GRADE working group voorgestelde default grenzen gehanteerd voor klinische relevantie: een verschil in relatief risico van 25% bij dichotome uitkomstmaten, en een verschil van een halve standaarddeviatie voor continue uitkomstmaten. Conform de recente NICE-richtlijn Type 2 diabetes in adults: management (NICE, 2015) definieerde de werkgroep 5 mmol/mol (0,5%) als een minimaal klinisch relevante verandering in HbA1c. Voor verandering in lichaamsgewicht werd een grens voor klinische besluitvorming gedefinieerd mede op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht. De werkgroep was van mening dat een toename in lichaamsgewicht als ongewenst moest worden beschouwd, niet louter uit gezondheidsoverwegingen, maar met name ook gelet op kwaliteit van leven en motivering om de bereikte verbetering van de glucoseregulatie op zijn minst te behouden. Daarom maakte de werkgroep bij het bepalen van de grens voor klinische besluitvorming onderscheid tussen een situatie waarin in beide behandelgroepen sprake was van gewichtstoename, en de situatie waarin er slechts in een van beide behandelgroepen sprake was van een gewichtstoename. Bij een gewichtstoename in beide behandelgroepen werd een verschil in gewichtstoename van 5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (4 tot 5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg) als grens voor klinische besluitvorming gehanteerd (zie Jensen 2014). Als er in de ene behandelgroep sprake was van een gewichtstoename terwijl in de andere behandelgroep het gewicht constant bleef of afnam, werd een minder strenge grens voor klinische besluitvorming gehanteerd bij 2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (tussen 2 en 2,5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg). Bij een gewichtsafname in beide behandelgroepen geldt in principe de strengere grens voor klinische besluitvorming bij 5% gewichtsverandering, deze situatie deed zich echter niet voor.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 26 mei 2016 met relevante zoektermen gezocht vanaf het jaar 1946 naar systematische reviews (SR’s) en RCT’s die de waarde van SGLT-2-remmers analyseren bij de behandeling van volwassen personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie. De zoekactie is een gecombineerde zoekactie voor de vergelijking tussen SGLT-2-remmers en intensivering van insulinebehandeling (zie module SGLT-2-remmer versus bolus insuline) en de vergelijking tussen SGLT-2-remmers en placebo als toevoeging aan intensieve (meermaal daagse) insulinebehandeling (deze module). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 360 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: volwassenen met type 2 diabetes, onvoldoende resultaat bij behandeling met intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie (basaal-bolus insuline of meermaal daags menginsuline / bifasisch insuline; glykemische streefwaarden worden niet gehaald), vergelijking van het toevoegen van een SGLT-2-remmer met placebo of (verdere) intensivering van de insulinetherapie, een minimale behandelduur van 12 weken en een minimale studieomvang van 50 deelnemers per behandelarm, een door de werkgroep als relevant benoemde uitkomstmaat (zie eerder in de tekst onder Relevante uitkomstmaten).

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 41 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 36 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 5 publicaties (4 RCT’s) definitief geselecteerd.

 

Er zijn vijf onderzoeken (vier RCT’s) gevonden die aan de selectiecriteria voldoen.

Referenties

  1. Araki E, Onishi Y, Asano M, et al. Efficacy and safety of dapagliflozin in addition to insulin therapy in Japanese patients with type 2 diabetes: Results of the interim analysis of 16-week double-blind treatment period. J Diabetes Investig. 2016;7(4):555-64. doi: 10.1111/jdi.12453. Epub 2016 Jan 22. PubMed PMID: 27181422.
  2. EMA. EMA reviews diabetes medicine canagliflozin. EMA/267042/2016 Rev.1 (8 July 2016). 2016. Link: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/SGLT2_inhibitors_Canagliflozin_20/Procedure_started/WC500204901.pdf [geraadpleegd op 23 januari 2017].
  3. Farmacotherapeutisch Kompas. 2016. Link: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/ [geraadpleegd oktober 2016].
  4. FDA. Safety announcement [5-18-2016]. 2016. Link: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM501749.pdf [geraadpleegd op 23 januari 2017].
  5. Lareb. Update overview of reports on new antidiabetic drugs. 2016. Link: http://databankws.lareb.nl/Downloads/Signals_2016_Update_overview_antidiabetic_website.pdf [geraadpleegd januari 2017].
  6. NDF. Voedingsrichtlijn Diabetes (versie 1.3). 2015a. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/wp-content/uploads/2015/06/DEF-NDF-Voedingsrichtlijn-Diabetes-2015-versie-1.3.pdf [geraadpleegd op 20 januari 2017].
  7. NDF. Zorgstandaard Diabetes. 2015b. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017].
  8. Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, et al. Efficacy and safety of canagliflozin, an inhibitor of sodium-glucose cotransporter 2, when used in conjunction with insulin therapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2015;38(3):403-11. doi: 10.2337/dc14-1237. Epub 2014 Dec 2. PubMed PMID: 25468945.
  9. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Jun 12. doi: 10.1056/NEJMoa1611925. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 28605608.
  10. NHG. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (vierde herziening). 2017. [in uitvoering].
  11. NICE. National Institute for Health and Care Excellence. NICE guidelines [NG28]. Type 2 diabetes in adults: management. 2015. Link: https://www.nice.org.uk/guidance/ng28.
  12. Peters AL, Buschur EO, Buse JB, et al. Euglycemic Diabetic Ketoacidosis: A Potential Complication of Treatment With Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibition. Diabetes Care. 2015;38(9):1687-93. doi: 10.2337/dc15-0843. Epub 2015 Jun 15. PubMed PMID: 26078479.
  13. Rosenstock J, Jelaska A, Frappin G, et al. Improved glucose control with weight loss, lower insulin doses, and no increased hypoglycemia with empagliflozin added to titrated multiple daily injections of insulin in obese inadequately controlled type 2 diabetes. Diabetes Care. 2014;37(7):1815-23. doi: 10.2337/dc13-3055. Epub 2014 Jun 14. PubMed PMID: 24929430.
  14. Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Huisarts Wet. 2013;56(10):512-525. [in herziening 2017].
  15. Wilding JP, Woo V, Rohwedder K, et al. Dapagliflozin in patients with type 2 diabetes receiving high doses of insulin: efficacy and safety over 2 years. Diabetes Obes Metab. 2014;16(2):124-36. doi: 10.1111/dom.12187. Epub 2013 Aug 29. PubMed PMID: 23911013.
  16. Wilding JP, Woo V, Soler NG, et al. Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin: a randomized trial. Ann Intern Med. 2012;156(6):405-15. doi: 10.7326/0003-4819-156-6-201203200-00003. PubMed PMID: 22431673.
  17. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28. doi: 10.1056/NEJMoa1504720. PubMed PMID: 26378978.

Evidence tabellen

Exclusietabel

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

(mogelijke) SR’s

Singh 2016

narrative review

Schwartz 2016a

narrative review

Parveen 2016

SR van lage kwaliteit

Lozano-Ortega 2016

verkeerde PICO

Davis 2016

SR van lage kwaliteit

White 2016

SR van lage kwaliteit

Tran 2016

narrative review

Downes 2015

verkeerde PICO (geen onderscheid basaal en basaal-bolus)

Sun 2014

verkeerde PICO (geen vergelijk met intensieve insulinebehandeling)

Ptaszynska 2014

verkeerde PICO

Phung 2014

verkeerde PICO

Aylsworth 2014

SR van lage kwaliteit

Vasilakou 2013

verkeerde PICO

Sun 2013

protocol voor SR

Nigro 2013

SR van lage kwaliteit

Shah 2012

SR van lage kwaliteit

Musso 2012

verouderde SR; includeert slechts 2 relevante RCT’s

Clar 2012

verouderde SR; includeert slechts 2 relevante RCT’s

(mogelijke) RCT’s

Scheen 201 5

narrative review

Rosenstock 2015

verkeerde PICO

Guthrie 2015

narrative review

Fioretto 2015

narrative review

Bode 2015

verkeerde PICO

Ahmann 2015

commentaar

erratum

erratum

van Halen 2014

verkeerde PICO; KEA

Plosker 2014a

narrative review

Leiter 2014

verkeerde PICO

Lajara 2014

narrative review

Haalen 2014

verkeerde PICO; KEA; gelijk aan van Halen 2014

Wilding 2013

niet de originele publicatie (zie Wilding 2012)

Hines 2013

narrative review

Aschner 2013

narrative review

Plosker 2012

narrative review

Devineni 2012

verkeerde PICO

Wilding 2009

verkeerde PICO; studieomvang <50 per interventie

 

Tabel Quality assessment (RoB) of RCTs

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question: How should patients with T2DM who are inadequately controlled with multiple daily injections of insulin (with or without metformin) be treated: by adding a SGLT-2 inhibitor?

