Uitgangsvraag

Wat is de optimale behandeling van volwassen personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie: toevoeging van een GLP-1 receptor agonist?

Aanbeveling

Voeg geen GLP-1 receptor agonist toe als adjunct bij meermaal daags insulinetherapie maar intensiveer de insulinebehandeling, tenzij ernstige hypoglykemieën een intensivering van insuline verhinderen.

 

Start geen GLP-1 receptor agonist bij patiënten met pancreatitis of maligniteiten in pancreas of schildklier in de voorgeschiedenis of een sterk verhoogd risico op deze aandoeningen. Wees zeer terughoudend met GLP-1 receptor agonisten bij patiënten met bekende gastroparese, leverinsufficiëntie, nierfalen (eGFR <30 ml/min) of hartfalen.

 

Overweeg alleen een proefbehandeling met een GLP-1 receptor agonist bij personen met type 2 diabetes, meermaal daagse insulinetherapie en een BMI ≥30 kg/m2, als ondanks intensieve insulinetherapie met optimale titratie:

  • het HbA1c >10 mmol/mol boven de individuele streefwaarde blijft en;
  • ernstige hypoglykemieën een intensivering van insuline verhinderen.

 

Overweeg proefbehandeling met een GLP-1 receptor agonist te stoppen indien na 6 maanden geen HbA1c-daling van ten minste 10 mmol/mol is bereikt.

 

NB: Deze aanbevelingen zijn gedaan op basis van data verkregen uit studies t/m april 2016 en zijn gelimiteerd doordat mogelijk nieuwe studies zijn verschenen. Het advies van de werkgroep is om deze module als eerste in aanmerking te laten komen bij de eerste fase van het onderhoud van de Diabetes richtlijnen. Bij deze herziening wordt de vraagstelling van de uitgangsvraag geëvalueerd en worden nieuwe studies geraadpleegd

Inleiding

Type 2 diabetes wordt gekenmerkt door insulineresistentie en progressieve achteruitgang van de bètacelfunctie en dientengevolge toenemende insulinedeficiëntie. Een aanzienlijk deel van de personen met type 2 diabetes heeft daarom uiteindelijk intensieve insulinetherapie met meermaal daags insuline-injecties (tweemaal daags mixinsuline of basaal bolus therapie) of insuline pomptherapie (Continue Subcutane Insuline Infusie, CSII) nodig voor goede glucoseregulatie. Nadelen van intensieve insulinetherapie zijn (verdere) gewichtstoename en een verhoogd risico op hypoglykemieën. Bovendien is intensievere zelfcontrole en -regulatie vereist.

 

Het glucoseverlagende effect van glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonisten berust op glucose-afhankelijke stimulering van de insuline-afgifte, remming van de glucagonafgifte, vertraging van de maaglediging en potentiëring van het verzadigingsgevoel (na de maaltijd). GLP-1 receptor agonisten lijken met name effectief in het verlagen van de postprandiale glucosestijging en lijken niet geassocieerd met hypoglykemieën en of gewichtstoename. Bij monotherapie is extra zelfcontrole op de glucosespiegels niet nodig. Toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan meermaal daagse insulinetherapie zou wellicht tot vereenvoudiging van de behandeling kunnen leiden met een geringer risico op hypoglykemieën en een lager gewicht.

Conclusies

Laag1

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot een reductie in HbA1c bij behandeling gedurende 24 weken van personen met type 2 diabetes die de HbA1c streefwaarde nog niet hebben bereikt, zonder dat de incidentie van hypoglykemieën toeneemt.

 

Omdat alleen data beschikbaar zijn voor GLP-1 receptor agonist liraglutide, kan er geen uitspraak worden gedaan over eventuele verschillen tussen individuele GLP-1 receptor agonisten.

 

Bronnen (Lind, 2015; Lane, 2014)

 

Laag2

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie niet leidt tot een verandering in het risico op niet-ernstige symptomatische hypoglykemie bij behandeling gedurende 24 weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie.

 

De beschikbare data laten geen conclusie toe over het risico op ernstige hypoglykemie. Door de te geringe studieomvang en studieduur van de beschikbare RCT’s is het aantal ernstige hypoglykemieën te gering voor een verantwoorde conclusie.

 

Bronnen (Lind, 2015; Lane, 2014)

 

-

De effectiviteit van de toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie, in het verlagen van micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit is onbekend.

 

Omvang en looptijd van de beschikbare RCT’s zijn onvoldoende.

 

Bronnen (Lind, 2015; Lane, 2014)

 

Hoog3

GRADE

Toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot een aanzienlijk hoger risico op gastro-intestinale bijwerkingen bij behandeling gedurende 24 weken van personen met type 2 diabetes.

 

Bronnen (Lind, 2015; Lane, 2014)

 

Zeer laag4

GRADE

Er zijn geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen of complicaties bij inzet van GLP-1 receptor agonisten als toevoeging aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie bij behandeling gedurende 24 weken van personen met type 2 diabetes

 

Door de stringente inclusie- en exclusiecriteria van de RCT’s, en hun geringe omvang en korte looptijd kan echter geen betrouwbare uitspraak worden gedaan over het risico op zeldzame (ernstige) en/of lange termijn AE’s bij toevoeging van GLP-1 receptor agonisten aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie.

 

Bronnen (Lind, 2015; Lane, 2014)

 

Matig5

GRADE

Toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot enige reductie in lichaamsgewicht bij behandeling gedurende 24 weken van personen met type 2 diabetes die de HbA1c streefwaarde nog niet hebben bereikt.

 

Het gemiddelde gewichtsvoordeel na 24 weken behandeling is relatief gering, maar voldoet aan de door de commissie gestelde norm voor relevantie van 2,5% verschil ten opzichte van de in gewicht gelijkblijvende/licht stijgende controlearm

 

De beschikbare RCT’s geven geen uitsluitsel over de vraag of op de langere termijn wel een klinisch relevante gewichtsreductie wordt bereikt.

 

Omdat alleen data beschikbaar zijn voor de langwerkende GLP-1 receptor agonist liraglutide, kan er geen uitspraak worden gedaan over eventuele verschillen tussen individuele GLP-1 receptor agonisten.

 

Bronnen (Lind, 2015; Lane, 2014)

 

Matig6

GRADE

Toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot een vermindering van insulinedosering (basaal en maaltijd insuline) bij behandeling gedurende 24 weken van personen met type 2 diabetes

 

Bronnen (Lind, 2015; Lane, 2014)

 

-

Het effect van toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie op het aantal ziekenhuisopnames is onbekend.

 

Geen van de RCT’s rapporteert ziekenhuisopnames.

 

Bronnen (Lind, 2015; Lane, 2014)

 

Zeer laag7

GRADE

Er zijn enige aanwijzingen dat toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot een daling van de systolische bloeddruk bij behandeling gedurende 24 weken van personen met type 2 diabetes

 

Effecten op de diastolische bloeddruk en het lipidenpatroon (HDL, LDL en totaalcholesterol, triglyceriden) lijken gering en niet klinisch relevant.

 

Onduidelijk is of het gunstige effect op de systolische bloeddruk ook waarde heeft in de klinische praktijk waarin gerichte bloeddrukmedicatie wordt ingezet in het kader van intensief cardiovasculair risicomanagement.

 

Bronnen (Lind, 2015)

 

Laag8

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot een additionele toename in patiënttevredenheid bij behandeling gedurende 24 weken van personen met type 2 diabetes die de HbA1c streefwaarde nog niet hebben bereikt

 

Bronnen (Lind, 2015)

 

-

De relatieve kosten en kosteneffectiviteit van behandeling met een GLP-1 receptor agonist in vergelijking met bolus insuline zijn onbekend.

 

Geen van de RCT’s rapporteert kosten of kosteneffectiviteit.

 

Bronnen (Lind, 2015; Lane, 2014)

 

Samenvatting literatuur

De literatuur zoekactie levert twee relevante RCT’s op (Lind, 2015; Lane, 2014). Deze RCT’s verschillen aanzienlijk in studieopzet, studieomvang en kwaliteit. Lind (2015) is een Zweedse multicenter RCT, placebo-gecontroleerd, dubbelblind en met parallel design. De RCT heeft een redelijke omvang (n=124), is ‘onderzoeker geïnitieerd’ maar wel ondersteund door de fabrikant van de GLP-1 receptor agonist, en heeft een behandelduur van 24 weken. Lane is een kleine Noord-Amerikaanse single-center RCT (n=37) zonder commerciële sponsor en eveneens met parallel design en een looptijd van 24 weken, maar niet placebo-gecontroleerd. In de controle-arm werd naar zeggen de insulinetherapie geoptimaliseerd .

 

De RCT van Lind (2015) is van hoge kwaliteit (zie risk of bias tabel). Wel bestaat er, ondanks het gebruik van een placebo-controle en blindering, de kans dat patiënten en zorgverleners de groepstoekenning raadden op basis van de gastro-intestinale bijwerkingen die optreden bij bijna de helft van de deelnemers in de GLP-1 receptor agonist groep.

 

De RCT van Lane (2014) is van lage kwaliteit door het volledig ontbreken van blindering. Kennis over de groepstoekenning beïnvloedt vrijwel zeker het titratieschema en de dosering van basaal en maaltijd insuline, waardoor een groot risico op bias ontstaat in de resultaten voor verandering in HbA1c en lichaamsgewicht, en de frequentie van hypoglykemische episodes. In Lane (2014) wordt het risico op bias voor de uitkomstmaat insulinedosering verder vergroot doordat de insulinedosering in de GLP-1 receptor agonist groep wordt verlaagd bij aanvang van de studie terwijl deze aanpassing in insulinedosering achterwege blijft in de controlegroep.

