Bij patiënten die ondanks maximaal tolereerbare doses metformine en SU-derivaten onvoldoende glykemische controle bereiken is starten met eenmaal daags injecteren van langwerkende insuline vaak de volgende stap (NHG 2013). Behandeling met insuline is erg effectief om glucosewaarden te verlagen, maar kan gepaard gaan met hypoglykemieën en gewichtstoename. GLP-1 receptor agonisten induceren insulinesecretie op een glucoseafhankelijke wijze, verminderen de afgifte van glucagon, remmen de maaglediging en stimuleren het verzadigingsgevoel na een maaltijd, waardoor de kans op zowel hypoglykemie als gewichtstoename lager lijkt. Deze module richt zich op de vraag of GLP-1 receptor agonisten beter in staat zijn de glucoseregulatie te verbeteren met een geringer risico op hypoglykemieën en gewichtstoename dan langwerkend insuline voor patiënten die met metformine met of zonder SU-derivaten onvoldoende glykemische controle bereiken.

De literatuur zoekactie levert een recente SR op die de literatuur dekt tot september 2016 (Singh 2016). De SR is van goede kwaliteit (zie kwaliteitsbeoordeling onder het tabblad Verantwoording). Singh (2016) includeert 15 RCT’s waarin een GLP-1 receptor agonist bij een in de VS toegestane dosering wordt vergeleken met langwerkend (basaal) insuline (insulin detemir, insulin glargine, insulin degludec of neutral protamine hagedorn [NPH] insulin), bij personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op behandeling met tenminste een oraal bloedglucoseverlagend middel. De SR includeert alleen RCT’s met tenminste 16 weken studieduur bij patiënten die niet eerder met insuline zijn behandeld, en sluit studies uit die zich uitsluitend richten op patiënten met comorbiditeit zoals nierfalen of cardiovasculaire comorbiditeit. Alle RCT’s zijn open-label RCT’s met overwegend parallel design (behalve Barnett, 2007), vrijwel alle gesponsord door de fabrikant van de GLP-1 receptor agonist. De behandelduur varieert tussen 24 en 156 weken. De studiegrootte varieert tussen 17 tot 111 patiënten per arm in de kleinere RCT’s (Bunck, 2009; Davies, 2009; Gurkan, 2014; Barnett, 2007; Davies, 2013) en 180 tot 496 per arm in de grotere RCT’s (Heine, 2005; Diamant, 2010 en 2014; Inagaki, 2012; D’Alessio, 2015; Russell-Jones, 2009; Gough, 2014 en 2015; Weissman, 2014; Giorgino, 2015; Araki, 2015; Rosenstock, 2016).

De RCT's zijn overwegend van redelijke kwaliteit (zie RoB beoordeling in Singh, 2016). In alle gevallen betreft het open-label RCT’s, en het ontbreken van blindering van de interventie heeft mogelijk een effect op dosering van basaal insuline en op rapportage van hypoglykemische episodes. Daarmee is er enige kans op vertekening van resultaten (risk of bias) voor verandering in HbA1c en lichaamsgewicht, hypoglykemische episodes, patiënttevredenheid en kwaliteit van leven.

De RCT’s hanteren stringente inclusie- en exclusiecriteria. De studies includeren volwassenen met type 2 diabetes, behandeld met orale bloedglucoseverlagende middelen (meestal metformine), en een HbA1c >7% (53 mmol/mol). Patiënten met een klinisch significante voorgeschiedenis van (recente) hart- en vaatziekten, kanker, nier, lever en gastro-intestinale aandoeningen (inclusief pancreatitis) worden veelal uitgesloten, net als patiënten met recente ernstige hypoglykemische episodes. Deelnemers zijn overwegend blank (kaukasisch) met uitzondering van de deelnemers in de Japanse RCT’s (Inagaki, 2012; Araki, 2015), van middelbare leeftijd (52 tot 60 jaar), met een diabetesduur van 5 tot 10 jaar, een BMI van 30-36 kg/m² (26 kg/m² in Inagaki, 2012; Araki, 2015) en een HbA1c tussen 8,0 tot 9,1% op baseline (7,5% in Bunck, 2009 en 2011; gemiddelde waardes; zie evidence-tabel voor details). Deelnemers in de RCT’s komen daarmee redelijk overeen met de voor de uitgangsvraag relevante patiëntengroep. Een belangrijk aandachtspunt is het grotendeels ontbreken van patiënten met (een hoog risico op) ernstige comorbiditeit, met name cardiovasculaire aandoeningen, en van patiënten met een hoog risico op (ernstige) hypoglykemische episodes.

