Wat is de rol van statines in het cardiovasculair risicomanagement bij ouderen met diabetes?

In hoofdlijnen zijn de aanbevelingen van de Verenso-richtlijn en de richtlijn CVRM met elkaar te vergelijken: behandeling met een statine verlaagt de kans op cardiovasculaire ziekte. In de Verenso-richtlijn wordt daarbij een uitzondering gemaakt voor kwetsbare ouderen. Volgens de richtlijn moet aan deze groep alleen een statine voorgeschreven worden als de levensverwachting dit rechtvaardigt (levensverwachting >2 jaar) en als de risico’s van de medicatie acceptabel geacht worden. De aanbevelingen in de richtlijn CVRM om een risico-inventarisatie te verrichten impliceert daarentegen dat (bijna) alle ouderen >70 jaar met diabetes in aanmerking komen voor behandeling. Het advies van de richtlijn CVRM is dus krachtiger maar dit verschil in toon kan worden verklaard door het verschil in doelgroep tussen de richtlijnen.

De doelgroep van de Verenso-richtlijn wordt gevormd door ouderen van overwegend hoge tot zeer hoge leeftijd die veelal chronisch ziek en kwetsbaar zijn (Verenso 2011). Mensen in deze doelgroep hebben vaak uitgebreide comorbiditeit en toegenomen hulpbehoefte en een (relatief) korte resterende levensverwachting. De doelgroep van de richtlijn CVRM wordt daarentegen gevormd door de algemene bevolking van ≥70 jaar (NHG 2011). Deze doelgroep bestaat voor een aanzienlijk deel uit zelfstandig wonende ouderen met geringe comorbiditeit en gemiddeld een lange resterende levensverwachting. Zowel comorbiditeit als levensverwachting zijn naar mening van de werkgroep belangrijke factoren om mee te wegen bij de beslissing om wel of geen statine voor te schrijven. Hiermee sluit zij aan bij de Verenso-richtlijn. Tegelijkertijd denkt de werkgroep dat het criterium levensverwachting >2 jaar van de Verenso-richtlijn beter vervangen kan worden door een zo goed mogelijke en concrete inschatting van de absolute risicoreductie die met behandeling bereikt kan worden.

Het belang van comorbiditeit en levensverwachting voor wel of niet behandelen met een statine

Er is brede consensus dat ouderen met geen of geringe comorbiditeit baat kunnen hebben bij cardiovasculair risicomanagement. Ouderen met geen of geringe comorbiditeit hebben immers een lange resterende levensverwachting waarin nog een aanzienlijke reductie van het (absolute) risico op complicaties te behalen is. Ouderen met veel comorbiditeit hebben daarentegen een korte levensverwachting waardoor slechts een kleine reductie van het risico op complicaties kan worden bereikt. Veel comorbiditeit en een korte resterende levensverwachting staan gelijk aan een korte time to benefit.

Bij individuele ouderen kan een groot verschil bestaan tussen de chronologische en biologische leeftijd. Sommige ouderen van ≥80 jaar zijn biologisch relatief jong en hebben nog een aanzienlijke resterende levensverwachting. Anno 2016 was de gemiddelde levensverwachting van een 80-jarige man 8 jaar en van een 85-jarige man 6 jaar (zie tabel). Deze levensverwachting is zelfs nog een aantal jaar hoger als er geen of slechts geringe comorbiditeit bestaat. Voor vrouwen geldt dit eens te meer. De levensverwachting voor deze leeftijdsgroepen zal de komende jaren zeer waarschijnlijk nog verder stijgen. Zo nam de levensverwachting voor 80-jarigen tussen 2005 en 2015 met ongeveer anderhalf jaar toe en voor 85-jarigen met iets minder dan een jaar. Er zijn vooralsnog geen aanwijzingen dat deze groei (in landen met een hoog inkomensniveau) afvlakt of stopt (Oeppen 2002, Hum 2015).

