Wat is de rol van thrombocytenaggregatieremmers in het cardiovasculair risicomanagement bij ouderen met diabetes?

In de Verenso-richtlijn en de richtlijn CVRM wordt op hoofdlijnen dezelfde aanbeveling gedaan. Thrombocytenaggregatieremming is niet zinvol als primaire preventie maar (in het algemeen) wél als secundaire preventie. Het advies van de Verenso-richtlijn is dan ook om behandeling met acetylsalicylzuur bij oudere diabetespatiënten te overwegen indien er sprake is van hart- en vaatziekten in de voorgeschiedenis. Het advies van de richtlijn CVRM is om acetylsalicylzuur in deze groep altijd voor te schrijven tenzij er een indicatie is voor orale antistolling. Het advies van de richtlijn CVRM is dus krachtiger maar dit verschil in toon kan worden verklaard door het verschil in doelgroep tussen de richtlijnen.

De doelgroep van de Verenso-richtlijn wordt gevormd door ouderen van overwegend hoge tot zeer hoge leeftijd die veelal chronisch ziek en kwetsbaar zijn (Verenso, 2011). Mensen in deze doelgroep hebben vaak uitgebreide comorbiditeit en toegenomen hulpbehoefte en een (relatief) korte resterende levensverwachting. De doelgroep van de richtlijn CVRM wordt daarentegen gevormd door de algemene bevolking van ≥70 jaar (NHG, 2011). Deze doelgroep bestaat voor een aanzienlijk deel uit zelfstandig wonende ouderen met geringe comorbiditeit en gemiddeld een lange resterende levensverwachting. Zowel comorbiditeit als levensverwachting zijn naar mening van de werkgroep belangrijke factoren om mee te wegen bij de beslissing om wel of geen acetylsalicylzuur voor te schrijven.

Het belang van comorbiditeit en levensverwachting voor wel of niet behandelen met acetylsalicylzuur

Er is brede consensus dat ouderen zonder - of met geringe - comorbiditeit baat kunnen hebben bij cardiovasculair risicomanagement. Ouderen zonder of met geringe comorbiditeit hebben immers een lange resterende levensverwachting waarin nog een aanzienlijke reductie van het (absolute) risico op complicaties te behalen is. Ouderen met veel comorbiditeit hebben daarentegen een korte levensverwachting waardoor slechts een kleine reductie van het risico op complicaties kan worden bereikt. Veel comorbiditeit en een korte resterende levensverwachting staan gelijk aan een korte time to benefit.

Bij individuele ouderen kan een groot verschil bestaan tussen de chronologische en biologische leeftijd. Sommige ouderen van hoge leeftijd zijn biologisch relatief jong en hebben nog een aanzienlijke resterende levensverwachting. Anno 2016 was de gemiddelde levensverwachting van een 80-jarige man 8 jaar en van een 85-jarige man 6 jaar (zie tabel). Deze levensverwachting is zelfs nog een aantal jaar langer als er geen of slechts geringe comorbiditeit bestaat. Voor vrouwen geldt dit eens te meer. De levensverwachting voor deze leeftijdsgroepen zal de komende jaren zeer waarschijnlijk nog verder stijgen. Zo nam de levensverwachting voor 80-jarigen tussen 2005 en 2015 met ongeveer anderhalf jaar toe en voor 85-jarigen met iets minder dan een jaar. Er zijn vooralsnog geen aanwijzingen dat deze groei (in landen met een hoog inkomensniveau) afvlakt of stopt (Oeppen, 2002; Hum, 2015).

De werkgroep is van mening dat bij geen of geringe niet-cardiovasculaire comorbiditeit en een lange resterende levensverwachting waarschijnlijk ook op (zeer) hoge leeftijd nog een relevante reductie van het (absolute) risico op nieuwe cardiovasculaire incidenten bereikt kan worden. In die groep is secundaire preventie met acetylsalicylzuur dan ook zinvol. Daar staat tegenover dat secundaire preventie met acetylsalicylzuur waarschijnlijk niet meer zinvol is bij ouderen met veel comorbiditeit en een geringe resterende levensverwachting - ook niet als deze personen chronologisch nog relatief jong zijn (70-79 jaar).

