Type 2 diabetes wordt gekenmerkt door insulineresistentie en progressieve achteruitgang van de bètacelfunctie en dientengevolge toenemende insulinedeficiëntie. Een aanzienlijk deel van de personen met type 2 diabetes heeft daarom uiteindelijk insulinebehandeling nodig voor goede glucoseregulatie. Aangeraden wordt om te starten met eenmaal daags langwerkende insuline. Dit voorziet in de basale insulinebehoefte en wordt aangepast op geleide van de nuchtere glucosespiegel, maar heeft geen effect op de postprandiale glucosestijging. Daarvoor is kortwerkende insuline nodig, die direct voor de maaltijd wordt gespoten. Nadelen hiervan zijn (verdere) gewichtstoename en een verhoogd risico op hypoglykemieën. Bovendien is intensievere zelfcontrole en -regulatie vereist. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonisten hebben eenzelfde effect als humaan endogeen GLP-1, maar met een veel langere werkingsduur. Het glucoseverlagende effect berust op glucose-afhankelijke stimulering van de insuline-afgifte, remming van de glucagonafgifte, vertraging van de maaglediging en potentiëring van het verzadigingsgevoel (na de maaltijd). Omdat de insuline-afgifte niet tijdens nuchtere periodes wordt gestimuleerd, is er geen hoger risico op hypoglykemieën en derhalve geen noodzaak voor extra zelfcontrole op de glucosespiegels. Toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan eenmaal daags langwerkend insuline is eenvoudiger dan een intensief (basaal-bolus) insulineschema. Toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan een basaal insulineschema zou wellicht tot vereenvoudiging van de behandeling kunnen leiden indien hiermee de noodzaak voor bolusinsuline zou komen te vervallen, en daarnaast de kans op hypoglykemie en gewichtstoename kunnen verminderen.

De literatuur zoekactie levert vier relevante RCT’s op (Mathieu, 2014; Diamant, 2014; Rosenstock, 2014; Rosenstock, 2016). Het betreft open-label multinationale RCT’s (12 tot 18 landen, 108 tot 210 klinische locaties) met parallel design, gesponsord door de fabrikant van de GLP-1 receptor agonist en met een behandelduur van 26 tot 30 weken. De RCT van Mathieu (2014) valt op door het relatief grote aantal klinische locaties in verhouding tot het aantal deelnemers: 177 deelnemers uit 119 klinische locaties in 12 landen. Drie RCT’s zijn non-inferioriteits-RCT’s met afname in HbA1c als primaire uitkomstmaat (inferioriteits drempel van 0,4%), in Mathieu (2014) ontbreekt een power berekening. De studiegrootte varieert tussen 88 patiënten per arm in de RCT van Mathieu (Mathieu, 2014) en 281 tot 289 per arm in de overige drie RCT’s (Diamant, 2014; Rosenstock, 2014; Rosenstock, 2016).

De RCT’s zijn van redelijke kwaliteit (zie risk of bias tabel). Het ontbreken van blindering van de interventie heeft mogelijk een effect op titratieschema en dosering van basaal insuline en op rapportage van hypoglykemische episodes. Daarmee is er enige kans op vertekening van resultaten (risk of bias) voor verandering in HbA1c en lichaamsgewicht, hypoglykemische episodes, patiënttevredenheid en kwaliteit van leven.

De RCT’s hanteren stringente inclusie- en exclusiecriteria. De studies includeren volwassenen met type 2 diabetes, behandeld met metformine in combinatie met basaal insuline, en een HbA1c >7% (53 mmol/mol). Patiënten met een klinisch significante voorgeschiedenis van (recente) hart- en vaatziekten (myocardinfarct, hartfalen, beroerte), kanker, nier, lever en gastro-intestinale aandoeningen (inclusief pancreatitis) worden uitgesloten. Rosenstock (2016) sluit ook patiënten uit met een hoge bloeddruk (SBP>180 mmHg of DBP>95 mmHg). In drie RCT’s doorlopen de patiënten voorafgaand aan randomisatie een run-in fase (4 tot 12 weken) waarin de basale insuline behandeling wordt geoptimaliseerd. In Mathieu (2014) is geen sprake van een run-in fase, maar wel zijn deelnemers afkomstig uit een eerdere RCT waarin met basaal insuline werd behandeld. Deelnemers zijn overwegend blank (kaukasisch; 87 tot 94%; 62% in Rosenstock, 2014), van middelbare leeftijd (55 tot 61 jaar), met een diabetesduur van 11 tot 13 jaar, een BMI van 32 kg/m² en een HbA1c tussen 7,7 tot 8,5% op baseline (gemiddelde waardes; zie evidence-tabel voor details). Deelnemers in de RCT’s komen daarmee redelijk overeen met de voor de uitgangsvraag relevante patiëntengroep. Een belangrijk aandachtspunt is het grotendeels ontbreken van patiënten met (een hoog risico op) ernstige comorbiditeit, met name cardiovasculaire aandoeningen, en van patiënten met een hoog risico op hypoglykemische episodes.