 

Beide RCT’s hanteren stringente inclusie- en exclusiecriteria. De studies includeren volwassenen met type 2 diabetes die, ondanks intensieve insulinebehandeling, hun HbA1c streefwaarde niet behalen. Opmerkelijk is dat in Lane (2014) al personen worden geïncludeerd vanaf een HbA1c van 6,5% (48 mmol/mol) (7,5% [58 mmol/mol] in Lind 2015; zie later in de tekst). Patiënten met een klinisch significante voorgeschiedenis van (recente) hart- en vaatziekten (myocardinfarct, hartfalen, beroerte), kanker, nier, lever en gastro-intestinale aandoeningen (inclusief pancreatitis) worden uitgesloten. Lind (2015) sluit ook patiënten uit met een hoge bloeddruk (SBP>160 mmHg of DBP>100 mmHg).

 

Deelnemers zijn overwegend blank, van middelbare leeftijd (59 tot 64 jaar), met een diabetesduur van 17 jaar, een BMI van 34 kg/m2 (Lind, 2015) tot 41 kg/m2 (Lane, 2014), en een HbA1c van 9,0% (75 mmol/mol) (Lind, 2015) respectievelijk 7,8% (62 mmol/mol) (Lane, 2014) op baseline (gemiddelde waardes; zie evidence-tabel voor details). De totale insulinedosering bedraagt gemiddeld 106 EH/dag in Lind (2015) en 187 EH/dag in Lane (2014). Deelnemers in de RCT’s komen daarmee redelijk overeen met de voor de uitgangsvraag relevante patiëntengroep, waarbij wel de slechte glykemische controle bij de deelnemers in Lind (2015) opvalt in vergelijking met de gering verhoogde HbA1c-waardes bij de deelnemers in Lane (2014). Een belangrijk aandachtspunt is het grotendeels ontbreken van patiënten met (een hoog risico op) ernstige comorbiditeit, met name cardiovasculaire aandoeningen, en van patiënten met een hoog risico op hypoglykemische episodes.

 

In Lind (2015) doorlopen de patiënten voorafgaand aan randomisatie een run-in fase (maximaal acht weken) waarin de glucosewaarden werden gemeten met het oog op eventuele insulinedosisvermindering bij de start van de RCT. In beide RCT’s wordt de langwerkende GLP-1 receptor agonist liraglutide toegevoegd aan intensieve insulinetherapie. In Lind (2015) bestaat de insulinetherapie uit een basaal-bolus regime, in Lane (2014) gebruikt de helft van de deelnemers een insulinepomp (CSII). Er zijn geen studies gevonden naar toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan een intensieve insulinetherapie die alleen bestond uit menginsuline of bifasisch insuline. In zowel interventie- als controlegroep krijgen de deelnemers de opdracht om dagelijks 3 tot 4 glucosemetingen uit te voeren. In de studie van Lind kon een initieel verlaagde insulinedosering opgehoogd worden tot maximaal de baseline hoeveelheid voor randomisatie, tenzij er extreme hyperglykemie optrad (nuchter glucose >13,5 mmol/l). Dit gaf mogelijk een bias ten nadele van de controlegroep die minder ruimte had om de insulinedosering te verhogen. In de studie van Lane (2014) bestond de mogelijkheid de insulinedosering aan te passen bij de drie follow-up bezoeken, op basis van de American Diabetes Association (ADA) richtlijn (glucose streefwaarden 3,9 tot 10 mmol/l en HbA1c <7%) maar in de praktijk bleek de insulinedosering in de controlegroep nauwelijks verhoogd te zijn ondanks het feit dat deze 32% van de tijd hyperglykemisch was. Vanwege het open karakter van de studie is er twijfel of insuline voldoende getitreerd werd. In beide RCT’s werd de bloedglucose tijdens de studie tevens gemeten met behulp van continue glucose monitoring (geblindeerde CGM).

 

Vanwege de grote methodologische en klinische heterogeniteit tussen de RCT’s is pooling van de resultaten niet verantwoord.

 

Glykemische controle (HbA1c; kritieke uitkomstmaat)

De twee RCT’s geven een verschil in HbA1c-daling te zien tussen de behandelgroepen, dat in het voordeel is van behandeling met de GLP-1 receptor agonist liraglutide. De RCT van Lind (2015) laat een gemiddeld groepsverschil zien van -1,13% (95% betrouwbaarheidsinterval (95%BI)= [-1,45; -0,81]; p<0,001; n= 124 patiënten) bij een baseline HbA1c van gemiddeld 9%: een klinisch relevant en statistisch significant verschil in het voordeel van de GLP-1 receptor agonist groep in vergelijking met placebo. De kleine RCT van Lane (2014) is van lagere kwaliteit en laat eveneens een statistisch significant voordeel zien van behandeling met GLP-1 receptor agonist (Gemiddeld groepsverschil= -0,26%; p<0,05) uitgaande van een baseline HbA1c van gemiddeld 7,8%. Dit groepsverschil is echter kleiner dan het door de werkgroep benoemde minimaal klinisch relevant verschil (0,5%), en daarmee waarschijnlijk klinisch niet relevant.

 

Het percentage responders (proportie patiënten met HbA1c ≤7% bij studie einde) in respectievelijk interventiegroep (GLP-1 receptor agonist gecombineerd met intensieve insulinetherapie) en controlegroep (alleen intensieve insulinetherapie) bedraagt 43% en 5% in de RCT van Lind (2015; p<0,001) en 43% en 31% in de RCT van Lane (2014).

 

Bij de interpretatie van deze resultaten moet rekening worden gehouden met het verschil in uitgangs-HbA1c: in het algemeen zal bij een lager HbA1c ook minder daling bewerkstelligd kunnen worden.

 

Deze resultaten suggereren een enigszins verhoogde effectiviteit van behandeling in termen van reductie van het HbA1c gedurende 24 weken, door toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve insulinebehandeling. Omdat alleen data beschikbaar zijn voor de GLP-1 receptor agonist liraglutide, kan er geen uitspraak worden gedaan over eventuele verschillen tussen individuele GLP-1 receptor agonisten.

 

Hypoglykemie (bevestigde symptomatische hypoglykemie- kritieke uitkomstmaat)

Lind (2015) hanteert definities voor symptomatische, asymptomatische en ernstige hypoglykemische episode, en twee glucosedrempelwaardes van 4,0 resp. 3,0 mmol/l voor bevestigde hypoglykemie. Bij noodzaak voor hulp door anderen wordt gesproken van een ernstige hypoglykemische episode. Lane (2014) vergelijkt de tijdsduur van hypoglykemie gemeten met CGM, bij een relatief hoge afkapwaarde (BG <3,9 mmol/l), en rapporteert daarnaast alleen ernstige hypoglykemische episodes.

 

Bevestigde symptomatische hypoglykemie (totaal, nachtelijk)

Lind (2014) vindt geen verschil in het totaalaantal bevestigde symptomatische hypoglykemische episodes: 1,29 en 1,24 episodes per patiënt gedurende de follow-up van 24 weken bij een grenswaarde van <4,0 mmol/l (p=0,96) en 0,37 en 0,25 episodes per patiënt gedurende de follow-up bij een grenswaarde van <3,0 mmol/l in respectievelijk GLP-1 receptor agonist- en controlegroep (p=0,59). Nachtelijke hypoglykemie wordt niet gespecificeerd. Lane (2014) rapporteert de uitkomstmaat bevestigde symptomatische hypoglykemie niet. Het percentage tijd doorgebracht in hypoglykemie gemeten met CGM (BG <3,9 mmol/l) wordt wel vermeld en laat geen statistisch significant verschil zien tussen beide groepen (2,8% in de liraglutidegroep versus 1,6% in de controlegroep).

 

Ernstige hypoglykemie

In geen van beide RCT’s worden ernstige hypoglykemische episodes waargenomen.

 

Deze resultaten suggereren een vergelijkbaar risico op niet-ernstige symptomatische hypoglykemie. In beide studies valt op dat hypoglykemie ondanks de gevorderde duur van diabetes en intensieve insulinetherapie zeldzaam is (omgerekend minder dan 3 hypoglykemieën per patiënt per jaar bij hantering van de ‘breedste’ definitie). In de studie van Lind (2015) wordt dit mede veroorzaakt doordat patiënten met een verhoogd risico op hypoglykemie werden uitgesloten van deelname.

 

Diabetes-gerelateerde complicaties (kritieke uitkomstmaat)

Naast het verhogen van de kwaliteit van leven, is hoofddoel van behandeling het reduceren van micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit, met name hart- en vaatziekten maar ook retinopathie, nefropathie, en bijvoorbeeld voetcomplicaties. Doordat de RCT’s gering van omvang zijn, een korte looptijd hebben, stringente inclusie- en exclusiecriteria hanteren en hoog-risicopatiënten uitsluiten, zijn micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit vrijwel afwezig. Er overlijden geen deelnemers tijdens de loopduur van de RCT’s. In Lind (2015) wordt bij twee personen (3%) cardiovasculaire morbiditeit (atriumfibrilleren, hartfalen) geconstateerd, beide in de controlegroep. Er wordt geen pancreatitis, pancreascarcinoom, schildklierkanker of andere ernstige morbiditeit waargenomen.

 

Deze resultaten laten geen conclusie toe met betrekking tot diabetes-gerelateerde complicaties. Langetermijn diabetes-gerelateerde complicaties zijn daarom ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag met betrekking tot de langetermijnveiligheid van GLP-1 receptor agonisten, DPP-4-remmers en SGLT-2-remmers (zie analyse NHG: NHG, 2017).

 

Bijwerkingen (ernstige bijwerkingen – kritieke uitkomstmaat)

De rapportage van adverse events (AE’s), waaronder bijwerkingen van medicatie, is beperkt in de geïncludeerde RCT’s en richt zich vooral op gastro-intestinale bijwerkingen. Lind (2014) meldt gastro-intestinale bijwerkingen bij 49% van de deelnemers in de GLP-1 receptor agonist groep en bij 13% in de controlegroep (p<0,05). Hierbij gaat het vooral om misselijkheid (33% versus 2%) en diarree (8% versus 5%). Lane rapporteert misselijkheid bij 24% in de GLP-1 receptor agonist groep (percentage in controlegroep wordt niet vermeld). In Lind (2015) is sprake van ernstige AE’s bij 5% van de GLP-1 receptor agonist groep en 7% van de controlegroep; 3% van de deelnemers in de GLP-1 receptor agonist groep trekt zich terug uit de RCT vanwege (gastro-intestinale) bijwerkingen en eenzelfde percentage trekt zich terug uit de controlegroep vanwege veiligheidsredenen (niet nader gespecificeerd). Lane (2014) maakt geen melding van ernstige AE’s.