Study reference

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Araki 2016

‘randomized’*1

Unclear*1

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unclear

Unlikely

Unlikely

Neal 2015

centrally, computer-generated randomization

Unlikely

Unlikely*2

Unlikely*2

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Rosenstock 2014

randomization using web-response system

Unlikely

Unlikely*3

Unlikely*3

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Wilding

2012, 2014

computer-generated randomization code

Unlikely

Unlikely*4

Unlikely*4

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

*1 method randomization not specified (paper; trial registry); placebo-controlled and double-blinded (without any details); trial details and outcomes are poorly reported; Note: only 43% patients on basal-bolus insulin, and 45% also uses DPP-4 inhibitor

*2 high methodological quality, placebo-controlled and double-blinded, but some patients (and care providers) may have been unblinded because of effects on diuresis or glucosuria; Note: hypoglycemia poorly analyzed, a measure for confirmed symptomatic hypoglycemia is lacking; only 63% patients on basal-bolus insulin

*3 high methodological quality, placebo-controlled and double-blinded, but some patients (and care providers) may have been unblinded because of effects on diuresis or glucosuria; Note: all patients on basal-bolus (MDI) insulin

*4 high methodological quality, placebo-controlled and double-blinded, but some patients (and care providers) may have been unblinded because of effects on diuresis or glucosuria; Note: only 48% patients on basal-bolus insulin

 

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis

 

Evidence-tabel

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

Research question: How should patients with T2DM who are inadequately controlled with multiple daily injections of insulin (with or without metformin) be treated: by adding a SGLT-2 inhibitor?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Araki 2016

RCT, parallel, double-blind, 2 arms

 

NCT02157298

 

Jun 2014– Feb 2015

 

Setting: multicentre (outpatients of 13 hospitals?); Japan

 

Funding, COI: supported by AstraZeneca; several potential COI (co-authors work at AstraZeneca)

Inclusion criteria:

adults >20 yrs, DM2, using insulin at least last 8 weeks; insulin dose ≥15 IU/day; HbA1c 7.2-11.0%; eGFR >45 mL/min/1.73 m2

 

Exclusion criteria:

history CVD (acute coronary syndrome, unstable angina or acute MI/stroke/TIA) or diab ketoacidosis or unstable renal disease; severe hepatic insufficiency or abnormal liver function; history malignancy <5 yrs prior to enrolment; treatment with TZD

 

Note: use of DPP4i was allowed and continued (45% patients); other OADs were stopped followed by 8-week washout period

 

Insulin: 28% on basal, 29% on short acting insulin

and 43% on basal-bolus

 

N total at baseline:

182

Intervention: 60

Control: 122

 

Important prognostic factors2:

age ±SD:

I: 58.3 ±9.8 yrs

C: 57.6 ±9.9

Sex:

I: 73% M

C: 67% M

Ethnic origin

Asian (Japanese)

I: 100%

C: 100

Weight

I: 73.9±15.7 kg

C: 71.9 ±13.4

BMI

I: 26.9 ±4.9

C: 26.1 ±3.5

[overall 63% with bmi≥25; 42% with bmi≥27]

Duration Diab

I: 15.3 yrs

C: 14.2

HbA1c (%)

I: 8.3 ±0.8

C: 8.5 ±0.9

Insulin dose (IU/d)

Total

I: 37.9 ±18.0

C: 40.6 ±16.8

[basal +/- bolus; not reported separately]

Duration ins treatm

I: 6.0 ±4.7 yrs

C: 8.3 ±7.5

eGFR (mL/min/1.73m2)

overall (n=182)

<60= 18%

≥60–<90= 54%

≥90= 28%

 

Groups comparable at baseline?

Yes [but note difference in duration of insulin treatment]

 

Dapagliflozin (OD)

n=122

+basal and/or bolus insulin

+/- DPP4i

 

DAPA: dapagliflozin; 5 mg (OD)

 

Insulin: 28% on basal only, 29% on short acting insulin only, and 43% on basal-bolus [stated to be similar in intervention and control]

 

DPP4i: 45% also on DPP-4i

 

 

Washout and run-in: 8-week washout for patients on OADs other then DPP4i; 2-week single-blind placebo run-in for all patients

 

Rescue treatment:: ‘fixed insulin dose regimen applied unless obvious clinical indication for titration’: down-titration when (i) hypo symptom with SMBG <70 mg/dL or hypo judged by investigator; or (ii) 2 consecutive SMBG<80 mg/dL and judged at high risk of hypo; up-titration when (i) 2 consecutive occasions FPG>240mg/dL with SMBG; or (ii) 1 FPG>240 mg/dL at the center. Range of insulin dose was decided by investigators

placebo

n=60

+basal and/or bolus insulin

+/- DPP4i

 

 

 

 

Insulin: idem (see intervention)

 

 

 

 

DPP4i: idem (see intervention)

 

Washout and lead in: idem (see intervention)

 

 

 

 

 

Note: idem (see intervention)

Length of follow-up:

16 weeks treatment

[followed by 36-week open extension period: results not yet reported]

 

Loss-to-follow-up:

Intervention: 4 (3%);

1 lost (2%), 1 withdrawals due to AE (1%), 1 withdrew consent (1%), 1 no longer met study criteria (1%), 1 (1%) reason not reported

 

Control: 5 (8%);

2 lost (3%), 2 no longer met study criteria (3%), 1 (2%) reason not reported

 

Incomplete outcome data:

LOCF

 

Data analysis: mixed model with repeated measures including e.g treatment, week, DPP4i, and baseline HbA1c

 

HbA1c data obtained after insulin uptitration of 10% or more were excluded

 

Primary analysis (HbA1c) based on population with ≥1 dose of study drug, non-missing baseline, and ≥1 follow-up measurement = ‘ITT population’ (118+55=173)

HbA1c change (continuous); weight change; cardiovascular parameters (lipds, blood pressure), change in total insulin dose; hypoglycemia; adverse events (AEs); 95% CI

 

Hypoglycemia: not defined

 

Change in HbA1c (%)

primary outcome

with respect to baseline

I: -0.55

C: 0.05

Diff= -0.60 [-0.81;-0.39]

p<0.0001

Responders (<7.0% HbA1c; %)

not reported

 

Change in weigth (kg)

with respect to baseline

I: -0.55 [-0.86; -0.24]

C: 0.66 [0.23; 1.10]

Diff= -1.21 [-1.72; -0.71]

p<0.0001

 

Cardiovascular parameters

with respect to baseline

SBP (mm Hg)

I: not reported

C: not reported

Diff= -1.1 [-4.6; 2.4]

p=0.53 (NS)

DBP

I: not reported

C: not reported

Diff= -1.0 [-3.4; 1.3]

p= 0.38 (NS)

Cholesterol

Total

not reported

LDL

not reported

HDL (% change)

I: 6.17%

C: -0.72%

Diff= 6.89

NS (p not reported)

Triglycerides

not reported

 

Change insulin dose (U/d)

with respect to baseline

Total insulin

I: -0.74 [-1.21; -0.27]

C: -0.02 [-0.68; 0.64]

Diff= -0.72 [-1.51; 0.07]

p= 0.07 (NS)

 

Hypoglcycemia (events)

% patients with at least 1 ‘hypoglycemia’ [not defined]

I: 19.5%

C: 23.3

NS (p not reported)

hypo leading to withdrawal

I: 0

C: 0

 

Adverse events

% patients with event(s)

Withdrawn due to AE

I: 0

C: 0

Serious AE (SAE)

I: 2.4%

C: 0

SAEs (cholelithiasis, hand

fracture, osteochondrosis) judged not related to study medication

SAE leading to withdrawal

I: 0

C: 0

mortality

none

cardiovascular morbidity

I: 0

C: 0

other (serious) morbidity

none; no pancreatitis, pancreas or thyroidal medullary cancer observed

AEs with ≥5% frequency:

% patients

Nasopharyngitis

I: 10.6%

C: 11.7

Pollakiuria

I: 8.9%

C: 5.0%

Thirst

I: 4.9%

C: 0

Infection

I: 3 (2.5%; 2 genital, 1 urinary)

C: 0

Authors conclude that Dapagliflozin added to insulin therapy showed significantly greater reduction of HbA1c, FPG and body weight without severe hypoglycemia compared with placebo

 

Note: all OADs except DPP4i were stopped i.e. patients do not use metformin or SU; almost 50% patients also uses DPP4i; only 43% patients is on basal-bolus regimen (28% is on basal only, and 29% is on short-acting insulin only); 37% patients is not overweight (bmi ≤25); only 16 weeks of treatment

 

Note: Japanese i.e. Asian population, average age 58 yrs, average diabetes duration is 15 yrs, average HbA1c is 8.3% at baseline, weight ~74 kg en bmi ~27, insulin dose of ~40 U/d >>mostly (63%) overweight patients with longstanding and poorly controlled type 2 diabetes, but with relatively low insulin dose and generally not morbid obese (cf. Wilding 2012, 2014); also note stringent inclusion and exclusion criteria (e.g. with respect to eGFR)

 

Note: ‘fixed insulin dose regimen applied’ but it is unclear how this regimen was determined (e.g. whether dose was reduced for some patients at start of trial); authors state ‘a fixed insulin dose regimen was used to evaluate the efficacy of

dapagliflozin accurately by minimizing the insulin dose bias on changes in HbA1c compared with Wilding (2012, 2014)’ [however, Wilding also did not reduce insulin doses before starting the trial ..]

 

Note: insulin titration was not defined or enforced by an independent insulin titration monitoring committee

 

Note: authors claim superiority for DAPA on HbA1c decrease, but 95%CI overlaps with the superiority criterium of 0.5% i.e. superiority is not formally proven

 

Note: hypoglycemia is not a formal secondary outcome, and there is no definition of hypoglycemia reported

 

Note: power calculation based on group difference HbA1c of 0.5%, SD 0.9%; total 180 assuming 10% drop-out

 

Note: trial details and outcomes are poorly reported in the publication

 

 

 

 

 

ITT intention to treat

PP per protocol

SE Standard Error

SD Standard Deviation

NS Not statistically Significant

Neal 2015

 

CANVAS

RCT, parallel, double-blind, 3 arms

 

NCT01032629

[sub-study using insuline ≥20 IU/d]

 

Dec 2009 – March 2011

 

Setting: international, multicentre (outpatients of 386 centers; 24 countries); USA, Argentina, Australia, Belgium, Canada, Colombia, Czech Rep, Estonia, France, Germany, Hungary, India, Israel, Luxembourg, Mexico, Netherlands, New Zealand, Norway, Poland, Russian Fed, Spain, Sweden, Ukraine, UK

 

Funding, COI: supported by Janssen (manufacturer Canagliflozin); several potential COI

Inclusion criteria:

adults >30 yrs, DM2, using insuline ≥20 IU/d, high CV risk (: ≥30 yrs with history of CV event, or ≥50 yrs with high risk of CV events), HbA1c 7.0-10.5%

 

high risk of CV events = 2 or more of risk factors (≥10 yrs diab, SBP>140 mmHg with treatm, current smoking, albuminuria, HDL chol <1 mmol/L.)