Tabel: Gemiddelde resterende levensverwachting naar leeftijd en geslacht in 2016 (CBS 2017)

De werkgroep is van mening dat bij geen of geringe comorbiditeit en een lange resterende levensverwachting waarschijnlijk ook op (zeer) hoge leeftijd nog een relevante reductie van het (absolute) risico op nieuwe cardiovasculaire incidenten bereikt kan worden. In die groep kan preventie met een statine dan ook zinvol zijn. Daar staat tegenover dat preventie met een statine waarschijnlijk niet meer zinvol is bij ouderen met veel comorbiditeit en een geringe resterende levensverwachting - ook niet als deze personen chronologisch nog relatief jong zijn (70-79 jaar).

Inschatten van levensverwachting en absolute risicoreductie

In alle (nationale en internationale) richtlijnen over CVRM bij ouderen met diabetes mellitus spelen begrippen als kwetsbaarheid en levensverwachting een belangrijke rol bij de keuze van het beleid rond behandeling met statine. Op dit moment zijn er echter geen methoden beschikbaar om deze kenmerken betrouwbaar in te schatten. Binnen de ouderengeneeskunde en klinische geriatrie wordt soms gewerkt met het concept frailty maar ook voor dit concept zijn geen goede methoden beschikbaar. Over comorbiditeit is in de spreekkamer echter wel een goede indruk te krijgen. De werkgroep is van mening dat bij een individuele persoon een redelijke indruk van de resterende levensverwachting kan worden verkregen door zijn mate van comorbiditeit te combineren met de gemiddelde levensverwachting van zijn leeftijds- en geslachtsgenoten. Als de gemiddelde 85-jarige man een resterende levensverwachting van 6 jaar heeft (zie tabel), zal de levensverwachting van een 85-jarige man met veel comorbiditeit enkele jaren korter zijn en van een 85-jarige man met slechts geringe of geen comorbiditeit enkele jaren langer. Deze inschatting van de levensverwachting kan vervolgens worden gebruikt om een indruk te krijgen van de (absolute) risicoreductie die met een statine bij een individueel persoon kan worden bereikt.

In 2015 verscheen de meta-analyse van de Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration waarin 27 studies naar primaire en secundaire preventie met een statine werden geïncludeerd: 22 studies (N=134.537) waarin een statine werd vergeleken met een placebo en 5 studies (N=39.612) waarin een hoge dosis statine werd vergeleken met een lage dosis (in totaal voor de meta-analyse: N=174.149; 19% met diabetes; mediane follow-up 4,9 jaar; 24.957 cardiovasculaire incidenten/jaar). In deze meta-analyse werd gevonden dat een statine als primaire preventie het (absolute) risico op een ernstig cardiovasculair incident verlaagde met 0,4% per jaar (1,4% vs. 1,8%; NNT 250; per mmol afname in LDL) en als secundaire preventie met 1,0% per jaar (4,4% vs. 5,4%; NNT 100; per mmol afname in LDL). Bij patiënten met een zeer hoog risico op een cardiovasculair incident (≥30% in de eerste vijf jaar) was de absolute risicoreductie 2,2% per jaar (7,6% vs. 9,8%; NNT 45; per mmol afname in LDL). Het sterfterisico (voor alle doodsoorzaken) was in de interventiegroep 0,2% (per jaar) lager dan in de controlegroep: 2,3% vs. 2,5% (NNT 500; per mmol afname in LDL). Dit betekent dat statinebehandeling bij een levensverwachting van (bijvoorbeeld) drie jaar gepaard gaat met een totale (absolute) risicoreductie van 1,2-3,0% (per mmol afname in LDL) en bij een levensverwachting van zes jaar met een risicoreductie van 2,4-6,0% (per mmol afname in LDL). Als het risico op een cardiovasculair incident a priori zeer hoog is, zijn deze getallen groter (zie tabel 1). De behandelend arts kan vervolgens in overleg met de patiënt de afweging maken of de ingeschatte risicoreductie opweegt tegen de nadelen van de behandeling zoals bijvoorbeeld gebruik van meer medicijnen of bijwerkingen.

Tabel 1: Totale absolute risicoreductie en number needed to treat (NNT) van cardiovasculaire incidenten en sterfte door behandeling met een statine: schatting gebaseerd op literatuurgegevens (Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration, 2015) en levensverwachting (zie tekst).