 

Deze resultaten laten een klinisch relevant hoger risico zien op gastro-intestinale bijwerkingen bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met intensieve insulinetherapie. Gastro-intestinale bijwerkingen kunnen een reden zijn voor het stoppen van de behandeling met GLP-1 receptor agonisten. Door de stringente inclusie- en exclusiecriteria van de RCT’s, en hun geringe omvang en korte looptijd kan geen betrouwbare uitspraak worden gedaan over het risico op zeldzame (ernstige) en/of lange termijn AE’s bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met intensieve insulinetherapie. Bijwerkingen zijn daarom ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag met betrekking tot de veiligheid van GLP-1 receptor agonisten, DPP-4-remmers, en SGLT-2-remmers (zie analyse NHG; NHG 2017).

 

Verandering in lichaamsgewicht (belangrijke uitkomstmaat)

De RCT’s laten een afname in lichaamsgewicht zien bij behandeling met de GLP-1 receptor agonist (gemiddelde afname met 3,8 tot 5,3 kg in 24 weken) terwijl het gewicht in de controlegroep vrijwel gelijk blijft (gemiddelde toename <0,4 kg). De RCT van Lind (2015) is van hoge kwaliteit (laag risico op bias) en laat een gemiddeld groepsverschil zien van -3,8 kg (95%BI= [-4,9; -2,8]; p<0,001; n= 124 patiënten): statistisch significant in het voordeel van de GLP-1 receptor agonist. De kleine RCT van Lane (2014) is van lagere kwaliteit en laat een verschil van 5,6 kg in het voordeel van GLP-1 receptor agonist zien. Gelet op het nadelig psychologisch effect van gewichtsstijging is de werkgroep van mening dat de voorkeur dient uit te gaan naar een behandeling die leidt tot gewichtsdaling indien het verschil in gewichtsverandering tenminste 2,5% bedraagt ten opzichte van een behandeling zonder gewichtsdaling (dat wil zeggen gelijkblijvend of stijgend gewicht; zie Relevante uitkomstmaten onder Zoeken en selecteren). Het gemiddelde gewichtsvoordeel in de meest betrouwbare RCT (Lind, 2015) van 3,8 kg na 24 weken behandeling, bij een min of meer gelijkblijvend gewicht in de controlegroep wordt derhalve als klinisch relevant beoordeeld.

 

De geïncludeerde RCT’s geven geen uitsluitsel over de vraag of op de langere termijn wel een grotere gewichtsreductie wordt bereikt. Omdat alleen data beschikbaar zijn voor de GLP-1 receptor agonist liraglutide kan er geen uitspraak worden gedaan over eventuele verschillen tussen individuele GLP-1 receptor agonisten.

 

Verandering in dosering insuline (belangrijke uitkomstmaat)

Beide RCT’s rapporteren de verandering in insulinedosering als uitkomstmaat. De RCT van Lane (2014) is echter niet placebogecontroleerd en niet geblindeerd, en de gegevens met betrekking tot insulinedosering zijn onderhevig aan een hoog risico op bias. Omdat de insulinedosering aanzienlijk wordt verlaagd in de GLP-1 receptor agonist groep bij aanvang van de studie is er waarschijnlijk sprake van een vertekening van de resultaten in het voordeel van behandeling met de GLP-1 receptor agonist. In de trial van Lind (2015) wordt de insulinedosering in de liraglutidegroep bij randomisatie verlaagd maar vervolgens gedurende de hele trial opgehoogd zonder dat er een plateau optreedt. Tegelijkertijd kon door de aard van het protocol de insulinedosering in de placeboarm feitelijk niet veranderen. De gerapporteerde verandering in insulinedosering in de GLP-1 receptor agonistgroep (-7 EH en -11 EH voor respectievelijk basaal en maaltijdinsuline) en in de controlegroep (-0,5 EH en -2 EH) zijn derhalve moeilijk te interpreteren, net als de gerapporteerde statistisch significant grotere afname in totale insulinedosering in de GLP-1 receptor agonist groep (Gemiddeld groepsverschil= -15,8 EH/dag, 95%BI= [-23,1; -8,5]; p<0,001; n=124). Het is echter zeer aannemelijk dat een ruimere titratiemogelijkheid in de controle-arm tot een groter verschil in insulinedosering ten faveure van de GLP-1 receptor agonist groep zou hebben geleid.

 

Gelet op de grootte van het effect suggereren beide studies een klinisch relevante afname in insulinedosering na toevoeging van een GLP-1 receptor agonist.

 

Ziekenhuisopname (belangrijke uitkomstmaat)

Geen van de RCT’s rapporteert het aantal ziekenhuisopnames.

 

Cardiovasculair risico (bloeddruk en lipiden; belangrijke uitkomstmaat)

Alleen Lind (2015) rapporteert cardiovasculaire parameters waaronder bloeddruk en lipiden. Er is sprake van een statistisch significante en mogelijk klinisch relevante verandering van de systolische bloeddruk in het voordeel van behandeling met de GLP-1 receptor agonist: gemiddeld groepsverschil -5,5 mmHg [–9,9; –1,1]; p<0,05; n=124). Er wordt geen verschil waargenomen in diastolische bloeddruk (gemiddeld groepsverschil 0,25 [–3,0; 3,6]; statistisch niet significant). Er worden slecht geringe verschillen in lipiden (totaalcholesterol, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden) waargenomen, alle groepsverschillen zijn statistisch niet significant.

 

Deze resultaten suggereren een mogelijk klinisch relevant voordeel van behandeling met de GLP-1 receptor agonist (liraglutide) in relatie tot de systolische bloeddruk, en een klinisch niet relevant effect op het lipidenpatroon. Onduidelijk is of het gunstige effect op de systolische bloeddruk ook waarde heeft in de klinische praktijk waarin gerichte bloeddrukmedicatie wordt ingezet in het kader van intensief cardiovasculair risicomanagement.

 

Patiënttevredenheid en kwaliteit van leven (belangrijke uitkomstmaten)

Lind (2015) rapporteert patiënttevredenheid gemeten met behulp van de DTSQ (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire), een gevalideerde vragenlijst met acht items (Likert schaal, score tussen 0 tot 6; totaalscore op basis van 6 items 0 tot 36; hoger is beter). De patiënttevredenheid neemt in beide behandelgroepen sterk toe met respectievelijk gemiddeld 13,8 en 10,0 in GLP-1 receptor agonist en controlegroep: in de GLP-1 receptor agonist groep is er een statistisch significant grotere verbetering in DTSQ-totaalscore dan in de bolus insuline groep (gemiddeld groepsverschil= 3.80 [SD 8,1]; p<0.001).

 

Deze resultaten laten een statistisch significante verbetering zien in patiënttevredenheid, in het voordeel van behandeling met GLP-1 receptor agonist. Het groepsverschil benadert een halve standaarddeviatie, de GRADE default grens voor klinische relevantie bij continue uitkomstmaten (zie het onderdeel Relevante uitkomstmaten onder Zoeken en selecteren). De verschillen in patiënttevredenheid tussen patiënten behandeld met een combinatie van GLP-1 receptor agonist en intensieve insulinetherapie en patiënten behandeld met alleen intensieve insulinetherapie zijn daarom mogelijk klinisch relevant.

 

Kosten (belangrijke uitkomstmaat)

Geen van de RCT’s rapporteert kosten of kosteneffectiviteit.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht (GRADE-methodiek) is bepaald per uitkomstmaat, de nummering verwijst naar de opeenvolgende literatuurconclusies:

  1. Glykemische controle (verandering in HbA1c): de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (zeer hoge HbA1c op baseline in de enige RCT met lage RoB; suboptimale insulinetherapie), en 1 niveau vanwege imprecisie (een enkele RCT met lage RoB). De bewijskracht is: LAAG.
  2. Symptomatische hypoglykemie (niet-ernstige symptomatische hypoglykemie): de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (zeer hoge HbA1c op baseline in de enige RCT met lage RoB), en 1 niveau vanwege imprecisie (een enkele RCT met lage RoB). De bewijskracht is: LAAG.
  3. Frequente bijwerkingen (gastro-intestinale bijwerkingen): de bewijskracht is niet verlaagd vanwege RoB, inconsistentie, indirectheid, imprecisie of publicatiebias. Indirectheid met betrekking tot samenstelling van de studiepopulaties leidt mogelijk tot enige bias in de frequentie van bijwerkingen, maar gezien het grote risicoverschil tussen de behandelgroepen, beïnvloedt dit naar inschatting van de werkgroep de zekerheid in de conclusie niet. De bewijskracht is: HOOG.
  4. Zeldzame (ernstige) en/of lange termijn bijwerkingen en complicaties: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (ontbreken van hoog-risicopatiënten in studiepopulatie) en met 2 niveaus vanwege ernstige imprecisie (te geringe studieomvang, te korte studieduur). De bewijskracht is: ZEER LAAG.
  5. Gewichtsverandering: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege imprecisie (een enkele RCT met lage RoB). De bewijskracht is: MATIG.
  6. Insulinedosering: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege imprecisie (een enkele RCT met lage RoB). De bewijskracht is: MATIG.
  7. Cardiovasculaire risicofactoren (bloeddruk, lipiden): de bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd vanwege ernstige indirectheid (ontbreken van patiënten met hoog cardiovasculair risico; onduidelijkheden met betrekking tot cardiovasculair risicomanagement), en met 1 niveau vanwege imprecisie (een enkele RCT niet afgestemd op de uitkomstmaat; lage power). De bewijskracht is: ZEER LAAG.
  8. Patiënttevredenheid: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (niet representatieve patiëntenpopulatie; ontbreken van hoog-risicopatiënten), en met 1 niveau vanwege imprecisie (een enkele studie; effectschatting overlapt met de grens voor klinische relevantie). De bewijskracht is: LAAG.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten bij behandeling van volwassen personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op insulinetherapie (tweemaal daags mixinsuline, basaal-bolus insulinetherapie of insulinepomptherapie), al dan niet in combinatie met metformine en/of sulfonylureum derivaten, van de toevoeging van een GLP-1 receptor agonist?