In alle gevallen wordt toevoeging van een GLP-1 receptor agonist vergeleken met intensivering van insulinetherapie door toevoeging van een kortwerkend insuline: insuline aspart 1x/dag (Mathieu, 2014), insuline lispro 3x/dag (Diamant, 2014; Rosenstock, 2014), insuline glulisine 1x/dag of 3x/dag (Rosenstock, 2016). In Mathieu (2014) en een van de armen in Rosenstock (2016) is dus slechts sprake van een beperkte intensivering van insulinetherapie met een enkele bolus insuline (basaal-plus). Er zijn geen studies gevonden waarin toevoeging van GLP-1 receptor agonist wordt vergeleken met intensivering van insulinetherapie door het overschakelen van basaal insuline op menginsuline of bifasisch insuline. De RCT’s testen verschillende GLP-1 receptor agonisten en toedieningsschema’s: subcutane injectie voor de twee grootste maaltijden van een kortwerkende GLP-1 receptor agonist (exenatide 2x/dag: Diamant, 2014) of een wekelijkse of eenmaal daagse subcutane injectie met een langwerkende GLP-1 receptor agonist (liraglutide 1x/dag, Mathieu (2014): albiglutide 1x/week, Rosenstock (2014): lixisenatide 1x/dag, Rosenstock 2016). Alle patiënten worden behandeld met basaal insuline. De dosering van basaal Insuline wordt tenminste wekelijks bijgesteld aan de hand van nuchtere glucose metingen waarbij gestreefd wordt naar een nuchtere glucosewaarde van 4.0 tot 4.9 mmol/l (Mathieu, 2014), ≤5,6 mmol/l zonder hypoglykemie (Diamant, 2014; Rosenstock, 2014), of 4,4 tot 5,6 mmol/l (Rosenstock, 2016). Bij de interpretatie van de resultaten moet rekening worden gehouden met een (mogelijk) verschil in dosering van basaal insuline tussen patiënten behandeld met GLP-1 receptor agonisten en patiënten behandeld met kortwerkend (bolus) insuline.

Glykemische controle (HbA1c; kritieke uitkomstmaat)

De vier RCT’s geven een gering verschil in HbA1c-daling te zien tussen de behandelgroepen, dat meestal in het voordeel is van behandeling met GLP-1 receptor agonist (zie figuur 1). In de RCT van Mathieu (2014) is er sprake van een statistisch significant voordeel voor de GLP-1 receptor agonist. Rosenstock (2016) vinden een statistisch significant voordeel voor de controlebehandeling als dit 3x/dag kortwerkend insuline betreft, maar geen statistisch significant verschil bij vergelijking van GLP-1 receptor agonist met eenmaal daags bolus insuline. Na meta-analyse bedraagt het gemiddelde groepsverschil (MD): MD= -0,06 (95% betrouwbaarheidsinterval, 95%BI= [-0,23; 0,11]; p= 0,48; n= 2140 patiënten), een klein en statistisch niet significant verschil in het voordeel van GLP-1 receptor agonisten. De effectschattingen (95% BI) in drie van de vier RCT’s en na pooling overlappen niet met het door de werkgroep benoemde minimaal klinisch relevant verschil (0,5%).

Eenzelfde beeld ontstaat bij vergelijking van het percentage responders (proportie patiënten met HbA1c ≤7% bij studie einde). Het percentage responders in respectievelijk interventiegroep (GLP-1 receptor agonist) en controlegroep (bolus insuline) bedraagt: 58% en 45% (Mathieu 2014), 50% en 49% (Diamant, 2014), 30% en 25% (Rosenstock, 2014), 42% en 49% (Rosenstock, 2016; basaal-bolus regime), 42% en 38% (Rosenstock, 2016; basaal-plus regime); de verschillen in respons zijn overwegend klein en in alle gevallen statistisch niet significant.

