GLP-1 receptor agonist versus basaal insuline

Laatst beoordeeld: 03-04-2018

Uitgangsvraag

Wat is de optimale behandeling van volwassen personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine (in maximaal te tolereren dosering, met of zonder sulfonylureumderivaat): toevoeging van een GLP-1 receptor agonist of toevoeging van eenmaal daags (basaal) insuline?

Aanbeveling

Geef insulinebehandeling de voorkeur boven behandeling met GLP-1 receptor agonisten bij personen met type 2 diabetes en een zeer slechte glucoseregulatie (HbA1c >15 mmol/mol boven de individuele streefwaarde).

 

Start geen GLP-1 receptor agonist bij patiënten met pancreatitis of maligniteiten in pancreas of schildklier in de voorgeschiedenis of een sterk verhoogd risico op deze aandoeningen. Wees zeer terughoudend met GLP-1 receptor agonisten bij patiënten met bekende gastroparese, leverinsufficiëntie, nierfalen (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) of hartfalen.

 

Overweeg als alternatief voor insuline een proefbehandeling met een GLP-1 receptor agonist bij personen met type 2 diabetes die met orale medicatie alleen onvoldoende glykemische controle bereiken en:

  1. een BMI ≥30 kg/m2 hebben en/of;
  2. bij wie het vermijden van hypoglykemieën van nadrukkelijk belang is.

 

Overweeg proefbehandeling met GLP-1 receptor agonisten te stoppen bij personen met type 2 diabetes bij wie na 6 maanden geen HbA1c-daling van ten minste 5 mmol/mol zonder gewichtstoename is bereikt.

Overweeg behandeling met GLP-1 receptor agonisten te stoppen bij personen met type 2 diabetes bij wie de glucoseregulatie dusdanig verslechtert dat insulinebehandeling nodig is.

 

NB: Deze aanbevelingen zijn gedaan op basis van data verkregen uit studies t/m oktober 2016 en zijn gelimiteerd doordat mogelijk nieuwe studies zijn verschenen. Bij toekomstige herziening wordt de vraagstelling van de uitgangsvraag geëvalueerd en worden nieuwe studies geraadpleegd.

Overwegingen

Het natuurlijk beloop van type 2 diabetes voorspelt dat patiënten die met orale glucoseverlagende medicatie worden behandeld hier op den duur niet (langer) voldoende glucoseregulatie mee bereiken. Allereerst is het dan aangewezen om dieet en leefstijl opnieuw kritisch te beschouwen. Aanpassingen in het dieet kunnen de glucoseregulatie verbeteren en leiden tot gewichtsreductie, waarmee toevoeging van medicatie soms kan worden uitgesteld (zie hiervoor de NDF-voedingsrichtlijn diabetes, NDF 2015a; zie ook de huidige richtlijn, module Workup bij verwijzing naar tweedelijn en module patiënteducatie, zelfmanagement en leefstijl). Bij patiënten met een BMI >35 kg/m2 die jonger zijn dan 60 jaar dient daarnaast de mogelijkheid van bariatrische chirurgie te worden besproken. Een dergelijke ingreep leidt vaak tot fors en duurzaam gewichtsverlies, waarbij veel of soms alle glucoseverlagende medicatie kan of moet worden gestaakt (Schauer, 2014). Op medicamenteus gebied betreft de volgende stap het toevoegen van eenmaal daags (basaal) insuline. Een alternatief hiervoor is toevoeging van een GLP-1 receptor agonist.

 

GLP-1 receptor agonisten zijn een relatief nieuwe groep medicijnen die ter beschikking gekomen is voor de behandeling van diabetes mellitus type 2. Deze groep medicijnen is onder meer geregistreerd voor patiënten die onvoldoende glykemische controle bereiken op maximaal tolereerbare doses van metformine en SU-derivaten en voor wie volgens de NHG standaard toevoeging van insuline de volgende stap is (NHG, 2013). Effectiviteit op micro- en macrovasculaire complicaties en sterfte is het hardste bewijs om te beoordelen of GLP-1 receptor agonisten voordelen bieden ten opzichte van insuline. Onderzoeken waarbij GLP-1 receptor agonisten zijn vergeleken met (basaal) insuline richten zich echter voornamelijk op HbA1c, hypoglykemieën en gewicht, en niet of onvoldoende op het effect van GLP-1 receptor agonisten op harde eindpunten. Drie grote gecontroleerde studies hebben op dit gebied wel non-inferioriteit aangetoond van GLP-1 receptor agonisten ten opzichte van placebo (Marso, 2016a en 2016b; Pfeffer, 2015). Daarom gaat de werkgroep ervan uit dat het cardiovasculair voordeel van betere glucoseregulatie (daling van het HbA1c) voor GLP-1 receptor agonisten gelijk is aan die van insuline en mogelijk beter. De werkgroep wil mensen met diabetes type 2 een middel dat in potentie beter is dan de huidige middelen niet onthouden, maar kan alleen afgaan op de op dit moment beschikbare data over deze nieuwe middelen en weegt ook bewezen langetermijnveiligheid van insuline mee in haar aanbevelingen.

 

Voor patiënten die onvoldoende glykemische controle bereiken met metformine en/of een SU-derivaat, lijkt behandeling gedurende 26 weken met langwerkende insuline of GLP-1 receptor agonisten niet verschillend wat betreft het glucoseverlagende effect. Enkele studies hebben een veel langere follow-up duur dan 26 weken, tot maximaal ongeveer 3 jaar, maar ook dan lijkt er geen evident verschil in HbA1c verlaging tussen GLP-1 receptor agonisten en eenmaal daags langwerkende insuline. Er is grote variatie wat betreft het glucoseverlagende effect tussen de verschillende studies, maar er komt geen eenduidig verschil naar boven tussen zogenaamde kort- en langwerkende GLP-1 receptor agonisten. Overigens dient opgemerkt te worden dat het onderscheid tussen kortwerkende en langwerkende GLP-1 receptor agonisten vanuit farmacologisch oogpunt enigszins kunstmatig is. Door aanpassing in de doseringsfrequentie wordt zoveel mogelijk een continue verhoogde GLP-1 spiegel beoogd en bereikt. Daarom is ervoor gekozen om in de analyse geen onderscheid te maken op basis van werkingsduur. Dat voor individuele preparaten de uitkomsten niet helemaal gelijk zijn leidt daarom niet tot een specifieke voorkeur, mede gezien het geringe aantal studies per preparaat en grotendeels ontbreken van direct vergelijkende studies.

 

Toevoegen van een GLP-1 receptor agonist aan metformine en/of SU-preparaat verkleint de kans op (niet-ernstige) hypoglykemieën, vergeleken met het toevoegen van eenmaal daags langwerkende insuline. Indien tevens SU-derivaten worden gebruikt, lijkt dit voordeel overigens minder uitgesproken. Het is bovendien belangrijk te vermelden dat in de insuline-arm vaak intensievere glucose zelfcontrole werd verricht, waardoor de ‘pakkans’ van met name een niet symptomatische hypoglykemie werd vergroot. Dat zou betekenen dat het gunstige resultaat van GLP-1 receptor agonisten op hypoglykemieën wordt overschat. Daarnaast kwamen hypoglykemieën in de beschreven studies maar weinig voor, niet alleen omdat hypoglykemieën bij diabetes type 2 een klinisch minder relevant probleem zijn dan voor diabetes type 1, maar ook omdat hoog-risicopatiënten werden uitgesloten van deelname aan de beschreven RCT’s. Ernstige hypoglykemieën werden in de geanalyseerde studies niet tot nauwelijks geobserveerd. De analyse van hypoglykemieën wordt verder beperkt door de verschillende definities die voor hypoglykemie gehanteerd werden. In studies wordt soms een hogere hypoglykemiegrens aangehouden dan die door deskundigen als klinisch relevant wordt beschouwd (IHSG 2017). Al met al is de werkgroep van mening dat het lagere hypoglykemierisico voor mensen voor wie het van groot belang is hypoglykemieën te vermijden, bijvoorbeeld vanwege werk of hobby, een argument kan zijn om voor een GLP-1 receptor agonist te kiezen boven eenmaal daags langwerkende insuline.

 

Toevoegen van GLP-1 receptor agonisten bij patiënten met onvoldoende glykemische controle met metformine en/of SU-derivaten leidt tot gewichtsreductie (gemiddelde afname met 0,5-5,5 kg in ongeveer 26 weken), terwijl toevoegen van eenmaal daags langwerkende insuline leidt tot lichte gewichtstoename (gemiddelde toename met 0,3-3,0 kg). Het gewichtsverlies is bij toevoegen van GLP-1 receptor agonisten in de eerste 26 weken het grootst, het gewicht neemt daarna nog iets af. Hoewel de gewichtsafname niet erg indrukwekkend is duidt de werkgroep dit wel als klinisch relevant. Hierbij speelt mee dat gewichtsbehoud (niet verder aankomen in gewicht) door patiënten belangrijk wordt gevonden. Het ligt voor de hand GLP-1 receptor agonisten in plaats van insuline te kiezen bij personen met type 2 diabetes bij wie overgewicht een klinisch relevant probleem is. Er is geen goede bewijslast voor een BMI-afkapwaarde waarboven er meerwaarde is van GLP-1 receptor agonisten boven eenmaal daags langwerkende insuline. Pragmatisch kan gekozen worden voor een BMI-grens van >25 kg/m2, vanaf die waarde stijgen de gezondheidsrisico’s (PON 2010). Echter, omdat de patiënten in de geanalyseerde studies voor het overgrote deel een BMI van tenminste 30 kg/m2 hadden, en omdat verder verlagen van een gezond gewicht minder nuttig lijkt, stelt de werkgroep dit als afkapwaarde voor. Wel is de werkgroep van mening dat patiënten die behalve type 2 diabetes andere, objectiveerbare, complicaties hebben van overgewicht (zoals slaapapnoe) ook bij een lager BMI in aanmerking komen voor het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist aan metformine en/of SU-preparaten. De werkgroep is van mening dat deze behandeling altijd moet plaatsvinden als onderdeel van de gecombineerde leefstijlinterventie zoals vastgelegd in de zorgstandaard obesitas (PON 2010).

 

Behandeling met GLP-1 receptor agonisten leiden frequent tot gastro-intestinale bijwerkingen. Deze bijwerkingen treden vooral in de eerste weken tot maanden van de behandeling op, maar zijn voor een klein deel van de patiënten zo invaliderend dat zij om die reden stoppen met de behandeling. Patiënten met bekende gastroparese zijn daarom over het algemeen niet in studies met GLP-1 receptor agonisten geïncludeerd. Ook huidreacties bij de injectieplaats kunnen zo invaliderend zijn dat patiënten de behandeling staken. Over bijwerkingen op lange termijn is niet veel bekend. Dat wil zeggen: in de tot op heden bekende gerandomiseerde studies zijn geen aanwijzingen gevonden voor ernstige langetermijnbijwerkingen. Pancreatitis is als gevolg van GLP-1 receptor agonisten is beschreven, maar overtuigend bewijs dat deze bijwerking significant vaker optreedt bij gebruik van GLP-1 receptor agonisten ontbreekt. In de literatuur is het effect van GLP-1 receptor agonisten als groeifactor op bestaande premaligne laesies in de alvleesklier of in de schildklier beschreven. Het betreft preklinische studies en een niet gecontroleerde post-mortem analyse van pancreasweefsel van 7 patiënten (Butler 2016). De geanalyseerde RCT’s en twee andere grote onderzoeken naar GLP-1 receptor agonisten tonen geen aanwijzingen voor een verhoogde incidentie van deze of andere maligniteiten (Marso, 2016a en 2016b). Het is echter van belang te weten dat in deze studies patiënten met een voorgeschiedenis van bijvoorbeeld pancreatitis, c-cel hyperplasie of medullair schildkliercarcinoom, nierinsufficiëntie en leverproblematiek werden uitgesloten van deelname. Voor overige gerapporteerde potentiële bijwerkingen wordt verwezen naar het Lareb (Lareb, 2016).

 

Het is onwaarschijnlijk dat na toevoegen van GLP-1 receptor agonisten alleen, maar ook basale insuline alleen aan metformine en of SU-derivaten, bij alle patiënten langdurig tot voldoende glykemische controle zal leiden. In onderzoeken met een langere follow-upduur had 13 tot 30% van de patiënten na 1 tot 1,5 jaar rescuebehandeling nodig naast de GLP-1 receptor agonist (Giorgino, 2015; Weissman, 2014). Voor eenmaal daags langwerkende insuline is dit waarschijnlijk in iets mindere mate het geval, vanwege de verdergaande mogelijkheid tot titratie. Aannemende dat GLP-1 receptor agonisten de progressie van bètacelfalen bij type 2 diabetes niet (kunnen) afremmen, is de verwachting dat een groot deel van de patiënten die initieel met GLP-1 receptor agonisten worden behandeld op termijn alsnog insuline nodig zullen hebben. Of continueren van GLP-1 receptor agonisten in dat geval meerwaarde heeft, is niet bekend. De werkgroep vindt daarom dat overwogen moet worden de GLP-1 receptor agonist bij die patiënten te staken, eventueel voor een proefperiode van enkele maanden. Er is (te) weinig ervaring met GLP-1 receptor agonisten bij patiënten met leverinsufficiëntie, nierfalen (klaring <30 ml/min) of hartfalen. De werkgroep is van mening dat men zeer terughoudend met GLP-1 receptor agonisten moet zijn bij patiënten bij wie de voorgeschiedenis melding maakt van pancreatitis, (voorstadia van) pancreasmaligniteit, medullair schildkliercarcinoom of bekende (diabetische) gastroparese. Patiënten bij wie deze aandoeningen optreden tijdens gebruik van GLP-1 receptor agonisten dient geadviseerd te worden hiermee te stoppen. Terughoudendheid is ook geboden bij patiënten met een verminderde inname van voedsel (bijvoorbeeld door bijkomende ziekte of ouderdom).

 

Naast de mogelijkheid van het afzonderlijk voorschrijven, kunnen een langwerkende insuline en een GLP-1 receptor agonist in een gefixeerde samenstelling ook direct in combinatie worden gegeven. Hiervan zijn sinds kort enkele preparaten op de markt gekomen. De waarde van deze fixed ratio preparaten werd in de huidige richtlijnmodule niet onderzocht. Hoewel op eerste gezicht een dergelijke combinatie de kans op therapiefalen zou kunnen verminderen, acht de werkgroep het direct combineren van beide middelen in een preparaat als onwenselijk. De afzonderlijke componenten van een dergelijk preparaat kunnen niet onafhankelijk van elkaar getitreerd worden, met kans op onder- of juist onnodige behandeling van één van beide componenten. Tot slot zijn de lange termijn effectiviteit en veiligheid (nog) niet goed bekend.