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte glykemische controle (afname HbA1c), bevestigde symptomatische hypoglykemieën, diabetes-gerelateerde complicaties (mortaliteit; micro- en macrovasculaire morbiditeit [HVZ, retinopathie, nefropathie, voetcomplicaties, erectiele disfunctie]), en ernstige bijwerkingen (SAE’s inclusief kanker en pancreatitis) voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten. Cardiovasculair risico (bloeddruk; lipiden), niet-ernstige bijwerkingen (milde AE’s; drop-outs als gevolg van AE’s), hypoglykemieën (totaal van symptomatisch en niet-symptomatisch, ernstig en niet-ernstig; niet-symptomatische hypoglykemieën), verandering in lichaamsgewicht, patiënttevredenheid, verandering in kwaliteit van leven (QoL), kosten (effectiviteit), verandering in dosering insuline (basaal insuline, maaltijdinsuline, totaal), en ziekenhuisopname werden benoemd als voor de besluitvorming belangrijke (maar niet kritieke) uitkomstmaten.

 

De veiligheid van GLP-1 receptor agonisten is ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG: NHG, 2017).

 

De analyse van hypoglykemische episodes richt zich primair op door glucosemeting bevestigde hypoglykemie, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen symptomatische hypoglykemie (onderscheid tussen totaal en nachtelijk, en tussen ernstig, waarbij hulp van anderen noodzakelijk is, en niet-ernstig) en niet-symptomatische hypoglykemie.

 

Een hypoglykemie waarbij sprake is van een noodzaak voor hulp door anderen, maar waarbij een bloedglucosemeting ontbreekt, wordt in principe ook tot de categorie bevestigde hypoglykemie gerekend.

 

Verandering in HbA1c is geanalyseerd ten opzichte van baseline (groepsverschil) als een continue uitkomstmaat, en als percentage responders (groepsverschil; proportie met HbA1c ≤7% [53,0 mmol/mol] Responder analyses gebaseerd op combinaties van de uitkomstmaten HbA1c, hypoglykemie en gewichtsverandering zijn niet meegenomen.

 

Tenzij anders vermeld (zie hieronder) werden de door de internationale GRADE working group voorgestelde default grenzen gehanteerd voor klinische relevantie: een verschil in relatief risico van 25% bij dichotome uitkomstmaten, en een verschil van een halve standaarddeviatie voor continue uitkomstmaten. Conform de recente NICE-richtlijn Type 2 diabetes in adults: management (NICE, 2015) definieerde de werkgroep 5 mmol/mol (0,5%) als een minimaal klinisch relevante verandering in HbA1c. Voor verandering in lichaamsgewicht werd een grens voor klinische besluitvorming gedefinieerd mede op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht. De werkgroep was van mening dat een toename in lichaamsgewicht als ongewenst moest worden beschouwd, niet louter uit gezondheidsoverwegingen, maar met name ook gelet op kwaliteit van leven en motivering om de bereikte verbetering van de glucoseregulatie op zijn minst te behouden. Daarom maakte de werkgroep bij het bepalen van de grens voor klinische besluitvorming onderscheid tussen een situatie waarin in beide behandelgroepen sprake was van gewichtstoename, en de situatie waarin er slechts in een van beide behandelgroepen sprake was van een gewichtstoename. Bij een gewichtstoename in beide behandelgroepen werd een verschil in gewichtstoename van 5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (4 tot 5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg) als grens voor klinische besluitvorming gehanteerd (zie Jensen 2014). Als er in de ene behandelgroep sprake was van een gewichtstoename terwijl in de andere behandelgroep het gewicht constant bleef of afnam, werd een minder strenge grens voor klinische besluitvorming gehanteerd bij 2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (tussen 2 en 2,5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg). Bij een gewichtsafname in beide behandelgroepen geldt in principe de strengere grens voor klinische besluitvorming bij 5% gewichtsverandering, deze situatie deed zich echter niet voor.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 11 mei 2016 met relevante zoektermen gezocht vanaf het jaar 2000 naar systematische reviews (SR’s) en RCT’s die de waarde van het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist aan bestaande insulinetherapie analyseren bij de behandeling van volwassen personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 318 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: volwassenen met type 2 diabetes, onvoldoende resultaat bij behandeling met intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie (tweemaal daagse mixinsuline, basaal-bolus insuline; glykemische streefwaarden worden niet gehaald), vergelijking van het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist met placebo of intensivering van de insulinetherapie, een door de werkgroep als relevant benoemde uitkomstmaat.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 26 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 24 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 2 studies definitief geselecteerd.

 

Twee onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabel. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabel.

Referenties

  1. Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet. 2009;374(9683):39-47. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60659-0. PubMed PMID: 19515413.
  2. Lane W, Weinrib S, Rappaport J, et al. The effect of addition of liraglutide to high-dose intensive insulin therapy: a randomized prospective trial. Diabetes Obes Metab. 2014;16(9):827-32. doi: 10.1111/dom.12286. Epub 2014 Mar 25. PubMed PMID: 24589127.
  3. Lareb. Update overview of reports on new antidiabetic drugs. 2016. Link: http://databankws.lareb.nl/Downloads/Signals_2016_Update_overview_antidiabetic_website.pdf [geraadpleegd januari 2017].
  4. Lind M, Hirsch IB, Tuomilehto J, et al. Liraglutide in people treated for type 2 diabetes with multiple daily insulin injections: randomised clinical trial (MDI Liraglutide trial). BMJ. 2015;351:h5364. doi: 10.1136/bmj.h5364. PubMed PMID: 26512041.
  5. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016b. PubMed PMID: 27633186.
  6. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016a;28;375(4):311-22. doi: 10.1056/NEJMoa1603827. PubMed PMID: 27295427.
  7. NDF (2015b). Zorgstandaard Diabetes. 2015a. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017.
  8. NDF. Voedingsrichtlijn Diabetes (versie 1.3). Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/wp-content/uploads/2015/06/DEF-NDF-Voedingsrichtlijn-Diabetes-2015-versie-1.3.pdf [geraadpleegd op 20 januari 2017]
  9. NHG. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (vierde herziening). 2017. [in uitvoering].
  10. NICE. National Institute for Health and Care Excellence. NICE guidelines [NG28]. Type 2 diabetes in adults: management. 2015. Link: https://www.nice.org.uk/guidance/ng28.
  11. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, et al. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2015;373(23):2247-57. doi: 10.1056/NEJMoa1509225. PubMed PMID: 26630143.
  12. Rosenstock J, Jelaska A, Frappin G, et al. Improved glucose control with weight loss, lower insulin doses, and no increased hypoglycemia with empagliflozin added to titrated multiple daily injections of insulin in obese inadequately controlled type 2 diabetes. Diabetes Care. 2014;37(7):1815-23. doi: 10.2337/dc13-3055. PubMed PMID: 24929430.
  13. Vilsbøll T, Christensen M, Junker AE, et al. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ. 2012;344:d7771. doi: 10.1136/bmj.d7771. Review. PubMed PMID: 22236411.

Evidence tabellen

Exclusietabel

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Zhang 2016

verkeerde PICO; SR beperkt zich tot een GLP-1 receptor agonist

Terauchi 2016

verkeerde PICO; subgroep meta-analyse (geen SR)

Kim 2016

verkeerde PICO

Ferdinand 2016

verkeerde PICO

Thompson 2015

geen SR (geen RoB beoordeling; geen meta-analyse)

Potts 2015

verkeerde PICO

Fisher 2015

verkeerde PICO

Monami 2014a

verkeerde PICO

Monami 2014b

verkeerde PICO

Katout 2014

verkeerde PICO

Goldenberg 2014

verkeerde PICO

Scott 2013

verkeerde PICO

Alves 2012

verkeerde PICO

Salari 2011

verkeerde PICO

Monami 2011

verkeerde PICO

Waugh 2010

verkeerde PICO; verouderde HTA t.b.v. inmiddels gereviseerde NICE richtlijn

Tzefos 2010

narrative review (geen SR)

Amori 2007

verkeerde PICO

Vilsbøll 2016

verkeerde PICO

Seino 2016

verkeerde PICO (40% gebruikt alleen basaal insuline)

Blonde 2015

verkeerde PICO (GLP1ra + bolus insuline versus basaal + bolus insuline)

de Wit 2014

verkeerde PICO (helft gebruikt alleen basaal insuline)

MacConell 2012

verkeerde PICO

Li 2012

verkeerde PICO (meerderheid gebruikt alleen basaal insuline)

 

Tabel Quality assessment (RoB) of RCTs

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question: How should patients with T2DM who are inadequately controlled with multiple daily injections of insulin (with or without metformin) be treated: by adding a GLP-1 receptor agonist?