Deze resultaten suggereren een vergelijkbare effectiviteit in termen van reductie van HbA1c gedurende 26 tot 30 weken, van GLP-1 receptor agonisten en bolus insuline. Omdat in de literatuuranalyse head-to-head vergelijking tussen individuele GLP-1 receptor agonisten ontbreken en slechts een enkele RCT per individueel middel beschikbaar is voor de vergelijking met bolus insuline, kan geen uitspraak worden gedaan over eventuele verschillen tussen kortwerkende en langwerkende GLP-1 receptor agonisten, of verschillen tussen individuele GLP-1 receptor agonisten (exenatide 2x/dag, liraglutide 1x/dag, albiglutide 1x/week, lixisenatide 1x/dag). Er moet overigens worden opgemerkt dat het onderscheid tussen kortwerkende en langwerkende GLP-1 receptor agonisten klinisch met name relevant is voor de doseringsfrequentie en niet of veel minder voor het nagestreefde effect dat uitgaat van continue verhoogde GLP-1 spiegels.

Figuur 1 Meta-analyse en forest plot van het effect van GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met bolus insuline op HbA1c afname ten opzichte van baseline

Gemiddeld groepsverschil (MD, mean difference) bij een studieduur van 26-30 weken. Vergelijking met een enkele bolus insuline voor de grootste maaltijd (Mathieu 2014; BP [basaal-plus] regime in Rosenstock 2014) of een bolus voor elke maaltijd (3x/dag; Diamant 2014, Rosenstock 2014, BB [basaal-bolus] regime in Rosenstock 2016). Patiënten aantallen ter illustratie. Random effects model (overall statistische heterogeniteit, I² = 86%).

Hypoglykemie (bevestigde symptomatische hypoglykemie- kritieke uitkomstmaat)

De RCT’s hanteren verschillende definities voor hypoglykemische episodes (zie evidence-tabel) en niet altijd is duidelijk of symptomatische hypoglykemie wordt bedoeld (Mathieu 2014). Een bevestigde hypoglykemie is een hypoglykemie die is gedocumenteerd met een bloedglucosemeting (lage bloedsuikerwaarde, drempelwaarden tussen 3,0-3,9 mmol/l worden gehanteerd) of waarbij sprake is van een noodzaak voor hulp door anderen. Bij noodzaak voor hulp door anderen wordt gesproken van een ernstige hypoglykemische episode. Rosenstock (2014) hanteert een betrekkelijk hoge drempelwaarde van 3,9 mmol/l. Hierdoor ontstaat een overschatting van het aantal hypoglykemieën, zeker als het gaat om episodes die alleen door een glucosemeting zijn vastgelegd. In dit kader is het belangrijk op te merken dat in een aantal RCT’s patiënten in de bolus insuline groep vaker werden geacht hun bloedglucose te controleren dan patiënten in de GLP-1 receptor agonist groep. Hierdoor kan het beeld van het aantal gerapporteerde hypoglykemieën vertekend zijn ten nadele van behandeling met bolus insuline, met name voor de incidentie van ‘asymptomatische’ hypoglykemieën. De incidentie van hypoglykemische episodes in de RCT’s is daarentegen beduidend lager dan in de klinische praktijk, waarschijnlijk doordat patiënten met een hoog risico op hypoglykemische episodes werden uitgesloten van deelname.

Bevestigde symptomatische hypoglykemie (totaal, nachtelijk)

Mathieu (2014) rapporteert een gemiddelde van 1,0 (waarschijnlijk) symptomatische hypoglykemische episodes per patiëntjaar in de GLP-1 receptor agonist groep, en 8,1 episodes in de bolus insuline groep, statistisch significant in het voordeel van behandeling met de GLP-1 receptor agonist (relatief risico, RR; RR= 0,13; 95%BI= [0,08; 0,21]; p<0,0001). Een vergelijkbaar relatief risico wordt gevonden voor nachtelijke hypoglykemische episodes (RR= 0,14 [0.05; 0.40]; p=0.0002). Rosenstock (2014) vinden een met Mathieu (2014) vergelijkbaar aantal symptomatische hypoglykemische episodes per patiëntjaar in de GLP-1 receptor agonist groep (0,9 per patiëntjaar; 134 episodes), en dit aantal is opnieuw statistisch significant lager dan in de bolus insuline groep (2,3 per patiëntjaar; 325 episodes). Het aantal hypoglykemische episodes in de bolus insuline groep is lager dan in Mathieu (2014), waarschijnlijk als gevolg van een minder stringente insuline titratie in Rosenstock (2014): na 26 weken behandeling is HbA1c 7,7%, in vergelijking met 7,3% in Mathieu (2014). Nachtelijke hypoglykemie wordt niet gespecificeerd. Diamant (2014) vermelden het percentage patiënten met tenminste een hypoglykemische episode: 30% in de GLP-1 receptor agonist groep (332 episodes) en 41% (870 episodes) in de bolus insuline groep, een verschil van 11% in het voordeel van de GLP-1 receptor agonist (p= 0,004); er wordt geen verschil waargenomen voor nachtelijke hypoglykemische episodes (25% versus 27%; 232 versus 297 episodes). Rosenstock (2016) vindt een met Diamant (2014) vergelijkbaar percentage patiënten met tenminste een hypoglykemische episode in de GLP-1 receptor agonist groep (33%), en eveneens hogere percentages in de bolus insuline groepen (39% en 45% in respectievelijk de 1x/dag en 3x/dag bolus insuline groep). Het relatief risico op symptomatische hypoglykemie is lager in de GLP-1 receptor agonist groep (RR= 0,75 [0,53; 1,06] en 0,49 [0,34; 0,69]), en dit geldt ook voor nachtelijke hypoglykemische episodes (RR= 0,58 [0,37; 0,90] en 0,47 [0,30; 0,73]).