In een meerderheid van de geïncludeerde RCT’s (elf RCT’s) bestaat de orale bloedglucoseverlagende medicatie uit metformine al dan niet gecombineerd met een SU-derivaat, in drie RCT’s worden ook thiazolidinedionen (TZD) ingezet (Davies, 2009; Inagaki, 2012; Gough, 2014 en 2015), en in een RCT ontvangt bijna de helft van de patiënten geen metformine maar alleen een SU-derivaat (Barnett, 2007). De geïncludeerde RCT’s hebben betrekking op de kortwerkende GLP-1 receptor agonisten, lixisenatide (20 µg 1x/dag) en exenatide (10 µg 2x/dag), en op de langwerkende GLP-1 receptor agonisten, liraglutide (1,8 mg 1x/dag), dulaglutide (0,75 of 1,5 mg 1x/week), albiglutide (30 mg 1x/week), en exenatide-LAR (long acting release; 2 mg 1x/week). Singh (2016) voert meta-analyses uit voor de belangrijkste uitkomstmaten maar is erg terughoudend bij het poolen van resultaten en maakt niet altijd een optimale keuze met betrekking tot de statistische methode. Daarom zijn eigen meta-analyses uitgevoerd bij de in Nederland geadviseerde dosering (10 µg/dag exenatide, 2 mg/week exenatide-LAR, 30 mg/week albiglutide, 1,5 mg/week dulaglutide, 20 µg/d lixisenatide; Farmacotherapeutisch Kompas 2016). Voor liraglutide wordt in het algemeen 1,2 mg/dag geadviseerd maar zijn de resultaten bij 1,8 mg/dag vermeld omdat alleen bij deze hogere dosering data beschikbaar zijn. Er moet worden opgemerkt dat het onderscheid tussen kortwerkende en langwerkende GLP-1 receptor agonisten klinisch vooral consequenties heeft voor de doseringsfrequentie en niet of veel minder voor het nagestreefde effect dat uitgaat van continue verhoogde GLP-1 spiegels.

Glykemische controle (HbA1c; kritieke uitkomstmaat)

Na meta-analyse van de effecten op HbA1c van zowel kortwerkende als langwerkende GLP-1 receptor agonisten bij de geadviseerde dosering, en in vergelijking met basaal insuline, bedraagt het gemiddelde groepsverschil (figuur 1): MD= 0,07% (95% betrouwbaarheidsinterval, 95%BI= [-0,24; 0,10]; p=0,43; n=4594 patiënten), een klein en statistisch niet significant verschil in effectiviteit tussen GLP-1 receptor agonisten en basaal insuline. Er is echter sprake van grote statistische heterogeniteit (overall I² van 92%), waardoor de resultaten van de meta-analyse kritisch moeten worden beschouwd.

De hoge statistische heterogeniteit kan deels verklaard worden uit verschillen tussen de afzonderlijke GLP-1 receptor agonisten. Bij pooling van de resultaten voor exenatide is er geen statistische heterogeniteit (I² van 0%) en bedraagt het groepsverschil MD= 0,01 [-0,11; 0,13] (statistisch niet significant). Bij pooling van de resultaten voor liraglutide is het gemiddelde groepsverschil: MD= 0,03% [-0,15; 0,22] (statistisch niet significant; I²=73%). Effectschattingen (95%BI) op basis van twee van de drie RCT’s en na pooling zijn niet statistisch significant en overlappen niet met het door de werkgroep benoemde minimaal klinisch relevant verschil (0,5%). Bij pooling van de resultaten voor exenatide-LAR is het gemiddelde groepsverschil: MD= -0,34 [-0,50; -0,18] (I²=59%). Effectschattingen in de drie individuele RCT’s en na pooling zijn statistisch significant in het voordeel van de GLP-1 receptor agonist (exenatide-LAR), maar de effectschatting na pooling overlapt niet met het minimaal klinisch relevant verschil. Voor zowel dulaglutide als albiglutide is slechts een enkele RCT beschikbaar en is beoordeling van de effectiviteit onzeker. Voor dulaglutide wordt een statistisch significant en mogelijk klinisch relevant verschil in HbA1c waargenomen in het voordeel van de GLP-1 receptor agonist. Voor albiglutide wordt een klein, statistisch significant maar niet klinisch relevant, verschil waargenomen in het voordeel van basaal insuline. Alleen voor lixisenatide wordt een statistisch significant en mogelijk klinisch relevant verschil in HbA1c waargenomen, en dit verschil is in het voordeel van basaal insuline. Lixisenatide heeft mogelijk een enigszins lagere effectiviteit in het reduceren van HbA1c dan basaal insuline, maar deze conclusie is gebaseerd op de resultaten van een enkele RCT (Rosenstock, 2016) en derhalve onzeker.

Samenvattend suggereren de resultaten een vergelijkbare effectiviteit in reductie van HbA1c gedurende 26 (±10) weken tussen GLP-1 receptor agonisten en basaal insuline. Langere termijn data zijn slechts beperkt beschikbaar maar geven een vergelijkbaar beeld: gemiddelde groepsverschillen voor HbA1c variëren tussen -0,45% en 0,19% bij een studieduur tot drie jaar (Bunck, 2009; Gough, 2014; Weissman, 2014; Giorgino, 2015; Diamant, 2014; zie appendix in Singh, 2016). Tenslotte geven ook responder analyses (proportie patiënten met HbA1c ≤7% bij studie einde) aan dat er geen grote verschillen zijn in effectiviteit tussen GLP-1 receptor agonisten en basaal insuline: in drie van de zeven RCT’s die deze uitkomstmaat rapporteren bij een studieduur van 26 weken wordt een hogere respons gemeten na behandeling met GLP-1 receptor agonist (7 tot 21% hoger dan bij insulinebehandeling; Diamant, 2010; Inagaki, 2012; Russell-Jones, 2009), terwijl in de overige vier RCT’s een hogere respons wordt gevonden na insulinebehandeling (2 tot 16% hoger; Heine, 2005; D’Alessio, 2015; Gough, 2014; Rosenstock, 2016; zie appendix in Singh, 2016).