 

 

Exclusion criteria:

history of diab ketoacidosis, DM1, pancreas or beta-cell transplantation; diabetes sec to pancreatitis or pancreatectomy; History of severe hypoglycemic episode within 6 months before screening; eGFR <30 mL/min/1.73 m2

 

65% has any arthrosclerotic vascular disease at baseline:

Microvasc disease %

Ret/Nephr/Neurop

overall: 29/20/41

Arthero vasc dis %

Coron/Cereb/Periph

overall: 53/16/18

 

N total at baseline:

2,072

Intervention, I1/I2:

692/690

Control: 690

 

Important prognostic factors2:

age ±SD:

I1/I2: 62/63 yrs

C: 63

Sex:

I1/I2: 67/65% M

C: 66% M

Ethnic origin

White/Black/Asian

I1,2: 76/3/15%

C: 75/3/18

Weight

I1/I2: 94.4/94.8

C: 94.8

BMI

I1/I2: 33.0/33.3

C: 33.1

Duration Diab

I1/I2: 16.4/16.3 yrs

C: 16.0

HbA1c (%)

I1/I2: 8.3/8.3

C: 8.3

Insulin dose (IU/d)

total dose, median

I1/I2: 60/60

C: 60

Insuline therapy

Basal-bolus (%)

I1/I2: 64/62

C: 62

Basal alone (%)

I1/I2: 27/26

C: 26

Bolus alone (%)

I1/I2: 7/10

C: 11

eGFR (mL/min/1.73m2)

I1/I2: 76.2/73.7

C: 74.9

eGFR <60 (%)

I1/I2: 19/22

C: 20

 

Groups comparable at baseline?

Yes

 

Canagliflozin (OD)

I1: 100 mg (OD); n= 692

I2: 300 mg (OD); n= 690

+ basal and/or bolus insulin

+/- other OADs

 

CANA: Canagliflozin; 100 mg or 300 mg (OD before 1st meal)

 

Insulin: 27% on basal, 10% on bolus and 63% on basal-bolus (pump not excluded)

 

OADs: 63% on metformin,

 24% on SU [other OADs are not reported]

 

Run-in period: screening followed by a 2-week, singleblind, placebo run-in ‘to exclude, prior to randomization, individuals unlikely to adhere to long-term treatment and follow-up regimen’

 

Rescue treatment: participants on stable glucose-lowering therapy for >8 weeks before screening; continued for first 18 weeks after

randomization ('constant background therapy': no change in type(s) and no change of >15% in total daily dose) unless rescue treatment criteria were met based on FBG (>270 mg/dl week 1-6; >240 week 6-12; >200 week 12-18)

 

After week 18, glycemic management was at discretion of responsible investigator, in line with local guidelines

 

 

Placebo

n=690

 

+ basal and/or bolus insulin

+/- other OADs

 

 

 

 

 

Insulin: idem (see intervention)

 

 

OADs: idem (see intervention)

 

 

Run-in period: idem (see intervention)

 

 

 

 

 

 

 

Rescue treatment: idem (see intervention)

 

Length of follow-up:

18 weeks treatment

52 weeks treatment

 

Loss-to-follow-up or incomplete outcome data:

18 weeks/52 weeks ; for HbA1c

I1: 71 (10%) / 113 (16%)

I2: 69 (10%) / 115 (17%)

C: 113 (16%) / 153 (22%)

reasons not detailed

 

Data analysis: ANCOVA with LOCF

 

Primary analysis (HbA1c at 18 weeks) based on population with ≥1 dose of study drug = ‘modified ITT population’; for HbA1c data were censored after inititiation of rescue therapy; repeated without censoring with similar results

 

Rescue treatment (18 weeks):

Number of patients (%)

I1: 31 (4%)

I2: 30 (4%)

C: 54 (8%)

HbA1c change (continuous; dichotomous at HbA1c ≤7%); weight change; cardiovascular parameters (lipds, blood pressure), change in total insulin dose; hypoglycemia; adverse events (AEs); 95% CI

 

Hypoglycemia: severe (requiring assistance or resulting in seizure

or loss of consciousness), biochemically documented ‘irrespective of symptoms’ (BG <3.9 mmol/l)

 

Change in HbA1c (%)

primary outcome

with respect to baseline

At 18 weeks

Diff I1= -0.62 [-0.69; -0.54]

p<0.001

Diiff I2= -0.73 [-0.81; -0.65]

p<0.001

Responders (<7.0% HbA1c; %)

I1: 19.8%

I2: 25.8

C: 8.3

Diff I1= 11.5 [7.6; 15.4]

p<0.001

Diff I2= 17.4 [13.3; 21.5]

p<0.001

At 52 weeks

Diff I1= -0.58 [-0.68; -0.48]

stat sign (p not reported)

Diiff I2= -0.73 [-0.83; -0.63]

stat sign (p not reported)

Responders (<7.0% HbA1c; %)

I1: 23.2%

I2: 28.6

C: 9.9

Diff I1= 13.3 [9.3; 17.4]

stat sign (p not reported)

Diff I2= 18.7 [14.5; 23.0]

stat sign (p not reported)

 

Change in weigth (kg)

with respect to baseline

[only group differences reported]

At 18 weeks

Diff I1= -1.9 [-2.2; -1.6]

p<0.001

Diiff I2= -2.4 [-2.7; -2.1]

p<0.001

At 52 weeks

Diff I1= -2.8 [-3.3; -2.4]

stat sign (p not reported)

Diff I2= -3.5 [-3.9;-3.0]

stat sign (p not reported)

 

Cardiovascular parameters

with respect to baseline

At 18 weeks

SBP (mm Hg)

Diff I1= -2.3 [-3.7; -1.0]

stat sign (p not reported)

Diiff I2= -4.1 [-5.5; -2.8]

stat sign (p not reported)

DBP (mm Hg)

Diff I1= -1.0 [-1.8; -0.2]

stat sign (p not reported)

Diiff I2= -1.7 [-2.5; -0.9]

stat sign (p not reported)

Cholesterol (%)

Total

Diff I1= 1.1 [-0.7; 3.0] (NS)

Diiff I2= 2.8 [0.9; 4.7]

stat sign (p not reported)

LDL

Diff I1= 5.5 [-0.9; 11.9] (NS)

Diiff I2= 4.9 [-1.5; 11.3] (NS)

HDL

Diff I1= 1.1 [-0.8; 3.0] (NS)

Diiff I2= 4.5 [-0.6; 6.4] (NS)

Triglycerides (%)

Diff I1= -1.0 [-5.5; 3.4] (NS)

Diiff I2= -2.7 [-7.1; 1.8] (NS)

At 52 weeks

in general similar results (see paper for details)

 

Change insulin dose (U/d)

only reported for 52 weeks

with respect to baseline

Total daily dose

I1: -2.0

I2: -4.3

C: 4.4

Diff I1= -6.6

Diff I2= -8.7

stat sign (p not reported)

 

Hypoglcycemia (events)

During 52 weeks

n (%) patients with hypo(s)

severe

I1: 31 (5%)

I2: 38 (6%)

C: 27 (4%)

NS (p not reported)

documented (BG <3.9)

I1: 409 (59%)

I2: 396 (57%)

C: 333 (48%)

stated NS (p not reported)

[Note: ‘documented hypo’ includes symptomatic and asymptomatic events]

 

Adverse events (MedDRA)

% patients with event(s)

no statistics reported

Overall

I1: 540 (78%)

I2: 558 (81%)

C: 533 (77%)

Overall related to study drug

I1: 233 (34%)

I2: 267 (39%)

C: 144 (21%)

Withdrawn due to AE

I1: 29 (4%)

I2: 48 (7%)

C: 34 (5%)

stated stat sign (p not reported)

Serious AE (SAE)

I1: 94 (14%)

I2: 104 (15%)

C: 115 (17%)

mortality

I1: 6 (1%)

I2: 7 (1%)

C: 10 (1%)

cardiovascular morbidity

not specified

other (serious) morbidity

not specified

AEs with ≥5% frequency:

% patients with event(s)

mycotic infections

in women

I1: 41 (18%)

I2: 32 (13%)

C: 7 (3%)

stated stat sign (p not reported)

in men

I1: 35 (8%)

I2: 55 (12%)

C: 7 (2%)

stated stat sign (p not reported)

urinary tract infections

upper

I1: 4 (1%)

I2: 0 (0%)

C: 4 (1%)

stated NS

lower

I1: 36 (5%)

I2: 42 (6%)

C: 36 (5%)

stated NS

Osm diuresis rel AEs

I1: 59 (9%)

I2: 69 (10%)

C: 17 (2%)

Volume rel AEs

I1: 25 (4%)

I2: 42 (6%)

C: 14 (2%)

stated stat sign (p not reported)

Renal rel AEs

I1: 5 (1%)

I2: 7 (1%)

C: 6 (1%)

Authors conclude that Canagliflozin added to insulin improved glycemic control and decreased body weight. There was a greater frequency of several anticipated side effects, although few led to discontinuation of treatment

 

Note: hypoglycemia is poorly analyzed; there is no outcome measure for confirmed symptomatic hypoglycemia; ‘biochemically documented’ hypoglycemia (irrespective of symptoms) is reported but uses a high cut-off (BG 3.9 mmol/l)

 

Note: during first 18 weeks a stable background (insulin) treatment used, after that glycemic management at discretion of investigators = treated-to-target (but not formalized)

 

Note: insulin titration was not defined or enforced by an independent insulin titration monitoring committee

 

Note: mainly white population with a history of CVD or at high DV risk, average age 62 yrs, average diabetes duration is 16 yrs, average HbA1c is 8.3% at baseline, weight ~95 kg en bmi ~33, insulin dose of ~60 U/d >>mostly obese patients with longstanding and poorly controlled type 2 diabetes and at high CVD risk; also note stringent inclusion and exclusion criteria (e.g. with respect to eGFR)

 