Inschatten van levensverwachting en absolute risicoreductie

In alle (nationale en internationale) richtlijnen over CVRM bij ouderen met diabetes mellitus spelen begrippen als kwetsbaarheid en levensverwachting een belangrijke rol bij de keuze van het CVRM-beleid. Op dit moment zijn er echter geen methoden beschikbaar om deze kenmerken betrouwbaar in te schatten. Binnen de ouderengeneeskunde en klinische geriatrie wordt soms gewerkt met het concept frailty maar ook voor dit concept zijn geen goede methoden beschikbaar. Over comorbiditeit is in de spreekkamer echter wel een goede indruk te krijgen. De werkgroep is van mening dat bij een individuele persoon een redelijke indruk van de resterende levensverwachting kan worden verkregen door zijn mate van comorbiditeit te combineren met de gemiddelde levensverwachting van zijn leeftijds- en geslachtsgenoten. Als de gemiddelde 85-jarige man een resterende levensverwachting van 6 jaar heeft (zie tabel), zal de levensverwachting van een 85-jarige man met veel comorbiditeit enkele jaren korter zijn en van een 85-jarige man met slechts geringe of geen comorbiditeit enkele jaren langer. Deze inschatting van de levensverwachting kan vervolgens worden gebruikt om een indruk te krijgen van de (absolute) risicoreductie die met acetylsalicylzuur bij een individueel persoon kan worden bereikt.

In 2009 verscheen de meta-analyse van de Antiplatelet Trialists’ Collaboration waarin 16 studies naar secundaire preventie met acetylsalicylzuur werden geïncludeerd (N=17.000; 3306 cardiovasculaire incidenten). In deze meta-analyse werd gevonden dat secundaire preventie met acetylsalicylzuur gepaard ging met een absolute risicoreductie van 1,5% per jaar (6,69% vs. 8,19%; NNT 67) voor ernstige cardiovasculaire incidenten (zie overzicht). Wanneer dit wordt geëxtrapoleerd, betekent het dat secundaire preventie met acetylsalicylzuur bij iemand met een levensverwachting van drie jaar leidt tot een totale (absolute) risicoreductie van ongeveer 4,5%, en bij iemand met een levensverwachting van zes jaar tot een totale (absolute) risicoreductie van ongeveer 9%. De behandelend arts kan dan vervolgens in overleg met de patiënt de afweging maken of de ingeschatte risicoreductie opweegt tegen de nadelen van de behandeling zoals bijvoorbeeld gebruik van meer medicijnen of bijwerkingen.

Bij deze werkwijze moeten echter twee belangrijke kanttekeningen geplaatst worden.

De werkwijze is een ruwe inschatting van de levensverwachting en heeft bij individuele personen waarschijnlijk een ruime marge van onzekerheid. De werkgroep is daarom van mening dat de werkwijze omzichtig toegepast moet worden en niet als enige overweging bij de keuze voor een beleid gebruikt moet worden. De werkgroep is tegelijkertijd echter van mening dat deze werkwijze een verbetering is van de bestaande praktijk waarin meestal alleen wordt gesproken over vitaal/niet-vitaal of kwetsbaar/niet-kwetsbaar en te verkiezen is boven het gebruik van niet of slechts beperkt gevalideerde meetinstrumenten.

Verder is het van belang om bij evaluatie van de mate van comorbiditeit rekening te houden met aandoeningen buiten de klassieke ziekteleer. Typisch geriatrische aandoeningen zoals cognitieve achteruitgang (ook zonder aanwezigheid van een dementiesyndroom), initiatiefverlies en apathie, mobiliteitsstoornissen en vallen (ook zonder aanwezigheid van een bekende neurologische aandoening), visus- en gehoorstoornissen zijn alle belangrijke tekenen van verlies van reservecapaciteit en toename van kwetsbaarheid. De werkgroep is daarom van mening dat bij alle ouderen met diabetes een indruk moet worden verkregen over de aanwezigheid van deze aandoeningen (zie ook module Screening op geriatrische syndromen) en dat zij moeten worden meegewogen bij bepaling van de mate van comorbiditeit en inschatting van de resterende levensverwachting.

Tabel: Gemiddelde resterende levensverwachting naar leeftijd en geslacht in 2016 (CBS 2017)

Toevoegen van protonpompremmer

In de Verenso-richtlijn wordt geadviseerd om kwetsbare ouderen die acetylsalicylzuur gebruiken een lage dosis protonpompremmer te geven ter preventie van bloedingen in de maag of het eerste deel van het duodenum (Verenso, 2011). In de richtlijn CVRM wordt zo’n aanbeveling niet gedaan (NHG, 2011). De NHG-Standaard Maagklachten (derde herziening) die enkele jaren later werd gepubliceerd bevat echter een aanbeveling die vergelijkbaar is met de Verenso-richtlijn. Volgens deze NHG-Standaard is een protonpompremmer bij acetylsalicylzuur als trombocytenaggregatieremmer geïndiceerd bij a) een leeftijd ≥80 jaar; b) een leeftijd ≥70 jaar en comedicatie met een hoger risico op maagcomplicaties; c) een leeftijd ≥60 jaar en een ulcus of complicatie daarvan in de voorgeschiedenis (Numans, 2013).