 

Patiënten hechten uiteraard belang aan effectiviteit, bijwerkingen en langetermijnveiligheid. Daarnaast hechten patiënten aan gebruiksgemak. Op dit gebied is het ontbreken van de noodzaak tot glucose zelfcontrole een voordeel van GLP-1 receptor agonisten ten opzichte van (basaal) insuline. Ook de vaste dosering van GLP-1 receptor agonisten kan als voordeel worden gezien, terwijl de dosering van (basaal) insuline steeds moet worden ingesteld en soms wordt aangepast, hetgeen fouten kan veroorzaken. Tot slot kan het gemak van maar een keer per week injecteren van sommige GLP-1 receptor agonisten vergeleken met dagelijkse insuline-injecties als een voordeel worden gezien. Ook voor patiënten die voor injectie van insuline of GLP-1 receptor agonisten afhankelijk zijn van een zorgverlener (bijvoorbeeld thuiszorg of in een verpleeghuis) kan het praktischer zijn om te kiezen voor een medicament met lage toedieningsfrequentie en zonder noodzaak voor glucosecontrole. In dwingende gevallen kan de werkgroep zich voorstellen dat op basis van dit criterium alleen gekozen wordt voor GLP-1 receptor agonisten boven insuline. In overige gevallen kan het een extra argument zijn om voor GLP-1 receptor agonisten te kiezen. Bij de behandeling van diabetes mellitus type 2, een zelfzorgziekte, heeft gezamenlijke besluitvorming van patiënt en arts een belangrijke plaats. Voor- en nadelen van GLP-1 receptor agonisten en insuline dienen helder en open besproken te worden, zodat de patiënt goed geïnformeerd en gemotiveerd de behandeling kan voortzetten.

 

Er is nog nauwelijks onderzoek gedaan naar kosteneffectiviteit van behandeling met GLP-1 receptor agonisten (Huetson, 2015). Behandeling met deze middelen is waarschijnlijk duurder dan behandeling met insuline, al hangt dit af van de benodigde hoeveelheid insuline, het aantal injecties en (geadviseerde) momenten van zelfcontrole en het insulinepreparaat. Daarnaast zijn er potentiële kosten van hypoglykemieën (Foos, 2015), gewichtsverandering en bijwerkingen of complicaties, die een grote mate van onzekerheid kennen. Het is belangrijk vast te stellen dat de meerkosten van GLP-1 receptor agonisten in absolute zin per patiënt beperkt zijn, zeker als het een bepaalde periode betreft. Uiteraard draagt de beroepsgroep een verantwoordelijkheid bij het beheersbaar houden van de zorgkosten. De werkgroep is daarom van mening dat bij keuze uit verschillende effectieve behandelingen in principe moet worden uitgegaan van de goedkoopst mogelijke optie, maar wil ervoor waken dat macro-economische motieven de discussie tussen arts en patiënt over individuele behandeladviezen (zorg op maat) vertroebelen.

 

Alles overwegende komt de werkgroep tot de volgende aanbevelingen. Bij personen met type 2 diabetes die met maximaal te tolereren dosering van metformine en SU-derivaten onvoldoende glykemische controle bereiken en een BMI ≥30 kg/m2 hebben, kan een proefbehandeling met een GLP-1 receptor agonist worden overwogen, in plaats van starten met insuline. Een GLP-1 receptor agonist kan ook worden overwogen indien het vermijden van hypoglykemieën van nadrukkelijk belang is, bijvoorbeeld bij beroepsmatige verkeerdeelnemers of patiënten die vanwege beroep of andere redenen niet of nauwelijks in staat zijn tot zelfcontrole. Vooraf dient met de patiënt een behandeldoel voor HbA1c-daling te worden afgesproken om te beoordelen of het zin heeft de behandeling nadien te continueren. De werkgroep stelt dat van een effectieve behandeling kan worden gesproken indien na een half jaar een HbA1c-daling van tenminste 5 mmol/mol (0,5%) zonder gewichtstoename is bereikt. Hoewel de optimale duur van de proefperiode niet is onderzocht, lijkt een behandelduur van 6 maanden te volstaan om het effect te kunnen beoordelen. Dit komt overeen met adviezen uit andere richtlijnen (NICE). Tot slot stelt de werkgroep dat insulinebehandeling in het algemeen de voorkeur geniet bij patiënten met een zeer slechte glucoseregulatie (HbA1c >15 mmol/mol boven de individuele streefwaarde). Van GLP-1 receptor agonisten kan in dat geval niet een dermate sterke verbetering van de glucoseregulatie worden verwacht dat daarmee de (individuele) HbA1c-streefwaarde zal worden gehaald.

Inleiding

Bij patiënten die ondanks maximaal tolereerbare doses metformine en SU-derivaten onvoldoende glykemische controle bereiken is starten met eenmaal daags injecteren van langwerkende insuline vaak de volgende stap (NHG 2013). Behandeling met insuline is erg effectief om glucosewaarden te verlagen, maar kan gepaard gaan met hypoglykemieën en gewichtstoename. GLP-1 receptor agonisten induceren insulinesecretie op een glucoseafhankelijke wijze, verminderen de afgifte van glucagon, remmen de maaglediging en stimuleren het verzadigingsgevoel na een maaltijd, waardoor de kans op zowel hypoglykemie als gewichtstoename lager lijkt. Deze module richt zich op de vraag of GLP-1 receptor agonisten beter in staat zijn de glucoseregulatie te verbeteren met een geringer risico op hypoglykemieën en gewichtstoename dan langwerkend insuline voor patiënten die met metformine met of zonder SU-derivaten onvoldoende glykemische controle bereiken.

Conclusies

Matig1

GRADE

GLP-1 receptor agonisten en eenmaal daags (basaal) insuline hebben een vergelijkbare effectiviteit in het reduceren van HbA1c bij behandeling gedurende 26 (±10) weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat).

 

Langere termijn data zijn slechts beperkt beschikbaar maar geven een vergelijkbaar beeld (bij een studieduur tot drie jaar).

 

Bronnen: (Singh, 2016 en geïncludeerde RCT’s)

 

Matig2

GRADE

Behandeling met een GLP-1 receptor agonisten in plaats van eenmaal daags (basaal) insuline leidt tot een lager risico op niet-ernstige symptomatische hypoglykemie bij behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat).

 

Een eenduidige kwantitatieve uitspraak over de mate waarin een GLP-1 receptor agonist het risico op symptomatische hypoglykemie verlaagt, is niet mogelijk vanwege grote verschillen tussen de RCT’s en een reëel risico op vertekening door onevenredigheid in het aantal glucosemetingen tussen de behandelarmen.

 

Een uitspraak over het risico op ernstige hypoglykemie bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten in vergelijking tot basaal insuline is door het te geringe aantal niet mogelijk.

 

Bronnen: (Singh, 2016 en geïncludeerde RCT’s)

 

-

De effectiviteit van GLP-1 receptor agonisten, in vergelijking met eenmaal daags (basaal) insuline, in het verlagen van micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit is onbekend.

 

Omvang en looptijd van de beschikbare RCT’s zijn onvoldoende.

 

Bronnen: (Singh, 2016 en geïncludeerde RCT’s)

 

Hoog3

GRADE

Behandeling met een GLP-1 receptor agonist in plaats van eenmaal daags (basaal) insuline leidt tot een aanzienlijk hoger risico op gastro-intestinale bijwerkingen en huidreacties bij behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat).

 

Bronnen: (Singh, 2016 en geïncludeerde RCT’s)

 

Zeer laag4

GRADE

Er zijn geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen of complicaties bij inzet van GLP-1 receptor agonisten in plaats van eenmaal daags (basaal) insuline bij behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat).

 

De stringente inclusie- en exclusiecriteria, geringe omvang en korte looptijd van de RCT’s, laten geen betrouwbare uitspraak toe over het risico op zeldzame (ernstige) bijwerkingen en/ of bijwerkingen op lange termijn van behandeling met GLP-1 receptor agonisten.

 

Bronnen: (Singh, 2016 en geïncludeerde RCT’s)

 

Matig5

GRADE

Behandeling met een GLP-1 receptor agonist in plaats van eenmaal daags (basaal) insuline leidt tot reductie in lichaamsgewicht bij behandeling gedurende 26 weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat).

 

Behandeling met een GLP-1 receptor verlaagt de kans op gewichtstoename en verhoogt de kans op gewichtsafname, in vergelijking met eenmaal daags (basaal) insuline. Het gemiddelde gewichtsvoordeel van 3,7 kg na 26 weken behandeling is relatief gering maar ligt boven de door de werkgroep gehanteerde grens voor klinische besluitvorming van 2,2 kg.

 

Langere termijn data zijn slechts beperkt beschikbaar maar geven een vergelijkbaar beeld (bij een studieduur tot drie jaar).

 

Bronnen: (Singh, 2016 en geïncludeerde RCT’s)

 

-

Het effect van toevoeging van een GLP-1 receptor agonist in vergelijking met toevoeging van eenmaal daags (basaal) insuline, op het aantal ziekenhuisopnames is onbekend.

 

Geen van de RCT’s rapporteert ziekenhuisopnames.

 

Bronnen: (Singh, 2016 en geïncludeerde RCT’s)

 

Laag6

GRADE

Er zijn enige aanwijzingen dat 26 weken behandeling met een GLP-1 receptor agonist leidt tot een daling van de systolische bloeddruk bij personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat).

 

Effecten op de diastolische bloeddruk en het lipidenpatroon lijken gering of afwezig en niet klinisch relevant.

 

Onduidelijk is of het gunstige effect op de systolische bloeddruk een klasseneffect is of geneesmiddelspecifiek.

 

Bronnen: Singh, 2016 en geïncludeerde RCT’s)

 

Zeer laag7

GRADE

Er zijn enige aanwijzingen dat behandeling met een GLP-1 receptor agonist in plaats van eenmaal daags (basaal) insuline leidt tot een geringe verbetering van patiënttevredenheid en (obesitas-gerelateerde) kwaliteit van leven bij behandeling gedurende 26 weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat).

 

De verschillen in patiënttevredenheid en kwaliteit van leven tussen patiënten behandeld met een GLP-1 receptor agonist en patiënten behandeld met eenmaal daags (basaal) insuline zijn veelal statistisch significant in het voordeel van GLP-1 receptor agonisten, maar gering en waarschijnlijk niet klinisch relevant.

 

Bronnen: (Singh, 2016 en geïncludeerde RCT’s)

 

-

De relatieve kosten en kosteneffectiviteit van behandeling met een GLP-1 receptor agonist in vergelijking met eenmaal daags (basaal) insuline zijn onbekend.

 

Geen van de RCT’s rapporteert kosten of kosteneffectiviteit.

 

Bronnen: (Singh, 2016 en geïncludeerde RCT’s)

 

Samenvatting literatuur

De literatuur zoekactie levert een recente SR op die de literatuur dekt tot september 2016 (Singh 2016). De SR is van goede kwaliteit (zie kwaliteitsbeoordeling onder het tabblad Verantwoording). Singh (2016) includeert 15 RCT’s waarin een GLP-1 receptor agonist bij een in de VS toegestane dosering wordt vergeleken met langwerkend (basaal) insuline (insulin detemir, insulin glargine, insulin degludec of neutral protamine hagedorn [NPH] insulin), bij personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op behandeling met tenminste een oraal bloedglucoseverlagend middel. De SR includeert alleen RCT’s met tenminste 16 weken studieduur bij patiënten die niet eerder met insuline zijn behandeld, en sluit studies uit die zich uitsluitend richten op patiënten met comorbiditeit zoals nierfalen of cardiovasculaire comorbiditeit. Alle RCT’s zijn open-label RCT’s met overwegend parallel design (behalve Barnett, 2007), vrijwel alle gesponsord door de fabrikant van de GLP-1 receptor agonist. De behandelduur varieert tussen 24 en 156 weken. De studiegrootte varieert tussen 17 tot 111 patiënten per arm in de kleinere RCT’s (Bunck, 2009; Davies, 2009; Gurkan, 2014; Barnett, 2007; Davies, 2013) en 180 tot 496 per arm in de grotere RCT’s (Heine, 2005; Diamant, 2010 en 2014; Inagaki, 2012; D’Alessio, 2015; Russell-Jones, 2009; Gough, 2014 en 2015; Weissman, 2014; Giorgino, 2015; Araki, 2015; Rosenstock, 2016).

 

De RCT's zijn overwegend van redelijke kwaliteit (zie RoB beoordeling in Singh, 2016). In alle gevallen betreft het open-label RCT’s, en het ontbreken van blindering van de interventie heeft mogelijk een effect op dosering van basaal insuline en op rapportage van hypoglykemische episodes. Daarmee is er enige kans op vertekening van resultaten (risk of bias) voor verandering in HbA1c en lichaamsgewicht, hypoglykemische episodes, patiënttevredenheid en kwaliteit van leven.

 

De RCT’s hanteren stringente inclusie- en exclusiecriteria. De studies includeren volwassenen met type 2 diabetes, behandeld met orale bloedglucoseverlagende middelen (meestal metformine), en een HbA1c >7% (53 mmol/mol). Patiënten met een klinisch significante voorgeschiedenis van (recente) hart- en vaatziekten, kanker, nier, lever en gastro-intestinale aandoeningen (inclusief pancreatitis) worden veelal uitgesloten, net als patiënten met recente ernstige hypoglykemische episodes. Deelnemers zijn overwegend blank (kaukasisch) met uitzondering van de deelnemers in de Japanse RCT’s (Inagaki, 2012; Araki, 2015), van middelbare leeftijd (52 tot 60 jaar), met een diabetesduur van 5 tot 10 jaar, een BMI van 30-36 kg/m2 (26 kg/m2 in Inagaki, 2012; Araki, 2015) en een HbA1c tussen 8,0 tot 9,1% op baseline (7,5% in Bunck, 2009 en 2011; gemiddelde waardes; zie evidence-tabel voor details). Deelnemers in de RCT’s komen daarmee redelijk overeen met de voor de uitgangsvraag relevante patiëntengroep. Een belangrijk aandachtspunt is het grotendeels ontbreken van patiënten met (een hoog risico op) ernstige comorbiditeit, met name cardiovasculaire aandoeningen, en van patiënten met een hoog risico op (ernstige) hypoglykemische episodes.

 

In een meerderheid van de geïncludeerde RCT’s (elf RCT’s) bestaat de orale bloedglucoseverlagende medicatie uit metformine al dan niet gecombineerd met een SU-derivaat, in drie RCT’s worden ook thiazolidinedionen (TZD) ingezet (Davies, 2009; Inagaki, 2012; Gough, 2014 en 2015), en in een RCT ontvangt bijna de helft van de patiënten geen metformine maar alleen een SU-derivaat (Barnett, 2007). De geïncludeerde RCT’s hebben betrekking op de kortwerkende GLP-1 receptor agonisten, lixisenatide (20 µg 1x/dag) en exenatide (10 µg 2x/dag), en op de langwerkende GLP-1 receptor agonisten, liraglutide (1,8 mg 1x/dag), dulaglutide (0,75 of 1,5 mg 1x/week), albiglutide (30 mg 1x/week), en exenatide-LAR (long acting release; 2 mg 1x/week). Singh (2016) voert meta-analyses uit voor de belangrijkste uitkomstmaten maar is erg terughoudend bij het poolen van resultaten en maakt niet altijd een optimale keuze met betrekking tot de statistische methode. Daarom zijn eigen meta-analyses uitgevoerd bij de in Nederland geadviseerde dosering (10 µg/dag exenatide, 2 mg/week exenatide-LAR, 30 mg/week albiglutide, 1,5 mg/week dulaglutide, 20 µg/d lixisenatide; Farmacotherapeutisch Kompas 2016). Voor liraglutide wordt in het algemeen 1,2 mg/dag geadviseerd maar zijn de resultaten bij 1,8 mg/dag vermeld omdat alleen bij deze hogere dosering data beschikbaar zijn. Er moet worden opgemerkt dat het onderscheid tussen kortwerkende en langwerkende GLP-1 receptor agonisten klinisch vooral consequenties heeft voor de doseringsfrequentie en niet of veel minder voor het nagestreefde effect dat uitgaat van continue verhoogde GLP-1 spiegels.