Figuur 1 Meta-analyse en forest plot van het effect van GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met basaal insuline op HbA1c afname ten opzichte van baseline

Gemiddeld groepsverschil (MD, mean difference) bij een studieduur van 26 (±10) weken. Vergelijking van GLP-1 receptor agonisten met insuline glargine, behalve in Davies (2013) en Gough (2014) waarin wordt vergeleken met respectievelijk insuline detemir en insuline degludec. Patiënten aantallen ter illustratie. Vanwege de grote statistische heterogeniteit moet de meta-analyse kritisch worden beschouwd (zie de hoofdtekst; random effects model, overall statistische heterogeniteit I² = 92%). Gebaseerd op Singh (2016) met modificaties (pooling, random effects model, correctie van betrouwbaarheidsinterval bij Rosenstock, 2016). Afkortingen: Exe 10 (exenatide 10 µg 2x/dag), ExeL 2 (exenatide-LAR 2 mg 1x/week), Lir 1,8 (liraglutide 1,8 mg 1x/dag), Alb 30 (albiglutide 30 mg 1x/week), Dul 1,5 (dulaglutide 1,5 mg 1x/week), Lix 20 (lixisenatide 20 µg 1x/dag).

Hypoglykemie (bevestigde symptomatische hypoglykemie- kritieke uitkomstmaat)

De RCT’s hanteren verschillende definities voor hypoglykemische episodes en niet altijd is duidelijk of symptomatische hypoglykemie wordt bedoeld of is de veronderstelde hypoglykemie niet bevestigd met een bloedglucosemeting (zie tabel S5 in Singh. 2016). Een bevestigde hypoglykemie is een hypoglykemie die is gedocumenteerd met een bloedglucosemeting (lage bloedsuikerwaarde, drempelwaarden tussen 3,0 tot 3,9 mmol/l worden gehanteerd) of waarbij sprake is van een noodzaak voor hulp door anderen. Bij noodzaak voor hulp door anderen wordt gesproken van een ernstige hypoglykemische episode. Weismann (2014), Giorgino (2015) en Rosenstock (2016) hanteren een betrekkelijk hoge drempelwaarde van 3,9 mmol/l. Hierdoor ontstaat een overschatting van het aantal hypoglykemieën, zeker als het gaat om episodes die alleen door een glucosemeting zijn vastgelegd. In dit kader is het belangrijk op te merken dat vrijwel alle RCT’s (met uitzondering van Russell-Jones, 2009) open-label studies zijn: omdat blindering ontbreekt zullen patiënten in de basaal insuline groep vaker hun bloedglucose controleren dan patiënten in de GLP-1 receptor agonist groep. Hierdoor kan het beeld van het aantal gerapporteerde hypoglykemieën vertekend zijn ten nadele van behandeling met basaal insuline, met name voor de incidentie van asymptomatische hypoglykemieën.

Bevestigde symptomatische hypoglykemie (totaal, nachtelijk)

Singh (2016) bevat geen analyse van nachtelijke hypoglykemie. Na meta-analyse van het effect van GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met basaal insuline op het risico van hypoglykemie (verschillende definities), bedraagt het overall relatieve risico (figuur 2): RR= 0,49 (95%BI= [0,33; 0,71]; p=0,0002; n=5564 patiënten), een statistisch significant en klinisch relevant verschil in het voordeel van de GLP-1 receptor agonisten. Er is echter sprake van grote statistische heterogeniteit (overall I² van 91%), waardoor de resultaten van de meta-analyse kritisch moeten worden beschouwd. Als de meta-analyse wordt beperkt tot de zeven RCT’s die bevestigde symptomatische hypoglykemie rapporteren (n=3.541 deelnemers), is het gemiddelde relatieve risico: RR= 0,56 (95% BI= [0,39; 0,81]; p=0,002; I²=81%). In de drie resterende RCT’s wordt een afwijkende of onduidelijke definitie gehanteerd voor hypoglykemie, en bedraagt het gemiddelde relatieve risico: RR= 0,39 (95%BI= [0,18; 0,86]; p=0,02; I²=95%). In beide subgroepanalyses is er sprake van grote statistische heterogeniteit. De effectschattingen (95%BI) zijn statistisch significant en klinisch relevant, maar overlappen met het minimaal klinisch relevant verschil (een verschil in risico van 25%; zie Relevante uitkomstmaten onder Zoeken en selecteren). Deze resultaten laten een aanzienlijk lager risico zien op niet-ernstige symptomatische hypoglykemie bij behandeling met een GLP-1 receptor agonist in vergelijking tot basaal insuline. De verlaging met gemiddeld 50% van het risico op niet-ernstige symptomatische hypoglykemie lijkt klinisch relevant, maar kan vertekend zijn door onevenredigheid in het aantal glucosemetingen. Er zijn grote verschillen in uitkomsten tussen de individuele RCT’s. Opvallend genoeg rapporteren met name studies waar geen SU-derivaten als comedicatie gebruikt werden een lager hypoglykemierisico van GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met insuline (Gough, 2014; Rosenstock, 2016). Als gebruik van SU-derivaten wel was toegestaan, rapporteren slechts twee onderzoeken minder hypoglykemieën in de met GLP-1 receptor agonisten behandelde groep (Diamant, 2010; D’Allesio, 2015), maar de overige vijf studies vinden geen verschil in hypoglykemieën tussen GLP-1 receptor agonisten en insuline (Davies, 2009; Russel-Jones, 2009; Weissman, 2014; Davies, 2013; Giorgino, 2015). Conclusies voor de individuele GLP-1 receptor agonisten zijn onzeker door een gebrek aan data.

Ernstige hypoglykemie.