Ernstige hypoglykemie

Ernstige hypoglykemische episodes zijn zeldzaam, zowel in patiënten behandeld met een GLP-1 receptor agonist als patiënten behandeld met bolus insuline: afwezig in Mathieu (2104), bij 0,6% versus 2,2% van de patiënten (3 versus 11 episodes) in Diamant (2014), 0 versus 0,7% (0 versus 2 episodes) in Rosenstock (2014), en 0% versus 0,7% (basaal-plus) respectievelijk 0% (basaal-bolus) in Rosenstock (2016). Deze resultaten suggereren een mogelijk lager risico op ernstige hypoglykemie bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten, maar door de te geringe studieomvang (te laag aantal events, onvoldoende statistische power) is een betrouwbare uitspraak niet mogelijk.

Deze resultaten laten een aanzienlijk lager risico zien op niet-ernstige symptomatische hypoglykemie, en bevatten enige aanwijzingen voor een niet-significant verlaagd risico op ernstige hypoglykemie, bij behandeling met een GLP-1 receptor agonist in vergelijking tot bolus insuline. De verlaging, tenminste een halvering, van het risico op niet-ernstige symptomatische hypoglykemie lijkt klinisch relevant, maar kan vertekend zijn door onevenredigheid in het aantal glucosemetingen.

Diabetes-gerelateerde complicaties (kritieke uitkomstmaat)

Naast het verhogen van de kwaliteit van leven, is hoofddoel van behandeling het reduceren van micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit, met name hart- en vaatziekten maar ook retinopathie, nefropathie, en bijvoorbeeld voetcomplicaties. Doordat de RCT’s een korte looptijd hebben, stringente inclusie- en exclusiecriteria hanteren en hoog-risicopatiënten uitsluiten, zijn micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit laag. In totaal overlijden in de geïncludeerde RCT’s vijf patiënten en is bij zes patiënten sprake van cardiovasculaire morbiditeit (op een totaal van 2140 patiënten), waarbij de aantallen vrijwel gelijk verdeeld zijn over de behandelgroepen. Omvang en looptijd van de RCT’s zijn onvoldoende om een uitspraak te kunnen doen over de effectiviteit van GLP-1 receptor agonisten in relatie tot micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit.

De veiligheid van GLP-1 receptor agonisten is ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG: NHG, 2017).

Bijwerkingen (ernstige bijwerkingen – kritieke uitkomstmaat)

Het percentage patiënten met adverse events (AE’s), waaronder bijwerkingen van medicatie, is vergelijkbaar tussen de behandelgroepen: 70 tot 74% in de GLP-1 receptor agonist groepen versus 55 tot 80% in de bolus insuline groepen. In de GLP-1 receptor agonist groepen zijn de AE’s vaker gerelateerd aan de medicatie: in Diamant (2014) heeft 42% van de patiënten een mogelijk aan de medicatie gerelateerde AE versus 4% in de bolus insuline groep. Een groter aantal patiënten trekt zich terug uit de RCT vanwege een AE in de GLP-1 receptor agonist groepen: 5,0 tot 5,7% versus 0,4 tot 2,6% van de patiënten in de bolus insuline groepen. Gastro-intestinale bijwerkingen zoals misselijkheid en braken zijn de meest voorkomende reden voor terugtrekking en komen met name voor in de GLP-1 receptor agonist groepen (zie later in de tekst). Er lijkt geen verschil te bestaan in frequentie van ernstige AE’s (SAE’s; kritieke uitkomstmaat): 3,7 tot 7,4% in zowel GLP-1 receptor agonist als bolus insuline groepen. Afgezien van micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit (zie onder Diabetes-gerelateerde complicaties) wordt nauwelijks andere morbiditeit gemeld: een patiënt met pancreatitis in een bolus insuline groep (beoordeeld als niet gerelateerd aan de medicatie; Mathieu 2014) en in een GLP-1 receptor agonist groep (Rosenstock, 2016), een patiënt met alvleesklierkanker in een GLP-1 receptor agonist groep (Diamant, 2014) en een patiënt met schildklierkanker in een GLP-1 receptor agonist groep (Rosenstock, 2014).