 

Glykemische controle (HbA1c; kritieke uitkomstmaat)

Na meta-analyse van de effecten op HbA1c van zowel kortwerkende als langwerkende GLP-1 receptor agonisten bij de geadviseerde dosering, en in vergelijking met basaal insuline, bedraagt het gemiddelde groepsverschil (figuur 1): MD= 0,07% (95% betrouwbaarheidsinterval, 95%BI= [-0,24; 0,10]; p=0,43; n=4594 patiënten), een klein en statistisch niet significant verschil in effectiviteit tussen GLP-1 receptor agonisten en basaal insuline. Er is echter sprake van grote statistische heterogeniteit (overall I2 van 92%), waardoor de resultaten van de meta-analyse kritisch moeten worden beschouwd.

 

De hoge statistische heterogeniteit kan deels verklaard worden uit verschillen tussen de afzonderlijke GLP-1 receptor agonisten. Bij pooling van de resultaten voor exenatide is er geen statistische heterogeniteit (I2 van 0%) en bedraagt het groepsverschil MD= 0,01 [-0,11; 0,13] (statistisch niet significant). Bij pooling van de resultaten voor liraglutide is het gemiddelde groepsverschil: MD= 0,03% [-0,15; 0,22] (statistisch niet significant; I2=73%). Effectschattingen (95%BI) op basis van twee van de drie RCT’s en na pooling zijn niet statistisch significant en overlappen niet met het door de werkgroep benoemde minimaal klinisch relevant verschil (0,5%). Bij pooling van de resultaten voor exenatide-LAR is het gemiddelde groepsverschil: MD= -0,34 [-0,50; -0,18] (I2=59%). Effectschattingen in de drie individuele RCT’s en na pooling zijn statistisch significant in het voordeel van de GLP-1 receptor agonist (exenatide-LAR), maar de effectschatting na pooling overlapt niet met het minimaal klinisch relevant verschil. Voor zowel dulaglutide als albiglutide is slechts een enkele RCT beschikbaar en is beoordeling van de effectiviteit onzeker. Voor dulaglutide wordt een statistisch significant en mogelijk klinisch relevant verschil in HbA1c waargenomen in het voordeel van de GLP-1 receptor agonist. Voor albiglutide wordt een klein, statistisch significant maar niet klinisch relevant, verschil waargenomen in het voordeel van basaal insuline. Alleen voor lixisenatide wordt een statistisch significant en mogelijk klinisch relevant verschil in HbA1c waargenomen, en dit verschil is in het voordeel van basaal insuline. Lixisenatide heeft mogelijk een enigszins lagere effectiviteit in het reduceren van HbA1c dan basaal insuline, maar deze conclusie is gebaseerd op de resultaten van een enkele RCT (Rosenstock, 2016) en derhalve onzeker.

 

Samenvattend suggereren de resultaten een vergelijkbare effectiviteit in reductie van HbA1c gedurende 26 (±10) weken tussen GLP-1 receptor agonisten en basaal insuline. Langere termijn data zijn slechts beperkt beschikbaar maar geven een vergelijkbaar beeld: gemiddelde groepsverschillen voor HbA1c variëren tussen -0,45% en 0,19% bij een studieduur tot drie jaar (Bunck, 2009; Gough, 2014; Weissman, 2014; Giorgino, 2015; Diamant, 2014; zie appendix in Singh, 2016). Tenslotte geven ook responder analyses (proportie patiënten met HbA1c ≤7% bij studie einde) aan dat er geen grote verschillen zijn in effectiviteit tussen GLP-1 receptor agonisten en basaal insuline: in drie van de zeven RCT’s die deze uitkomstmaat rapporteren bij een studieduur van 26 weken wordt een hogere respons gemeten na behandeling met GLP-1 receptor agonist (7 tot 21% hoger dan bij insulinebehandeling; Diamant, 2010; Inagaki, 2012; Russell-Jones, 2009), terwijl in de overige vier RCT’s een hogere respons wordt gevonden na insulinebehandeling (2 tot 16% hoger; Heine, 2005; D’Alessio, 2015; Gough, 2014; Rosenstock, 2016; zie appendix in Singh, 2016).

 

Figuur 1 Meta-analyse en forest plot van het effect van GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met basaal insuline op HbA1c afname ten opzichte van baseline

 

Gemiddeld groepsverschil (MD, mean difference) bij een studieduur van 26 (±10) weken. Vergelijking van GLP-1 receptor agonisten met insuline glargine, behalve in Davies (2013) en Gough (2014) waarin wordt vergeleken met respectievelijk insuline detemir en insuline degludec. Patiënten aantallen ter illustratie. Vanwege de grote statistische heterogeniteit moet de meta-analyse kritisch worden beschouwd (zie de hoofdtekst; random effects model, overall statistische heterogeniteit I2 = 92%). Gebaseerd op Singh (2016) met modificaties (pooling, random effects model, correctie van betrouwbaarheidsinterval bij Rosenstock, 2016). Afkortingen: Exe 10 (exenatide 10 µg 2x/dag), ExeL 2 (exenatide-LAR 2 mg 1x/week), Lir 1,8 (liraglutide 1,8 mg 1x/dag), Alb 30 (albiglutide 30 mg 1x/week), Dul 1,5 (dulaglutide 1,5 mg 1x/week), Lix 20 (lixisenatide 20 µg 1x/dag).

 

Hypoglykemie (bevestigde symptomatische hypoglykemie- kritieke uitkomstmaat)

De RCT’s hanteren verschillende definities voor hypoglykemische episodes en niet altijd is duidelijk of symptomatische hypoglykemie wordt bedoeld of is de veronderstelde hypoglykemie niet bevestigd met een bloedglucosemeting (zie tabel S5 in Singh. 2016). Een bevestigde hypoglykemie is een hypoglykemie die is gedocumenteerd met een bloedglucosemeting (lage bloedsuikerwaarde, drempelwaarden tussen 3,0 tot 3,9 mmol/l worden gehanteerd) of waarbij sprake is van een noodzaak voor hulp door anderen. Bij noodzaak voor hulp door anderen wordt gesproken van een ernstige hypoglykemische episode. Weismann (2014), Giorgino (2015) en Rosenstock (2016) hanteren een betrekkelijk hoge drempelwaarde van 3,9 mmol/l. Hierdoor ontstaat een overschatting van het aantal hypoglykemieën, zeker als het gaat om episodes die alleen door een glucosemeting zijn vastgelegd. In dit kader is het belangrijk op te merken dat vrijwel alle RCT’s (met uitzondering van Russell-Jones, 2009) open-label studies zijn: omdat blindering ontbreekt zullen patiënten in de basaal insuline groep vaker hun bloedglucose controleren dan patiënten in de GLP-1 receptor agonist groep. Hierdoor kan het beeld van het aantal gerapporteerde hypoglykemieën vertekend zijn ten nadele van behandeling met basaal insuline, met name voor de incidentie van asymptomatische hypoglykemieën.

 

Bevestigde symptomatische hypoglykemie (totaal, nachtelijk)

Singh (2016) bevat geen analyse van nachtelijke hypoglykemie. Na meta-analyse van het effect van GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met basaal insuline op het risico van hypoglykemie (verschillende definities), bedraagt het overall relatieve risico (figuur 2): RR= 0,49 (95%BI= [0,33; 0,71]; p=0,0002; n=5564 patiënten), een statistisch significant en klinisch relevant verschil in het voordeel van de GLP-1 receptor agonisten. Er is echter sprake van grote statistische heterogeniteit (overall I2 van 91%), waardoor de resultaten van de meta-analyse kritisch moeten worden beschouwd. Als de meta-analyse wordt beperkt tot de zeven RCT’s die bevestigde symptomatische hypoglykemie rapporteren (n=3.541 deelnemers), is het gemiddelde relatieve risico: RR= 0,56 (95% BI= [0,39; 0,81]; p=0,002; I2=81%). In de drie resterende RCT’s wordt een afwijkende of onduidelijke definitie gehanteerd voor hypoglykemie, en bedraagt het gemiddelde relatieve risico: RR= 0,39 (95%BI= [0,18; 0,86]; p=0,02; I2=95%). In beide subgroepanalyses is er sprake van grote statistische heterogeniteit. De effectschattingen (95%BI) zijn statistisch significant en klinisch relevant, maar overlappen met het minimaal klinisch relevant verschil (een verschil in risico van 25%; zie Relevante uitkomstmaten onder Zoeken en selecteren). Deze resultaten laten een aanzienlijk lager risico zien op niet-ernstige symptomatische hypoglykemie bij behandeling met een GLP-1 receptor agonist in vergelijking tot basaal insuline. De verlaging met gemiddeld 50% van het risico op niet-ernstige symptomatische hypoglykemie lijkt klinisch relevant, maar kan vertekend zijn door onevenredigheid in het aantal glucosemetingen. Er zijn grote verschillen in uitkomsten tussen de individuele RCT’s. Opvallend genoeg rapporteren met name studies waar geen SU-derivaten als comedicatie gebruikt werden een lager hypoglykemierisico van GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met insuline (Gough, 2014; Rosenstock, 2016). Als gebruik van SU-derivaten wel was toegestaan, rapporteren slechts twee onderzoeken minder hypoglykemieën in de met GLP-1 receptor agonisten behandelde groep (Diamant, 2010; D’Allesio, 2015), maar de overige vijf studies vinden geen verschil in hypoglykemieën tussen GLP-1 receptor agonisten en insuline (Davies, 2009; Russel-Jones, 2009; Weissman, 2014; Davies, 2013; Giorgino, 2015). Conclusies voor de individuele GLP-1 receptor agonisten zijn onzeker door een gebrek aan data.

 

Ernstige hypoglykemie.

Ernstige hypoglykemische episodes zijn zeldzaam, zowel in patiënten behandeld met een GLP-1 receptor agonist als patiënten behandeld met basaal insuline: in totaal bij 41 patiënten in 10 RCT’s (20 en 21 patiënten bij behandeling met respectievelijk GLP-1 receptor agonist en basaal insuline), en afwezig bij deelnemers in vijf RCT’s (Bunck, 2009; Diamant, 2014; Inagaki, 2012; Davies, 2013; Araki, 2015). Deze resultaten laten geen conclusie toe over het risico op ernstige hypoglykemie bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten in vergelijking tot basaal insuline. Door de te geringe studieomvang (te laag aantal events, onvoldoende statistische power) is een betrouwbare uitspraak niet mogelijk.

 

Samenvattend laten deze resultaten een lager risico zien op niet-ernstige symptomatische hypoglykemie bij behandeling met een GLP-1 receptor agonist in vergelijking tot basaal insuline, maar is geen uitspraak mogelijk met betrekking tot het risico op ernstige hypoglykemie. Daarnaast kan geen eenduidige kwantitatieve uitspraak worden gedaan over de mate waarin een GLP-1 receptor agonist het risico op symptomatische hypoglykemie verlaagt; er worden grote verschillen waargenomen tussen de RCT’s en er bestaat een reëel risico op vertekening door onevenredigheid in het aantal glucosemetingen tussen de behandelarmen.

 

Figuur 2 Meta-analyse en forest plot van het effect van GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met basaal insuline op het risico op hypoglykemie

 

Relatief risico (RR, risk ratio) bij studie einde (26 ±10 weken; 52 weken in Weissman, 2014 en Giorgino, 2015). Er wordt onderscheid gemaakt tussen bevestigde symptomatische hypoglykemie (confirmed symptomatic: symptomen plus BG <3,0 tot 3,1 mmol/l of in Weismann, Giorgino en Rosenstock, symptomen plus BG <3,9 mmol/l) en hypoglykemie met een andere of onduidelijke definitie (other or unclear definition). Vergelijking van GLP-1 receptor agonisten met insuline glargine, behalve in Davies (2013) en Gough (2014) waarin wordt vergeleken met respectievelijk insuline detemir en insuline degludec. Vanwege de grote statistische heterogeniteit moet de meta-analyse kritisch worden beschouwd (zie de hoofdtekst). Random effects model (overall statistische heterogeniteit, I2 = 91%). Gebaseerd op Singh (2016) met modificaties (: risk ratio, pooling, gebruik van data met betrekking tot bevestigde symptomatische hypoglykemie indien beschikbaar in de originele publicaties). Afkortingen: Lix 20 (lixisenatide 20 µg 1x/dag), Lir 1,8 (liraglutide 1,8 mg 1x/dag), Dul 1,5 (dulaglutide 1,5 mg 1x/week), Alb 30 (albiglutide 30 mg 1x/week), ExeL 2 (exenatide-LAR 2 mg 1x/week), Exe 10 (exenatide 10 µg 2x/dag).

 

Diabetes-gerelateerde complicaties (kritieke uitkomstmaat)

Naast het verhogen van de kwaliteit van leven, is hoofddoel van behandeling het reduceren van micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit, met name hart- en vaatziekten maar ook retinopathie, nefropathie, en bijvoorbeeld voetcomplicaties. Doordat de RCT’s een korte looptijd hebben, stringente inclusie- en exclusiecriteria hanteren en veelal hoog-risicopatiënten uitsluiten, zijn micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit laag. Er overlijden nauwelijks personen in de RCT’s, slechts drie RCT’s rapporteren in totaal minder dan tien sterfgevallen, en bij minder dan 50 patiënten is sprake van cardiovasculaire morbiditeit (op een totaal van 6630 patiënten), waarbij de aantallen vrijwel gelijk verdeeld zijn over de behandelgroepen. Omvang en looptijd van de RCT’s zijn onvoldoende om een uitspraak te kunnen doen over de relatieve effectiviteit van GLP-1 receptor agonisten (in vergelijking met basaal insuline) in relatie tot micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit.

 

De veiligheid van GLP-1 receptor agonisten is ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG; NHG 2017).

 

Bijwerkingen (ernstige bijwerkingen – kritieke uitkomstmaat)

Het percentage patiënten met adverse events (AE’s), waaronder bijwerkingen van medicatie, is vergelijkbaar tussen de behandelgroepen: 65 tot 93% (gemiddeld 76%) in de GLP-1 receptor agonist groepen versus 49 tot 82% (gemiddeld 63%) in de basaal insuline groepen (11 RCT’s). In de GLP-1 receptor agonist groepen zijn de AE’s vaker gerelateerd aan de medicatie: gemiddeld 55% in vergelijking tot 11% in de basaal insuline groepen (3 RCT’s). Een groter aantal patiënten trekt zich terug uit de RCT vanwege een AE in de GLP-1 receptor agonist groepen: 2 tot 14% (gemiddeld 6,1%) versus 0 tot 5% (gemiddeld 1,9%) van de patiënten in de basaal insuline groepen (14 RCT’s). Er lijkt geen verschil te bestaan in frequentie van ernstige AE’s (SAE’s; kritieke uitkomstmaat): 2,8 tot 8,8% (gemiddeld 4,8%) in de GLP-1 receptor agonist groepen, en 2,0-10,7% (gemiddeld 4,9%) in de basaal insuline groepen (11 RCT’s).