Ernstige hypoglykemische episodes zijn zeldzaam, zowel in patiënten behandeld met een GLP-1 receptor agonist als patiënten behandeld met basaal insuline: in totaal bij 41 patiënten in 10 RCT’s (20 en 21 patiënten bij behandeling met respectievelijk GLP-1 receptor agonist en basaal insuline), en afwezig bij deelnemers in vijf RCT’s (Bunck, 2009; Diamant, 2014; Inagaki, 2012; Davies, 2013; Araki, 2015). Deze resultaten laten geen conclusie toe over het risico op ernstige hypoglykemie bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten in vergelijking tot basaal insuline. Door de te geringe studieomvang (te laag aantal events, onvoldoende statistische power) is een betrouwbare uitspraak niet mogelijk.

Samenvattend laten deze resultaten een lager risico zien op niet-ernstige symptomatische hypoglykemie bij behandeling met een GLP-1 receptor agonist in vergelijking tot basaal insuline, maar is geen uitspraak mogelijk met betrekking tot het risico op ernstige hypoglykemie. Daarnaast kan geen eenduidige kwantitatieve uitspraak worden gedaan over de mate waarin een GLP-1 receptor agonist het risico op symptomatische hypoglykemie verlaagt; er worden grote verschillen waargenomen tussen de RCT’s en er bestaat een reëel risico op vertekening door onevenredigheid in het aantal glucosemetingen tussen de behandelarmen.

Figuur 2 Meta-analyse en forest plot van het effect van GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met basaal insuline op het risico op hypoglykemie

Relatief risico (RR, risk ratio) bij studie einde (26 ±10 weken; 52 weken in Weissman, 2014 en Giorgino, 2015). Er wordt onderscheid gemaakt tussen bevestigde symptomatische hypoglykemie (confirmed symptomatic: symptomen plus BG <3,0 tot 3,1 mmol/l of in Weismann, Giorgino en Rosenstock, symptomen plus BG <3,9 mmol/l) en hypoglykemie met een andere of onduidelijke definitie (other or unclear definition). Vergelijking van GLP-1 receptor agonisten met insuline glargine, behalve in Davies (2013) en Gough (2014) waarin wordt vergeleken met respectievelijk insuline detemir en insuline degludec. Vanwege de grote statistische heterogeniteit moet de meta-analyse kritisch worden beschouwd (zie de hoofdtekst). Random effects model (overall statistische heterogeniteit, I² = 91%). Gebaseerd op Singh (2016) met modificaties (: risk ratio, pooling, gebruik van data met betrekking tot bevestigde symptomatische hypoglykemie indien beschikbaar in de originele publicaties). Afkortingen: Lix 20 (lixisenatide 20 µg 1x/dag), Lir 1,8 (liraglutide 1,8 mg 1x/dag), Dul 1,5 (dulaglutide 1,5 mg 1x/week), Alb 30 (albiglutide 30 mg 1x/week), ExeL 2 (exenatide-LAR 2 mg 1x/week), Exe 10 (exenatide 10 µg 2x/dag).

Diabetes-gerelateerde complicaties (kritieke uitkomstmaat)

Naast het verhogen van de kwaliteit van leven, is hoofddoel van behandeling het reduceren van micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit, met name hart- en vaatziekten maar ook retinopathie, nefropathie, en bijvoorbeeld voetcomplicaties. Doordat de RCT’s een korte looptijd hebben, stringente inclusie- en exclusiecriteria hanteren en veelal hoog-risicopatiënten uitsluiten, zijn micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit laag. Er overlijden nauwelijks personen in de RCT’s, slechts drie RCT’s rapporteren in totaal minder dan tien sterfgevallen, en bij minder dan 50 patiënten is sprake van cardiovasculaire morbiditeit (op een totaal van 6630 patiënten), waarbij de aantallen vrijwel gelijk verdeeld zijn over de behandelgroepen. Omvang en looptijd van de RCT’s zijn onvoldoende om een uitspraak te kunnen doen over de relatieve effectiviteit van GLP-1 receptor agonisten (in vergelijking met basaal insuline) in relatie tot micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit.

De veiligheid van GLP-1 receptor agonisten is ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG; NHG 2017).

Bijwerkingen (ernstige bijwerkingen – kritieke uitkomstmaat)

Het percentage patiënten met adverse events (AE’s), waaronder bijwerkingen van medicatie, is vergelijkbaar tussen de behandelgroepen: 65 tot 93% (gemiddeld 76%) in de GLP-1 receptor agonist groepen versus 49 tot 82% (gemiddeld 63%) in de basaal insuline groepen (11 RCT’s). In de GLP-1 receptor agonist groepen zijn de AE’s vaker gerelateerd aan de medicatie: gemiddeld 55% in vergelijking tot 11% in de basaal insuline groepen (3 RCT’s). Een groter aantal patiënten trekt zich terug uit de RCT vanwege een AE in de GLP-1 receptor agonist groepen: 2 tot 14% (gemiddeld 6,1%) versus 0 tot 5% (gemiddeld 1,9%) van de patiënten in de basaal insuline groepen (14 RCT’s). Er lijkt geen verschil te bestaan in frequentie van ernstige AE’s (SAE’s; kritieke uitkomstmaat): 2,8 tot 8,8% (gemiddeld 4,8%) in de GLP-1 receptor agonist groepen, en 2,0-10,7% (gemiddeld 4,9%) in de basaal insuline groepen (11 RCT’s).