Study reference

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Lind 2015

block randomization using minimisation*1

Unlikely

Unlikely*1

Unlikely*1

Unlikely*1

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Lane 2014

‘randomized’

Unclear*2

Unclear*2

Unclear*2

Unlikely*2

Unclear*2

Unlikely

Unlikely

*1 uses minimization to balance treatment arms on age, sex, weight, HbA1c, and total daily insulin dose; placebo-controlled and double-blinded, but patients and care providers possibly guess intervention because of relatively high incidence of gastrointestinal side effects when using the intervention

*2 method randomization not specified (paper; trial registry); open-label i.e. intervention not blinded which may e.g. influence dosing of insulin and affect outcome: RoB unclear for HbA1c, weight and hypoglycaemic episodes, and high for insulin use (total dose); outcome measures are poorly reported; Note: insulin dose was reduced upon initiation of liraglutide treatment versus only slight uptitration of insulin in control group

 

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis

 

Evidence-tabel

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

Research question: How should patients with T2DM who are inadequately controlled with multiple daily injections of insulin (with or without metformin) be treated: by adding a GLP-1 receptor agonist?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Lind 2015

 

 

 

 

 

 

 

RCT, parallel, double-blind

 

EudraCT 2012-001941-42

 

Feb 2013 – Feb 2014

 

Setting: multicentre (outpatients of 13 hospitals, 1 prim care unit); Sweden

 

Funding, COI: supported by Novo Nordisk (manufacturer liraglutide) and InfuCare; several potential COI

Inclusion criteria:

adults <80 yrs, DM2, using MDI at least last 6 months; HbA1c 7.5-11.5%; BMI 27.5-45 kg/m2

 

Exclusion criteria:

fasting glucose <6 or >15 mmol/l; unstable CVD, heart failure, new symptoms CVD, acute coronary syndrome, stroke, cor artery intervention or MI in prev 6 months, prol diab retinop, clin sign macula oedema, creatinine >150 mmol/l, liver transaminases >2*normal; other OAD than metformin during prev 3 months, non-severe hypo >2*/week, any severe hypo in prev month, hypo unawareness, current cancer or diagn cancer in prev 5 yrs, BP >160/100 mmHg, history of pancreatitis

 

MDI: separate basal and at least 2 dd mealtime insulin (patients using premixed insulin excluded)

 

N total at baseline:

124

Intervention: 64

Control: 60

 

Important prognostic factors2:

age ±SD:

I: 63.7 ±8.2 yrs

C: 63.5 ±7.7

Sex:

I: 63% M

C: 67% M

Ethnic origin

White/Black/Asian

I: 98/0/0%

C: 100/0/0

Weight

I: 98.9 ±14.0 kg

C: 100.0 ±14.8

BMI

I: 33.7 ±4.3

C: 33.5 ±4.0

Duration Diab

I: 17 yrs

C: 17

HbA1c (%)

I: 9.0 ±1.0

C: 9.0 ±1.1

Insulin dose (E/d)

basal

I: 57.4

C: 58.9

mealtime

I: 47.9

C: 46.8

Total insulin dose

I: 105.3

C: 105.7

 

Groups comparable at baseline?

Yes

 

long-acting GLP1ra

liraglutide (OD)

n=64

+basal insulin

+bolus insulin (≥2 dd)

+/- metformin

 

Run-in period: max 8 weeks to measure glucose values as basis for possible insulin adjustments (see Note) and to perform CGM before randomisation; masked CGM used during trial

 

Lira: 0.6 mg dd 1st week, 1.2mg 2nd week, 1.8 mg 3rd week etc, upto max tolerable dose

 

Note: no general reduction insulin doses made when initiating lira/placebo; However, glucose profiles during run-in judged by clinician: (1) if mean glucose <8.5 mmol/l, total insulin reduced by 10–20% when adding lira/placebo 0.6mg; (2) if glucose before certain meal well-controlled (<7 mmol/l) meal-time insulin reduced at prev meal 10–20%; (3) if daytime hypo occurred, >20% reduction in insulin at prev meal was considered; (4) if fasting glucose 5.0–7.0 mmol/l, basal insulin reduced 20–30%; (5) if fasting glucose <5mmol/l or nocturnal hypo, basal insulin reduced 20–40%

 

After titration phase participants advised to adjust insulin doses as performed before trial, based on 3-4 glucose values each day before meals and at bedtime according to clinical guidelines for potentially adjusting insulin doses, diet, or physical activity

 

Rescue treatment: If fasting SMBG on 3 days or any fasting PG analysed in central lab >15.5 mmol/L (w0-12) or >13.5 (w12-24), participant contacted for rescue treatment = investigator assisting in increasing insulin doses >>1 patient in liraglutide group

 

 

Metformin: 69% users at baseline

 

 

at study end, 89% administered 1.8 mg liraglutide dd, 5% 1.2 mg, and 6% 0.6 mg

placebo

 

n=60

+basal insulin

+bolus insulin (≥2 dd)

+/- metformin

 

Run-in period: idem

 

 

 

 

 

 

 

Placebo: 0.6 mg dd 1st week, 1.2mg 2nd week, 1.8 mg 3rd week etc, upto max tolerable dose

 

Note: idem (see intervention)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rescue treatment: idem (see intervention) >>2 patients in placebo group

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metformin: 73% users at baseline

 

 

at study end all patients administered 1.8 mg placebo

Length of follow-up:

24 weeks treatment

 

Loss-to-follow-up:

Intervention: 3 (5%), 1 lost (2%), 2 withdrawals due to gastrointest AE (3%)

 

Control: 3 (5%), 1 lost (2%), 2 withdrawals for ‘safety reasons’ (3%)

 

Incomplete outcome data:

LOCF

 

Data analysis: ANCOVA with LOCF

 

Primary analysis (HbA1c) based on population with ≥1 dose of study drug en ≥1 follow-up measurement = ‘ITT population’ (n=63+59=122); repeated for total and PP population with identical results

HbA1c change (continuous; dichotomous at HbA1c ≤7%); weight change; cardiovascular parameters (lipds, blood pressure), change in total / basal / mealtime insulin dose; patient satisfaction (DTSQ), hypoglycemia; adverse events (AEs); 95% CI

 

DTSQ: diabetes treatment satisfaction questionnaire, 8 items (0-6), 6 items in total score (0-36); higher = better

 

Hypoglycemia: severe (requiring assistance), documented symptomatic (BG <3.0 mmol/l), aymptomatic (BG <3.0 mmol/l w/o symptoms) [also analyzed at cut-off 4.0 mmol/l]

 

Change in HbA1c (%)

primary outcome

with respect to baseline

I: -1.54

C: -0.42

Diff= -1.13 [-1.45; -0.81]

p<0.001

Responders (<7.0% HbA1c; %)

I: 42.9 %

C: 5.1

Diff= 37.8%

p<0.001

 

Change in weigth (kg)

with respect to baseline

I: -3.8 kg

C: 0.05

Diff= -3.8 [-4.9; -2.8]

p<0.001

 

Cardiovascular parameters

with respect to baseline

SBP (mm Hg)

I: -4.6 mm Hg

C: 0.9

Diff= -5.5 [–9.9; –1.1]

p=0.015

DBP

I: 0.6 mm Hg

C: 0.3

Diff= 0.25 [–3.0; 3.6]

p= 0.88 (NS)

Cholesterol

Total

I: -0.08 mmol/L

C: 0.05

Diff= -0.13 [–0.36; 0.10]

p= 0.27 (NS)

LDL

I: -0.12 mmol/L

C: -0.07

Diff= -0.05 [–0.23; 0.14]

p= 0.60 (NS)

HDL

I: 0.04 mmol/L

C: 0.03

Diff= 0.02 [–0.04; 0.07]

p=0.56 (NS)

Triglycerides

I: 0.14 mmol/L

C: 0.39

Diff= -0.26 [–1.27; 0.75]

p= 0.61 (NS)

 

Change insulin dose (U/d)

with respect to baseline

basal insulin (U/day)

I: -6.8

C: -0.5

Diff= -6.3

p= not reported

Mealtime insulin

I: -11.2

C: -1.9

Diff= -9.3

p= not reported

Total insulin (basal+MT)

I: -18.1

C: -2.3

Diff= -15.8 [-23.1; -8.5]

p<0.001

 

Patient satisfaction

with respect to baseline

DTSQ status scale total score

I: 13.8 (SD 4.5)

C: 10.0 (SD 6.8)

Diff= 3.8 [SD 8.1]

p=0.0006

[note: results of DTSQs and DTSQc are interchanged in the table of the publication]

 

Hypoglcycemia (events)

total events during fup

per patient

severe

I: 0

C: 0

p= 1.0 (NS)

sympt non-severe (BG <3.0)

I: 0.37 (SD 0.92)

C: 0.25 (SD 0.96)

p=0.59 (NS)

asympt (BG <3.0)

I: 0

C: 0

p= 1.0 (NS)

 

Adverse events

% patients with event(s)

Withdrawn due to AE

I: 3% for GI AEs

C: 3% for ‘safety reasons’

Serious AE (SAE)

I: 5%

C: 7%

mortality

none

cardiovascular morbidity

I: 0

C: 3% (1 atrial fib, 1 HF)

other (serious) morbidity

none; no pancreatitis, pancreas or thyroidal medullary cancer observed

AEs with ≥5% frequency:

% patients

Nausea

I: 32.8%

C: 1.7 [abstract reports 7.8%]

Diarrhea

I: 7.8%

C: 5.0%

Total GI AEs

I: 46.9%

C: 13.3%

Authors conclude that adding liraglutide to MDI insulin

improves glycaemic control without an increased risk of hypoglycaemia, reduces body weight, and enables patients to lower their insulin doses

 

Note: average diabetes duration is 17 yrs (longer than in most trials), average HbA1c is 9.0% at baseline, weight ~100 kg en bmi ~33.5 >>obese patients with longstanding and poorly controlled type 2 diabetes; also note stringent inclusion and exclusion criteria

 

Note: inclusion/exclusion criteria were slightly changed during recruitment e.g. HbA1c cut-off was lowered from 8.0% to 7.5%, and upper age limit from 75 to 80 years

 

Note: power calculation based on group difference HbA1c of 0.7%, SD 1.2%; 60 per group assuming 5% drop-out [note that 0.7% is larger than the MCID, or the inferiority / superiority margins used in other RCTs, i.e. study is underpowered based on MCID for Hb1Ac]

 

Note: identical results using PP or complete randomized population

 

Note: non-serious AEs are poorly reported in the publication

 