 

Afgezien van micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit (zie onder Diabetes-gerelateerde complicaties) wordt nauwelijks andere morbiditeit gemeld. In tien RCT’s wordt geen pancreatitis gerapporteerd, terwijl in vier RCT’s in totaal zes gevallen van pancreatitis worden geconstateerd. In twee RCT’s worden drie gevallen van pancreas kanker beschreven, geen van de RCT’s vindt aanwijzingen voor schildklierkanker.

 

De meest voorkomende AE’s zijn milde gastro-intestinale bijwerkingen, en deze treden statistisch significant vaker op bij patiënten behandeld met GLP-1 receptor agonisten (gebaseerd op 12 RCT’s): misselijkheid (9 tot 57%, gemiddeld 25% in GLP-1 receptor agonist groep versus 1 tot 9%, gemiddeld 3% in basaal insuline groep), braken (4 tot 18%, gemiddeld 9% versus 0.4 tot 9%, gemiddeld 2%), en diarree (7 tot 19%, gemiddeld 11% versus 1 tot 12%, gemiddeld 4,5%). Een viertal RCT’s rapporteert daarnaast een hogere frequentie van huidreacties bij de injectieplaats bij gebruik van GLP-1 receptor agonisten: 8 tot 35% (gemiddeld 19%) in vergelijking met 2 tot 2,5% (gemiddeld 1,1%) bij injectie van basaal insuline. Verkoudheid lijkt vergelijkbaar vaak voor te komen in de behandelgroepen (gemiddeld 13% in de GLP-1 receptor agonist groepen versus 14% in de basaal insuline groepen).

 

Deze resultaten laten een klinisch relevant hoger risico zien op gastro-intestinale bijwerkingen en huidreacties bij de injectieplaats bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met basaal insuline. Door de stringente inclusie- en exclusiecriteria van de RCT’s, en hun geringe omvang en korte looptijd kan geen betrouwbare uitspraak worden gedaan over het risico op zeldzame (ernstige) en/of lange termijn AE’s bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met basaal insuline. Bijwerkingen zijn daarom ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag met betrekking tot de langetermijnveiligheid van GLP-1 receptor agonisten, DPP-4-remmers en SGLT-2-remmers (zie analyse NHG; NHG 2017).

 

Verandering in lichaamsgewicht (belangrijke uitkomstmaat)

Alle RCT’s laten een afname in lichaamsgewicht zien bij behandeling met een GLP-1 receptor agonist (gemiddelde afname met 0,5 tot 5,5 kg in 26±10 weken) en alle RCT’s behalve Gurkan (2014) een toename bij behandeling met basaal insuline (gemiddelde toename met 0,3 tot 3,0 kg; zie appendix in Singh, 2016). In alle RCT’s is er sprake van een statistisch significant verschil in gewichtsverandering ten opzichte van baseline tussen patiënten behandeld met een GLP-1 receptor agonist en patiënten behandeld met basaal insuline (zie figuur 3). Na meta-analyse bedraagt het gemiddelde groepsverschil (MD): MD= -3,7 kg (95%BI= [-4,3; -3,0]; p<0,000001; n= 6295 patiënten), statistisch significant in het voordeel van de GLP-1 receptor agonisten. Bij het beoordelen van de effectgrootte en bewijskracht (GRADE) is de werkgroep uitgegaan van een grens voor klinische besluitvorming mede gebaseerd op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht, en is een grens gehanteerd van 2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (2,2 kg uitgaande van het gemiddelde gewicht van 88 kg; zie Relevante uitkomstmaten onder Zoeken en selecteren). Het gemiddelde gewichtsvoordeel (na pooling) van 3,7 kg na 26±10 weken behandeling met een GLP-1 receptor agonist ten opzichte van basaal insuline ligt boven deze door de werkgroep gehanteerde grens voor klinische besluitvorming van 2,2 kg, en de effectschattingen (95% BI) in vrijwel alle RCT’s en na pooling overlappen niet met de grens voor klinische besluitvorming. Behandeling met een GLP-1 receptor agonist voorkwam dus de gewichtstoename die bij vergelijkbare verbetering van de glucoseregulatie met basaal insuline werd gezien en leidde vaker tot afname van het lichaamsgewicht. Langere termijn data zijn slechts beperkt beschikbaar maar geven een vergelijkbaar beeld: groepsverschillen voor gewichtsverandering na een jaar behandeling variëren tussen -3,3 en -5,3 kg (vier RCT’s; Bunck 2009, Gough 2014, Weissman 2014, Giorgino 2015), en na drie jaar behandeling tussen -4,5 en -7,8 kg (twee RCT’s; Bunck 2009, Diamant 2014; zie appendix in Singh 2016).

 

Samenvattend suggereren de resultaten een klinisch relevant voordeel voor behandeling met een GLP-1 receptor agonist in vergelijking met basaal insuline, bij de regulatie van het lichaamsgewicht en het vermijden van een gewichtstoename. Er kan geen uitspraak worden gedaan over eventuele verschillen tussen individuele GLP-1 receptor agonisten.

 

Figuur 3 Meta-analyse en forest plot van het effect van GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met basaal insuline op verandering in lichaamsgewicht ten opzichte van baseline

 

Gemiddeld groepsverschil (MD, mean difference) bij een studieduur van 26 (±10) weken. Vergelijking van GLP-1 receptor agonisten met insuline glargine, behalve in Davies (2013) en Gough (2014) waarin wordt vergeleken met respectievelijk insuline detemir en insuline degludec. Patiënten aantallen ter illustratie. Vanwege de grote statistische heterogeniteit moet de meta-analyse kritisch worden beschouwd (zie de hoofdtekst). Random effects model (overall statistische heterogeniteit, I2 = 92%). Gebaseerd op Singh (2016) met modificaties (: pooling, random effects model, correctie van betrouwbaarheidsinterval bij Rosenstock 2016). Afkortingen: Exe 10 (exenatide 10 µg 2x/dag), ExeL 2 (exenatide-LAR 2 mg 1x/week), Lir 1,8 (liraglutide 1,8 mg 1x/dag), Alb 30 (albiglutide 30 mg 1x/week), Dul 1,5 (dulaglutide 1,5 mg 1x/week), Lix 20 (lixisenatide 20 µg 1x/dag).

 

Ziekenhuisopname (belangrijke uitkomstmaat)

Geen van de RCT’s rapporteert het aantal ziekenhuisopnames als uitkomstmaat (Singh (2016).

 

Cardiovasculair risico (Effect op bloeddruk en lipiden (belangrijke uitkomstmaat)

Effecten op bloeddruk worden vermeld in zeven van de vijftien RCT’s (Davies, 2009; Diamant, 2010 en 2014; Davies, 2013; Russell-Jones, 2009; Weissman, 2014; Giorgino, 2015; Araki, 2015). In alle gevallen is er sprake van een verandering van de systolische bloeddruk in het voordeel van behandeling met de GLP-1 receptor agonist ten opzichte van basaal insuline (groepsverschillen variëren tussen -0,3 en -4,5 mmHg, in zes van de zeven RCT’s is het groepsverschil groter dan 2 mmHg). In drie van de zeven RCT’s is het verschil ook statistisch significant (gemiddeld groepsverschil na 26 weken behandeling tussen -3,6 en -4,5 mmHg; Davies, 2009; Davies, 2013; Russell-Jones, 2009). De betrouwbaarheidsintervallen rondom de gemiddelde groepsverschillen bevatten het minimale klinische relevante verschil van 5 mmHg. In geen van de RCT’s wordt een statistisch significant verschil in verandering van diastolische bloeddruk waargenomen tussen behandeling met GLP-1 receptor agonist en behandeling met basaal insuline (groepsverschillen variëren tussen -1,4 en 1,0 mmHg). Effecten op lipiden (cholesterol en triglyceriden) worden eveneens gerapporteerd in zeven RCT’s (Davies, 2009; Gurkan, 2014; Diamant, 2010 en 2014; Inagaki, 2012; Davies, 2013; Weissman, 2014; Giorgino, 2015). HDL-cholesterol verandert nauwelijks, het gemiddelde groepsverschil varieert tussen -0,13 tot 0,03 mmol/l en is in alle gevallen statistisch niet significant. Er is sprake van een lichte verbetering in LDL-cholesterol in het voordeel van behandeling met GLP-1 receptor agonist (gemiddeld groepsverschil varieert tussen -0,04 en -0,2 mmol/l), maar het groepsverschil bereikt slechts in twee RCT’s statistische significantie (Davies, 2009; Inagaki, 2012). De verandering in concentratie triglyceriden is licht in het nadeel van behandeling met GLP-1 receptor agonist, het gemiddelde groepsverschil varieert tussen 0,0 en 0,46 mmol/l maar bereikt in geen van de RCT’s statistische significantie.

 

Samenvattend suggereren deze resultaten dat behandeling met GLP-1 receptor agonist leidt tot een lichte en mogelijk klinisch relevante daling in systolische bloeddruk in vergelijking met behandeling met basaal insuline, terwijl er geen klinisch relevante verschillen lijken te bestaan tussen de twee behandelopties in de effecten op diastolische bloeddruk en het lipidenprofiel. In hoeverre de als klinisch relevant geachte daling van de systolische bloeddruk zich vertaalt in daadwerkelijke cardiovasculaire risicoreductie kan niet worden bepaald.

 

Patiënttevredenheid en kwaliteit van leven (belangrijke uitkomstmaten)

Slechts drie RCT’s rapporteren een maat voor kwaliteit van leven en/of patiënttevredenheid (Diamant, 2010 en 2014; Davies, 2013; Giorgino, 2015, Yu, 2016). Diamant (2010) onderzoekt zowel kwaliteit van leven als patiënttevredenheid, met in totaal vijf vragenlijsten (impact of weight on quality of life-lite, IWQOL-Lite; EuroQol instrument, EQ-5D; binge eating scale, BES; en diabetes treatment satisfaction questionnaire -status version, DTSQs), maar rapporteert hierover alleen in de tekst (data not shown). Er worden geen statistisch significante verschillen tussen de twee behandelgroepen waargenomen in de totaalscores en vrijwel alle afzonderlijke domeinen van genoemde instrumenten. Op een domein van de IWQOL-Lite (gevoel van eigenwaarde; self-esteem), en op een domein van de EQ-5D (ADL-activiteiten) worden statistisch significant verschillen gerapporteerd, in beide gevallen in het voordeel van de GLP-1 receptor agonist. Omdat effectgroottes niet worden vermeld kan niet worden beoordeeld of het gaat om klinisch relevante verschillen. Davies (2013) onderzoekt de effecten op kwaliteit van leven met twee vragenlijsten (Psychological General Well Being index, PGWBI; en IWQOL-Lite), en vindt alleen een statistisch significant verschil in totaalscore op de IWQOL-Lite. Dit verschil is in het voordeel van behandeling met GLP-1 receptor agonist (gemiddeld groepsverschil, MD= 3,4 [0,7; 6,1]; p=0,015), maar het groepsverschil is klein, en ook aanzienlijk kleiner dan een halve standaarddeviatie, de GRADE default grens voor klinische relevantie bij continue uitkomstmaten (zie het onderdeel Relevante uitkomstmaten onder Zoeken en selecteren). In de RCT van Giorgino (2015) worden de effecten op kwaliteit van leven onderzocht met vier vragenlijsten (Impact of Weight on Self-Perception, IW-SP; Ability to Perform Physical Activities of Daily Living, APPADL; EQ-5D; Adult Low Blood Sugar Survey, ALBSS / HFS), en de uitkomsten gerapporteerd in een vervolgpublicatie (Yu 2016). Bij een behandelduur van 52 weken worden statistisch significante verschillen waargenomen op de APPADL (gemiddeld groepsverschil, MD=5,5; p<0,05), EQ-5D (UK-index; MD=0,05; p<0,05), ALBSS (MD=-3,2; p<0,05) en ALBSS-subschalen (ALBSS-Worry en ALBSS-Behaviour, respectievelijk MD=-1,8 en MD=-1,3; p-waarden <0,05). Er worden geen statistisch significante verschillen waargenomen op IW-SP (MD=2,6) en EQ-5D (VAS; MD=2,1). In alle gevallen zijn de groepsverschillen in het voordeel van behandeling met GLP-1 receptor agonist, maar de groepsverschillen zijn kleiner dan een halve standaarddeviatie en daarmee waarschijnlijk klinisch niet relevant (zie voor aanvullende schattingen van het minimaal klinisch relevant verschil ook Hayes, 2012; Hayes, 2015; Tsiplova, 2016; Starqardt, 2009).

 

Deze resultaten suggereren dat behandeling met GLP-1 receptor agonisten in het algemeen een positieve invloed heeft op patiënttevredenheid en kwaliteit van leven, in vergelijking met behandeling met basaal insuline, maar de verschillen zijn klein en daarom waarschijnlijk niet klinisch relevant.

 

Kosten (belangrijke uitkomstmaat)

Geen van de RCT’s rapporteert kosten of kosteneffectiviteit.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht (GRADE-methodiek) is bepaald per uitkomstmaat, de nummering verwijst naar de opeenvolgende literatuurconclusies:

  1. Glykemische controle (verandering in HbA1c): de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (geen blindering van interventie, mogelijke invloed op dosering insuline en daarmee op HbA1c). Omdat de effectschattingen (95% BI) in het merendeel van de individuele RCT’s en na pooling niet overlappen met het door de werkgroep benoemde minimaal klinisch relevant verschil is downgraden vanwege imprecisie of vanwege inconsistentie niet nodig (ondanks de grote statistische heterogeniteit: zie figuur 1). De bewijskracht is MATIG.
  2. Symptomatische hypoglykemie (niet-ernstige symptomatische hypoglykemie): de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (geen blindering van interventie, mogelijke invloed op dosering insuline en op optreden en rapportage van hypoglykemische episodes, mede door onevenredigheid in het aantal glucosemetingen). De bewijskracht is MATIG.
  3. Frequente bijwerkingen (gastro-intestinale bijwerkingen en huidreacties): de bewijskracht is niet verlaagd vanwege RoB, inconsistentie, indirectheid, imprecisie of publicatiebias. Het ontbreken van blindering van de interventie leidt mogelijk tot enige bias in rapportage van bijwerkingen, maar gezien het grote risicoverschil tussen de behandelgroepen, beïnvloedt dit naar inschatting van de werkgroep de zekerheid in de conclusie niet. De bewijskracht is HOOG.
  4. Zeldzame (ernstige) en/of lange termijn bijwerkingen en complicaties: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (grotendeels ontbreken van hoog-risicopatiënten in studiepopulatie) en met 2 niveaus vanwege ernstige imprecisie (te geringe studieomvang, te korte studieduur). De bewijskracht is ZEER LAAG.
  5. Gewichtsverandering: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (geen blindering van interventie, mogelijke invloed op dosering insuline en daarmee op gewichtsverandering). Bij het beoordelen van imprecisie en inconsistentie is de werkgroep uitgegaan van een grens voor klinische besluitvorming mede gebaseerd op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht (2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline oftewel 2,2 kg; zie Relevante uitkomstmaten onder Zoeken en selecteren). Omdat de effectschattingen (95% CI) in de meeste individuele RCT’s en na pooling de grens voor klinische besluitvorming niet of nauwelijks overschrijden is downgraden vanwege imprecisie of vanwege inconsistentie niet nodig (ondanks de grote statistische heterogeniteit: zie Figuur 3). De bewijskracht is MATIG.
  6. Cardiovasculaire risicofactoren (bloeddruk, lipiden): de bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd vanwege ernstige indirectheid (ontbreken van patiënten met hoog cardiovasculair risico; onduidelijkheden met betrekking tot cardiovasculair risicomanagement). De bewijskracht is LAAG.
  7. Patiënttevredenheid en (obesitas-gerelateerde) kwaliteit van leven: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (geen blindering van interventie, mogelijke invloed op de PRO’s voor patiënttevredenheid en kwaliteit van leven), 1 niveau voor imprecisie (overlap met het minimaal klinisch relevant effect), en 1 niveau vanwege indirectheid (grotendeels ontbreken van complexe patiënten). De bewijskracht is ZEER LAAG.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten bij behandeling van volwassen personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat), van de toevoeging van een GLP-1 receptor agonist, in vergelijking tot toevoeging van langwerkend (basaal) insuline?