Note: many subgroup analyses performed e.g. based on insulin regime (basal-bolus vs basal vs bolus) >>see suppl data on-line

 

Note: CANA raised HDL cholesterol (NS) but also LDL cholesterol (NS), their ratio did not change

 

Note: no power calculation provided (but sufficient power for main outcomes)

 

 

NS Not statistically Significant

Rosenstock 2014

 

EMPA-REG MDI

RCT, parallel, double-blind, 3 arms

 

NCT01306214

 

March 2011- April 2013

 

Setting: international, multicentre (outpatients of 104 centers; 14 countries); USA, Belgium, Bulgaria, Colombia, Czech Republic, Finland, France, Germany, Guatemala, Mexico, Peru, Russian Fed, Spain, Ukraine

 

Funding, COI: supported by Boehringer and

Eli Lilly (manufacturer Empagliflozin); several potential COI

Inclusion criteria:

adults, DM2, BMI ≥30 and ≤45, HbA1c ≥7.5 to ≤10%,, MDI insulin (total daily dose >60 IU), +/- metformin (≥1,500 mg/day, max tol dose, or max to local label)

 

Exclusion criteria:

uncontrolled hyperglycemia (fasting glucose >13.3 mmol/L); acute coronary syndrome, stroke, or TIA within 3 months; indication of liver disease; history of cancer within 5 years; treatment with antiobesity drugs within 3 months; impaired renal function (eGFR<60 mL/min/1.73 m2)

 

 

N total at baseline:

566

Intervention, I1/I2:

187/190

Control: 189

 

Important prognostic factors2:

age ±SD:

I1/I2:57/58 yrs

C: 55

Sex:

I1/I2: 52/44% M

C: 40% M

Ethnic origin

White/Black/Other

I1,2: 95/3/2%

C: 93/4/3

Weight

I1/I2: 96.7/95.9

C: 95.5

BMI

I1/I2: 34.7/35.0

C: 34.7

Duration Diab

>10 yrs (%)

I1/I2: 65/74%

C: 69

HbA1c (%)

I1/I2: 8.4/8.3

C: 8.3

Insulin dose (IU/d)

total

I1/I2: 90/93

C: 93

basal

I1/I2: 49/51

C: 53

bolus

I1/I2: 40/41

C: 40

eGFR (mL/min/1.73m2)

I1/I2: 84.1/84.4

C: 83.4

 

Groups comparable at baseline?

Yes

 

Empagliflozin (OD)

I1: 10 mg (OD); n= 187

I2: 25 mg (OD); n=190

+ basal/ bolus insulin (MDI)

+/- metformin

 

EMPA: Empagliflozin; 10 mg or 25 mg (OD)

 

Insulin: 100% MDI

 

 

Metformin: 71% on metformin; dose unchanged

 

All patients received diet and exercise counseling

 

Run-in period: screening followed by a 2-week, open-label, placebo run-in

 

Rescue treatment: participants on stable glucose-lowering therapy for >12 weeks before screening; continued for first 18 weeks after

randomization ('constant background therapy': total dose within 10% of initial) unless rescue treatment criteria were met based on FBG (>240 mg/dl week 1-12; >200 week 18-24; >180 or HbA1c >8% week 24-52); choice and dosage of rescue medication at discretion of investigator; changes in insulin dose after week-18 not considered rescue treatment

 

Treat-to-target:

in week 19-40 insulin dose adjusted to preprandial glucose target of <5.5 mmol/L and postprandial <7.8 mmol/L; during weeks 41-52, total insulin within 10% of that at week 40

 

 

Placebo

n= 189

 

+ basal/ bolus insulin (MDI)

+/- metformin

 

 

 

 

Insulin: idem (see intervention)

 

Metformin: idem (see intervention)

 

All patients received diet and exercise counseling

 

Run-in period: idem (see intervention)

 

 

Rescue treatment: idem (see intervention)

 

Length of follow-up:

18 weeks treatment

52 weeks treatment

 

Loss-to-follow-up:

at 52 weeks; n (%)

I1: 32 (17%)

I2: 27 (14%)

C: 32 (17%)

for similar reasons

 

Data analysis: ANCOVA with LOCF

 

Primary analysis (HbA1c at 18 weeks) based on population with ≥1 dose of study drug and baseline HbA1c = ‘modified ITT population’; for HbA1c data were censored after inititiation of rescue therapy (analysed at 2-sided alpha 0.025)

 

Rescue treatment (18 weeks):

Number of patients (%)

I1: 3 (1.6%)

I2: 5 (2.6%)

C: 15 (8%)

HbA1c change (continuous; dichotomous at HbA1c ≤7%); weight change; cardiovascular parameters (lipds, blood pressure), change in total insulin dose; hypoglycemia; adverse events (AEs); 95% CI

 

Hypoglycemia: severe (confirmed BG <3.9 mmol/l, symptomatic and requiring assistance), confirmed symptomatic (BG <3.9 mmol/l and symptomatic, or requiring assistance)

 

Change in HbA1c (%)

primary outcome

with respect to baseline

At 18 weeks

I1: -0.94

I2: -1.02

C: -0.50

Diff I1= -0.44 [-0.59; -0.29]

p<0.001

Diiff I2= -0.52 [-0.67; -0.37]

p<0.001

Responders (<7.0% HbA1c; %)

data not reported

At 52 weeks

I1: -1.18

I2: -1.27

C: -0.81

Diff I1= -0.38 [-0.59; -0.16]

p<0.001

Diiff I2= -0.46 [-0.67; -0.25]

p<0.001

Responders (<7.0% HbA1c; %)

I1: 31.4%

I2: 41.7

C: 21.0

Diff I1= 10.4%

Diff I2= 20.7%

stat sign (p reported for OR)

 

Change in weigth (kg)

with respect to baseline

At 18 weeks

I1: -0.97

I2: -1.54

C: 0.34

Diff I1= -1.31 [-1.82; -0.80]

p<0.001

Diiff I2= -1.88 [-2.39; -1.37]

p<0.001

At 52 weeks

I1: -1.95

I2: -2.04

C: 0.44

Diff I1= -2.39 [-3.40; -1.39]

p<0.001

Diff I2= -2.48 [-3.48;-1.47]

p<0.001

 

Cardiovascular parameters

with respect to baseline

Blood pressure (BP)

At 18 weeks

SBP (mm Hg)

Diff I1= -2.4 [-4.7; -0.2]

p=0.04

Diiff I2= -1.7 [-3.9; 0.6] (NS)

DBP (mm Hg)

Diff I1= -1.0 [-2.4; 0.4] (NS)

Diiff I2= -0.7 [-2.1; 0.7] (NS)

[at week 52, a stat sign difference only observed for 25mg empa on DBP]

Lipids

Only reported for 52 weeks

Cholesterol (mmol/l)

Total

Diff I1= -0.05 ±0.08 (NS)

Diiff I2= -0.04 ±0.08 (NS)

LDL

Diff I1= -0.18 ±0.07

p=0.01

Diiff I2= -0.06 ±0.07 (NS)

HDL

Diff I1= 0.03 ±0.02 (NS)

Diiff I2= 0.03 ±0.02 (NS)

Triglycerides (mmol/l)

Diff I1= 0.19 ±0.14 (NS)

Diiff I2= - -0.04 ±0.14 (NS)

 

Change insulin dose (U/d)

At 52 weeks

with respect to baseline

Total daily dose

I1: 1.3

I2: -1.1

C: 10.2

Diff I1= -8.8 [-14.8; -2.8]

p=0.004

Diff I2= -11.2 [-17.2; -5.2]

p<0.001

 

Hypoglcycemia (events)

At 18 weeks [only rep in text]

n (%) patients with hypo(s)

no statistics reported

severe

I1: 1 (0.5%)

I2: 1 (0.5%)

C: 1 (0.5%)

confirmed symptomatic

I1: 74 (40%)

I2: 78 (41%)

C: 70 (37%)

At 52 weeks

no statistics reported

severe

I1: 3 (1.6%)

I2: 1 (0.5%)

C: 3 (1.6%)

confirmed symptomatic

I1: 95 (51%)

I2: 109 (58%)

C: 109 (58%)

 

Adverse events (MedDRA)

At 52 weeks

% patients with event(s)

no statistics reported

Overall

I1: 160 (86%)

I2: 160 (85%)

C: 169 (90%)

Overall related to study drug

I1: 56 (30%)

I2: 76 (40%)

C: 64 (34%)

Withdrawn due to AE

I1: 10 (5%)

I2: 9 (5%)

C: 9 (5%)

Serious AE (SAE)

I1: 20 (11%)

I2: 22 (12%)

C: 22 (12%)

mortality

I1: 0 (0%)

I2: 1 (0.5%) [lung cancer]

C: 0 (0%)

cardiovascular morbidity

not specified

other (serious) morbidity

not specified

AEs with ≥5% frequency:

% patients with event(s)

Dizziness

I1: 5 (3%)

I2: 13 (7%)

C: 2 (1%)

genital infections

in women

I1: 7 (8%)

I2: 11 (11%)

C: 2 (2%)

in men

I1: 1 (1%)

I2: 7 (8%)

C: 1 (1%)

urinary tract infections

in women

I1: 24 (27%)

I2: 26 (25%)

C: 29 (26%)

in men

I1: 5 (5%)

I2: 3 (4%)

C: 0 (0%)

Authors conclude that in obese, difficult-to-treat patients with T2DM inadequately controlled on high MDI insulin doses, empagliflozin improved glycemic control and reduced weight without increasing the risk of hypoglycemia and with lower insulin requirements

 

Note: in contrast to Araki 2016, Neal 2015, and Wilding 2012/2014, the RCT of Rosenstock only included patients on basal-bolus (MDI) insuline

 

Note: during first 18 weeks a stable background (insulin) treatment used, after that a treat-to-target period upto week-40, followed by stable until end follow-up (week-52)

 

Note: insulin titration was not defined or enforced by an independent insulin titration monitoring committee