 

ITT intention to treat

PP per protocol

SE Standard Error

SD Standard Deviation

NS Not statistically Significant

Lane 2014

 

 

 

 

 

 

RCT, parallel, open-label

 

NCT01654120

 

Dec 2011 – Dec 2012

 

Setting: single-centre, outpatients; USA

 

Funding, COI: non-commercial; several potential COI

Inclusion criteria:

adults <80 yrs, DM2, using MDI or CSII, (including U-500) with >100 U insulin, for at least last 3 months; HbA1c 6.5-11.5%

 

Exclusion criteria:

Use GLP-1ra, DPP-4 i or oral insulin secretagogues within prev 3 months; personal or fam hist of thyroid medul carcinoma or MEN-2; chronic renal disease, hepatic, GI or other illness (pancreatitis or active CVD)

 

N total at baseline:

40; 3 lost to fup

37 included in analysis

Intervention: 21

Control: 16

 

Important prognostic factors2:

age ±SD:

I: 59.0 ±11.8 yrs

C: 60.8 ±9.7

Sex:

I: 29% M

C: 69% M

Ethnic origin

not reported

Weight

I: 111.9 ±24.7 kg

C: 130.6 ±16.0

BMI

I: 39.6 ±6.4

C: 42.6 ±6.0

Duration Diab

I: 17.7 ±7.1 yrs

C: 16.4 ±7.2

HbA1c (%)

I: 7.8 ±0.7

C:7.8 ±0.7

Insulin dose (E/d)

basal

not reported

mealtime

not reported

Total insulin dose

I: 199.0 ±149.0

C: 171.2 ±61.9

U500/CSII (n pers)

I: 10/8

C: 7/7

Time hypo (CGM % time with BG<70mg/l)

I: 4.2%

C: 2.2

 

Groups comparable at baseline?

No: imbalance with respect to sex, weight, insulin dose

long-acting GLP1ra

liraglutide (OD)

n=21

+basal insulin

+bolus insulin or CSII

+/- metformin

 

Lira: 0.6 mg dd 1st week, 1.2mg 2nd week, increased to 1.8 mg and adjusted to balance efficacy and tolerability based on clinical judgment of investigator

 

Insulin: reduced upon initiation of liraglutide based on initial HbA1c; HbA1c<7.0%: 50% reduction in mt insulin and 25% reduction in basal insulin; HbA1c 7.1–8.0%: 25% reduction in mt and basal insulin; HbA1c >8.0%: no reduction insulin

 

Metformin: % users and dosage not reported

 

at study end 24% on 1.2 mg liraglutide, and 67% on 1.8 mg per day

 

Subjects instructed to monitor glucose readings 4-times daily

 

 

no GLP1ra

‘intensification of insulin’

n=16

+basal insulin

+bolus insulin or CSII

+/- metformin

 

no Lira

 

 

 

 

 

 

Insulin: no insulin reduction at randomization; standard insulin uptitration; active insulin titration at each study visit according to current ADA standard of care (target BG 70–180 mg/dl and HbA1c <7%)

 

 

 

Metformin: % users and dosage not reported

 

 

 

 

 

Subjects instructed to monitor glucose readings 4-times daily

 

Length of follow-up:

24 weeks treatment

 

Loss-to-follow-up:

total = 3; not specified; ‘for personal reasons’ (not specified)

 

Incomplete outcome data:

not reported

 

Data analysis: ANOVA

 

Primary analysis (HbA1c) based on population with follow-up data at 24 weeks

HbA1c change (continuous; dichotomous at HbA1c ≤7%); weight change; change in total / basal / mealtime insulin dose; adverse events (AEs); 95% CI [note: hypoglycemia only reported as % time spent in hypoglycemia as assessed by CGM]

 

Change in HbA1c (%)

primary outcome

with respect to baseline

I: -0.65

C: -0.39

Diff= -0.26

p<0.047 (stat significant)

Responders (<7.0% HbA1c; %)

I: 43 %

C: 31

Diff= 12%

p not reported (NS?)

 

Change in weigth (kg)

with respect to baseline

I: -5.27 kg

C: 0.37

Diff= --5.64

p not reported (but <0.05)

 

Hypoglycemia

only assessed by CGM: time spent with BG<70mg/dl

 

‘minor’ hypoglycemia

with respect to baseline

I: -1.38%

C: -0.55

Diff= -0.8

statistically not signficant

severe hypoglycemia

‘no episodes of assisted hypoglycaemia in any subjects throughout the study duration’

 

Change insulin dose (U/d)

with respect to baseline

Total insulin (basal+MT)

I: -68

C: 7

Diff= -75

p not reported (but <0.05)

 

Adverse events

% patients with event(s)

Withdrawn due to AE=nausea

I: 0

C: 0

Serious AE (SAE)

none?

mortality

none?

cardiovascular morbidity

none?

AEs with ≥5% frequency:

% patients

Nausea

I: 24%

C: not reported

Vomitting

I: 5%

C: 0

Diarrhea

none?

Authors conclude that addition of liraglutide to high-dose basal-bolus insulin was superior to insulin up-titration alone in improving overall glycaemic control in patients with DM2 requiring >100 units insulin dd, with additional benefits of weight loss and reduced glycemic variation, and w/o increase in hypoglycaemia

 

Note: relatively young (60 yrs), morbid obese (bmi 41), very long diabetes duration (17 yrs), very high insulin dose (cf Lind 2015); low threshold Hb1Ac for inclusion (>6.5%): HbA1c is rather low (mean 7.8%) at baseline (cf. 9.0% in Lind 2015) >>severe or morbid obese patients with longstanding but relatively well controlled type 2 diabetes; also note stringent inclusion and exclusion criteria

 

Note: large reduction in insulin dose upon initiation of liraglutide treatment versus only slight uptitration of insulin in control group; high RoB for outcome measure total insuline dose

 

Note: small sample size; small study size (n=37), underpowered (power calculation seems incorrect; e.g. assumes very low SD of 0.7%)

 

Note: groups not balanced (probably as a result of the small sample size); hypo events not reported (only CGM data reported)

 

 

Overwegingen

Intensieve insulinetherapie (al dan niet in combinatie met metformine en/of SU) is tot heden veelal de ultieme stap in de behandeling van de patiënt met type 2 diabetes. Wanneer deze stap eenmaal genomen is, is het onduidelijk wat behoudens het optimaal doseren van de insuline van verder nut kan zijn bij onvoldoende glucoseregulatie. Allereerst is het dan aangewezen om dieet en leefstijl opnieuw kritisch te beschouwen. Aanpassingen in het dieet kunnen de glucoseregulatie verbeteren en leiden tot gewichtsreductie, waarmee optitratie van insuline soms kan worden voorkomen (zie hiervoor de NDF-voedingsrichtlijn diabetes, NDF 2015a; zie ook de huidige richtlijn, module Workup bij verwijzing naar tweedelijn en module Patiënteducatie, zelfmanagement en leefstijl). Met de komst van de nieuwe klassen glucoseverlagende middelen (GLP-1 receptor agonisten, DPP-4-remmers en SGLT-2-remmers) zijn er echter nieuwe combinaties mogelijk. Het toevoegen van een SGLT-2-remmer aan intensieve insulinetherapie wordt elders besproken (zie module Toevoeging SGLT-2-remmer aan basaal-bolus insuline). Hier richten wij ons op de vraag of het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve insulinetherapie zinvol kan zijn.

 

Er zijn slechts twee onderzoeken gevonden die specifiek deze vraag pogen te beantwoorden. Een belangrijk bezwaar van beide onderzoeken is echter dat zowel bij de uitgangssituatie als gedurende het onderzoek twijfel bestaat over de optimalisatie van de insulinetherapie. De facto wordt in beide studies het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist bij een niet-optimaal ingestelde patiënt vergeleken met placebo of continueren van de ingezette insulinebehandeling. De vraag of de gevonden positieve effecten ook bewerkstelligd hadden kunnen worden door betere begeleiding en titratie van de insulinetherapie (of door een andere interventie) blijft onvoldoende beantwoord.

 

Het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist gaf in beide studies een daling van het HbA1c te zien, die – zoals bijna altijd bij glucoseverlagende interventies – groter was in de studie met het hoogste uitgangs-HbA1c (Lind, 2015). Het percentage patiënten dat door toevoegen van een GLP-1 receptor agonist een HbA1c onder de 7% (53 mmol/mol) haalde was in beide gevallen gelijk, rond de 40%. Studies met SGLT-2-remmers in een vergelijkbare patiëntengroep met intensieve insulinetherapie waarbij de controlearm beter getitreerd werd, suggereren dat betere titratie ook tot een beter HbA1c in de controlearm geleid zou kunnen hebben en daarmee een geringer verschil met de interventiearm (Rosenstock, 2014).

 

Het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist ging niet gepaard met een toename of afname van het aantal hypoglykemieën. Het aantal hypoglykemieën was echter bij beide studies opvallend laag in beide onderzoeksarmen. Het is niet onaannemelijk dat, wanneer de insulinetherapie in de controlearmen verder geïntensiveerd zou worden, het verschil in HbA1c tussen de behandelingen zou afnemen terwijl het verschil in hypoglykemie zou toenemen ten faveure van de GLP-1 receptor agonist. Over het effect van toevoegen van een GLP-1 receptor agonist op harde eindpunten valt op grond van deze twee studies niets te zeggen. Drie grote placebogecontroleerde eindpuntstudies hebben op het gebied van cardiovasculaire veiligheid wel non-inferioriteit aangetoond van behandeling met een GLP-1 receptor agonist ten opzichte van placebo bij personen met type 2 diabetes en een verhoogd cardiovasculair risico (Marso, 2016a en 2016b; Pfeffer, 2015). De bestaande behandeling van patiënten in deze onderzoeken bestond uit alleen orale glucoseverlagende medicatie (Pfeffer, 2015) of een combinatie met insuline (Marso, 2016a en 2016b). In de onderzoeken waaraan ook patiënten behandeld met insuline meededen, bleek toevoeging van een (ultralange) GLP-1 receptor agonist gedurende 3 tot 4 jaar geassocieerd te zijn met lagere incidentie van cardiovasculaire events en mortaliteit ten opzichte van placebo (Marso, 2016a en 2016b). In hoeverre dit resultaat het positieve effect is van de GLP-1 receptor agonist of van de vermindering van het negatieve effect van de geïntensiveerde controlebehandeling (waaronder insuline) kan niet worden bepaald. Ook kan niet met zekerheid worden gezegd of de resultaten van deze trials, die werden uitgevoerd bij hoog-risicopatiënten ook van toepassing zijn op patiënten met een (relatief) laag risico op cardiovasculaire aandoeningen. Daarom gaat de werkgroep ervan uit dat het cardiovasculair voordeel van betere glucoseregulatie (daling van het HbA1c) voor GLP-1 receptor agonisten gelijk is aan die van insuline en mogelijk beter.

