Inspanningsdiagnostiek na COVID-19

Beoordeeld: 21-03-2022

Uitgangsvraag

Wat is de waarde en/of plaats van inspanningsdiagnostiek (CPET) in de nazorg voor patiënten met aanhoudende klachten na COVID-19?

Aanbeveling

Overweeg in overleg met de patiënt de inzet van inspanningsdiagnostiek met ademgasanalyse (CPET) indien er na COVID-19 sprake is van ≥ 1 van de volgende factoren:

onduidelijkheid over de veiligheid van fysieke inspanning door comorbiditeit op de voor bewegen cruciale orgaansystemen (hart/long en/of bewegingsapparaat)
stagnerend herstel van de fysieke fitheid ≥ 3 maanden, ondanks begeleiding (fysio-/oefentherapie, ergotherapie, diëtetiek en eventueel logopedie) in de eerste lijn
aanhoudende klachten van vermoeidheid, kortademigheid, aspecifieke thoracale klachten, verminderde inspanningstolerantie of bewegingsangst ≥ 3 maanden, ondanks begeleiding (fysio-/oefentherapie, ergotherapie, diëtetiek en eventueel logopedie) in de eerste lijn

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie

Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken gevonden die de waarde van inspanningsdiagnostiek met ademgasanalyse (cardiopulmonary exercise testing; CPET) bij COVID-19 patiënten hebben onderzocht. De huidige observationele onderzoeken zijn veelal beschrijvend van aard en laten over het algemeen zien dat het uithoudingsvermogen ook behoorlijke tijd (tot 6 maanden) na COVID-19 verminderd kan zijn. Er zijn zeer voorzichtige aanwijzingen in het literatuuronderzoek dat er bij een gedeelte van de patiënten sprake is van ventilatoire inefficiëntie en dat er een mogelijke samenhang is tussen dyspneu en de verminderde fitheid. Weinig onderzoeken verschaffen duidelijkheid over de diagnostische opbrengst van de CPET, dat wil zeggen dat men niet rapporteert in hoeverre de inzet van CPET heeft geresulteerd in een (andere) diagnose met behandelconsequentie. Wel is er sprake van cardiale, pulmonale, mitochondriële, ventilatoire en/of verminderde zuurstofopnamecapaciteit als duiding van de vermoeidheids- en dyspneuklachten. Ook wordt in meerdere onderzoeken aangegeven dat er een indicatie is voor een beweeginterventie. Het blijft vaak onduidelijk of de patiënten voorafgaand aan de CPET reeds aan trainingsprogramma’s hadden deelgenomen.

CPET is een veilige vorm van diagnostiek waarbij meerdere orgaansystemen tegelijk doorgemeten worden tijdens een maximale inspanningstest. CPET biedt de mogelijkheid om cardiale, pulmonale en/of mitochondriële aandoeningen uit te sluiten (Wasserman, 2005; Levett, 2018; Mezzani, 2017), het probleem en/of beperking te benoemen en/of de patiënt gerust te stellen over onderliggende pathofysiologische bevindingen. Een bijkomend voordeel van CPET is het vrijkomen van diverse parameters over fysieke fitheid uitgedrukt in zuurstofopnamecapaciteit (VO₂max en afgeleiden). Deze parameters vormen samen het patiëntspecifieke inspanningsfysiologische profiel; het geeft de behandelaar en patiënt inzicht over de individuele fysieke fitheid en tot op welk niveau veilig (denk aan saturatiedips, ritmeproblematiek, ischemie, hypertensief bloeddrukverloop, bijwerkingen medicatie (bijvoorbeeld bètablokkers)) getraind kan worden. Op basis van dit profiel kan een gepersonaliseerde SMART (individueel bepaald en stapsgewijs in opbouw) beweeginterventie worden samengesteld.

Hiermee heeft CPET volgens de werkgroep de potentie om bij te dragen aan doelmatige en passende zorg bij complex fysieke vraagstukken en/of bij aanhoudende onbegrepen verminderde inspanningstolerantie post COVID-19. In hart-, long- en oncologische revalidatie wordt CPET al op die manier toegepast.

De werkgroep adviseert de inzet van CPET te overwegen en met de patiënt te bespreken, indien er na COVID-19 sprake is van ≥ 1 van de volgende factoren:

onduidelijkheid over de veiligheid van fysieke inspanning door comorbiditeit op de voor bewegen cruciale orgaansystemen (hart/long en/of bewegingsapparaat)
stagnerend herstel van de fysieke fitheid ≥ 3 maanden, ondanks adequate begeleiding (fysio-/oefentherapie, ergotherapie, diëtetiek en eventueel logopedie) in de eerste lijn
aanhoudende klachten van vermoeidheid, kortademigheid, aspecifieke thoracale klachten, verminderde inspanningstolerantie of bewegingsangst ≥ 3 maanden, ondanks adequate begeleiding (fysio-/oefentherapie, ergotherapie, diëtetiek en eventueel logopedie) in de eerste lijn

Kwaliteit van bewijs

De bewijskracht is zeer laag. Hier ligt een kennislacune. De aanbevelingen zijn daarom gebaseerd op aanvullende argumenten, waaronder expert opinie, waar mogelijk onderbouwd met (indirecte) literatuur.