 

Note: authors note that change in HbA1c in placebo group at week-18 was more pronounced than previously observed, and speculate that this may be due to changes in diet and lifestyle due to participation in a dedicated MDI insulin trial

 

Note: mainly white population, average age 57 yrs, majority with diabetes duration of more than 10 yrs, average HbA1c is 8.3% at baseline, weight ~96 kg en bmi ~35, insulin dose of ~92 U/d >>mostly obese patients with longstanding and poorly controlled type 2 diabetes on MDI insulin; also note stringent inclusion and exclusion criteria (e.g. with respect to eGFR)

 

Note: power calculation lacks details; MID not indicated

 

NS Not statistically Significant

Wilding

2012, 2014

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RCT, parallel, double-blind, 4 arms

 

NCT00673231

 

April 2008 - Nov 2009

 

Setting: international, multicentre (outpatients of 126 centers; 14 countries); Europe and North America

 

Funding, COI: supported by AstraZeneca and Bristol-Myers Squibb (manufacturer Dapagliflozin); several potential COI

Inclusion criteria:

18-80 yrs, DM2, BMI≤45, HbA1c 7.5%-10.5%, stable insulin regimen ≥30 U/d for ≥8 weeks; stable doses of up to 2 OADs allowed (≥1500 mg daily or max tol dose metformin, or ≥half daily max dose of other OADs for ≥8 weeks)

 

Exclusion criteria:

DM1; uncontrolled hyperglycemia (fasting glucose >13.3 mmol/L); acute coronary syndrome, stroke, or TIA within 3 months; eGFR<50 mL/min/1.73 m2; creatinine >177 mol/L or, if receiving metformin, >133 for men and ≥124 for women

 

N total at baseline:

808

intervent: I1/I2/I3 202/212/196

Control: 197

 

Important prognostic factors2:

age ±SD:

I:60/59/59 yrs

C: 59

Sex:

I: 50/48/45% M

C: 49% M

Ethnic origin

White/Black/Asian

I: 95/2/2%

C: 96/3/0

Weight

I: 93/93/95

C: 95

BMI

I: 33/33/33

C: 33

Duration Diab

I: 14/13/14 yrs

C: 14

HbA1c (%)

I: 8.5/8.6/8.6

C: 8.5

Insulin dose (IU/d)

total

I: 80/77/78

C: 74

Insuline therapy

Basal-bolus (%)

I: 46/49/50

C: 46

Basal alone (%)

I: 14/15/17

C: 23

Bolus alone (%)

I: 40/36/34

C: 31

eGFR (mL/min/1.73m2)

I: 79/76/79

C: 80

history CVD (%)

Coron art dis

I: 20/17/22%

C: 17

Periph vasc dis

I: 11/8/13%

C: 10

 

Groups comparable at baseline?

Yes [but note differences in insulin therapy]

 

Dapagliflozin (OD)

I1: 2.5 mg (OD); n= 202

I2: 5 mg (OD); n=212

I3: 10 mg (OD); n=196

 

+ basal and/or bolus insulin

+/- upto 2 OADs

 

 

DAPA: Dapagliflozin; 2.5, 5, 10 mg (OD)

 

Insulin: 17% basal insulin, 35% bolus, 48% basal-bolus

 

OADs: 40% on metformin (6% on metformin + SU); ~3% on other OADs; doses kept constant

 

All patients received diet and exercise counseling

 

Rescue treatment and insulin titration: No dose modifications of study medication or OADs allowed during treatment phase; insulin doses kept constant (within 10% of baseline) unless changes needed for 'patients’ wellbeing': Up-titration (>5 U daily dose and >10% from baseline dose) permitted if FBG>13.3 mmol/L (weeks 0-12), >12.2 mmol/L (week 12-24), >9.9 mmol/L or HbA1c >8% (week 25-48),

HbA1c >7.5% (week 52-65),

HbA1c >7% (week 78-104); Insulin could be down-titrated if 2 or more SMBG <4.4 mmol/L (day 0-7) or <3.8 mmol/L (after day-7)

 

 

 

Placebo

n= 197

 

 

 

+ basal and/or bolus insulin

+/- upto 2 OADs

 

 

 

 

 

Insulin: idem (see intervention)

 

OADs: idem (see intervention)

 

 

 

All patients received diet and exercise counseling

 

Rescue treatment: idem (see intervention)

 

Length of follow-up:

24 weeks treatment

+24 = 48 weeks treatment

+ 56 = 104 weeks treatment (104 weeks = Wilding 2014)

 

Loss-to-follow-up:

at week 24/48/104 (%)

I1: 11/13/34%

I2: 12/18/39%

I3: 9 /13/28%

C: 15/20/45%

for similar reasons

 

Data analysis: mixed model; missing at random assumption (verified in senstivity analysis)

 

Primary analysis (HbA1c at 24 weeks) based on population with ≥1 dose of study drug, baseline HbA1c, and ≥1 postbaseline value = ‘modified ITT population’

 

Rescue treatment (%):

not reported?

HbA1c change (continuous); weight change; cardiovascular parameters (lipds, blood pressure), change in total insulin dose; hypoglycemia; adverse events (AEs); 95% CI

 

Hypoglycemia: Major [severe] (symptomatic requiring assistance, BPG<3.0 mmol/L, prompt recovery after glucose or glucagon); Minor (symptomatic or asymptomatic, BPG<3.5 mmol/L)

 

Change in HbA1c (%)

primary outcome (at 24 weeks)

with respect to baseline

At 24 weeks

I: -0.79/-0.89/-0.96

C: -0.39

Diff I1= −0.40 [−0.54;−0.25]

Diiff I2= −0.49 [−0.65;−0.34]

Diff I3= −0.57 [−0.72;−0.42]

all p<0.001

Responders (<7.0% HbA1c; %)

data not reported

At 48 weeks

I: -0.79/-0.96/-1.01

C:-0.47

Diff I1= −0.32 [−0.48;−0.16]

Diiff I2= −0.49 [−0.65;−0.33]

Diff I3= −0.54 [−0.70;−0.38]

all p<0.001

Responders (<7.0% HbA1c; %)

data not reported

At 104 weeks

I:-0.64/-0.82/-0.78

C: -0.43

Diff I1= −0.21 [−0.41;−0.01] p=0.043

Diiff I2= −0.39 [−0.59;−0.18] p=0.0002

Diff I3= −0.35 [−0.55;−0.15] p=0.0007

Responders (<7.0% HbA1c; %)

data not reported

 

Change in weigth (kg)

At 24 weeks

I: -0.92/-1.00/-1.61

C: 0.43

Diff I1= −1.35 [−1.90;−0.80]

Diiff I2= −1.42 [−1.97;−0.88]

Diff I3= −2.04 [−2.59;−1.48]

all p<0.001

At 48 weeks

I: -0.96/-1.00/-1.61

C: 0.82

Diff I1= −1.78 [−2.53;−1.03]

Diiff I2= −1.82 [−2.56;−1.07]

Diff I3= −2.43 [−3.18;−1.68]

all p<0.001

At 104 weeks

I: -0.99/-1.03/-1.50

C: 1.83

Diff I1= −2.81 [−3.87;−1.75]

Diiff I2= −2.86 [−3.92;−1.80]

Diff I3= −3.33 [−4.38;−2.27]

all p<0.0001

 

Cardiovascular parameters

with respect to baseline

Blood pressure (BP)

At 24 weeks

SBP (mm Hg)

Diff I1= -0.66 [-3.32;2.00] (NS)

Diff I2= -2.37 [-5.01;0.26] (NS)

Diff I3= -0.11 [-5.79;-0.43]

DBP (mm Hg)

Diff I1= -0.25 [-1.77;1.26] (NS)

Diff I2= -1.18 [-2.68;0.32] (NS)

Diff I3= -0.84 [-2.36;0.69] (NS)

[at week 52, similar results for SBP and DBP]

Lipids

not reported

 

Change insulin dose (U/d)

with respect to baseline

Total daily dose

At 24 weeks

I: -1.95/-0.63/-1.18

C: 5.65

Diff I1= −7.60 [−10.32;−4.87]

Diiff I2= −6.28 [−8.99;−3.58]

Diff I3= −6.82 [−9.56;−4.09]

all p<0.001

At 48 weeks

I: -0.92/0.30/-0.70

C: 10.54

Diff I1= −11.46 [−15.51;−7.41]

Diiff I2= −10.24 [−14.27;−6.22]

Diff I3= −11.25 [−15.32;−7.18]

all p<0.001

At 104 weeks

I: 4.1/1.6/-0.8

C: 18.3

Diff I1= −14.3 [−20.5;−8.0]

Diiff I2= −16.8 [−23.1;−10.5]

Diff I3= −19.2 [−25.5;−12.9]

all p<0.0001

 

Hypoglcycemia (events)

% patients with hypo(s)

At 48 weeks

Major [severe]

I: 1.5/0.9/1.5%

C: 1%

Minor [BG<3.5 mmol/l]

I: 58/53/51%

C: 50%

At 104 weeks

Major [severe]

I: 2.0/1.4/1.5%

C: 1.0%

Minor [BG<3.5 mmol/l]

I: 67/59/59%

C: 60%

 

Adverse events (MedDRA)

% patients with event(s)

At 48 weeks {104 weeks}

Overall

I: 76/72/74% {80/78/60%}

C: 73% {78%}

Overall related to study drug

 I: 21/29/29% {23/33/32%}

C: 21% {22%}

Withdrawn due to AE

I: 4/7/5% {5/9/6%}

C: 5% {7%}

Serious AE (SAE)

I: 13/9/12% {19/15/18%}

C: 13 {20%}

mortality

I: 0/0.9/0% {0/0.9/0.5%}

C: 0% {0%}

[cardiogenic shock after aortic valve replacement; acute MI]

cardiovascular morbidity

not specified

other (serious) morbidity

{ neoplasms: 2.0/1.9/3.6% in Dapa vs 3.0% in placebo}

AEs with ≥5% frequency:

% patients with event(s)

genital infections

in women

I: 8/17/12% {10/21/15%}

C: 5% {6%}

in men

I: 5/2/9% {5/3/14%}

C: 0% {0%}

urinary tract infections

in women

I: 10/16/14% {10/19/19%}

C: 7% {7%}

in men

I: 6/5/6% {7/7/7%}

C: 3% {4%}

Authors conclude that Dapa improves glycemic control, stabilizes insulin dosing, and reduces weight without increasing major hypoglycemic

episodes in patients with inadequately controlled type 2

diabetes mellitus

 

Note: during first 24 weeks a stable background (insulin) treatment used, after that insulin was up/down titrated; insulin doses were not ‘titrated to target’ (cf. Rosenstock 2014)

 

Note: hypoglycemia is poorly analyzed; there is no outcome measure for confirmed symptomatic hypoglycemia

 

Note: DAPA has a favourable effect on body weight in comparison to placebo, but note that at the highest DAPA dose and 2 years of treatment, the difference is only ~3 kg i.e. <3% of total body weight

 

Note: higher incidence of genital infections in Dapa as compared to placebo treated patients: at week-48, Diff= 6.5 [1.2; 12.4]%; UTI also increased in Dapa groups but not stat sign: at week-48, Diff= 4.6 [-1.3;11.1]%

 

Note: more minor hypoglycemic episodes in Dapa than in placebo group and a higher proportion of patients who received Dapa required insulin down-titration of more than 10%; an increase in hypoglycemia is commonly

observed when agents with a low intrinsic hypoglycemic propensity are added to insulin

 

Note: mainly white population, average age 59 yrs, majority with diabetes duration of 14 yrs, average HbA1c is 8.5% at baseline, weight ~94 kg en bmi ~33, insulin dose of ~78 U/d >>mostly obese patients with longstanding and poorly controlled type 2 diabetes on insulin; also note stringent inclusion and exclusion criteria (e.g. with respect to eGFR)

 

Note: power calculation based on difference of 0.5% at 2-sided sign level of 0.019 between dapagliflozin versus placebo for changes in HbA1c (assuming SD of 1.2%), 153 patients per group were needed to provide 90% power (161 assuming 5% drop-out)

 

 

 

NS Not statistically Significant

 

Overwegingen

Intensieve insulinetherapie (al dan niet in combinatie met metformine en/of SU) is tot heden veelal de ultieme stap in de behandeling van de patiënt met type 2 diabetes. Wanneer deze stap eenmaal genomen is, is het onduidelijk wat behoudens het optimaal doseren van de insuline van verder nut kan zijn bij onvoldoende glucoseregulatie. Allereerst is het dan aangewezen om dieet en leefstijl opnieuw kritisch te beschouwen. Aanpassingen in het dieet kunnen de glucoseregulatie verbeteren en leiden tot gewichtsreductie, waarmee optitratie van insuline soms kan worden voorkomen (zie hiervoor de NDF-voedingsrichtlijn diabetes, NDF 2015a; zie ook de huidige richtlijn, module Workup bij verwijzing naar tweedelijn en module Patiënteducatie, zelfmanagement en leefstijl). Met de komst van de nieuwe klassen glucoseverlagende middelen (GLP-1 receptor agonisten, DPP-4-remmers en SGLT-2-remmers) zijn er echter nieuwe combinaties mogelijk. Het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve insulinetherapie wordt elders besproken (zie module Toevoeging GLP-1 receptor agonist aan basaal-bolus insuline). Hier richten wij ons op de vraag of het toevoegen van een SGLT-2-remmer aan intensieve insulinetherapie zinvol kan zijn.

 

Er zijn geen studies gevonden naar toevoeging van SGLT-2-remmers aan intensieve insulinetherapie op basis van menginsuline of bifasische insuline. Van de vijf geïncludeerde onderzoeken (vier RCT’s) kwam slechts een RCT op basis van insuline-regime (alleen basaal-bolusregime), insulinedosering (bij inclusie minimaal 60 E/dag) en behandelstrategie (treat-to-target) vrijwel geheel overeen met de uitgangsvraag (Rosenstock 2014).

 

Het toevoegen van een SGLT-2-remmer gaf een statistisch significant grotere reductie van het HbA1c ten opzichte van placebo van rond de 0,5% (5 mmol/mol), overeenkomend met het door de werkgroep vastgestelde minimaal klinisch relevante verschil (0,5%). Daarnaast was het percentage patiënten dat door toevoegen van een SGLT-2-remmer een HbA1c van 53 mmol/mol (7%) of lager haalde, ruim 10% hoger ten opzichte van de placebogroep. Deze effecten zijn zowel in het eerste half jaar van de behandeling gevonden, waarin een stabiele insulinebehandeling werd gehanteerd, als in de vervolgperiode tot 2 jaar, waarin de behandelaars de insulinedosering konden aanpassen op basis van de kliniek. Dit suggereert dat toevoegen van een SGLT-2-remmer aan intensieve insulinebehandeling gedurende in elk geval de eerste 2 jaar effectief is bij het verder verlagen van het HbA1c. Maar doordat de betrouwbaarheidsintervallen in alle gevallen overlapten met het door de werkgroep vastgestelde minimaal klinisch relevante verschil, is de klinische relevantie hiervan niet geheel duidelijk, met name bij langere behandelduur in vergelijking met optimale insulinetherapie.

 

Er zijn geen aanwijzingen gevonden voor toename van het risico op niet-ernstige en ernstige hypoglykemie bij het gebruik van een SGLT-2-remmer samen met intensieve insulinetherapie. Percentages bevestigde symptomatische hypoglykemie kwamen overeen tussen behandelgroep en placebogroep (51 tot 58% versus 58% na 1 jaar, Rosenstock (2014)), terwijl in alle studies in beide groepen ernstige hypoglykemie zeldzaam was en bij slechts enkele patiënten werd gerapporteerd.

 

Vanwege de beperkte omvang en looptijd van de geïncludeerde studies, is er geen uitspraak te doen over het effect van het toevoegen van een SGLT-2-remmer aan intensieve insulinetherapie op lange termijn diabetes-gerelateerde complicaties.

 

Ernstige bijwerkingen, in het bijzonder de incidentie van kwaadaardige (pancreas- en schildklier) tumoren, was laag en vergelijkbaar tussen SGLT-2-remmergroep en placebogroep.

 

Toevoegen van een SGLT-2-remmer liet een aanzienlijk hoger risico op genitale (mycotische) infecties zien (4 tot 13% in de behandelgroep versus 2 tot 3% in de placebogroep), waarschijnlijk door het werkingsmechanisme (toename glucose-excretie met de urine). Met betrekking tot urineweginfecties is dit risico echter niet eenduidig aangetoond. Bij de behandeling met SGLT-2-remmers zijn er aanwijzingen gevonden voor een verhoogd risico op osmotische-diurese gerelateerde en volume gerelateerde bijwerkingen, zoals hypotensie, dehydratie en duizeligheid. Het risico op perifeer oedeem daalde daarentegen. Er is geen eenduidig verschil gevonden tussen nierfunctiedaling in de behandelgroep en de placebogroep. De nierfunctie daalt gemiddeld enigszins na het starten van de behandeling, maar op langere termijn lijkt het effect op nieruitkomsten juist gunstiger (Zinman, 2015; Neal, 2017). In de geïncludeerde studies bleken bijwerkingen zelden een reden om de behandeling met een SGLT-2-remmer te staken. Bij het gebruik van SGLT-2-remmers is een verhoogd risico op ketoacidose gemeld, met name in geval van (overmatig) alcoholgebruik en ondervoeding; meestal betreft het hier patiënten die (achteraf) type 1 diabetes blijken te hebben (Peters, 2015). In de geïncludeerde studies wordt ketoacidose overigens niet als bijwerking gerapporteerd, waarschijnlijk omdat bij reeds intensieve insulinetherapie ketoacidose zeldzaam is. De resultaten van de huidige studies geven geen aanleiding tot ongerustheid over het toevoegen van een SGLT-2-remmer aan intensieve meermaal daagse insulinetherapie. Voor overige gerapporteerde potentiële bijwerkingen wordt verwezen naar het Lareb (Lareb, 2016).

 

Een placebogecontroleerd gerandomiseerd onderzoek onder 7.020 personen met type 2 diabetes en hoog risico op cardiovasculaire gebeurtenissen heeft onlangs laten zien dat 10 of 25 mg empagliflozine non-inferieur is aan placebo wat betreft cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit en mogelijk superieur wat betreft sterfte aan cardiovasculair oorzaken en sterfte aan alle oorzaken (Zinman, 2015). De helft van de patiënten gebruikte insuline bij aanvang van de studie (mediane dosis 52 IE), maar hoe vaak per dag is niet gerapporteerd. Daarmee sluit deze RCT slecht aan bij de uitgangsvraag. Hetzelfde geldt voor een recenter onderzoek naar de cardiovasculaire veiligheid van een andere SGLT-2-remmer, canagliflozine, dat eveneens bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico is uitgevoerd. Ook dit onderzoek toonde cardiovasculaire veiligheid (en mogelijk superioriteit) van de SGLT-2-remmer aan, maar ook hier gebruikte een deel van de patiënten insuline in ongekende dosering (CANVAS-trial: Neal, 2017). Bij dit laatste onderzoek is onlangs een disbalans geconstateerd ten aanzien van het aantal voet- en beenamputaties ten nadele van canagliflozine (CANVAS-trial: Neal, 2013 en 2017). Een eerdere amputatie en perifeer vaatlijden waren beide voorspellers voor deze uitkomst. De FDA en EMA hebben naar aanleiding daarvan opgeroepen extra alert te zijn op diabetische voetproblematiek bij patiënten die met canagliflozine worden behandeld (FDA, 2016; EMA, 2016). De werkgroep onderschrijft deze aanbeveling. Vooralsnog zijn er geen aanwijzingen voor soortgelijke disbalans bij onderzoek naar andere SGLT-2-remmers. Desalniettemin is de werkgroep van mening dat een amputatie in de voorgeschiedenis en symptomatisch perifeer vaatlijden vooralsnog moeten worden gezien als een relatieve contra-indicatie voor het gebruik van SGLT-2-remmers. Voor overige gerapporteerde potentiële bijwerkingen wordt verwezen naar het Lareb (Lareb 2016). Voor de lange termijn kan er geen betrouwbare uitspraak worden gedaan over het risico op deze of andere zeldzame (ernstige) bijwerkingen of langetermijnbijwerkingen van SGLT-2-remmers individueel of als groep.