De meest voorkomende AE’s zijn milde gastro-intestinale bijwerkingen, en deze treden statistisch significant vaker op bij patiënten behandeld met GLP-1 receptor agonisten: misselijkheid (11 tot 32% in GLP-1 receptor agonist groep versus 1 tot 2% in bolus insuline groep), braken (6 tot 12% versus 1 tot 2%), en diarree (7 tot 13% versus 1 tot 5%). Diamant (2014), de enige RCT met een kortwerkende GLP-1 receptor agonist (exenatide), rapporteert daarnaast indigestie, met name in de GLP-1 receptor agonist groep (6% versus 1%). Verkoudheid lijkt vergelijkbaar vaak voor te komen in de behandelgroepen (6 tot 12% versus 6 tot 13%).

Deze resultaten laten een klinisch relevant hoger risico zien op gastro-intestinale bijwerkingen bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met bolus insuline. Met name deze gastro-intestinale bijwerkingen blijken een reden voor het stoppen van de behandeling met GLP-1 receptor agonisten. Door de stringente inclusie- en exclusiecriteria van de RCT’s, en hun geringe omvang en korte looptijd kan geen betrouwbare uitspraak worden gedaan over het risico op zeldzame (ernstige) en/of lange termijn AE’s bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met bolus insuline. Bijwerkingen zijn daarom ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag met betrekking tot de veiligheid van GLP-1 receptor agonisten, DPP-4-remmers, en SGLT-2-remmers (zie analyse NHG: NHG, 2017).

Verandering in lichaamsgewicht (belangrijke uitkomstmaat)

De RCT’s laten een afname in lichaamsgewicht zien bij behandeling met een GLP-1 receptor agonist (gemiddelde afname met 0,6 tot 2,8 kg in 26 tot 30 weken) en een toename bij behandeling met bolus insuline (gemiddelde toename met 0,8 tot 2,1 kg). In alle RCT’s is er sprake van een statistisch significant verschil in gewichtsverandering ten opzichte van baseline tussen patiënten behandeld met een GLP-1 receptor agonist en patiënten behandeld met bolus insuline (zie figuur 2). Na meta-analyse bedraagt het gemiddelde groepsverschil (MD): MD= -2,7 kg (95%BI= [-3,9; -1,5]; p<0,00001; n= 2140 patiënten), statistisch significant in het voordeel van GLP-1 receptor agonisten. Bij het beoordelen van de effectgrootte en bewijskracht (GRADE) is de werkgroep uitgegaan van een grens voor klinische besluitvorming mede gebaseerd op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht, en is een grens gehanteerd van 2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (2,3 kg uitgaande van het gemiddelde gewicht van 90 kg; zie Relevante uitkomstmaten onder Zoeken en selecteren). Het gemiddelde gewichtsvoordeel (na pooling) van 2,7 kg na 26-30 weken behandeling met een GLP-1 receptor agonist ten opzichte van bolus insuline ligt boven deze door de werkgroep gehanteerde grens voor klinische besluitvorming van 2,3 kg, maar de effectschatting (95% BI) overlapt wel met de grens voor klinische besluitvorming. In de RCT van Diamant (2014), met een gemiddeld groepsverschil van 4,6 kg, wordt de grens voor klinische relevantie ruim overschreden maar dit hangt mede samen met de toename in gewicht in de bolus insuline groep (met gemiddeld 2,1 kg), die aanzienlijk groter is dan in de overige RCT’s (toename met 0,8 tot 1,4 kg: Mathieu, 2014; Rosenstock, 2014; Rosenstock, 2016).

Samenvattend suggereren de resultaten een mogelijk klinisch relevant voordeel voor behandeling met een GLP-1 receptor agonist in vergelijking met bolus insuline, bij de regulatie van het lichaamsgewicht en het vermijden van een gewichtstoename, bij een vergelijkbare verbetering in glucoseregulatie. Er kan geen uitspraak worden gedaan over eventuele verschillen tussen individuele GLP-1 receptor agonisten. De geïncludeerde RCT’s geven geen uitsluitsel over de vraag of op de langere termijn een grotere gewichtsreductie wordt bereikt. Omdat head-to-head vergelijking tussen individuele GLP-1 receptor agonisten ontbreken en slechts een enkele RCT per individueel middel beschikbaar is voor de vergelijking met bolus insuline, kan geen uitspraak worden gedaan over eventuele verschillen tussen individuele GLP-1 receptor agonisten (exenatide 2x/dag, liraglutide 1x/dag, albiglutide 1x/week, lixisenatide 1x/dag).