Het effect van protonpompremmers bij het gebruik van een lage dosis acetylsalicylzuur (≤100 mg per dag) is onderzocht in een aantal studies waaronder twee gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken bij mensen van westerse afkomst (Yeomans, 2008; Scheiman, 2011). In beide onderzoeken was de cumulatieve incidentie van peptische ulcera na 26 weken in de interventiegroep kleiner dan in de placebogroep (Yeomans (2008): 1,1% vs. 3,8%; Scheiman (2011): 0,6% vs. 6,1%). In een recente meta-analyse waarin ook cohortonderzoeken en patiënt-controleonderzoeken werden geïncludeerd werden vergelijkbare risicoreducties gevonden (Tran-Duy, 2015). De auteurs van deze meta-analyse vonden echter ook aanwijzingen voor publicatiebias. Bovendien werd de meta-analyse beperkt door de grote heterogeniteit van de onderzoeken. De auteurs concludeerden dat protonpompremmers waarschijnlijk de incidentie van peptische ulcera en gastro-intestinale bloedingen bij gebruik van acetylsalicylzuur verlagen maar zetten vraagtekens bij de klinische relevantie van dit effect omdat de aandoeningen in veel gevallen asymptomatisch waren (Tran-Duy, 2015).

Toevoegen van protonpompremmers heeft bij ouderen ook nadelen. Het draagt niet alleen bij aan polyfarmacie maar protonpompremmers verlagen ook de absorptie van verschillende geneesmiddelen, sporenelementen en vitamines (Masclee, 2014). De wetenschappelijke literatuur over deze laatste effecten is echter eveneens beperkt en er bestaat nog veel onduidelijkheid over de relevantie.

De werkgroep komt tot de conclusie dat zowel de voordelen als de nadelen van protonpompremmers bij gebruik van acetylsalicylzuur beperkt onderbouwd zijn. De werkgroep is echter van mening dat een geneesmiddel alleen moet worden toegevoegd bij een patiënt met reeds bestaande polyfarmacie als er een duidelijke indicatie is en een aannemelijk klinisch relevant effect. Hieruit volgt de aanbeveling van de werkgroep om protonpompremmers niet routinematig voor te schrijven aan oudere (diabetes)patiënten die acetylsalicylzuur ≤100 mg per dag gebruiken maar alleen op de volgende indicaties: a) peptisch ulcus of erosieve (reflux)oesofagitis in de voorgeschiedenis; b) gelijktijdig gebruik van een ander geneesmiddel dat het risico op gastro-intestinale complicaties vergroot, zoals andere antistollingsmiddelen (o.a.  coumarinederivaten en clopidogrel), NSAID’s, systemisch werkende corticosteroïden, SSRI's en spironolacton.

Stoppen van behandeling

De werkgroep heeft ervoor gekozen om hier alleen in te gaan op de indicaties om cardiovasculair risicomanagement bij ouderen met diabetes voor te schrijven. Daarnaast kunnen er echter redenen zijn om eerder voorgeschreven behandeling te stoppen, bijvoorbeeld (ernstige) bijwerkingen of een (sterk) verkorte levensverwachting. Hiervoor wordt verwezen naar de Multidisciplinaire Richtlijn Polyfarmacie bij ouderen (NHG, 2012).

Slotsom

Op grond van deze overwegingen volgt de werkgroep voor de behandeling met acetylsalicylzuur bij ouderen met diabetes de aanbevelingen van de Verenso-richtlijn (2011) en de richtlijn CVRM (NHG, 2011). De werkgroep is echter van mening dat inschatting van de comorbiditeit en resterende levensverwachting meer gewicht moet hebben in deze aanbevelingen en een grotere rol moet krijgen in de dagelijkse praktijk: zelfs levenslange behandeling met acetylsalicylzuur geeft waarschijnlijk maar een geringe toename van de hart- en vaatziektevrije levensverwachting op hoge leeftijd (Dorresteijn, 2016). Daarnaast is de werkgroep van mening dat protonpompremmers niet routinematig moeten worden voorgeschreven bij oudere diabetespatiënten die acetylsalicylzuur gebruiken.