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte glykemische controle (afname HbA1c), bevestigde symptomatische hypoglykemieën, diabetes-gerelateerde complicaties (mortaliteit; micro- en macrovasculaire morbiditeit [HVZ, retinopathie, nefropathie, voetcomplicaties, erectiele disfunctie]), en ernstige bijwerkingen (SAE’s inclusief kanker en pancreatitis) voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten. Cardiovasculair risico (bloeddruk; lipiden), niet-ernstige bijwerkingen (milde AE’s; drop-outs als gevolg van AE’s), hypoglykemieën (totaal van symptomatisch en niet-symptomatisch, ernstig en niet-ernstig; niet-symptomatische hypoglykemieën), verandering in lichaamsgewicht, patiënttevredenheid, verandering in kwaliteit van leven (QoL), kosten (effectiviteit) en ziekenhuisopname werden benoemd als voor de besluitvorming belangrijke (maar niet kritieke) uitkomstmaten.

 

De veiligheid van GLP-1 receptor agonisten is ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG; NHG 2017).

 

De analyse van hypoglykemische episodes richt zich primair op door glucosemeting bevestigde hypoglykemie, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen symptomatische hypoglykemie (onderscheid tussen totaal en nachtelijk, en tussen ernstig, waarbij hulp van anderen noodzakelijk is, en niet-ernstig) en niet-symptomatische hypoglykemie.

 

Een hypoglykemie waarbij sprake is van een noodzaak voor hulp door anderen, maar waarbij een bloedglucosemeting ontbreekt, wordt in principe ook tot de categorie bevestigde hypoglykemie gerekend.

 

Verandering in HbA1c is geanalyseerd ten opzichte van baseline (groepsverschil) als een continue uitkomstmaat, en als percentage responders (groepsverschil; proportie met HbA1c ≤7% [53,0 mmol/mol]). Responder analyses gebaseerd op combinaties van de uitkomstmaten HbA1c, hypoglykemie en gewichtsverandering zijn niet meegenomen.

 

Tenzij anders vermeld (zie hieronder) werden de door de internationale GRADE working group voorgestelde default grenzen gehanteerd voor klinische relevantie: een verschil in relatief risico van 25% bij dichotome uitkomstmaten, en een verschil van een halve standaarddeviatie voor continue uitkomstmaten. Conform de recente NICE-richtlijn Type 2 diabetes in adults: management (NICE, 2015) definieerde de werkgroep 5 mmol/mol (0,5%) als een minimaal klinisch relevante verandering in HbA1c. Voor verandering in lichaamsgewicht werd een grens voor klinische besluitvorming gedefinieerd mede op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht. De werkgroep was van mening dat een toename in lichaamsgewicht als ongewenst moest worden beschouwd, niet louter uit gezondheidsoverwegingen, maar met name ook gelet op kwaliteit van leven en motivering om de bereikte verbetering van de glucoseregulatie op zijn minst te behouden. Daarom maakte de werkgroep bij het bepalen van de grens voor klinische besluitvorming onderscheid tussen een situatie waarin in beide behandelgroepen sprake was van gewichtstoename en de situatie waarin er slechts in een van beide behandelgroepen sprake was van een gewichtstoename. Bij een gewichtstoename in beide behandelgroepen werd een verschil in gewichtstoename van 5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (4 tot 5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg) als grens voor klinische besluitvorming gehanteerd (zie Jensen 2014). Als er in de ene behandelgroep sprake was van een gewichtstoename terwijl in de andere behandelgroep het gewicht constant bleef of afnam, werd een minder strenge grens voor klinische besluitvorming gehanteerd bij 2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (tussen 2 en 2,5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg). Bij een gewichtsafname in beide behandelgroepen geldt in principe de strengere grens voor klinische besluitvorming bij 5% gewichtsverandering, deze situatie deed zich echter niet voor.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID, Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 4 mei 2016 met relevante zoektermen gezocht vanaf het jaar 2000 naar systematische reviews (SR’s) en RCT’s die de waarde van GLP-1 receptor agonisten vergelijken met insuline bij de behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine. De zoekactie is een gecombineerde zoekactie voor de vergelijking tussen GLP-1 receptor agonisten en basaal insuline (deze module) en de vergelijking tussen GLP-1 receptor agonisten en bolus insuline (zie module GLP-1 receptor agonist versus bolus insuline). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 364 treffers op, en een actualisering van de zoekactie (beperkt tot PubMed as supplied by publisher; zie zoekverantwoording) op 2 november 2016 nog eens 12 treffers. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: volwassenen met type 2 diabetes, onvoldoende resultaat bij behandeling met metformine met of zonder sulfonylureumderivaat (glykemische streefwaarden worden niet gehaald), vergelijking van het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist met het toevoegen van langwerkend (basaal) insuline, een door de werkgroep als relevant benoemde uitkomstmaat.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 54 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 53 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 1 studie definitief geselecteerd.

 

De literatuuranalyse is gebaseerd op een recente SR (Singh, 2016). Voor de studiekarakteristieken en resultaten van deze SR en beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) van de geïncludeerde studies wordt verwezen naar de publicatie van Singh (2016; inclusief de appendix). Een beknopt overzicht van de belangrijkste karakteristieken van de geïncludeerde studies, aangevuld met ontbrekende gegevens over enkele relevante uitkomstmaten (diabetes-gerelateerde complicaties, bijwerkingen, bloeddruk en lipiden, patiënttevredenheid en kwaliteit van leven) zijn opgenomen in de evidence-tabel.

Referenties

  1. Araki E, Inagaki N, Tanizawa Y, et al. Efficacy and safety of once-weekly dulaglutide in combination with sulphonylurea and/or biguanide compared with once-daily insulin glargine in Japanese patients with type 2 diabetes: a randomized, open-label, phase III, non-inferiority study. Diabetes Obes Metab. 2015;17(10):994-1002. doi: 10.1111/dom.12540. PubMed PMID: 26179754.
  2. Barnett AH, Burger J, Johns D, et al. Tolerability and efficacy of exenatide and titrated insulin glargine in adult patients with type 2 diabetes previously uncontrolled with metformin or a sulfonylurea: a multinational, randomized, open-label, two-period, crossover noninferiority trial. Clin Ther. 2007;29(11):2333-48. PubMed PMID: 18158075.
  3. Bunck MC, Cornér A, Eliasson B, et al. Effects of exenatide on measures of ß-cell function after 3 years in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011;34(9):2041-7. doi: 10.2337/dc11-0291. PubMed PMID: 21868779.
  4. Bunck MC, Diamant M, Cornér A, et al. One-year treatment with exenatide improves beta-cell function, compared with insulin glargine, in metformin-treated type 2 diabetic patients: a randomized, controlled trial. Diabetes Care. 2009;32(5):762-8. doi: 10.2337/dc08-1797. PubMed PMID: 19196887.
  5. Butler AE, Campbell-Thompson M, Gurlo T, et al. Marked expansion of exocrine and endocrine pancreas with incretin therapy in humans with increased exocrine pancreas dysplasia and the potential for glucagon-producing neuroendocrine tumors. Diabetes. 2013;62(7):2595-604. doi: 10.2337/db12-1686. PubMed PMID: 23524641.
  6. D'Alessio D, Häring HU, Charbonnel B, et al. Comparison of insulin glargine and liraglutide added to oral agents in patients with poorly controlled type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2015;17(2):170-8. doi: 10.1111/dom.12406. PubMed PMID: 25359159.
  7. Davies M, Heller S, Sreenan S, et al. Once-weekly exenatide versus once- or twice-daily insulin detemir: randomized, open-label, clinical trial of efficacy and safety in patients with type 2 diabetes treated with metformin alone or in combination with sulfonylureas. Diabetes Care. 2013;36(5):1368-76. doi: 10.2337/dc12-1333. PubMed PMID: 23275363.
  8. Davies MJ, Donnelly R, Barnett AH, et al. Exenatide compared with long-acting insulin to achieve glycaemic control with minimal weight gain in patients with type 2 diabetes: results of the Helping Evaluate Exenatide in patients with diabetes compared with Long-Acting insulin (HEELA) study. Diabetes Obes Metab. 2009;11(12):1153-62. doi: 10.1111/j.1463-1326.2009.01154.x. PubMed PMID: 19930005.
  9. Diamant M, Van Gaal L, Guerci B, et al. Exenatide once weekly versus insulin glargine for type 2 diabetes (DURATION-3): 3-year results of an open-label randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(6):464-73. doi: 10.1016/S2213-8587(14)70029-4. Erratum in: Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Jun;2(6):e13. PubMed PMID: 24731672.
  10. Diamant M, Van Gaal L, Stranks S, et al. Once weekly exenatide compared with insulin glargine titrated to target in patients with type 2 diabetes (DURATION-3): an open-label randomised trial. Lancet. 2010;375(9733):2234-43. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60406-0. PubMed PMID: 20609969.
  11. Foos V, Varol N, Curtis BH, et al. Economic impact of severe and non-severe hypoglycemia in patients with Type 1 and Type 2 diabetes in the United States. J Med Econ. 2015;18(6):420-32. doi: 10.3111/13696998.2015.1006730. PubMed PMID: 25629654.
  12. Giorgino F, Benroubi M, Sun JH, et al. Efficacy and Safety of Once-Weekly Dulaglutide Versus Insulin Glargine in Patients With Type 2 Diabetes on Metformin and Glimepiride (AWARD-2). Diabetes Care. 2015;38(12):2241-9. doi: 10.2337/dc14-1625. PubMed PMID: 26089386.
  13. Gough SC, Bode B, Woo V, et al. Efficacy and safety of a fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira) compared with its components given alone: results of a phase 3, open-label, randomised, 26-week, treat-to-target trial in insulin-naive patients with type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(11):885-93. doi: 10.1016/S2213-8587(14)70174-3. PubMed PMID: 25190523.
  14. Gough SC, Bode BW, Woo VC, et al. One-year efficacy and safety of a fixed combination of insulin degludec and liraglutide in patients with type 2 diabetes: results of a 26-week extension to a 26-week main trial. Diabetes Obes Metab. 2015;17(10):965-73. doi: 10.1111/dom.12498. PubMed PMID: 25980900.
  15. Gurkan E, Tarkun I, Sahin T, et al. Evaluation of exenatide versus insulin glargine for the impact on endothelial functions and cardiovascular risk markers. Diabetes Res Clin Pract. 2014;106(3):567-75. doi: 10.1016/j.diabres.2014.09.046. PubMed PMID: 25458329.
  16. Hayes RP, DeLozier AM. Reliability, validity, and responsiveness of the Impact of Weight on Self-Perceptions Questionnaire (IW-SP) in individuals with type 2 diabetes and obesity. Diabetes Technol Ther. 2015;17(3):210-4. doi: 10.1089/dia.2014.0142. PubMed PMID: 25353705.
  17. Hayes RP, Schultz EM, Naegeli AN, et al. Test-retest, responsiveness, and minimal important change of the ability to perform physical activities of daily living questionnaire in individuals with type 2 diabetes and obesity. Diabetes Technol Ther. 2012;14(12):1118-25. doi: 10.1089/dia.2012.0123. PubMed PMID: 23016515.
  18. Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, et al. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2005;143(8):559-69. PubMed PMID: 16230722.
  19. Huetson P, Palmer JL, Levorsen A, et al. Cost-effectiveness of once daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide compared to bolus insulin both in combination with basal insulin for the treatment of patients with type 2 diabetes in Norway. J Med Econ. 2015;18(8):573-85. doi: 10.3111/13696998.2015.1038271. PubMed PMID: 25853868.
  20. IHGS, International Hypoglycaemia Study Group. Glucose Concentrations of Less Than 3.0 mmol/L (54 mg/dL) Should Be Reported in Clinical Trials: A Joint Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2017;40(1):155-157. doi: 10.2337/dc16-2215. Review. PubMed PMID: 27872155.
  21. Inagaki N, Atsumi Y, Oura T, et al. Efficacy and safety profile of exenatide once weekly compared with insulin once daily in Japanese patients with type 2 diabetes treated with oral antidiabetes drug(s): results from a 26-week, randomized, open-label, parallel-group, multicenter, noninferiority study. Clin Ther. 2012;34(9):1892-908.e1. doi: 10.1016/j.clinthera.2012.07.007. PubMed PMID: 22884767.
  22. Jensen MD, Ryan DH, Apovian CM, et al.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.; Obesity Society.. 2013 AHA/ACC/TOS guideline for the management of overweight and obesity in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and The Obesity Society. Circulation. 2014;129(25 Suppl 2):S102-38. doi: 10.1161/01.cir.0000437739.71477.ee. Erratum in: Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S139-40. PubMed PMID: 24222017.
  23. Lareb. Update overview of reports on new antidiabetic drugs (version date 5-10-2016). 2016. Link: http://databankws.lareb.nl/Downloads/Signals_2016_Update_overview_antidiabetic_website.pdf [geraadpleegd januari 2017].
  24. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844. PubMed PMID: 27633186.
  25. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-22. doi: 10.1056/NEJMoa1603827. PubMed PMID: 27295427.
  26. NDF. Voedingsrichtlijn Diabetes (versie 1.3). 2015. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/wp-content/uploads/2015/06/DEF-NDF-Voedingsrichtlijn-Diabetes-2015-versie-1.3.pdf [geraadpleegd op 20 januari 2017].
  27. NDF. Zorgstandaard Diabetes. 2015. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017].
  28. NHG. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (vierde herziening). 2017. [in uitvoering].
  29. NICE. National Institute for Health and Care Excellence. NICE guidelines [NG28]. Type 2 diabetes in adults: management. 2015. Link: https://www.nice.org.uk/guidance/ng28.
  30. Partnerschap Overgewicht Nederland. Zorgstandaard Obesitas. 2010. Link: http://www.partnerschapovergewicht.nl/ [geraadpleegd januari 2017].
  31. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2015;373(23):2247-57. doi: 10.1056/NEJMoa1509225. PubMed PMID: 26630143.
  32. Rosenstock J, Guerci B, Hanefeld M, et al. Prandial Options to Advance Basal Insulin Glargine Therapy: Testing Lixisenatide Plus Basal Insulin Versus Insulin Glulisine Either as Basal-Plus or Basal-Bolus in Type 2 Diabetes: The GetGoal Duo-2 Trial. Diabetes Care. 2016;39(8):1318-28. doi: 10.2337/dc16-0014. Epub 2016 May 23. PubMed PMID: 27222510.
  33. Russell-Jones D, Vaag A, Schmitz O, et al. Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD-5 met+SU): a randomised controlled trial. Diabetologia. 2009;52(10):2046-55. doi: 10.1007/s00125-009-1472-y. PubMed PMID: 19688338.
  34. Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Huisarts Wet. 2013;56(10):512-525. [in herziening 2017].
  35. Schauer PR, Bhatt DL, Kashyap SR. Bariatric surgery versus intensive medical therapy for diabetes. N Engl J Med. 2014;371(7):682. doi: 10.1056/NEJMc1407393. PubMed PMID: 25119615.
  36. Singh S, Wright EE Jr, Kwan AY, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists compared with basal insulins for the treatment of type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2016. doi: 10.1111/dom.12805. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 27717130.
  37. Stargardt T, Gonder-Frederick L, Krobot KJ, et al. Fear of hypoglycaemia: defining a minimum clinically important difference in patients with type 2 diabetes. Health Qual Life Outcomes. 2009;7:91. doi: 10.1186/1477-7525-7-91. PubMed PMID: 19849828.
  38. Tsiplova K, Pullenayegum E, Cooke T, et al. EQ-5D-derived health utilities and minimally important differences for chronic health conditions: 2011 Commonwealth Fund Survey of Sicker Adults in Canada. Qual Life Res. 2016;25(12):3009-3016. PubMed PMID: 27307010.
  39. Wang Y, Li L, Yang M, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists versus insulin in inadequately controlled patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2011;13(11):972-81. doi: 10.1111/j.1463-1326.2011.01436.x. Review. Erratum in: Diabetes Obes Metab. 2014 Mar;16(3):285. PubMed PMID: 21651690.
  40. Weissman PN, Carr MC, Ye J, et al. HARMONY 4: randomised clinical trial comparing once-weekly albiglutide and insulin glargine in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin with or without sulfonylurea. Diabetologia. 2014;57(12):2475-84. doi: 10.1007/s00125-014-3360-3. PubMed PMID: 25208756.
  41. Yu M, Van Brunt K, Varnado OJ, et al. Patient-reported outcome results in patients with type 2 diabetes treated with once-weekly dulaglutide: data from the AWARD phase III clinical trial programme. Diabetes Obes Metab. 2016;18(4):419-24. doi: 10.1111/dom.12624. PubMed PMID: 26691396.