 

Toevoegen van een SGLT-2-remmer aan intensieve meermaal daagse insulinetherapie liet een statistisch significante gewichtsverandering zien in vergelijking met placebo: gewichtsafname met 1,3 kg na 18 weken en 2,4 kg na 52 weken (Rosenstock, 2014). Dit gewichtsvoordeel is betrekkelijk gering en haalt maar net de door de werkgroep gehanteerde grens voor klinische besluitvorming bij 2,5% gewichtsverandering (2,4 kg uitgaande van een gemiddeld gewicht van 95 kg). Over gewichtsverandering door het toevoegen van een SGLT-2-remmer op lange termijn is op basis van de geïncludeerde studies geen zekere uitspraak te doen.

 

Door het toevoegen van een SGLT-2-remmer aan intensieve insulinetherapie kon in de geïncludeerde studies de insulinedosering met 10-20% worden verlaagd, wat zowel een statistisch significante als klinisch relevante afname bleek. Het is voorstelbaar dat in incidentele gevallen kan worden overgestapt naar een minder complex insulineschema, maar dat wordt uit de studies niet duidelijk. Dit zou een argument kunnen zijn om een proefbehandeling met een SGLT-2-remmer bij intensieve insulinetherapie te overwegen, als behandeldoelen (waaronder het verminderen van hypoglykemieën) niet worden gehaald.

 

Concluderend is de werkgroep van oordeel dat toevoeging van een SGLT-2-remmer aan intensieve meermaal daagse insulinetherapie te weinig voordelen biedt voor de patiënt om dit standaard aan te bevelen. Hoewel er geen kosteneffectiviteitsonderzoek beschikbaar is, acht de commissie het onwaarschijnlijk dat toevoegen van een SGLT-2-remmer kosteneffectief is. Alleen in uitzonderingsgevallen, waarbij sprake is van slechte glykemische controle (HbA1c >10 mmol/mol boven de individuele streefwaarde) en waarbij (ernstige) hypoglykemieën verdere intensivering van de insulinebehandeling niet toestaan, valt een proefbehandeling van 6 maanden te overwegen, om patiënten met een bovengemiddeld effect van SGLT-2-remmers de kans op behandeling met deze middelen te geven. Na een half jaar dient op basis van een aanzienlijk positief effect op het HbA1c (ten minste 10 mmol/mol daling), in het licht van (vermindering van) hypoglykemieën, het gewicht en complexiteit van insulinebehandeling, en afgezet tegen (potentiële) bijwerkingen en interacties met andere medicijnen (polyfarmacie), besloten te worden tot voortzetting of staken van de behandeling met een SGLT-2-remmer. De HbA1c-grens van 10 mmol/mol voor klinische besluitvorming is tot stand gekomen op basis van consensus in de werkgroep en daarmee expert opinion. Aanvullend onderzoek is noodzakelijk om meer inzicht te krijgen in de optimale grens voor klinische besluitvorming bij deze groep patiënten (zie Kennislacunes).

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 03-04-2018

Laatst geautoriseerd : 03-04-2018

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep in stand gehouden. Uiterlijk in 2021 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Internisten Vereniging of deze richtlijn (module) nog actueel is. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Module

Regie-houder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

GLP-1 receptor agonist versus basaal insuline

NIV

2017

2019

jaarlijks

[NIV of de werkgroep]

lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen

DPP-4-remmer versus bolus insuline

NIV

2017

2019

jaarlijks

[NIV of de werkgroep]

lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen

SGLT-2-remmer versus bolus insuline

NIV

2017

2019

jaarlijks

[NIV of de werkgroep]

lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen

GLP-1 receptor agonist versus bolus insuline

NIV

2017

2019

jaarlijks

[NIV of de werkgroep]

lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen

Toevoeging SGLT-2i aan basaal-bolus insuline

NIV

2017

2019

jaarlijks

[NIV of de werkgroep]

lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen

Toevoeging GLP-1 receptor agonist aan basaal-bolus insuline

NIV

2017

2019

jaarlijks

[NIV of de werkgroep]

lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen

Doorverwijs- en terugverwijsbeleid

NIV

2017

2020

eens in de twee jaar

[NIV of de werkgroep]

wijzigingen in onderliggende en/of overlappende richtlijnen

Workup bij verwijzing naar tweedelijn

NIV

2017

2020

eens in de twee jaar

[NIV of de werkgroep]

lopend onderzoek, wijziging in transmurale afspraken of onderliggende richtlijnen

Adviesfunctie tweedelijn

NIV

2017

2020

eens in de twee jaar

[NIV of de werkgroep]

wijzigingen in onderliggende en/of overlappende richtlijnen

Patiënteneducatie, zelfmanagement en leefstijl

NIV

2017

2020

eens in de twee jaar

[NIV of de werkgroep]

wijzigingen in onderliggende en/of overlappende richtlijnen

 

De Nederlandse Internisten Vereniging is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Koninklijke Nederlandse Maatschappij voor Pharmacie
  • Nederlandse Vereniging van Diëtisten

Algemene gegevens

In samenwerking met:

  • Diabetesvereniging Nederland

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Doel is een multidisciplinaire richtlijn voor de behandeling van verhoogde glucosewaarden bij volwassen personen met DM type 2 die van de eerste naar de tweedelijnszorg verwezen worden. De richtlijn vormt onderdeel van de netwerkrichtlijn diabetes (NIV, 2017), die nauw aansluit bij de integrale Diabetes Mellitus richtlijn (NIV, 2014). De richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse zorgpraktijk bij personen met type 2 diabetes en een complexe zorgvraag. In de conclusies wordt aangegeven wat de wetenschappelijke stand van zaken is. De aanbevelingen zijn gericht op optimaal medisch handelen en zijn gebaseerd op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en overwegingen van de werkgroep, waarbij voor zover mogelijk de inbreng door patiënten is meegenomen (patiënten perspectief). Het doel is een hogere kwaliteit en meer uniformiteit in behandelingsstrategie, en het verminderen van praktijkvariatie. Daarvoor zijn duidelijke verwijscriteria van eerste naar tweede lijn (en vice versa) noodzakelijk en adviezen voor een optimale organisatie van zorg. Doel van de richtlijn is met name ook om gestructureerde evidence-based adviezen en stappenplannen te ontwikkelen voor de nieuwe vormen van glucose verlagende medicatie. Behandeladviezen in de huidige richtlijn zullen zich weliswaar beperken tot adviezen die betrekking hebben op glucoseregulatie, maar hierbij zal wel worden aangegeven hoe deze adviezen passen in het totale beleid. Het identificeren van kennislacunes zal richting kunnen geven aan nieuw wetenschappelijk onderzoek en nieuwe ontwikkelingen. Tot slot is naar aanleiding van de noodzaak tot beheersing van de verdere groei van kosten in de gezondheidzorg aandacht besteed aan kosten en kosteneffectiviteit.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg en patiëntvoorlichting voor personen met type 2 diabetes en een complexe zorgvraag: onder andere internisten, huisartsen, specialisten ouderen geneeskunde, diabetesverpleegkundigen, diëtisten, (ziekenhuis-) apothekers, alsmede zij die hiervoor in opleiding zijn en de physician assistants op dit gebied. De richtlijn is met name bedoeld voor mensen met diabetes mellitus type 2 en hun behandelaars in de tweede lijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor mensen met diabetes mellitus type 2.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

 

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • Dr. B.E. (Bastiaan) de Galan, internist, Radboudumc, Nijmegen (voorzitter); Nederlandse Internisten Vereniging
  • Dr. F. (Frits) Holleman, internist-endocrinoloog/vasculaire geneeskunde, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam; Nederlandse Internisten Vereniging
  • Dr. I.M. (Ingrid) Jazet, internist, Leids Universitair Medisch Centrum LUMC, Leiden; Nederlandse Internisten Vereniging
  • Dr. J. (Joke) van der Linden, internist-endocrinoloog, Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam; Nederlandse Internisten Vereniging
  • Dr. T.M. (Titia) Vriesendorp, internist-endocrinoloog, Diabetescentrum Isala, Zwolle; Nederlandse Internisten Vereniging
  • Dr. P.G.H. (Paul) Janssen, huisarts, Huisartsenpraktijk Baambrugge, Baambrugge; Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Dr. E.P. (Erwin) Klein Woolthuis, kaderhuisarts diabetes, Huisartsenpraktijk Meekes & Klein Woolthuis, Ede; Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Dr. K.A.C. (Kirsten) Berk, diëtist Erasmus MC, Universitair Medisch Centrum, Rotterdam; Nederlandse Vereniging van Diëtisten/Diabetes and Nutrition Organization
  • N.M. (Nicole) La Croix, MANP, diabetesverpleegkundige, Zaans Medisch Centrum, Zaandam; V&VN
  • E. (Eglantine) Barents, senior beleidsmedewerker Diabetesvereniging Nederland; Diabetesvereniging Nederland
  • J.M. (Anne-Margreeth) Krijger-Dijkema, apotheker, Apotheek Stevenshof, Leiden; Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie en de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. K.N.J. (Koert) Burger, epidemioloog, senior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Ir. T.A. (Teus) van Barneveld, directeur Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • S. (Samara) de Jong-Jaber, beleidsadviseur Nederlandse Internisten Vereniging
  • M. (Monique) Wessels (MSc), medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • N.F. (Natalia) Bullock, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • S.K. (Sanne) Josso, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