Afgezien van micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit (zie onder Diabetes-gerelateerde complicaties) wordt nauwelijks andere morbiditeit gemeld. In tien RCT’s wordt geen pancreatitis gerapporteerd, terwijl in vier RCT’s in totaal zes gevallen van pancreatitis worden geconstateerd. In twee RCT’s worden drie gevallen van pancreas kanker beschreven, geen van de RCT’s vindt aanwijzingen voor schildklierkanker.

De meest voorkomende AE’s zijn milde gastro-intestinale bijwerkingen, en deze treden statistisch significant vaker op bij patiënten behandeld met GLP-1 receptor agonisten (gebaseerd op 12 RCT’s): misselijkheid (9 tot 57%, gemiddeld 25% in GLP-1 receptor agonist groep versus 1 tot 9%, gemiddeld 3% in basaal insuline groep), braken (4 tot 18%, gemiddeld 9% versus 0.4 tot 9%, gemiddeld 2%), en diarree (7 tot 19%, gemiddeld 11% versus 1 tot 12%, gemiddeld 4,5%). Een viertal RCT’s rapporteert daarnaast een hogere frequentie van huidreacties bij de injectieplaats bij gebruik van GLP-1 receptor agonisten: 8 tot 35% (gemiddeld 19%) in vergelijking met 2 tot 2,5% (gemiddeld 1,1%) bij injectie van basaal insuline. Verkoudheid lijkt vergelijkbaar vaak voor te komen in de behandelgroepen (gemiddeld 13% in de GLP-1 receptor agonist groepen versus 14% in de basaal insuline groepen).

Deze resultaten laten een klinisch relevant hoger risico zien op gastro-intestinale bijwerkingen en huidreacties bij de injectieplaats bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met basaal insuline. Door de stringente inclusie- en exclusiecriteria van de RCT’s, en hun geringe omvang en korte looptijd kan geen betrouwbare uitspraak worden gedaan over het risico op zeldzame (ernstige) en/of lange termijn AE’s bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met basaal insuline. Bijwerkingen zijn daarom ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag met betrekking tot de langetermijnveiligheid van GLP-1 receptor agonisten, DPP-4-remmers en SGLT-2-remmers (zie analyse NHG; NHG 2017).

Verandering in lichaamsgewicht (belangrijke uitkomstmaat)

Alle RCT’s laten een afname in lichaamsgewicht zien bij behandeling met een GLP-1 receptor agonist (gemiddelde afname met 0,5 tot 5,5 kg in 26±10 weken) en alle RCT’s behalve Gurkan (2014) een toename bij behandeling met basaal insuline (gemiddelde toename met 0,3 tot 3,0 kg; zie appendix in Singh, 2016). In alle RCT’s is er sprake van een statistisch significant verschil in gewichtsverandering ten opzichte van baseline tussen patiënten behandeld met een GLP-1 receptor agonist en patiënten behandeld met basaal insuline (zie figuur 3). Na meta-analyse bedraagt het gemiddelde groepsverschil (MD): MD= -3,7 kg (95%BI= [-4,3; -3,0]; p<0,000001; n= 6295 patiënten), statistisch significant in het voordeel van de GLP-1 receptor agonisten. Bij het beoordelen van de effectgrootte en bewijskracht (GRADE) is de werkgroep uitgegaan van een grens voor klinische besluitvorming mede gebaseerd op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht, en is een grens gehanteerd van 2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (2,2 kg uitgaande van het gemiddelde gewicht van 88 kg; zie Relevante uitkomstmaten onder Zoeken en selecteren). Het gemiddelde gewichtsvoordeel (na pooling) van 3,7 kg na 26±10 weken behandeling met een GLP-1 receptor agonist ten opzichte van basaal insuline ligt boven deze door de werkgroep gehanteerde grens voor klinische besluitvorming van 2,2 kg, en de effectschattingen (95% BI) in vrijwel alle RCT’s en na pooling overlappen niet met de grens voor klinische besluitvorming. Behandeling met een GLP-1 receptor agonist voorkwam dus de gewichtstoename die bij vergelijkbare verbetering van de glucoseregulatie met basaal insuline werd gezien en leidde vaker tot afname van het lichaamsgewicht. Langere termijn data zijn slechts beperkt beschikbaar maar geven een vergelijkbaar beeld: groepsverschillen voor gewichtsverandering na een jaar behandeling variëren tussen -3,3 en -5,3 kg (vier RCT’s; Bunck 2009, Gough 2014, Weissman 2014, Giorgino 2015), en na drie jaar behandeling tussen -4,5 en -7,8 kg (twee RCT’s; Bunck 2009, Diamant 2014; zie appendix in Singh 2016).

Samenvattend suggereren de resultaten een klinisch relevant voordeel voor behandeling met een GLP-1 receptor agonist in vergelijking met basaal insuline, bij de regulatie van het lichaamsgewicht en het vermijden van een gewichtstoename. Er kan geen uitspraak worden gedaan over eventuele verschillen tussen individuele GLP-1 receptor agonisten.