Evidence tabellen

Exclusietabel

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

(mogelijke) SR’s

Zhang 2016

verkeerde PICO; SR beperkt zich tot een GLP-1 receptor agonist

Maruthur 2016

verkeerde PICO

Lozano-Ortega 2016

brede SR, geen meerwaarde ten opzichte van Singh 2016

Zhong 2015

SR tot juni 2014, geen meerwaarde ten opzichte van Singh 2016

Thompson 2015

geen SR of origineel onderzoek; review beperkt tot een GLP-1 receptor agonist

Mearns 2015

brede SR, geen meerwaarde ten opzichte van Singh 2016

Karagiannis 2015

SR tot dec 2014, beperkt tot GLP1ra 1 ds, geen meerwaarde ten opzichte van Singh 2016

Downes 2015

brede SR, geen meerwaarde ten opzichte van Singh 2016

Fournier 2014

SR tot okt 2012, geen meerwaarde ten opzichte van Singh 2016

Ross 2013

SR tot juli 2013, lage kwaliteit, geen meerwaarde ten opzichte van Singh 2016

Murphy 2012

SR tot jan 2012, lage kwaliteit, beperkt tot een GLP-1 receptor agonist, geen meerwaarde ten opzichte van Singh 2016

McIntosh 2012

brede SR, tot okt 2010, geen meerwaarde ten opzichte van Singh 2016

Wang 2011

SR tot okt 2010, geen meerwaarde ten opzichte van Singh 2016

Shyangdan 2011

geen SR of RCT (HTA rapport beperkt tot een GLP-1 receptor agonist)

McIntosh 2011

verkeerde PICO, SR tot okt 2009

Gross 2011

brede SR, tot dec 2010, geen meerwaarde ten opzichte van Singh 2016

Bennett 2011

verkeerde PICO (relevante vergelijking ontbreekt)

Mikhail 2010

narrative review

Li 2010

SR tot april 2010, geen meerwaarde ten opzichte van Singh 2016

Neumiller 2009

narrative review

Monami 2009

SR tot nov 2008, geen meerwaarde ten opzichte van Singh 2016

Yoo 2006

SR to mei 2006, lage kwaliteit, beperkt tot een GLP-1 receptor agonist

Doggrell 2006

narrative review

(mogelijke) RCT’s

Lingvay 2016

verkeerde PICO

Yan 2015

in Chinees

Nomoto 2015

verkeerde PICO (verkeerde patiëntenpopulatie)

Ma 2015

verkeerde PICO (nieuw gediagnosticeerde patiënten)

Gough 2015

extensie van Gough 2014, maakt deel uit van SR van Singh 2016

Giorgino 2015

maakt deel uit van SR van Singh 2016

Deng 2015

geen SR of RCT (Chinese KEA met betrekking tot exenatide 2 dd versus IGlar 1 dd)

D'Alessio 2015

maakt deel uit van SR van Singh 2016

Zhang 2014

geen SR of RCT (brede KEA met betrekking tot 2e stap behandeling)

Weissman 2014

maakt deel uit van SR van Singh 2016

Rosenstock 2014

verkeerde PICO (verkeerde vergelijking, GLP-1 receptor agonist versus placebo)

Gough 2014

maakt deel uit van SR van Singh 2016

Diamant 2014a

maakt deel uit van SR van Singh 2016

Nauck 2013

betreft taspoglutide, teruggetrokken vanwege ernstige bijwerkingen

Matyjaszek-Matuszek 2013

subgroepanalyse van Heine 2005 (Heine 2005 maakt deel uit van Singh 2016)

Davies 2013

maakt deel uit van SR van Singh 2016

Diamant 2012

extensie van Diamant 2010 (Diamant 2010, 2014 maken deel uit van Singh 2016)

Gallwitz 2011

verkeerde PICO (vergelijkt met menginsuline)

Diamant 2010

maakt deel uit van SR van Singh 2016

Bunck 2010

verkeerde PICO (verkeerde uitkomstmaten)

Russell-Jones 2009

maakt deel uit van SR van Singh 2016

McCall 2009

verkeerde PICO (analyse van glykemische variabiliteit in data van Heine 2005)

Bunck 2009

maakt deel uit van SR van Singh 2016

Bergenstal 2009

verkeerde PICO (vergelijkt met menginsuline)

Woehl 2008

geen SR of RCT (relatief oude KEA)

Glass 2008

geen SR of RCT (posthoc analyse van Nauck 2007 en Heine 2005)

Nauck 2007

verkeerde PICO (vergelijkt met menginsuline)

Barnett 2007

maakt deel uit van SR van Singh 2016

Heine 2005

maakt deel uit van SR van Singh 2016

Willms 2000

verkeerde PICO (korte termijn effect na 22 uur)

 

Tabel Quality assessment of SRs

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies

Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

 

Research question: How should patients with T2DM who are inadequately controlled with metformin, with or without sulfonylurea, be treated: by adding a GLP-1 receptor agonist or by adding basal insulin?

Study

 

 

 

 

First author, year

Appropriate and clearly focused question?1

 

 

 

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?2

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?3

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?4

 

 

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5

 

 

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?6

 

 

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7

 

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?8

 

 

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?9

 

 

 

Yes/no/unclear

Singh 2016

Yes

Yes

Yes*1

Yes

not applicable

Yes*1

Yes*1

No*1

Yes*1

*1 Clear discription of inclusion and exclusion criteria, but excluded studies not referenced with reasons; RoB assessed with Cochrane RoB tool but RoB and overall results reported, but not specified for individual studies; only limited pooling of results because of high clinical heterogeneity; no assessment of publication bias; potential conflicts of interest reported for authors of the SR, but not assessed for the studies included; PS. Singh 2016 has been used as a basis for the literature analysis, but pooling strategy and meta-analyses were modified and extended (see the guideline tekst)

  1. Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined
  2. Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched
  3. Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons
  4. Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported
  5. Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs)
  6. Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etc.)
  7. Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)?
  8. An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
  9. Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

 

Evidence-tabel

Evidence table for intervention studies

(randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

 

Research question: How should patients with T2DM who are inadequately controlled with metformin, with or without sulfonylurea, be treated: by adding a GLP-1 receptor agonist or by adding basal insulin?

Singh 2016

 

Included

RCTs

Study

duration (weeks)

Interventions

 

N

Age

mean

(years)

 

Female

%

White

%

Duration

diabetes

(years)

HbA1c

%

Weight

kg

BMI

Background

therapy (%)

Supplementary information (including information on supplementary outcome measures: AEs, cardiovascular risk factors, QoL and patient satisfaction)

PS. see Singh 2016 (including appendix) for additional information: Prisma diagram, baseline characteristics, outcome data (Hb1Ac, body weight, hypoglycemia), RoB of included studies, insulin titration algorithms and FPG targets

Exenatide-LAR 10 µg twice daily

Bunck 2009, 2011

52

Exenatide*

Glargine

36

33

58.4

58.3

36.1

33.3

-

-

5.7

4.0

7.6

7.4

90.6

92.4

30.9

30.1

MET (100%)

*majority received 10 µg twice daily

NCT00097500; parallel, 2 arms, open-label, 52 weeks, 3 countries, Sweden, Finland, NL; commercial (Amylin, Eli Lilly); prim outcome=Beta-cell function (i.e. not powered on HbA1c); HbA1c, weight, hypo, AEs; completed treatment period I/C=83/91%; PS. low sample size (n=69); Bunck 2011 = at 3 years follow-up

At 52 weeks:

mortality=0/0

CV morbidity=0/0

% patients with AEs=not reported

% patients with drug-related AEs=not reported

% patients withdrawal for AE=14/0%

% patients with serious AEs=not reported

Serious morbidity (not CV)= pancreatitits (1/0)

Most frequent AEs (>5% frequency)= ‘more common in Exe: nausea (47%) and GI AEs (vomiting, diarrhea, and abdominal distension); influenza and gastroenteritis more common in insulin group’

Davies 2009

26

Exenatide

Glargine

98

102

56.8

56.2

29.7

33.6

-

-

9.0

8.4

8.7

8.5

101.4

97.6

34.6

33.7

MET±SU±TZD

not registered, HEELA trial; parallel, 2 arms, open-label, multicentre in UK, commercial (Eli Lilly), at least 1 CV risk factor, 26 weeks, prim outcome=HbA1c; HbA1c, weight, hypo, lipids, BP, AEs; completed treatment period I/C=84/89%

mortality=0/0

CV morbidity=0.8/0% (1 patient with acute MI)

% patients with AEs=90/81%

% patients with drug-related AEs=77/10%

% patients withdrawal for AE=5.9/3.4%

% patients with serious AEs=4.2/4.2% (0.8/0% poss rel to drug)

Serious morbidity (not CV)=0/0

Most frequent AEs (>5% frequency)=GI-AE 70/22%, nausea 48/3%, diarrhoea 19/12%

SBP: MD= -3.6 mmHg; p<0.05

DBP: MD= -1.4 mmHg; NS

HDL: MD= -0.01 mmol/l; NS

LDL: MD= -0.18 mmol/l; p=0.017

TAG: MD= 0.05 mmol/l; NS

Heine 2005

26

Exenatide

Glargine

275

260

59.8

58.0

45.0

43.4

80

81

9.9

9.2

8.2

8.3

87.5

88.3

31.4

31.3

MET+SU (100%)

NCT00082381, parallel, 2 arms, open-label, multicentre / multinational (13 countries), commercial (Amylin, Eli Lilly), 26 weeks, prim outcome=HbA1c; HbA1c, weight, hypo, AEs; completed treatment period I/C=81/90%

mortality=0/0

CV morbidity=0/0

% patients with AEs=not reported

% patients with drug-related AEs=not reported

% patients withdrawal for AE=9.6/0.7%

% patients with serious AEs=not reported

Serious morbidity (not CV)=none?

Most frequent AEs (>5% frequency)= nausea 57/9%, vomitting 17/4%, diarrhoea 8.5/3%,

Gurkan 2014

26

Exenatide

Glargine

17

17

52.2

53.1

70.0

58.8

-

-

6.9

7.6

8.0

8.1

94.3

90.5

35.9

33.2

MET (100%)

not registered, parallel, 2 arms, open-label, Turkish, non-commercial, 26 weeks, prim outcome=endothelial function (i.e. not powered on HbA1c); HbA1c, weight, lipids; completed treatment period I/C= not reported; PS. low sample size (n=34)

mortality=0/0

CV morbidity=0/0

% patients with AEs=not reported

% patients with drug-related AEs=not reported

% patients withdrawal for AE=0/0

% patients with serious AEs=0/0 (drug-related)

Serious morbidity (not CV)=none?