 

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met evt. belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

de Galan

internist

Spreker/faculty DESG-aioscursus (mede mogelijk gemaakt door Novo Nordisk; betaling ten bate van onderzoeksprojecten Radboudumc)

Lid wetenschappelijke adviesraad Diabetesfonds Nederland (onbetaald),

Lid research comittee Diabetes UK (onbetaald)

Gastdocent Hogeschool Arnhem/Nijmegen (HAN) (betaling aan Radboudumc); voorzitter Accreditatiecommissie NIV (onbetaald); Lid COIG-examencommissie NIV (onbetaald)

Tot medio 2015 lid medische adviesraad van MSD, NovoNordisk en Sanofi (betaling ten bate van onderzoeksprojecten Radboudumc); Lid European Medical& Strategic lnsulin Working Group, Novo Nordisk Region Europe (betaling ten bate van onderzoeksprojecten Radboudumc); Sprekersvergoeding op nascholings-bijeenkomsten gesponsord door Novo Nordisk en Astra-Zeneca of georganiseerd door derden met sponsoring door verschillende farmaceutische bedrijven, waaronder MSD, Astra Zeneca, Novo Nordisk, Sanofi, Janssen en Menarini; Alle betalingen rechtstreeks ten bate van wetenschappelijke onderzoeksprojecten in het Radboudumc

ln de afgelopen 5 jaar tot heden financiele ondersteuning van investigator-geÏnitieerd onderzoek door: Diabetesfonds Nederland (DFN), European Foundation for the Study of Diabetes (EFSD), European Pharma Group (EPG), Novo Nordisk en Astra-Zeneca

nevenfuncties en belangen zijn besproken in de werkgroep in het licht van de geprioriteerde uitgangsvragen en besloten is dat er geen actie hoeft te worden ondernomen (adviezen zijn niet beperkt tot een bedrijf maar verstrekt aan een aantal elkaar beconcurrerende bedrijven op het gebied van de nieuwe middelen)

Holleman

internist AMC Amsterdam

Editor diapedia, online textbook of diabetes (onbetaald)

Lid NHG-Standaard commissie DM2 (2013; vacatiegelden)

geen directe persoonlijke financiële belangen, wel ontvangt Stichting Asklepios die het wetenschappelijk onderzoek op het gebied van diabetes in het AMC ondersteunt gelden voor mijn werkzaamheden als lid van Nederlandse (en incidenteel internationale) adviesraden van diverse farmaceutische bedrijven en als spreker op (soms door de farmacie gesponsorde) nascholingen; In recente jaren Sanofi, Eli Lilly, Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen; als academisch internist is een belangrijk potentieel belangenconflict de druk (van werkgever/omgeving) om wetenschappelijke output te genereren; in het verleden (>3jaar geleden op 21-9-2015) investigator-initiated studies met firma MSD en meegewerkt aan company-initiated farmaceutische studies (onder andere van sanofi); op dit moment betrokken bij Revita-studie (thermische behandeling van twaalfvingerige darm) van de firma Fractyl (georganiseerd door MDL)

nevenfuncties en belangen zijn besproken in de werkgroep in het licht van de geprioriteerde uitgangsvragen en besloten is dat er geen actie hoeft te worden ondernomen 

Berk

dietist diabetesteam Erasmus MC (50%);

onderzoeker inwendige Geneeskunde (50%)

gastdocent post HBO voeding bij diabetes, HAN (betaald). Spreker op diverse symposia/nascholingen op het gebied van diabetes en voeding (betaald)

Onderzoek naar gebruik van flavanolen bij DM2 en microalbuminurie, gefinancierd door Masquelier BV

belangen zijn besproken in de werkgroep in het licht van de geprioriteerde uitgangsvragen en besloten is dat er geen actie hoeft te worden ondernomen (richtlijn bevat geen uitgangsvragen m.b.t. flavanolen)

van der Linden

internist -endocrinoloog

spreker DESG 2015-2016, vergoeding op uurbasis

Geen

Geen

Janssen

huisarts (0,7 fte)

universitair docent huisartsenopleiding VUMC (0,3 fte)

deelname commissie NHG-standaard Diabetes; DiHAG (onbetaald);

SCEN-arts (betaald per consultatie);

voorzitter kwaliteitscommissie Diabetes Amstelland Zorggroep (vacatievergoeding)

Geen

Geen

Barents

senior beleidsadviseur Diabetesvereniging Nederland

deelname in diverse werkgroepen namens DVN; deelname commissie NHG-standaard Diabetes; namens DVN afgevaardigde naar Ronde Tafel Diabeteszorg (onbetaald); namens DVN bestuurslid DPARD/Stichting Bidon (onbetaald)

Geen

Geen

Jazet

internist

Geen

tot half jaar geleden adviesraad (2015): novo nordisk, astra zeneca, lilly scandic, Aventis (honorering op projectnummer lumc); voordrachten op gebied van DM georganiseerd door derden met sponsoring door verschillende farmaceutische bedrijven, waaronder bovengenoemde bedrijven alsmede health investments, de baar, twohands events (honorering op projectnummer lumc); mede-PI bij 3 investigator-initiated studies die gesponsord worden door de industrie: Magna victoria 1 en 2 (GLP-1 agonist; Novo Nordisk), Effect sitagliptin on BAT (MSD), GLP-1 on BAT (Astra Zeneca)

nevenfuncties en belangen zijn besproken in de werkgroep in het licht van de geprioriteerde uitgangsvragen: geen trekker op vragen m.b.t. GLP-1 agonist (richtlijn bevat geen uitgangsvragen m.b.t. BAT, brown adipose tissue)

La Croix

diabetesverpleegkundige Zaans Medisch Centrum (24 uur per week)

Deelname EADV commissie Richtlijnen (onbetaald), EADV werkgroep herziening EADV richtlijn “Het toedienen van insuline met een insulinepen” (onbetaald), DESG (Diabetes Education Study Group) bestuur (onbetaald), Codecommissie Stichting Gedragscode Medische Hulpmiddelen (onbetaald) en spreker EADV/ DESG nascholingen op gebied diabetes (onbetaald/ betaald).

Deelname adviesraad diabetesverpleegkundigen AstraZeneca 2014-2015 (betaald), NovoNordisk eenmalig 2015 (betaald) en Lilly 2014-2016 (betaald).

nevenfuncties en belangen zijn besproken in de werkgroep in het licht van de geprioriteerde uitgangsvragen: geen trekker op medicamenteuze uitgangsvragen

Vriesendorp

internist-endocrinoloog

lid bestuur nederlandse vereniging voor endocrinologie, onbetaald; lid diabetes education study group nederland, onbetaald; organisator bijeenkomst jonge onderzoekers van de ned.vereniging voor diabetesonderzoek en bijeenkomst van north european young diabetologists, onbetaald

deelname aan GLUCON COPD studie (NCT02253121), gedeeltelijk gefinancierd door unrestricted grant van AstraZeneca

nevenfuncties en belangen zijn besproken in de werkgroep in het licht van de geprioriteerde uitgangsvragen en besloten is dat er geen actie hoeft te worden ondernomen 

Krijger-Dijkema

openbaar apotheker apotheek Stevenshof Leiden en senior onderzoeker SIR institute for pharmacy practice and Policy (betaald)

lid special interest group (=SIG) diabetes KNMP en afgevaardigde (namens KNMP) in bestuur Nederlands diabetes federatie (NDF) (beide vacatiegeld)

Geen

Geen

Klein Woolthuis

Huisarts

Kaderhuisarts diabetes (deels betaald, als ZZP-er); penningmeester DiHAG-bestuur (vacatiegelden)

Geen

Geen

 

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afvaardiging van de patiëntenvereniging in de werkgroep en een in een eerder stadium door de patiëntenvereniging uitgevoerde enquête onder haar leden (zie richtlijn Diabetes Mellitus; NIV 2014). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging (Diabetesvereniging Nederland).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een invitational conference door: Diabetesvereniging Nederland, Zorginstituut Nederland, Bijwerkingencentrum Lareb, Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering van de Pharmacie, Stichting Diabetes and Nutrition Organization, Nederlandse Vereniging van Diëtisten, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen, De beroepsorganisatie voor diabeteszorgverleners, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland, Nederlandse Vereniging voor de Gezondheidszorgpsychologie, Nederlandse Internisten Vereniging (diabeteskamer) en Ronde Tafel Diabeteszorg. Een verslag van de invitational conference is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor deze richtlijn is geen overkoepelende oriënterende zoekactie uitgevoerd. Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of bias (ROB) tabellen.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Randvoorwaarden.

 

Indicatorontwikkeling

Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard Diabetes (NDF 2015). Daarnaast gaat binnenkort een landelijke kwaliteitsregistratie van start (DPARD: Dutch Pediatric and Adult Registry of Diabetes; pilot fase tot 1 augustus 2017). Indien hieruit nieuwe indicatoren voortkomen zullen deze in een volgende versie van deze richtlijn worden opgenomen.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisatie voorgelegd ter commentaar. Daarnaast werden de volgende verenigingen en organisaties benaderd voor commentaar: Bijwerkingencentrum Lareb, Zorginstituut Nederland, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (voorheen Nefarma), Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland, Nederlandse Vereniging voor de Gezondheidszorgpsychologie, Nederlandse Diabetes Federatie, Inspectie voor de Gezondheidszorg, Zorgverzekeraars Nederland, Patiëntenfederatie Nederland, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Zorgautoriteit, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Stichting InEen, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie, en Verenso. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. 2012. Link: https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

NDF. Zorgstandaard Diabetes. 2015. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017].

NIV. Diabetes mellitus. 2014. Link: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/diabetes_mellitus/diabetes_mellitus_-_startpagina.html.

NIV. Netwerkrichtlijn Diabetes. 2017. [in ontwikkeling].

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.