^a Voor de berekening van het a-priori-risico gebruikte de Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration een eigen statistisch model (beschreven in de Supplementary appendix van de publicatie). Het a-priori-risico risico kan echter op vergelijkbare wijze worden bepaald met de risicotabellen van de richtlijn CVRM (NHG, 2011).

Bij deze werkwijze moeten echter drie belangrijke kanttekeningen geplaatst worden. De werkwijze is een ruwe inschatting van de levensverwachting en heeft bij individuele personen waarschijnlijk een ruime marge van onzekerheid. De werkgroep is daarom van mening dat de werkwijze omzichtig toegepast moet worden en niet als enige overweging bij de keuze om wel of geen statine voor te schrijven gebruikt moet worden. De werkgroep is tegelijkertijd echter van mening dat deze werkwijze een verbetering is van de bestaande praktijk waarin meestal alleen wordt gesproken over vitaal/niet-vitaal of kwetsbaar/niet-kwetsbaar en te verkiezen is boven het gebruik van niet of slechts beperkt gevalideerde meetinstrumenten.

Verder is het van belang om bij evaluatie van de mate van comorbiditeit rekening te houden met aandoeningen buiten de klassieke ziekteleer. Typisch geriatrische aandoeningen zoals cognitieve achteruitgang (ook zonder aanwezigheid van een dementiesyndroom), initiatiefverlies en apathie, mobiliteitsstoornissen en vallen (ook zonder aanwezigheid van een bekende neurologische aandoening), visus- en gehoorstoornissen zijn alle belangrijke tekenen van verlies van reservecapaciteit en toename van kwetsbaarheid. De werkgroep is daarom van mening dat bij alle ouderen met diabetes een indruk moet worden verkregen over de aanwezigheid van deze aandoeningen (zie ook module Screening op geriatrische syndromen) en dat zij moeten worden meegewogen bij bepaling van de mate van comorbiditeit en inschatting van de resterende levensverwachting.

Tenslotte moet worden benadrukt dat de werkgroep haar overwegingen gebaseerd heeft op studies in onderzoekspopulaties met een gemiddelde leeftijd van ongeveer 65 jaar. Studies bij ouderen ≥75 jaar zijn zeer schaars en hebben soms een zeer lage bewijskracht (zie ook: NIV, 2017).

Statin-associated muscle symptoms

In zowel de Verenso-richtlijn als de richtlijn CVRM wordt beschreven dat statines in het algemeen goed verdragen worden en de kans op ernstige bijwerkingen zoals myositis zeer klein is (Verenso, 2011, NHG, 2011). In een recente Consensus Panel Statement van de European Atherosclerosis Society wordt dit ook beschreven (Stroes, 2015). Deze conclusie is echter gebaseerd op de incidentie van bijwerkingen in gerandomiseerde onderzoeken. Daar staat tegenover dat in observationele studies 7-29% van de statinegebruikers spierklachten aangeeft (Stroes, 2015). Naar algemeen wordt aangenomen zijn deze klachten een belangrijke oorzaak van de geringe therapietrouw bij statinegebruik. De spierklachten, ook wel statin-associated muscle symptoms (SAMS) genoemd, hebben een zeer diverse klinische presentatie en gaan in veel gevallen niet gepaard met een verhoging van het serum creatine-kinase (CK). Hoge leeftijd (>80 jaar) is een belangrijke risicofactor voor het optreden ervan (Stroes, 2105).

In de Consensus Panel Statement van de European Atherosclerosis Society worden aanbevelingen gedaan hoe om te gaan met statin-associated muscle symptoms (Stroes, 2015). Voor de details wordt hier verwezen naar de betreffende tekst maar de belangrijke elementen zijn (achtereenvolgens):

• stoppen van de statine;
• heroverwegen van de noodzaak van de statine;
• opnieuw voorschrijven van de statine na daling van het serum CK tot normale waarden, hetzij als re-challenge om het verband tussen statinegebruik en spierklachten nader te onderzoeken, hetzij als behandeling omdat deze noodzakelijk en zinvol wordt geacht (in welk geval het beste behandeling met een lagere dosis of met een andere statine kan worden voorgeschreven).