Figuur 2 Meta-analyse en forest plot van het effect van GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met bolus insuline op verandering in lichaamsgewicht ten opzichte van baseline.

Gemiddeld groepsverschil (MD, mean difference) bij een studieduur van 26 tot 30 weken. Vergelijking met een enkele bolus insuline voor de grootste maaltijd (Mathieu 2014; BP [basaal-plus] regime in Rosenstock, 2014) of een bolus voor elke maaltijd (3x/dag; Diamant 2014, Rosenstock 2014, BB [basaal-bolus] regime in Rosenstock 2016). Patiënten aantallen ter illustratie. Random effects model (overall statistische heterogeniteit, I² = 94%).

Ziekenhuisopname (belangrijke uitkomstmaat)

Geen van de RCT’s rapporteert het aantal ziekenhuisopnames als uitkomstmaat.

Effect op bloeddruk en lipiden (belangrijke uitkomstmaat)

Alleen Diamant (2014) rapporteren het effect van behandeling op cardiovasculaire risicofactoren, waaronder bloeddruk en lipiden. Er is sprake van een statistisch significante en mogelijk klinisch relevante verandering van de systolische bloeddruk in het voordeel van behandeling met de GLP-1 receptor agonist (exenatide) ten opzichte van bolus insuline: gemiddeld groepsverschil MD= -4,5 mmHg [–7,0; –2,0]; p<0,001; betrouwbaarheidsinterval bevat het minimale klinische relevante verschil van 5 mmHg). Er wordt geen verschil waargenomen in diastolische bloeddruk (gemiddeld groepsverschil, MD= -0,5 mmHg [–2,1; 1,1]; statistisch niet significant). Het HDL-cholesterol verandert statistisch significant, maar niet klinisch relevant, in het nadeel van behandeling met de GLP-1 receptor agonist (gemiddeld groepsverschil, MD= -0,07 mmol/l [–0,10; –0,04]; p<0,001), terwijl geen veranderingen worden waargenomen in LDL-cholesterol (MD= -0,1 mmol/l [–0,2; 0,0]; statistisch niet significant) en de concentratie triglyceriden in het nadeel van behandeling met GLP-1 receptor agonist (MD= 0.11 mmol/l [–0.03; 0.24]; statistisch niet significant). In hoeverre de als klinisch relevant geachte daling van de systolische bloeddruk en de geringe daling van het HDL-cholesterol zich vertalen in daadwerkelijke cardiovasculaire risicoreductie kan niet worden bepaald. Evenmin kan met zekerheid worden gezegd of het hier een klasse-effect of een geneesmiddel-specifiek effect van exenatide betreft.

Patiënttevredenheid en kwaliteit van leven (belangrijke uitkomstmaten)

Alleen Mathieu (2014) rapporteren patiënttevredenheid en kwaliteit van leven in hun RCT naar het effect van behandeling met exenatide. Patiënttevredenheid wordt gemeten met behulp van de DTSQ (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire), een gevalideerde vragenlijst met acht items (Likert schaal, score tussen 0-6; totaalscore op basis van 6 items 0-36; hoger is beter). Op baseline is de patiënttevredenheid gemeten met de DTSQ al relatief hoog en in beide behandelgroepen neemt deze verder toe: DTSQ-totaalscore van 26,7 naar 28,9 in de GLP-1 receptor agonist groep en van 27,3 naar 28,7 in de bolus insuline groep. De verbetering in DTSQ-totaalscore en in subscores is statistisch significant groter in de GLP-1 receptor agonist groep dan in de bolus insuline groep (DTSQ-totaal score, gemiddeld groepsverschil, MD= 0.80 [SD 5,0]; p<0.01).

Kwaliteit van leven wordt gemeten met de IWQOL-Lite (verkorte vorm van de ‘Impact of Weight on Quality of Life’ vragenlijst), een gevalideerde vragenlijst (Likert schaal; totaal 0-100; hoger is beter) specifiek voor personen met obesitas en gericht op het meten van de invloed van ernstig overgewicht op kwaliteit van leven. In de GLP-1 receptor agonist groep is er een grotere verbetering in IWQOL-Lite-totaalscore en in alle subscores dan in de bolus insuline groep, statistisch significant voor totaalscore en drie van de vijf subscores (totaalscore, gemiddeld groepsverschil, MD= 3,88 (SD 22,0) p<0.01).