Figuur 3 Meta-analyse en forest plot van het effect van GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met basaal insuline op verandering in lichaamsgewicht ten opzichte van baseline

Gemiddeld groepsverschil (MD, mean difference) bij een studieduur van 26 (±10) weken. Vergelijking van GLP-1 receptor agonisten met insuline glargine, behalve in Davies (2013) en Gough (2014) waarin wordt vergeleken met respectievelijk insuline detemir en insuline degludec. Patiënten aantallen ter illustratie. Vanwege de grote statistische heterogeniteit moet de meta-analyse kritisch worden beschouwd (zie de hoofdtekst). Random effects model (overall statistische heterogeniteit, I² = 92%). Gebaseerd op Singh (2016) met modificaties (: pooling, random effects model, correctie van betrouwbaarheidsinterval bij Rosenstock 2016). Afkortingen: Exe 10 (exenatide 10 µg 2x/dag), ExeL 2 (exenatide-LAR 2 mg 1x/week), Lir 1,8 (liraglutide 1,8 mg 1x/dag), Alb 30 (albiglutide 30 mg 1x/week), Dul 1,5 (dulaglutide 1,5 mg 1x/week), Lix 20 (lixisenatide 20 µg 1x/dag).

Ziekenhuisopname (belangrijke uitkomstmaat)

Geen van de RCT’s rapporteert het aantal ziekenhuisopnames als uitkomstmaat (Singh (2016).

Cardiovasculair risico (Effect op bloeddruk en lipiden (belangrijke uitkomstmaat)

Effecten op bloeddruk worden vermeld in zeven van de vijftien RCT’s (Davies, 2009; Diamant, 2010 en 2014; Davies, 2013; Russell-Jones, 2009; Weissman, 2014; Giorgino, 2015; Araki, 2015). In alle gevallen is er sprake van een verandering van de systolische bloeddruk in het voordeel van behandeling met de GLP-1 receptor agonist ten opzichte van basaal insuline (groepsverschillen variëren tussen -0,3 en -4,5 mmHg, in zes van de zeven RCT’s is het groepsverschil groter dan 2 mmHg). In drie van de zeven RCT’s is het verschil ook statistisch significant (gemiddeld groepsverschil na 26 weken behandeling tussen -3,6 en -4,5 mmHg; Davies, 2009; Davies, 2013; Russell-Jones, 2009). De betrouwbaarheidsintervallen rondom de gemiddelde groepsverschillen bevatten het minimale klinische relevante verschil van 5 mmHg. In geen van de RCT’s wordt een statistisch significant verschil in verandering van diastolische bloeddruk waargenomen tussen behandeling met GLP-1 receptor agonist en behandeling met basaal insuline (groepsverschillen variëren tussen -1,4 en 1,0 mmHg). Effecten op lipiden (cholesterol en triglyceriden) worden eveneens gerapporteerd in zeven RCT’s (Davies, 2009; Gurkan, 2014; Diamant, 2010 en 2014; Inagaki, 2012; Davies, 2013; Weissman, 2014; Giorgino, 2015). HDL-cholesterol verandert nauwelijks, het gemiddelde groepsverschil varieert tussen -0,13 tot 0,03 mmol/l en is in alle gevallen statistisch niet significant. Er is sprake van een lichte verbetering in LDL-cholesterol in het voordeel van behandeling met GLP-1 receptor agonist (gemiddeld groepsverschil varieert tussen -0,04 en -0,2 mmol/l), maar het groepsverschil bereikt slechts in twee RCT’s statistische significantie (Davies, 2009; Inagaki, 2012). De verandering in concentratie triglyceriden is licht in het nadeel van behandeling met GLP-1 receptor agonist, het gemiddelde groepsverschil varieert tussen 0,0 en 0,46 mmol/l maar bereikt in geen van de RCT’s statistische significantie.

Samenvattend suggereren deze resultaten dat behandeling met GLP-1 receptor agonist leidt tot een lichte en mogelijk klinisch relevante daling in systolische bloeddruk in vergelijking met behandeling met basaal insuline, terwijl er geen klinisch relevante verschillen lijken te bestaan tussen de twee behandelopties in de effecten op diastolische bloeddruk en het lipidenprofiel. In hoeverre de als klinisch relevant geachte daling van de systolische bloeddruk zich vertaalt in daadwerkelijke cardiovasculaire risicoreductie kan niet worden bepaald.

Patiënttevredenheid en kwaliteit van leven (belangrijke uitkomstmaten)