Most frequent AEs (>5% frequency)=not reported

HDL: MD= -5 mg/dl (=-0.13 mmol/l); NS

LDL: MD= -6.3 mg/dl (=-0.16 mmol/l); NS

TAG: MD= 40.9 mg/dl (= 0.46 mmol/l); NS

Barnett 2007

32

Exenatide

Glargine

68

70

54.5

55.3

51.5

54.3

-

-

6.6

8.3

8.9

9.0

85.6

84.0

31.3

30.9

MET (55%) or SU (45%)

NCT00099619, cross-over (2 periods of 16 weeks), non-inferiority (HbA1c), open-label, multicentre / multinational (6 countries, Australia, Greece, Hungary, Italy, Mexico, and Poland), commercial (Amylin, Eli Lilly), 16 weeks, prim outcome=HbA1c; HbA1c, weight, hypo, AEs; completed treatment period I/C=85/98%

mortality=0/0

CV morbidity=0/0

% patients with AEs=65/53%

% patients with drug-related AEs=not reported

% patients withdrawal for AE=5.6/0.5% (mainly because of GI AEs)

% patients with serious AEs (not CV)=not reported

Serious morbidity=1 adenocarcinoma pancreas in insulin group

Most frequent AEs (>5% frequency)= nausea 43/3%, vomitting 9.6/3.1%

Exenatide-LAR 2 mg once weekly

Diamant 2010, 2014

156

Exenatide-LAR

Glargine

228

220

58.0

58.0

48.0

45.0

82

85

8.0

7.8

8.3

8.3

91.2

90.6

32.3

32.3

MET (70%)

NCT00641056, DURATION-3 trial; parallel, 2 arms, superiority, open-label, multicentre / multinational (USA, EU, Russia, Australia, Korea, Taiwan, Mexico), commercial (Amylin, Eli Lilly), 26 weeks, prim outcome=HbA1c; HbA1c, weight, hypo, lipids, BP, QoL (IWQOL-Lite; EQ-5D; BES), patient satisfaction (DTSQs), AEs; completed treatment period I/C=90/94%. PS. Diamant 2014 = at final 3 year follow-up; QoL outcome measures are not registered

At 26 weeks:

mortality=0/0

CV morbidity=3/1.3% (7/3 patients)

% patients with AEs=not reported

% patients with drug-related AEs=not reported

% patients withdrawal for AE=5/1% (incl 1 CVA and 1 pancreatitis in Exe)

% patients with serious AEs=4.7/4.5% (11/10 patients)

Serious morbidity (not CV)= anaemia 0/1, bile duct stone 0/1, …

Most frequent AEs (>5% frequency)=nasopharyngitis 13/17%, headache 10/7%, injection-site reaction 13/2%, nausea 13/1%, diarrhoea 9/4%, vomitting 4/1%

SBP: MD= -2 [-4;1]; NS (at 26 weeks)

DBP: MD= 0 [–2; 1]; NS (at 26 weeks)

HDL: MD= –0·02 mmol/l (–0·05 to 0·02); NS (at 26 weeks)

LDL: MD= –0·09 mmol/l (–0·21 to 0·03); NS (at 26 weeks)

TAG: MD= not reported

QoL and patient satisfaction: IWQOL-Lite; EQ-5D; BES; DTSQs (discussed in the text as ‘data not shown’)

Inagaki 2012

62

Exenatide-LAR

Glargine

215

212

57.1

56.4

34.0

30.2

0*

0*

8.9

9.2

8.5

8.5

70.0

71.0

26.1

26.2

MET (67%), BG+TZD (33%)**

*Japanese population **BG=biguanine

NCT00935532, parallel, 2 arms, non-inferiority, open-label, Japanese multicentre, commercial (Amylin, Eli Lilly), 26 weeks, prim outcome=HbA1c; HbA1c, weight, hypo, lipids, AE; completed treatment period I/C=90/95%.

mortality=0.5/0 patients (1 cardiac failure, judged not rel to drug)

CV morbidity=none

% patients with AEs=87/62%

% patients with drug-related AEs=59/11%

% patients withdrawal for AE=5.1/2.8% (incl 1 cardiac fail in Exe)

% patients with serious AEs=2.8/2.4% (1 card fail Exe; others not rel drug)

Serious morbidity= no pancreatitis

Most frequent AEs (>5% frequency)=injection site induration 35/0%, nausea 12.6/1.4%, constipation 11/3, diarrhea 8.8/2.4%, vomiting 8/2%, inject site pruritis 6/0%, abdom discomfort 5/1%, decrease appetite 5/0%

HDL: MD= -0.28 mg/dl (-1.64 to 1.09) (MD=-0.007 mmol/l); NS

LDL: MD= -7.00 mg/dl (-10.78 to -3.23)(MD= -0.18 mmol/l) p<0.001

TAG: MD= 0.00 mg/dl (-0.94 to 1.06) (MD= 0.00 mmol/l); NS

Davies 2013

30

Exenatide-LAR

Detemir

111

105

59.0

58.0

36.0

31.0

94

97

8.0

7.0

8.4

8.4

96.7

97.9

33.7

33.7

MET (100%) + SU (70%)

NCT01003184, parallel, 2 arms, open-label, multicentre (UK, Ireland), commercial (Eli Lilly), 26 weeks, prim outcome=%[HbA1c≤7+weight loss≥1kg]; HbA1c, weight, hypo, lipids, BP, QoL (Psychological General

Well-Being questionnaire; IWQOL-Lite), AEs; completed treatment period I/C=83/94%. PS. QoL outcome measures are not registered

mortality=0/0

CV morbidity=none?

% patients with AEs=93/82%

% patients with drug-related AEs=not reported

% patients withdrawal for AE=11/5% (inject site rel and GI AEs)

% patients with serious AEs=5/6%

Serious morbidity=no pancreatitis reported

Most frequent AEs (>5% frequency)= nasopharyngitis 21/30%, headache 21/14%, injection-site nodule 20/0%, nausea 18/2%, diarrhoea 17/11%, vomitting 14/9%, inject site pruritis 11/1%, constipation 9/3%, dyspepsia 6/1%

SBP: MD= -4.4 [-7.9; -1.0]; p<0.05

DBP: MD= -0,1 [-2,4; 2,2]; NS

HDL: MD= -0.01 mmol/l (-0.05 to 0.02); NS

LDL: MD= -0.2 mmol/l (-0.3 to 0.0); NS

TAG: MD= +0.1 mmol/l (-0.1 to 0.3); NS

QoL: PGWBI, IWQOL-Lite

PGWBI: MD= 2.4; NS

IWQOL-Lite: MD= 3.4 [0.7; 6.1]; p=0.015

Liraglutide 1.8 mg once daily

D’Alessio 2015

24

Liraglutide

Glargine

470

474

57.4

57.1

44.0

47.3

-

-

-

-

9.1

9.0

90.1

90.8

31.8

32.0

MET+SU*

*SU taken by ~60% of patients at baseline, and reduced to ~50% of patients at 24 weeks (at discretion of investigators)

NCT01117350, EAGLE trial; parallel, 2 arms, superiority, open-label, multicentre / multinational (USA, Australia, Brazil, Canada, EU, Mexico, Russia, Turkey), commercial (Sanofi), 24 weeks, prim outcome=%[HbA1c<7]; HbA1c, weight, hypo, AEs; completed treatment period I/C=85/91%

mortality=0/0

CV morbidity= cardiac disorders <1/0% (1 patient in Lira)

% patients with AEs=66/50%

% patients with drug-related AEs=not reported

% patients withdrawal for AE=7.1/2.1% (mainly because of GI AEs)

% patients with serious AEs=3.1/2.3% (incl 1 pancreatitis in Lira)

Serious morbidity= neoplasms <1/<1% (3/3 patients; 1/1 pancr carc), ..

Most frequent AEs (>5% frequency)=nausea 30/3%, diarrhoea 13/4%, vomiting 10/2%, constipation 5.4/1.2%, decreased appetite 9.4/0.2%

Russell-Jones 2009

26

Liraglutide

Glargine

230

232

57.6

57.5

43.0

40.0

-

-

9.2

9.7

8.3

8.2

85.5

85.0

30.4

30.3

MET+SU (95%)

NCT00331851, parallel, placebo-controlled, 3 arms (incl placebo), non-inferiority, double blind, multicentre / multinational (Argentina, EU, UK, Philippines, Russia, South Africa), commercial (Novo Nordisk), 26 weeks, prim outcome=HbA1c; HbA1c, weight, hypo, BP, AEs; completed treatment period I/C=89/94%; PS. BP outcome measures are not registered

mortality=0/0

CV morbidity= none?

% patients with AEs=66/55%

% patients with drug-related AEs=not reported

% patients withdrawal for AE=4.8/2.2%

% patients with serious AEs=4/7%

Serious morbidity= no pancreatitis

Most frequent AEs (>5% frequency)= GI-AEs 38/8%, Nausea 13.9/1.3, Diarrhoea 10.0/1.3%, Dyspepsia 6.5/1.7%, Vomiting 6.5/0.4%, Nasopharyngitis 9.1/11.2%, Headache 9.6/5.6%

SBP: MD= −4.5 mmHg [−6.8; -2.2; p=0.0001]

DBP: stat not sign

Gough 2014, 2015

52

Liraglutide

Degludec

414

413

55.0

54.9

50.0

52.0

62

62

7.2

7.0

8.3

8.3

87.4

87.4

31.3

31.2

MET (82%%), MET+TZD (18%)

NCT01336023; parallel, 3 arms (incl arm with combination Lira+Deg), non-inferiority/superiority, open-label, multicentre / multinational (USA, EU, Australia, Canada, and others), commercial (Novo Nordisk), 26 weeks, prim outcome=HbA1c; HbA1c, weight, hypo, AEs; completed treatment period I/C=83/89%. PS. Gough 2015 = at 1 year follow-up

At 26 weeks:

mortality=0/0

CV morbidity= MI 1/1 (judged poss rel to drug in Lira)

% patients with AEs=73/60%

% patients with drug-related AEs=not reported

% patients withdrawal for AE=5.8/1.9%

% patients with serious AEs=3/2%

Serious morbidity= incl 1 confirmed acute pancreatitis in Lira; no medullary thyroid carcinomas or thyroid neoplasms

Most frequent AEs (>5% frequency)= Nausea 20/4, Diarrhoea 13/5%, Vomiting 8/1%, Nasopharyngitis 9/9%, Headache 12/9%, decreased appetite 7/<1%

Albiglutide 30 mg once weekly

Weissman 2014

156

Albiglutide

Glargine

496

239

55.8

54.7

43.3

45.2

69

66

8.9

8.4

8.3

8.4

95.1

94.6

33.2

33.0

MET+SU (82%)

NCT00838916, HARMONY 4 trial; parallel, 2 arms, non-inferiority, open-label, multicentre / multinational (USA, Russia, South Africa, UK), commercial (GlaxoSmithKline), 26 weeks, prim outcome=HbA1c; HbA1c, weight, lipids, BP, hypo, AEs; completed treatment period I/C=78/84%; PS. lipids and BP outcome measures not registered

mortality=0/0

CV morbidity= not reported

% patients with AEs=82/75%

% patients with drug-related AEs=28/13%

% patients withdrawal for AE=6.9/2.5%

% patients with serious AEs=8.3/8.3%

Serious morbidity=1 suspected ‘judged not likely’ pancreatitis in insulin group; no thyroid cancer

Most frequent AEs (>5% frequency)= Nausea 9.9/3.7%, injection site reaction 8.5/2.5%, Diarrhoea 7.5/4.1%, Nasopharyngitis 6.3/4.1%, Headache 6.2/7.1%

SBP: MD= -1.7 [NS?]

DBP: MD= 1.0 [NS?]

HDL: MD= 0,2 mg/dl (0.005 mmol/l) [NS?]

LDL: MD= -1.5 mg/dl (-0.04 mmol/l; [NS?]

TAG 3.4 mg/dl (0.04 mmol/l) [NS?]

Dulaglutide once weekly (0.75 or 1.5 mg)

Giorgino 2015

[Yu 2016]

78

Dula 0.75 mg

Dula 1.5 mg

Glargine

272

273

262

57.0

56.0

57.0

50.0

47.0

49.0

71

71

70

9.0

9.0

9.0

8.2

8.1

8.2

86.0

85.0

88.0

32.0

31.0

32.0

MET+SU (65%)

NCT01075282, AWARD-2 trial; parallel, 3 arms, non-inferiority, open-label, multicentre / multinational (USA, Russia, South Africa, UK), commercial (Eli Lilly), 52 weeks, prim outcome=HbA1c; HbA1c, weight, BMI, lipids, BP, QoL (IWADL/APPADL; IW-SP; EQ-5D), hypo, AEs; completed treatment period [52 w] I/I/C=93/91/92%; PS. prim endpoint 52 weeks, final endpoint 78 weeks; lipid outcome measures not registered; PROMs reported in separate publication (Yu 2016)

At 52 weeks Dula-1.5/Glar:

mortality=0/0.8% (1 resp failure, 1 sudden death)

CV morbidity= not reported

% patients with AEs=69/67%

% patients with drug-related AEs=not reported

% patients withdrawal for AE=3.3/1.9%

% patients with serious AEs=8.8/10.7%

Serious morbidity=2 cases of pancreatitis in Dula 1.5

Most frequent AEs (>5% frequency)= Diarrhea 10.6/3.8%, Nausea 14.3/1.5%, Dyspepsia 6.6/2.3%, Vomiting 6.2/1.1%, Abdominal pain 4.8/0.8%, headache 7.7/3.8%, nasopharyngitis 5.5/8.8%

SBP: MD=-0.34; NS

DBP: MD= 0.67; NS

HDL: MD= 0.03 mmol/l; NS

LDL: MD= -0.08 mmol/l; NS

TAG: MD=0.05 mmol/l; NS

QoL and patient satisfaction: IW-SP; APPADL; EQ-5D; ALBSS (= HFS?)

IW-SP: MD=2.6 NS

APPADL: MD=5.5; p<0.05

EQ-5D UK Index: MD=0.0; p<0.05

EQ-5D VAS: MD=2.1; NS

ALBSS: MD=-3.2; p<0.05

ALBSS-Worry: MD=-1.8; p<0.05

ALBSS-Behaviour: MD=-1.3; p<0.05

Araki 2015

34

Dula 0.75 mg

Glargine

181

180

57.5

56.1

31.0

26.0

0*

0*

8.9

8.8

8.1

8.0

70.9

71.1

26.1

25.9

MET±SU

*Japanese population

NCT01584232; parallel, 2 arms, non-inferiority, open-label, Japanese multicentre, commercial (Eli Lilly), 26 weeks, prim outcome=HbA1c; HbA1c, weight, BP, hypo, AEs; completed treatment period I/C=95/98%; PS. BP outcome measures not registered

mortality=0/0

CV morbidity=2.8/1.1%

% patients with AEs=75/62%

% patients with drug-related AEs=not reported

% patients withdrawal for AE=2/1%

% patients with serious AEs=5/2%

Serious morbidity= no confirmed pancreatitis / thyroid neoplasm

Most frequent AEs (>5% frequency)= Nasopharyngitis 27/26%, GI-AEs 34/14%, Diarrhoea 12/2%, Nausea 9/1, Constipation 9/3%, Vomiting 5/1%

SBP: MD= −2.3 mmHg; p=0,05 (NS)

DBP: MD= 0; NS

Lixisenatide 20 µg once daily

Rosenstock 2016

30

Lixisenatide

Glargine

233

466

58.7

58.3

43.2

49.3

92.3

90.1

8.9

8.7

8.1

8.1

90.8

89.8

32.0

31.7

MET

NCT02058147, LixiLan-O trial; parallel, 3 arms (incl combination Lix+IGlar), non-inferiority, open-label, multicentre / multinational (USA, Australia, EU, Canada, Chili, Mexico, Russia, South Africa, UK), commercial (Sanofi), 30 weeks, prim outcome=HbA1c; HbA1c, weight, hypo, AEs; completed treatment period I/C=88/94%

mortality= AE leading to death 0.4/0.6% (1/3 deaths)

CV morbidity=0.9/1.5% (2/7 cases; incl CV deaths)

% patients with AEs=67/49%

% patients with drug-related AEs=not reported

% patients withdrawal for AE=9/1.9%

% patients with serious AEs=3.9/4.1%

Serious morbidity=no pancreatitis, low % major CVD

Most frequent AEs (>5% frequency)= GI-AEs 37/13%, nausea 24/3.6%, vomiting 6.4/1.5%, diarrhea 9.0/4.3%

Abbreviations: AEs= adverse events; NS= statistically not significant

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 03-04-2018

Laatst geautoriseerd : 03-04-2018

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep in stand gehouden. Uiterlijk in 2021 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Internisten Vereniging of deze richtlijn (module) nog actueel is. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Module