 

De belangrijkste bijwerkingen op de korte termijn zijn misselijkheid en braken, zoals ook uit allerlei andere studies naar voren komt (Buse, 2009). Dit lijkt veelal van voorbijgaande aard. Over ernstige bijwerkingen op lange termijn kan op grond van deze twee studies niet veel gezegd worden, maar de resultaten van diverse grote studies geven tot heden geen aanleiding voor ongerustheid (Marso, 2016a en 2016b; Pfeffer, 2015). Voor overige gerapporteerde potentiële bijwerkingen wordt verwezen naar het Lareb (Lareb, 2016).

 

De gewichtsdaling in de studies van Lind (2015) en Lane (2014) komt redelijk overeen met de elders in de literatuur gemelde effecten van GLP-1 receptor agonisten (Vilsbøll, 2012). Deze gewichtsdaling komt vermoedelijk vooral tot stand door het intrinsiek eetlustremmende effect van de GLP-1 receptor agonisten.

 

De insulinedosering kan gereduceerd worden wanneer een GLP-1 receptor agonist toegevoegd wordt aan intensieve insulinetherapie, terwijl het op grond van andere studies (Rosenstock, 2014) aannemelijk lijkt dat intensivering van insulinetherapie met een (sterke) toename van de insulinedoses gepaard zou gaan. Hoewel op grond van de studies van Lind (2015) en Lane (2014) geen zuivere uitspraak gedaan kan worden lijkt de gerapporteerde effectgrootte voor insulinedosering dus eerder een onderschatting dan een overschatting.

 

Samengevat is de werkgroep van oordeel dat toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan meermaal daags of intensive insulinetherapie te weinig voordelen biedt voor de patiënt om dit te adviseren, mede gelet op het feit dat het een extra injectie betreft. De mate van HbA1c-daling en gewichtsdaling wegen hier volgens de werkgroep niet voldoende tegenop. Hoewel er geen kosteneffectiviteitsonderzoek beschikbaar is, acht de commissie het onwaarschijnlijk dat toevoegen van een GLP-1 receptor agonist kosteneffectief is. Alleen in uitzonderingsgevallen, waarbij sprake is van slechte glykemische controle (HbA1c >10 mmol/mol boven de individuele streefwaarde) en waarbij (ernstige) hypoglykemieën verdere intensivering van de insulinebehandeling niet toestaan, zou een proefbehandeling van 6 maanden kunnen worden overwogen.

Na een half jaar dient op basis van een aanzienlijk positief effect op het HbA1c (ten minste 10 mmol/mol daling), in het licht van (vermindering van) hypoglykemieën, het gewicht en complexiteit van insulinebehandeling, besloten te worden tot voortzetting of staken van de behandeling met een GLP-1 receptor agonist.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 03-04-2018

Laatst geautoriseerd : 03-04-2018

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep in stand gehouden. Uiterlijk in 2021 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Internisten Vereniging of deze richtlijn (module) nog actueel is. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Module

Regie-houder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

GLP-1 receptor agonist versus basaal insuline

NIV

2017

2019

jaarlijks

[NIV of de werkgroep]

lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen

DPP-4-remmer versus bolus insuline

NIV

2017

2019

jaarlijks

[NIV of de werkgroep]

lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen

SGLT-2-remmer versus bolus insuline

NIV

2017

2019

jaarlijks

[NIV of de werkgroep]

lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen

GLP-1 receptor agonist versus bolus insuline

NIV

2017

2019

jaarlijks

[NIV of de werkgroep]

lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen

Toevoeging SGLT-2i aan basaal-bolus insuline

NIV

2017

2019

jaarlijks

[NIV of de werkgroep]

lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen

Toevoeging GLP-1 receptor agonist aan basaal-bolus insuline

NIV

2017

2019

jaarlijks

[NIV of de werkgroep]

lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen

Doorverwijs- en terugverwijsbeleid

NIV

2017

2020

eens in de twee jaar

[NIV of de werkgroep]

wijzigingen in onderliggende en/of overlappende richtlijnen

Workup bij verwijzing naar tweedelijn

NIV

2017

2020

eens in de twee jaar

[NIV of de werkgroep]

lopend onderzoek, wijziging in transmurale afspraken of onderliggende richtlijnen

Adviesfunctie tweedelijn

NIV

2017

2020

eens in de twee jaar

[NIV of de werkgroep]

wijzigingen in onderliggende en/of overlappende richtlijnen

Patiënteneducatie, zelfmanagement en leefstijl

NIV

2017

2020

eens in de twee jaar

[NIV of de werkgroep]

wijzigingen in onderliggende en/of overlappende richtlijnen

 

De Nederlandse Internisten Vereniging is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Koninklijke Nederlandse Maatschappij voor Pharmacie
  • Nederlandse Vereniging van Diëtisten

Algemene gegevens

In samenwerking met:

  • Diabetesvereniging Nederland

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Doel is een multidisciplinaire richtlijn voor de behandeling van verhoogde glucosewaarden bij volwassen personen met DM type 2 die van de eerste naar de tweedelijnszorg verwezen worden. De richtlijn vormt onderdeel van de netwerkrichtlijn diabetes (NIV, 2017), die nauw aansluit bij de integrale Diabetes Mellitus richtlijn (NIV, 2014). De richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse zorgpraktijk bij personen met type 2 diabetes en een complexe zorgvraag. In de conclusies wordt aangegeven wat de wetenschappelijke stand van zaken is. De aanbevelingen zijn gericht op optimaal medisch handelen en zijn gebaseerd op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en overwegingen van de werkgroep, waarbij voor zover mogelijk de inbreng door patiënten is meegenomen (patiënten perspectief). Het doel is een hogere kwaliteit en meer uniformiteit in behandelingsstrategie, en het verminderen van praktijkvariatie. Daarvoor zijn duidelijke verwijscriteria van eerste naar tweede lijn (en vice versa) noodzakelijk en adviezen voor een optimale organisatie van zorg. Doel van de richtlijn is met name ook om gestructureerde evidence-based adviezen en stappenplannen te ontwikkelen voor de nieuwe vormen van glucose verlagende medicatie. Behandeladviezen in de huidige richtlijn zullen zich weliswaar beperken tot adviezen die betrekking hebben op glucoseregulatie, maar hierbij zal wel worden aangegeven hoe deze adviezen passen in het totale beleid. Het identificeren van kennislacunes zal richting kunnen geven aan nieuw wetenschappelijk onderzoek en nieuwe ontwikkelingen. Tot slot is naar aanleiding van de noodzaak tot beheersing van de verdere groei van kosten in de gezondheidzorg aandacht besteed aan kosten en kosteneffectiviteit.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg en patiëntvoorlichting voor personen met type 2 diabetes en een complexe zorgvraag: onder andere internisten, huisartsen, specialisten ouderen geneeskunde, diabetesverpleegkundigen, diëtisten, (ziekenhuis-) apothekers, alsmede zij die hiervoor in opleiding zijn en de physician assistants op dit gebied. De richtlijn is met name bedoeld voor mensen met diabetes mellitus type 2 en hun behandelaars in de tweede lijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor mensen met diabetes mellitus type 2.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

 

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • Dr. B.E. (Bastiaan) de Galan, internist, Radboudumc, Nijmegen (voorzitter); Nederlandse Internisten Vereniging
  • Dr. F. (Frits) Holleman, internist-endocrinoloog/vasculaire geneeskunde, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam; Nederlandse Internisten Vereniging
  • Dr. I.M. (Ingrid) Jazet, internist, Leids Universitair Medisch Centrum LUMC, Leiden; Nederlandse Internisten Vereniging
  • Dr. J. (Joke) van der Linden, internist-endocrinoloog, Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam; Nederlandse Internisten Vereniging
  • Dr. T.M. (Titia) Vriesendorp, internist-endocrinoloog, Diabetescentrum Isala, Zwolle; Nederlandse Internisten Vereniging
  • Dr. P.G.H. (Paul) Janssen, huisarts, Huisartsenpraktijk Baambrugge, Baambrugge; Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Dr. E.P. (Erwin) Klein Woolthuis, kaderhuisarts diabetes, Huisartsenpraktijk Meekes & Klein Woolthuis, Ede; Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Dr. K.A.C. (Kirsten) Berk, diëtist Erasmus MC, Universitair Medisch Centrum, Rotterdam; Nederlandse Vereniging van Diëtisten/Diabetes and Nutrition Organization
  • N.M. (Nicole) La Croix, MANP, diabetesverpleegkundige, Zaans Medisch Centrum, Zaandam; V&VN
  • E. (Eglantine) Barents, senior beleidsmedewerker Diabetesvereniging Nederland; Diabetesvereniging Nederland
  • J.M. (Anne-Margreeth) Krijger-Dijkema, apotheker, Apotheek Stevenshof, Leiden; Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie en de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. K.N.J. (Koert) Burger, epidemioloog, senior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Ir. T.A. (Teus) van Barneveld, directeur Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • S. (Samara) de Jong-Jaber, beleidsadviseur Nederlandse Internisten Vereniging
  • M. (Monique) Wessels (MSc), medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • N.F. (Natalia) Bullock, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • S.K. (Sanne) Josso, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