De werkgroep neemt deze aanbevelingen van de European Atherosclerosis Society over met één aanpassing en één aanvulling:

• aanpassing: de werkgroep is van mening dat het niet altijd nodig is om een CK-bepaling uit te voeren. Bij lichte klachten kan hiervan worden afgezien.
• aanvulling: de werkgroep is van mening dat bij heroverweging van de noodzaak van statinebehandeling bij ouderen met diabetes nadrukkelijk rekening moet worden gehouden met de levensverwachting, geschatte (absolute) risicoreductie, aanwezigheid van geriatrische syndromen en de (mogelijke) last van polyfarmacie.

Risico op kanker

Een tweede vaak genoemde bijwerking van statines is de verhoogde kans op kanker. De eerste meldingen hierover zijn echter niet bevestigd in latere meta-analyses en meer recente studies wijzen juist op een beschermende werking van statines tegen bepaalde vormen van kanker (Bonovas, 2014; Cai, 2015; Kuoppala, 2008). De werkgroep is dan ook van mening dat de vrees voor een verhoogd kankerrisico geen rol dient te spelen bij de afweging om wel of geen statine voor te schrijven aan ouderen met diabetes.

Ezetimibe

Er zijn aanwijzingen dat bij personen >75 jaar die recent een acuut coronair syndroom hebben doorgemaakt, het toevoegen van ezetimibe aan simvastatine het risico op hart- en vaatziekten met 20% verlaagt (HR 0,80; 95%BI 0,70 tot 0,90). Dit komt overeen met een absolute risicoreductie van 1,3% per jaar. Bij personen <75 jaar was er geen effect (HR 0,97; 95%BI 0,92 tot 1,03). In het algemeen was het effect bij mensen mét en zónder diabetes gelijk (Canon, 2015).

Stoppen van behandeling

De werkgroep heeft ervoor gekozen om hier alleen in te gaan op de indicaties om cardiovasculair risicomanagement bij ouderen met diabetes voor te schrijven. Daarnaast kunnen er echter redenen zijn om eerder voorgeschreven behandeling te stoppen, bijvoorbeeld (ernstige) bijwerkingen of een (sterk) verkorte levensverwachting. Hiervoor wordt verwezen naar de Multidisciplinaire Richtlijn Polyfarmacie bij ouderen (NHG, 2012).

Keuze van statine

Hiervoor wordt verwezen naar het stappenplan statinetherapie in de richtlijn CVRM (NHG, 2011). De eerste stap in dit stappenplan is simvastatine 40 mg/d.

Slotsom

Op grond van deze overwegingen volgt de werkgroep voor statinebehandeling bij ouderen met diabetes de aanbevelingen van de Verenso-richtlijn (2011), de richtlijn CVRM (NHG, 2011) en het gelijktijdig met deze richtlijn ontwikkelde Addendum (kwetsbare) ouderen bij de multidisciplinaire richtlijn CVRM (NIV, 2017). De werkgroep is echter van mening dat inschatting van de comorbiditeit en resterende levensverwachting meer gewicht moet hebben in deze aanbevelingen en een grotere rol moet krijgen in de dagelijkse praktijk, zeker bij primaire interventie: zelfs levenslang cardiovasculair risicomanagement geeft waarschijnlijk maar een geringe toename van de hart- en vaatziektevrije levensverwachting op hoge leeftijd (Dorresteijn, 2016). Anders dan de Verenso-richtlijn wil de werkgroep echter geen vaste grenswaarde definiëren voor de levensverwachting waarboven behandeling met een statine gerechtvaardigd is. De vraag bij welke resterende levensverwachting statinebehandeling zinvol is kan naar mening van de werkgroep het beste beantwoord worden door de individuele patiënt en zijn behandelend arts. Een (veel) hogere grenswaarde voor levensverwachting dan genoemd in de Verenso-richtlijn is in het algemeen echter goed te verdedigen, zowel voor primaire als secundaire preventie.