Regie-houder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

GLP-1 receptor agonist versus basaal insuline

NIV

2017

2019

jaarlijks

[NIV of de werkgroep]

lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen

DPP-4-remmer versus bolus insuline

NIV

2017

2019

jaarlijks

[NIV of de werkgroep]

lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen

SGLT-2-remmer versus bolus insuline

NIV

2017

2019

jaarlijks

[NIV of de werkgroep]

lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen

GLP-1 receptor agonist versus bolus insuline

NIV

2017

2019

jaarlijks

[NIV of de werkgroep]

lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen

Toevoeging SGLT-2i aan basaal-bolus insuline

NIV

2017

2019

jaarlijks

[NIV of de werkgroep]

lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen

Toevoeging GLP-1 receptor agonist aan basaal-bolus insuline

NIV

2017

2019

jaarlijks

[NIV of de werkgroep]

lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen

Doorverwijs- en terugverwijsbeleid

NIV

2017

2020

eens in de twee jaar

[NIV of de werkgroep]

wijzigingen in onderliggende en/of overlappende richtlijnen

Workup bij verwijzing naar tweedelijn

NIV

2017

2020

eens in de twee jaar

[NIV of de werkgroep]

lopend onderzoek, wijziging in transmurale afspraken of onderliggende richtlijnen

Adviesfunctie tweedelijn

NIV

2017

2020

eens in de twee jaar

[NIV of de werkgroep]

wijzigingen in onderliggende en/of overlappende richtlijnen

Patiënteneducatie, zelfmanagement en leefstijl

NIV

2017

2020

eens in de twee jaar

[NIV of de werkgroep]

wijzigingen in onderliggende en/of overlappende richtlijnen

 

De Nederlandse Internisten Vereniging is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie
  • Nederlandse Vereniging van Diëtisten

Algemene gegevens

In samenwerking met:

  • Diabetesvereniging Nederland

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Doel is een multidisciplinaire richtlijn voor de behandeling van verhoogde glucosewaarden bij volwassen personen met DM type 2 die van de eerste naar de tweedelijnszorg verwezen worden. De richtlijn vormt onderdeel van de netwerkrichtlijn diabetes (NIV, 2017), die nauw aansluit bij de integrale Diabetes Mellitus richtlijn (NIV, 2014). De richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse zorgpraktijk bij personen met type 2 diabetes en een complexe zorgvraag. In de conclusies wordt aangegeven wat de wetenschappelijke stand van zaken is. De aanbevelingen zijn gericht op optimaal medisch handelen en zijn gebaseerd op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en overwegingen van de werkgroep, waarbij voor zover mogelijk de inbreng door patiënten is meegenomen (patiënten perspectief). Het doel is een hogere kwaliteit en meer uniformiteit in behandelingsstrategie, en het verminderen van praktijkvariatie. Daarvoor zijn duidelijke verwijscriteria van eerste naar tweede lijn (en vice versa) noodzakelijk en adviezen voor een optimale organisatie van zorg. Doel van de richtlijn is met name ook om gestructureerde evidence-based adviezen en stappenplannen te ontwikkelen voor de nieuwe vormen van glucose verlagende medicatie. Behandeladviezen in de huidige richtlijn zullen zich weliswaar beperken tot adviezen die betrekking hebben op glucoseregulatie, maar hierbij zal wel worden aangegeven hoe deze adviezen passen in het totale beleid. Het identificeren van kennislacunes zal richting kunnen geven aan nieuw wetenschappelijk onderzoek en nieuwe ontwikkelingen. Tot slot is naar aanleiding van de noodzaak tot beheersing van de verdere groei van kosten in de gezondheidzorg aandacht besteed aan kosten en kosteneffectiviteit.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg en patiëntvoorlichting voor personen met type 2 diabetes en een complexe zorgvraag: onder andere internisten, huisartsen, specialisten ouderen geneeskunde, diabetesverpleegkundigen, diëtisten, (ziekenhuis-) apothekers, alsmede zij die hiervoor in opleiding zijn en de physician assistants op dit gebied. De richtlijn is met name bedoeld voor mensen met diabetes mellitus type 2 en hun behandelaars in de tweede lijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor mensen met diabetes mellitus type 2.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

 

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • Dr. B.E. (Bastiaan) de Galan, internist, Radboudumc, Nijmegen (voorzitter); Nederlandse Internisten Vereniging
  • Dr. F. (Frits) Holleman, internist-endocrinoloog/vasculaire geneeskunde, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam; Nederlandse Internisten Vereniging
  • Dr. I.M. (Ingrid) Jazet, internist, Leids Universitair Medisch Centrum LUMC, Leiden; Nederlandse Internisten Vereniging
  • Dr. J. (Joke) van der Linden, internist-endocrinoloog, Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam; Nederlandse Internisten Vereniging
  • Dr. T.M. (Titia) Vriesendorp, internist-endocrinoloog, Diabetescentrum Isala, Zwolle; Nederlandse Internisten Vereniging
  • Dr. P.G.H. (Paul) Janssen, huisarts, Huisartsenpraktijk Baambrugge, Baambrugge; Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Dr. E.P. (Erwin) Klein Woolthuis, kaderhuisarts diabetes, Huisartsenpraktijk Meekes & Klein Woolthuis, Ede; Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Dr. K.A.C. (Kirsten) Berk, diëtist Erasmus MC, Universitair Medisch Centrum, Rotterdam; Nederlandse Vereniging van Diëtisten/Diabetes and Nutrition Organization
  • N.M. (Nicole) La Croix, MANP, diabetesverpleegkundige, Zaans Medisch Centrum, Zaandam; V&VN
  • E. (Eglantine) Barents, senior beleidsmedewerker Diabetesvereniging Nederland; Diabetesvereniging Nederland
  • J.M. (Anne-Margreeth) Krijger-Dijkema, apotheker, Apotheek Stevenshof, Leiden; Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie en de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. K.N.J. (Koert) Burger, epidemioloog, senior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Ir. T.A. (Teus) van Barneveld, directeur Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • S. (Samara) de Jong-Jaber, beleidsadviseur Nederlandse Internisten Vereniging
  • M. (Monique) Wessels (MSc), medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • N.F. (Natalia) Bullock, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • S.K. (Sanne) Josso, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

 

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met evt. belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

de Galan

internist

Spreker/faculty DESG-aioscursus (mede mogelijk gemaakt door Novo Nordisk; betaling ten bate van onderzoeksprojecten Radboudumc)

Lid wetenschappelijke adviesraad Diabetesfonds Nederland (onbetaald),

Lid research comittee Diabetes UK (onbetaald)

Gastdocent Hogeschool Arnhem/Nijmegen (HAN) (betaling aan Radboudumc); voorzitter Accreditatiecommissie NIV (onbetaald); Lid COIG-examencommissie NIV (onbetaald)

Tot medio 2015 lid medische adviesraad van MSD, NovoNordisk en Sanofi (betaling ten bate van onderzoeksprojecten Radboudumc); Lid European Medical& Strategic lnsulin Working Group, Novo Nordisk Region Europe (betaling ten bate van onderzoeksprojecten Radboudumc); Sprekersvergoeding op nascholings-bijeenkomsten gesponsord door Novo Nordisk en Astra-Zeneca of georganiseerd door derden met sponsoring door verschillende farmaceutische bedrijven, waaronder MSD, Astra Zeneca, Novo Nordisk, Sanofi, Janssen en Menarini; Alle betalingen rechtstreeks ten bate van wetenschappelijke onderzoeksprojecten in het Radboudumc

ln de afgelopen 5 jaar tot heden financiele ondersteuning van investigator-geÏnitieerd onderzoek door: Diabetesfonds Nederland (DFN), European Foundation for the Study of Diabetes (EFSD), European Pharma Group (EPG), Novo Nordisk en Astra-Zeneca

nevenfuncties en belangen zijn besproken in de werkgroep in het licht van de geprioriteerde uitgangsvragen en besloten is dat er geen actie hoeft te worden ondernomen (adviezen zijn niet beperkt tot een bedrijf maar verstrekt aan een aantal elkaar beconcurrerende bedrijven op het gebied van de nieuwe middelen)

Holleman

internist AMC Amsterdam

Editor diapedia, online textbook of diabetes (onbetaald)

Lid NHG-Standaard commissie DM2 (2013; vacatiegelden)

geen directe persoonlijke financiële belangen, wel ontvangt Stichting Asklepios die het wetenschappelijk onderzoek op het gebied van diabetes in het AMC ondersteunt gelden voor mijn werkzaamheden als lid van Nederlandse (en incidenteel internationale) adviesraden van diverse farmaceutische bedrijven en als spreker op (soms door de farmacie gesponsorde) nascholingen; In recente jaren Sanofi, Eli Lilly, Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen; als academisch internist is een belangrijk potentieel belangenconflict de druk (van werkgever/omgeving) om wetenschappelijke output te genereren; in het verleden (>3jaar geleden op 21-9-2015) investigator-initiated studies met firma MSD en meegewerkt aan company-initiated farmaceutische studies (onder andere van sanofi); op dit moment betrokken bij Revita-studie (thermische behandeling van twaalfvingerige darm) van de firma Fractyl (georganiseerd door MDL)

nevenfuncties en belangen zijn besproken in de werkgroep in het licht van de geprioriteerde uitgangsvragen en besloten is dat er geen actie hoeft te worden ondernomen 

Berk

dietist diabetesteam Erasmus MC (50%);

onderzoeker inwendige Geneeskunde (50%)

gastdocent post HBO voeding bij diabetes, HAN (betaald). Spreker op diverse symposia/nascholingen op het gebied van diabetes en voeding (betaald)

Onderzoek naar gebruik van flavanolen bij DM2 en microalbuminurie, gefinancierd door Masquelier BV

belangen zijn besproken in de werkgroep in het licht van de geprioriteerde uitgangsvragen en besloten is dat er geen actie hoeft te worden ondernomen (richtlijn bevat geen uitgangsvragen m.b.t. flavanolen)

van der Linden

internist -endocrinoloog

spreker DESG 2015-2016, vergoeding op uurbasis

Geen

Geen

Janssen

huisarts (0,7 fte)

universitair docent huisartsenopleiding VUMC (0,3 fte)

deelname commissie NHG-standaard Diabetes; DiHAG (onbetaald);

SCEN-arts (betaald per consultatie);

voorzitter kwaliteitscommissie Diabetes Amstelland Zorggroep (vacatievergoeding)

Geen

Geen

Barents

senior beleidsadviseur Diabetesvereniging Nederland

deelname in diverse werkgroepen namens DVN; deelname commissie NHG-standaard Diabetes; namens DVN afgevaardigde naar Ronde Tafel Diabeteszorg (onbetaald); namens DVN bestuurslid DPARD/Stichting Bidon (onbetaald)

Geen

Geen

Jazet

internist

Geen

tot half jaar geleden adviesraad (2015): novo nordisk, astra zeneca, lilly scandic, Aventis (honorering op projectnummer lumc); voordrachten op gebied van DM georganiseerd door derden met sponsoring door verschillende farmaceutische bedrijven, waaronder bovengenoemde bedrijven alsmede health investments, de baar, twohands events (honorering op projectnummer lumc); mede-PI bij 3 investigator-initiated studies die gesponsord worden door de industrie: Magna victoria 1 en 2 (GLP-1 agonist; Novo Nordisk), Effect sitagliptin on BAT (MSD), GLP-1 on BAT (Astra Zeneca)

nevenfuncties en belangen zijn besproken in de werkgroep in het licht van de geprioriteerde uitgangsvragen: geen trekker op vragen m.b.t. GLP-1 agonist (richtlijn bevat geen uitgangsvragen m.b.t. BAT, brown adipose tissue)

La Croix

diabetesverpleegkundige Zaans Medisch Centrum (24 uur per week)

Deelname EADV commissie Richtlijnen (onbetaald), EADV werkgroep herziening EADV richtlijn “Het toedienen van insuline met een insulinepen” (onbetaald), DESG (Diabetes Education Study Group) bestuur (onbetaald), Codecommissie Stichting Gedragscode Medische Hulpmiddelen (onbetaald) en spreker EADV/ DESG nascholingen op gebied diabetes (onbetaald/ betaald).

Deelname adviesraad diabetesverpleegkundigen AstraZeneca 2014-2015 (betaald), NovoNordisk eenmalig 2015 (betaald) en Lilly 2014-2016 (betaald).

nevenfuncties en belangen zijn besproken in de werkgroep in het licht van de geprioriteerde uitgangsvragen: geen trekker op medicamenteuze uitgangsvragen

Vriesendorp

internist-endocrinoloog

lid bestuur nederlandse vereniging voor endocrinologie, onbetaald; lid diabetes education study group nederland, onbetaald; organisator bijeenkomst jonge onderzoekers van de ned.vereniging voor diabetesonderzoek en bijeenkomst van north european young diabetologists, onbetaald

deelname aan GLUCON COPD studie (NCT02253121), gedeeltelijk gefinancierd door unrestricted grant van AstraZeneca

nevenfuncties en belangen zijn besproken in de werkgroep in het licht van de geprioriteerde uitgangsvragen en besloten is dat er geen actie hoeft te worden ondernomen 

Krijger-Dijkema

openbaar apotheker apotheek Stevenshof Leiden en senior onderzoeker SIR institute for pharmacy practice and Policy (betaald)

lid special interest group (=SIG) diabetes KNMP en afgevaardigde (namens KNMP) in bestuur Nederlands diabetes federatie (NDF) (beide vacatiegeld)

Geen

Geen

Klein Woolthuis

Huisarts

Kaderhuisarts diabetes (deels betaald, als ZZP-er); penningmeester DiHAG-bestuur (vacatiegelden)

Geen

Geen

 

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afvaardiging van de patiëntenvereniging in de werkgroep en een in een eerder stadium door de patiëntenvereniging uitgevoerde enquête onder haar leden (zie richtlijn Diabetes Mellitus; NIV 2014). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging (Diabetesvereniging Nederland).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een invitational conference door: Diabetesvereniging Nederland, Zorginstituut Nederland, Bijwerkingencentrum Lareb, Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering van de Pharmacie, Stichting Diabetes and Nutrition Organization, Nederlandse Vereniging van Diëtisten, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen, De beroepsorganisatie voor diabeteszorgverleners, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland, Nederlandse Vereniging voor de Gezondheidszorgpsychologie, Nederlandse Internisten Vereniging (diabeteskamer) en Ronde Tafel Diabeteszorg. Een verslag van de invitational conference is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor deze richtlijn is geen overkoepelende oriënterende zoekactie uitgevoerd. Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of bias (ROB) tabellen.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Randvoorwaarden.

 

Indicatorontwikkeling

Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard Diabetes (NDF 2015). Daarnaast gaat binnenkort een landelijke kwaliteitsregistratie van start (DPARD: Dutch Pediatric and Adult Registry of Diabetes; pilot fase tot 1 augustus 2017). Indien hieruit nieuwe indicatoren voortkomen zullen deze in een volgende versie van deze richtlijn worden opgenomen.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisatie voorgelegd ter commentaar. Daarnaast werden de volgende verenigingen en organisaties benaderd voor commentaar: Bijwerkingencentrum Lareb, Zorginstituut Nederland, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (voorheen Nefarma), Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland, Nederlandse Vereniging voor de Gezondheidszorgpsychologie, Nederlandse Diabetes Federatie, Inspectie voor de Gezondheidszorg, Zorgverzekeraars Nederland, Patiëntenfederatie Nederland, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Zorgautoriteit, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Stichting InEen, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie, en Verenso. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. 2012. Link: https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

NDF. Zorgstandaard Diabetes. 2015. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017].

NIV. Diabetes mellitus. 2014. Link: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/diabetes_mellitus/diabetes_mellitus_-_startpagina.html.

NIV. Netwerkrichtlijn Diabetes. 2017. [in ontwikkeling].

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.