Deze resultaten laten een statistisch significante verbetering zien in patiënttevredenheid en invloed van overgewicht op kwaliteit van leven, in het voordeel van behandeling met de GLP-1 receptor agonist. In alle gevallen zijn de groepsverschillen echter klein, en ook aanzienlijk kleiner dan een halve standaarddeviatie, de GRADE default grens voor klinische relevantie bij continue uitkomstmaten (zie het onderdeel Relevante uitkomstmaten onder Zoeken en selecteren). De waargenomen verschillen in patiënttevredenheid en kwaliteit van leven tussen patiënten behandeld met de GLP-1 receptor agonist en patiënten behandeld met bolus insuline zijn daarom waarschijnlijk niet klinisch relevant.

Kosten (belangrijke uitkomstmaat)

Geen van de RCT’s rapporteert kosten of kosteneffectiviteit.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht (GRADE-methodiek) is bepaald per uitkomstmaat, de nummering verwijst naar de opeenvolgende literatuurconclusies:

1. Glykemische controle (verandering in HbA1c): de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege risk of bias, (RoB; geen blindering van interventie, mogelijke invloed op dosering insuline en daarmee op HbA1c). Omdat de effectschattingen (95% BI) in de individuele RCT’s en na pooling niet overlappen met het door de werkgroep benoemde minimaal klinisch relevant verschil is downgraden vanwege imprecisie of vanwege inconsistentie niet nodig (ondanks de grote statistische heterogeniteit: I² van 86%; zie figuur 4). De bewijskracht is MATIG.
2. Symptomatische hypoglykemie (niet-ernstige symptomatische hypoglykemie): de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (geen blindering van interventie, mogelijke invloed op dosering insuline en op optreden en rapportage van hypoglykemische episodes). De bewijskracht is MATIG.
3. Frequente bijwerkingen (gastro-intestinale bijwerkingen): de bewijskracht is niet verlaagd vanwege RoB, inconsistentie, indirectheid, imprecisie of publicatiebias. Het ontbreken van blindering van de interventie leidt mogelijk tot enige bias in rapportage van bijwerkingen, maar gezien het grote risicoverschil tussen de behandelgroepen, beïnvloedt dit naar inschatting van de werkgroep de zekerheid in de conclusie niet. De bewijskracht is HOOG.
4. Zeldzame (ernstige) en/of lange termijn bijwerkingen en complicaties: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (ontbreken van hoog-risicopatiënten in studiepopulatie) en met 2 niveaus vanwege ernstige imprecisie (te geringe studieomvang, te korte studieduur). De bewijskracht is ZEER LAAG.
5. Gewichtsverandering: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (geen blindering van interventie, mogelijke invloed op dosering insuline en daarmee op gewichtsverandering), en met 1 niveau vanwege imprecisie (overlap van de effectschatting [95%BI] met de grens voor klinische besluitvorming). Omdat het gemiddelde groepsverschil in geen van de individuele RCT’s ver onder de grens voor klinische besluitvorming ligt, heeft de werkgroep besloten niet te downgraden voor inconsistentie (ondanks de grote statistische heterogeniteit: I² van 94%; zie figuur 5). De bewijskracht is LAAG.
6. Cardiovasculaire risicofactoren (bloeddruk, lipiden): de bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd vanwege ernstige indirectheid (ontbreken van patiënten met hoog cardiovasculair risico; onduidelijkheden met betrekking tot cardiovasculair risicomanagement), en met 1 niveau vanwege imprecisie (een enkele RCT). De bewijskracht is ZEER LAAG.
7. Patiënttevredenheid en (obesitas-gerelateerde) kwaliteit van leven: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (geen blindering van interventie, mogelijke invloed op de PROMS voor patiënttevredenheid en kwaliteit van leven), 1 niveau voor imprecisie (een enkele RCT) en 1 niveau vanwege indirectheid (grotendeels ontbreken van complexe patiënten). De bewijskracht is ZEER LAAG.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten bij behandeling van volwassen personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline (met of zonder sulfonylureumderivaat), van de toevoeging van een GLP-1 receptor agonist, in vergelijking tot toevoeging van kortwerkend (bolus) insuline (of overschakelen van basaal insuline naar bifasisch of menginsuline)?