Slechts drie RCT’s rapporteren een maat voor kwaliteit van leven en/of patiënttevredenheid (Diamant, 2010 en 2014; Davies, 2013; Giorgino, 2015, Yu, 2016). Diamant (2010) onderzoekt zowel kwaliteit van leven als patiënttevredenheid, met in totaal vijf vragenlijsten (impact of weight on quality of life-lite, IWQOL-Lite; EuroQol instrument, EQ-5D; binge eating scale, BES; en diabetes treatment satisfaction questionnaire -status version, DTSQs), maar rapporteert hierover alleen in de tekst (data not shown). Er worden geen statistisch significante verschillen tussen de twee behandelgroepen waargenomen in de totaalscores en vrijwel alle afzonderlijke domeinen van genoemde instrumenten. Op een domein van de IWQOL-Lite (gevoel van eigenwaarde; self-esteem), en op een domein van de EQ-5D (ADL-activiteiten) worden statistisch significant verschillen gerapporteerd, in beide gevallen in het voordeel van de GLP-1 receptor agonist. Omdat effectgroottes niet worden vermeld kan niet worden beoordeeld of het gaat om klinisch relevante verschillen. Davies (2013) onderzoekt de effecten op kwaliteit van leven met twee vragenlijsten (Psychological General Well Being index, PGWBI; en IWQOL-Lite), en vindt alleen een statistisch significant verschil in totaalscore op de IWQOL-Lite. Dit verschil is in het voordeel van behandeling met GLP-1 receptor agonist (gemiddeld groepsverschil, MD= 3,4 [0,7; 6,1]; p=0,015), maar het groepsverschil is klein, en ook aanzienlijk kleiner dan een halve standaarddeviatie, de GRADE default grens voor klinische relevantie bij continue uitkomstmaten (zie het onderdeel Relevante uitkomstmaten onder Zoeken en selecteren). In de RCT van Giorgino (2015) worden de effecten op kwaliteit van leven onderzocht met vier vragenlijsten (Impact of Weight on Self-Perception, IW-SP; Ability to Perform Physical Activities of Daily Living, APPADL; EQ-5D; Adult Low Blood Sugar Survey, ALBSS / HFS), en de uitkomsten gerapporteerd in een vervolgpublicatie (Yu 2016). Bij een behandelduur van 52 weken worden statistisch significante verschillen waargenomen op de APPADL (gemiddeld groepsverschil, MD=5,5; p<0,05), EQ-5D (UK-index; MD=0,05; p<0,05), ALBSS (MD=-3,2; p<0,05) en ALBSS-subschalen (ALBSS-Worry en ALBSS-Behaviour, respectievelijk MD=-1,8 en MD=-1,3; p-waarden <0,05). Er worden geen statistisch significante verschillen waargenomen op IW-SP (MD=2,6) en EQ-5D (VAS; MD=2,1). In alle gevallen zijn de groepsverschillen in het voordeel van behandeling met GLP-1 receptor agonist, maar de groepsverschillen zijn kleiner dan een halve standaarddeviatie en daarmee waarschijnlijk klinisch niet relevant (zie voor aanvullende schattingen van het minimaal klinisch relevant verschil ook Hayes, 2012; Hayes, 2015; Tsiplova, 2016; Starqardt, 2009).

Deze resultaten suggereren dat behandeling met GLP-1 receptor agonisten in het algemeen een positieve invloed heeft op patiënttevredenheid en kwaliteit van leven, in vergelijking met behandeling met basaal insuline, maar de verschillen zijn klein en daarom waarschijnlijk niet klinisch relevant.

Kosten (belangrijke uitkomstmaat)

Geen van de RCT’s rapporteert kosten of kosteneffectiviteit.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht (GRADE-methodiek) is bepaald per uitkomstmaat, de nummering verwijst naar de opeenvolgende literatuurconclusies:

1. Glykemische controle (verandering in HbA1c): de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (geen blindering van interventie, mogelijke invloed op dosering insuline en daarmee op HbA1c). Omdat de effectschattingen (95% BI) in het merendeel van de individuele RCT’s en na pooling niet overlappen met het door de werkgroep benoemde minimaal klinisch relevant verschil is downgraden vanwege imprecisie of vanwege inconsistentie niet nodig (ondanks de grote statistische heterogeniteit: zie figuur 1). De bewijskracht is MATIG.
2. Symptomatische hypoglykemie (niet-ernstige symptomatische hypoglykemie): de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (geen blindering van interventie, mogelijke invloed op dosering insuline en op optreden en rapportage van hypoglykemische episodes, mede door onevenredigheid in het aantal glucosemetingen). De bewijskracht is MATIG.
3. Frequente bijwerkingen (gastro-intestinale bijwerkingen en huidreacties): de bewijskracht is niet verlaagd vanwege RoB, inconsistentie, indirectheid, imprecisie of publicatiebias. Het ontbreken van blindering van de interventie leidt mogelijk tot enige bias in rapportage van bijwerkingen, maar gezien het grote risicoverschil tussen de behandelgroepen, beïnvloedt dit naar inschatting van de werkgroep de zekerheid in de conclusie niet. De bewijskracht is HOOG.
4. Zeldzame (ernstige) en/of lange termijn bijwerkingen en complicaties: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (grotendeels ontbreken van hoog-risicopatiënten in studiepopulatie) en met 2 niveaus vanwege ernstige imprecisie (te geringe studieomvang, te korte studieduur). De bewijskracht is ZEER LAAG.
5. Gewichtsverandering: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (geen blindering van interventie, mogelijke invloed op dosering insuline en daarmee op gewichtsverandering). Bij het beoordelen van imprecisie en inconsistentie is de werkgroep uitgegaan van een grens voor klinische besluitvorming mede gebaseerd op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht (2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline oftewel 2,2 kg; zie Relevante uitkomstmaten onder Zoeken en selecteren). Omdat de effectschattingen (95% CI) in de meeste individuele RCT’s en na pooling de grens voor klinische besluitvorming niet of nauwelijks overschrijden is downgraden vanwege imprecisie of vanwege inconsistentie niet nodig (ondanks de grote statistische heterogeniteit: zie Figuur 3). De bewijskracht is MATIG.
6. Cardiovasculaire risicofactoren (bloeddruk, lipiden): de bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd vanwege ernstige indirectheid (ontbreken van patiënten met hoog cardiovasculair risico; onduidelijkheden met betrekking tot cardiovasculair risicomanagement). De bewijskracht is LAAG.
7. Patiënttevredenheid en (obesitas-gerelateerde) kwaliteit van leven: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (geen blindering van interventie, mogelijke invloed op de PRO’s voor patiënttevredenheid en kwaliteit van leven), 1 niveau voor imprecisie (overlap met het minimaal klinisch relevant effect), en 1 niveau vanwege indirectheid (grotendeels ontbreken van complexe patiënten). De bewijskracht is ZEER LAAG.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten bij behandeling van volwassen personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat), van de toevoeging van een GLP-1 receptor agonist, in vergelijking tot toevoeging van langwerkend (basaal) insuline?