 

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met evt. belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

de Galan

internist

Spreker/faculty DESG-aioscursus (mede mogelijk gemaakt door Novo Nordisk; betaling ten bate van onderzoeksprojecten Radboudumc)

Lid wetenschappelijke adviesraad Diabetesfonds Nederland (onbetaald),

Lid research comittee Diabetes UK (onbetaald)

Gastdocent Hogeschool Arnhem/Nijmegen (HAN) (betaling aan Radboudumc); voorzitter Accreditatiecommissie NIV (onbetaald); Lid COIG-examencommissie NIV (onbetaald)

Tot medio 2015 lid medische adviesraad van MSD, NovoNordisk en Sanofi (betaling ten bate van onderzoeksprojecten Radboudumc); Lid European Medical& Strategic lnsulin Working Group, Novo Nordisk Region Europe (betaling ten bate van onderzoeksprojecten Radboudumc); Sprekersvergoeding op nascholings-bijeenkomsten gesponsord door Novo Nordisk en Astra-Zeneca of georganiseerd door derden met sponsoring door verschillende farmaceutische bedrijven, waaronder MSD, Astra Zeneca, Novo Nordisk, Sanofi, Janssen en Menarini; Alle betalingen rechtstreeks ten bate van wetenschappelijke onderzoeksprojecten in het Radboudumc

ln de afgelopen 5 jaar tot heden financiele ondersteuning van investigator-geÏnitieerd onderzoek door: Diabetesfonds Nederland (DFN), European Foundation for the Study of Diabetes (EFSD), European Pharma Group (EPG), Novo Nordisk en Astra-Zeneca

nevenfuncties en belangen zijn besproken in de werkgroep in het licht van de geprioriteerde uitgangsvragen en besloten is dat er geen actie hoeft te worden ondernomen (adviezen zijn niet beperkt tot een bedrijf maar verstrekt aan een aantal elkaar beconcurrerende bedrijven op het gebied van de nieuwe middelen)

Holleman

internist AMC Amsterdam

Editor diapedia, online textbook of diabetes (onbetaald)

Lid NHG-Standaard commissie DM2 (2013; vacatiegelden)

geen directe persoonlijke financiële belangen, wel ontvangt Stichting Asklepios die het wetenschappelijk onderzoek op het gebied van diabetes in het AMC ondersteunt gelden voor mijn werkzaamheden als lid van Nederlandse (en incidenteel internationale) adviesraden van diverse farmaceutische bedrijven en als spreker op (soms door de farmacie gesponsorde) nascholingen; In recente jaren Sanofi, Eli Lilly, Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen; als academisch internist is een belangrijk potentieel belangenconflict de druk (van werkgever/omgeving) om wetenschappelijke output te genereren; in het verleden (>3jaar geleden op 21-9-2015) investigator-initiated studies met firma MSD en meegewerkt aan company-initiated farmaceutische studies (onder andere van sanofi); op dit moment betrokken bij Revita-studie (thermische behandeling van twaalfvingerige darm) van de firma Fractyl (georganiseerd door MDL)

nevenfuncties en belangen zijn besproken in de werkgroep in het licht van de geprioriteerde uitgangsvragen en besloten is dat er geen actie hoeft te worden ondernomen 

Berk

dietist diabetesteam Erasmus MC (50%);

onderzoeker inwendige Geneeskunde (50%)

gastdocent post HBO voeding bij diabetes, HAN (betaald). Spreker op diverse symposia/nascholingen op het gebied van diabetes en voeding (betaald)

Onderzoek naar gebruik van flavanolen bij DM2 en microalbuminurie, gefinancierd door Masquelier BV

belangen zijn besproken in de werkgroep in het licht van de geprioriteerde uitgangsvragen en besloten is dat er geen actie hoeft te worden ondernomen (richtlijn bevat geen uitgangsvragen m.b.t. flavanolen)

van der Linden

internist -endocrinoloog

spreker DESG 2015-2016, vergoeding op uurbasis

Geen

Geen

Janssen

huisarts (0,7 fte)

universitair docent huisartsenopleiding VUMC (0,3 fte)

deelname commissie NHG-standaard Diabetes; DiHAG (onbetaald);

SCEN-arts (betaald per consultatie);

voorzitter kwaliteitscommissie Diabetes Amstelland Zorggroep (vacatievergoeding)

Geen

Geen

Barents

senior beleidsadviseur Diabetesvereniging Nederland

deelname in diverse werkgroepen namens DVN; deelname commissie NHG-standaard Diabetes; namens DVN afgevaardigde naar Ronde Tafel Diabeteszorg (onbetaald); namens DVN bestuurslid DPARD/Stichting Bidon (onbetaald)

Geen

Geen

Jazet

internist

Geen

tot half jaar geleden adviesraad (2015): novo nordisk, astra zeneca, lilly scandic, Aventis (honorering op projectnummer lumc); voordrachten op gebied van DM georganiseerd door derden met sponsoring door verschillende farmaceutische bedrijven, waaronder bovengenoemde bedrijven alsmede health investments, de baar, twohands events (honorering op projectnummer lumc); mede-PI bij 3 investigator-initiated studies die gesponsord worden door de industrie: Magna victoria 1 en 2 (GLP-1 agonist; Novo Nordisk), Effect sitagliptin on BAT (MSD), GLP-1 on BAT (Astra Zeneca)

nevenfuncties en belangen zijn besproken in de werkgroep in het licht van de geprioriteerde uitgangsvragen: geen trekker op vragen m.b.t. GLP-1 agonist (richtlijn bevat geen uitgangsvragen m.b.t. BAT, brown adipose tissue)

La Croix

diabetesverpleegkundige Zaans Medisch Centrum (24 uur per week)

Deelname EADV commissie Richtlijnen (onbetaald), EADV werkgroep herziening EADV richtlijn “Het toedienen van insuline met een insulinepen” (onbetaald), DESG (Diabetes Education Study Group) bestuur (onbetaald), Codecommissie Stichting Gedragscode Medische Hulpmiddelen (onbetaald) en spreker EADV/ DESG nascholingen op gebied diabetes (onbetaald/ betaald).

Deelname adviesraad diabetesverpleegkundigen AstraZeneca 2014-2015 (betaald), NovoNordisk eenmalig 2015 (betaald) en Lilly 2014-2016 (betaald).

nevenfuncties en belangen zijn besproken in de werkgroep in het licht van de geprioriteerde uitgangsvragen: geen trekker op medicamenteuze uitgangsvragen

Vriesendorp

internist-endocrinoloog

lid bestuur nederlandse vereniging voor endocrinologie, onbetaald; lid diabetes education study group nederland, onbetaald; organisator bijeenkomst jonge onderzoekers van de ned.vereniging voor diabetesonderzoek en bijeenkomst van north european young diabetologists, onbetaald

deelname aan GLUCON COPD studie (NCT02253121), gedeeltelijk gefinancierd door unrestricted grant van AstraZeneca

nevenfuncties en belangen zijn besproken in de werkgroep in het licht van de geprioriteerde uitgangsvragen en besloten is dat er geen actie hoeft te worden ondernomen 

Krijger-Dijkema

openbaar apotheker apotheek Stevenshof Leiden en senior onderzoeker SIR institute for pharmacy practice and Policy (betaald)

lid special interest group (=SIG) diabetes KNMP en afgevaardigde (namens KNMP) in bestuur Nederlands diabetes federatie (NDF) (beide vacatiegeld)

Geen

Geen

Klein Woolthuis

Huisarts

Kaderhuisarts diabetes (deels betaald, als ZZP-er); penningmeester DiHAG-bestuur (vacatiegelden)

Geen

Geen

 

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afvaardiging van de patiëntenvereniging in de werkgroep en een in een eerder stadium door de patiëntenvereniging uitgevoerde enquête onder haar leden (zie richtlijn Diabetes Mellitus; NIV 2014). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging (Diabetesvereniging Nederland).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een invitational conference door: Diabetesvereniging Nederland, Zorginstituut Nederland, Bijwerkingencentrum Lareb, Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering van de Pharmacie, Stichting Diabetes and Nutrition Organization, Nederlandse Vereniging van Diëtisten, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen, De beroepsorganisatie voor diabeteszorgverleners, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland, Nederlandse Vereniging voor de Gezondheidszorgpsychologie, Nederlandse Internisten Vereniging (diabeteskamer) en Ronde Tafel Diabeteszorg. Een verslag van de invitational conference is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor deze richtlijn is geen overkoepelende oriënterende zoekactie uitgevoerd. Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of bias (ROB) tabellen.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Randvoorwaarden.

 

Indicatorontwikkeling

Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard Diabetes (NDF 2015). Daarnaast gaat binnenkort een landelijke kwaliteitsregistratie van start (DPARD: Dutch Pediatric and Adult Registry of Diabetes; pilot fase tot 1 augustus 2017). Indien hieruit nieuwe indicatoren voortkomen zullen deze in een volgende versie van deze richtlijn worden opgenomen.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisatie voorgelegd ter commentaar. Daarnaast werden de volgende verenigingen en organisaties benaderd voor commentaar: Bijwerkingencentrum Lareb, Zorginstituut Nederland, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (voorheen Nefarma), Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland, Nederlandse Vereniging voor de Gezondheidszorgpsychologie, Nederlandse Diabetes Federatie, Inspectie voor de Gezondheidszorg, Zorgverzekeraars Nederland, Patiëntenfederatie Nederland, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Zorgautoriteit, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Stichting InEen, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie, en Verenso. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. 2012. Link: https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

NDF. Zorgstandaard Diabetes. 2015. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017].

NIV. Diabetes mellitus. 2014. Link: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/diabetes_mellitus/diabetes_mellitus_-_startpagina.html.

NIV. Netwerkrichtlijn Diabetes. 2017. [in ontwikkeling].

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.