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte glykemische controle (afname HbA1c), bevestigde symptomatische hypoglykemieën, diabetes-gerelateerde complicaties (mortaliteit; micro- en macrovasculaire morbiditeit [HVZ, retinopathie, nefropathie, voetcomplicaties, erectiele disfunctie]), en ernstige bijwerkingen (SAE’s inclusief kanker en pancreatitis) voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten. Cardiovasculair risico (bloeddruk; lipiden), niet-ernstige bijwerkingen (milde AE’s; drop-outs als gevolg van AE’s), hypoglykemieën (totaal van symptomatisch en niet-symptomatisch, ernstig en niet-ernstig; niet-symptomatische hypoglykemieën), verandering in lichaamsgewicht, patiënttevredenheid, verandering in kwaliteit van leven (QoL), kosten (effectiviteit) en ziekenhuisopname werden benoemd als voor de besluitvorming belangrijke (maar niet kritieke) uitkomstmaten.

De veiligheid van GLP-1 receptor agonisten is ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG: NHG, 2017).

De analyse van hypoglykemische episodes richt zich primair op door glucosemeting bevestigde hypoglykemie, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen symptomatische hypoglykemie (onderscheid tussen totaal en nachtelijk, en tussen ernstig, waarbij hulp van anderen noodzakelijk is, en niet-ernstig) en niet-symptomatische hypoglykemie.

Een hypoglykemie waarbij sprake is van een noodzaak voor hulp door anderen, maar waarbij een bloedglucosemeting ontbreekt, wordt in principe ook tot de categorie bevestigde hypoglykemie gerekend.

Verandering in HbA1c is geanalyseerd ten opzichte van baseline (groepsverschil) als een continue uitkomstmaat, en als percentage responders (groepsverschil; proportie met HbA1c ≤7% [53,0 mmol/mol]). Responder analyses gebaseerd op combinaties van de uitkomstmaten HbA1c, hypoglykemie en gewichtsverandering zijn niet meegenomen.

Tenzij anders vermeld (zie hieronder) werden de door de internationale GRADE working group voorgestelde default grenzen gehanteerd voor klinische relevantie: een verschil in relatief risico van 25% bij dichotome uitkomstmaten, en een verschil van een halve standaarddeviatie voor continue uitkomstmaten. Conform de recente NICE-richtlijn Type 2 diabetes in adults: management (NICE, 2015) definieerde de werkgroep 5 mmol/mol (0,5%) als een minimaal klinisch relevante verandering in HbA1c. Voor verandering in lichaamsgewicht werd een grens voor klinische besluitvorming gedefinieerd mede op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht. De werkgroep was van mening dat een toename in lichaamsgewicht als ongewenst moest worden beschouwd, niet louter uit gezondheidsoverwegingen, maar met name ook gelet op kwaliteit van leven en motivering om de bereikte verbetering van de glucoseregulatie op zijn minst te behouden. Daarom maakte de werkgroep bij het bepalen van de grens voor klinische besluitvorming onderscheid tussen een situatie waarin in beide behandelgroepen sprake was van gewichtstoename, en de situatie waarin er slechts in een van beide behandelgroepen sprake was van een gewichtstoename. Bij een gewichtstoename in beide behandelgroepen werd een verschil in gewichtstoename van 5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (4 tot 5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg) als grens voor klinische besluitvorming gehanteerd (zie Jensen 2014). Als er in de ene behandelgroep sprake was van een gewichtstoename terwijl in de andere behandelgroep het gewicht constant bleef of afnam, werd een minder strenge grens voor klinische besluitvorming gehanteerd bij 2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (tussen 2 en 2,5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg). Bij een gewichtsafname in beide behandelgroepen geldt in principe de strengere grens voor klinische besluitvorming bij 5% gewichtsverandering, deze situatie deed zich echter niet voor.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID, Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 4 mei 2016 vanaf het jaar 2000 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews (SR’s) en RCT’s die de waarde van GLP-1 receptor agonisten vergelijken met insuline bij de behandeling van volwassen personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine. De zoekactie is een gecombineerde zoekactie voor de vergelijking tussen GLP-1 receptor agonisten en bolus insuline (deze module) en de vergelijking tussen GLP-1 receptor agonisten en basaal insuline (zie module GLP-1 receptor agonist versus basaal insuline). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 364 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: volwassenen met type 2 diabetes, onvoldoende resultaat bij behandeling met metformine en basaal insuline (glykemische streefwaarden worden niet gehaald), vergelijking van het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist met het toevoegen van kortwerkend (bolus) insuline, een door de werkgroep als relevant benoemde uitkomstmaat.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 19 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 16 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 3 studies definitief geselecteerd. Aan deze selectie is een onderzoek verschenen net na de zoekperiode toegevoegd (Rosenstock, 2016).

Vier onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.