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte glykemische controle (afname HbA1c), bevestigde symptomatische hypoglykemieën, diabetes-gerelateerde complicaties (mortaliteit; micro- en macrovasculaire morbiditeit [HVZ, retinopathie, nefropathie, voetcomplicaties, erectiele disfunctie]), en ernstige bijwerkingen (SAE’s inclusief kanker en pancreatitis) voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten. Cardiovasculair risico (bloeddruk; lipiden), niet-ernstige bijwerkingen (milde AE’s; drop-outs als gevolg van AE’s), hypoglykemieën (totaal van symptomatisch en niet-symptomatisch, ernstig en niet-ernstig; niet-symptomatische hypoglykemieën), verandering in lichaamsgewicht, patiënttevredenheid, verandering in kwaliteit van leven (QoL), kosten (effectiviteit) en ziekenhuisopname werden benoemd als voor de besluitvorming belangrijke (maar niet kritieke) uitkomstmaten.

De veiligheid van GLP-1 receptor agonisten is ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG; NHG 2017).

De analyse van hypoglykemische episodes richt zich primair op door glucosemeting bevestigde hypoglykemie, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen symptomatische hypoglykemie (onderscheid tussen totaal en nachtelijk, en tussen ernstig, waarbij hulp van anderen noodzakelijk is, en niet-ernstig) en niet-symptomatische hypoglykemie.

Een hypoglykemie waarbij sprake is van een noodzaak voor hulp door anderen, maar waarbij een bloedglucosemeting ontbreekt, wordt in principe ook tot de categorie bevestigde hypoglykemie gerekend.

Verandering in HbA1c is geanalyseerd ten opzichte van baseline (groepsverschil) als een continue uitkomstmaat, en als percentage responders (groepsverschil; proportie met HbA1c ≤7% [53,0 mmol/mol]). Responder analyses gebaseerd op combinaties van de uitkomstmaten HbA1c, hypoglykemie en gewichtsverandering zijn niet meegenomen.

Tenzij anders vermeld (zie hieronder) werden de door de internationale GRADE working group voorgestelde default grenzen gehanteerd voor klinische relevantie: een verschil in relatief risico van 25% bij dichotome uitkomstmaten, en een verschil van een halve standaarddeviatie voor continue uitkomstmaten. Conform de recente NICE-richtlijn Type 2 diabetes in adults: management (NICE, 2015) definieerde de werkgroep 5 mmol/mol (0,5%) als een minimaal klinisch relevante verandering in HbA1c. Voor verandering in lichaamsgewicht werd een grens voor klinische besluitvorming gedefinieerd mede op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht. De werkgroep was van mening dat een toename in lichaamsgewicht als ongewenst moest worden beschouwd, niet louter uit gezondheidsoverwegingen, maar met name ook gelet op kwaliteit van leven en motivering om de bereikte verbetering van de glucoseregulatie op zijn minst te behouden. Daarom maakte de werkgroep bij het bepalen van de grens voor klinische besluitvorming onderscheid tussen een situatie waarin in beide behandelgroepen sprake was van gewichtstoename en de situatie waarin er slechts in een van beide behandelgroepen sprake was van een gewichtstoename. Bij een gewichtstoename in beide behandelgroepen werd een verschil in gewichtstoename van 5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (4 tot 5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg) als grens voor klinische besluitvorming gehanteerd (zie Jensen 2014). Als er in de ene behandelgroep sprake was van een gewichtstoename terwijl in de andere behandelgroep het gewicht constant bleef of afnam, werd een minder strenge grens voor klinische besluitvorming gehanteerd bij 2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (tussen 2 en 2,5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg). Bij een gewichtsafname in beide behandelgroepen geldt in principe de strengere grens voor klinische besluitvorming bij 5% gewichtsverandering, deze situatie deed zich echter niet voor.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID, Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 4 mei 2016 met relevante zoektermen gezocht vanaf het jaar 2000 naar systematische reviews (SR’s) en RCT’s die de waarde van GLP-1 receptor agonisten vergelijken met insuline bij de behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine. De zoekactie is een gecombineerde zoekactie voor de vergelijking tussen GLP-1 receptor agonisten en basaal insuline (deze module) en de vergelijking tussen GLP-1 receptor agonisten en bolus insuline (zie module GLP-1 receptor agonist versus bolus insuline). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 364 treffers op, en een actualisering van de zoekactie (beperkt tot PubMed as supplied by publisher; zie zoekverantwoording) op 2 november 2016 nog eens 12 treffers. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: volwassenen met type 2 diabetes, onvoldoende resultaat bij behandeling met metformine met of zonder sulfonylureumderivaat (glykemische streefwaarden worden niet gehaald), vergelijking van het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist met het toevoegen van langwerkend (basaal) insuline, een door de werkgroep als relevant benoemde uitkomstmaat.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 54 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 53 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 1 studie definitief geselecteerd.

De literatuuranalyse is gebaseerd op een recente SR (Singh, 2016). Voor de studiekarakteristieken en resultaten van deze SR en beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) van de geïncludeerde studies wordt verwezen naar de publicatie van Singh (2016; inclusief de appendix). Een beknopt overzicht van de belangrijkste karakteristieken van de geïncludeerde studies, aangevuld met ontbrekende gegevens over enkele relevante uitkomstmaten (diabetes-gerelateerde complicaties, bijwerkingen, bloeddruk en lipiden, patiënttevredenheid en kwaliteit van leven) zijn opgenomen in de evidence-tabel.