Waarden en voorkeuren van patiënten

Er is geen literatuur bekend over de patiënttevredenheid specifiek gericht op CPET. Voor de patiënt is het van belang dat CPET kan bijdragen aan het tot stand komen van een gerichte diagnose, probleembenoeming en plan van aanpak, waarbij ook geruststelling een factor van betekenis is. Dit alles vermindert mogelijk het doorlopen van meerdere parallelle orgaanspecialistische verwijstrajecten en verbetert mogelijk de therapietrouw voor het voorgestelde behandelplan. Tevens blijkt de CPET verhelderend te zijn voor de patiënt als het onderliggende probleem met name blijkt te liggen op het gebied van gebrek aan fysieke fitheid en/of leefstijl. CPET is een veilige en weinig belastende vorm van diagnostiek. Wel ervaren sommige patiënten het als zeer intensief. Dit dient te worden besproken met de patiënt. Dit hangt mogelijk deels samen met de timing. Voorwaarde voor het uitvoeren van een CPET is dat een patiënt minimaal zelfstandig kan fietsen op een hometrainer.

Verder noemen patiënten als nadeel nog wel eens de meting met het mondkapje. Sommige patiënten vinden dat een beangstigend onderdeel, maar in de praktijk is dit na een goede uitleg en coaching tijdens de test in de 1-op-1-setting van testende dokter en patiënt goed te overkomen. Het eventuele gebruik van een arteriële lijn kan bij een zeer klein percentage patiënten leiden tot complicaties.

Kosten

De kosten voor het uitvoeren van CPET bij patiënten met aanhoudende klachten na COVID-19 vallen onder de verzekerde zorg, als de interventie voldoet aan de criteria voor verzekerde zorg. De kosten zijn € 550-800 per DBC (inclusief alle contacten) met een looptijd van 3-4 maanden. Hoewel kosteneffectiviteitsdata ontbreken, bespaart CPET mogelijk verdere zorgkosten doordat het mogelijk verdere orgaanspecifieke verwijzingen voorkomt (Blokland, 2020). De COFIT-studie die op dit moment in Nederland wordt uitgevoerd kan daar in de nabije toekomst meer inzicht in geven.

Aanvaardbaarheid

De werkgroep is van mening dat de inzet van CPET volgens scherpe, doelmatige indicatiecriteria moet plaatsvinden, en dat de inzet van CPET van meerwaarde kan zijn als geïntegreerd cardiopulmonaal en tevens mitochondrieel/inspanningsfysiologisch diagnosticum bij patiënten met langdurige, aanhoudende en onbegrepen klachten post COVID-19.

Haalbaarheid

CPET-diagnostiek vergt expertise van inspanningspathofysiologie en prescriptie van beweeginterventie in combinatie met competenties met betrekking tot interne geneeskunde, (sport)cardiologie en pulmonologie (Neunhaeuserer, 2021). CPET is in Nederland regionaal goed verspreid aanwezig, laagdrempelig beschikbaar en toegankelijk. De werkgroep verwacht daarom geen barrières op het gebied van haalbaarheid en implementatie van de huidige richtlijn.

CPET wordt in de medische praktijk echter nog relatief weinig toegepast als diagnosticum in de hoedanigheid van ‘interactieve geïntegreerde orgaansysteem meting’.

Waarom deze aanbeveling/rationale?

Een aanzienlijke groep patiënten heeft 3 maanden na doorgemaakte COVID-19 nog aanhoudende onbegrepen klachten, die dagelijks leven, werk en of gezond bewegen in de weg staan.

De werkgroep is op basis van de uitkomsten van het literatuuronderzoek, de mogelijkheden die de CPET biedt bij een veilige en relatief lage belasting voor de patiënt en vanuit het patiëntperspectief van mening dat de inzet van de CPET van meerwaarde kan zijn bij bepaalde patiënten. Met CPET kan in relatief korte tijd simultane diagnostiek verricht worden op 3 orgaansystemen. Ook kan de patiënt op basis van CPET op basis van het inspanningsfysiologische profiel (inspanningscapaciteit) gepersonaliseerd SMART en goedkoop/zelfstandig trainen. Hierdoor worden mogelijk verdere zorgkosten bespaard door het voorkomen van verdere orgaanspecifieke verwijzingen. Om deze redenen raadt de werkgroep aan om de optie voor een CPET te overwegen en met de patiënt te bespreken.

Onderbouwing

Achtergrond

Een aanzienlijke groep patiënten ervaart 3 maanden na doorgemaakte COVID-19 aanhoudende onbegrepen klachten (zie de module Natuurlijk beloop). Meerdere onderzoeken (Arnold, 2021; Raman, 2021; Goërtz, 2020) laten zien dat vermoeidheidsklachten, dyspneu, myalgie en pijn op de borst de meest voorkomende klachten zijn (zie de module Natuurlijk beloop).

Pathofysiologisch zijn deze klachten niet eenvoudig te duiden door basaal lichamelijk en aanvullend onderzoek (x-thorax, ecg en longfunctie). Ook is er veelal sprake van gedeeltelijk of volledig natuurlijk herstel van gevonden cardiale en/of pulmonale afwijkingen (Zhou, 2020; Van der Borst, 2020). De beschreven klachten zijn mogelijk een uiting van conditioneel onvermogen/een slechte fysieke fitheid, die meetbaar is als verlaagde zuurstofopnamecapaciteit (VO₂max).

Inspanningsdiagnostiek met ademgasanalyse (CardioPulmonary Exercise Testing; CPET) levert geïntegreerde data over de gelijktijdig optredende en interactieve cardiovasculaire, ventilatoire (inclusief gaswisseling), metabole en musculoskeletale (mitochondriën) respons op fysieke inspanning (Mezzani, 2017; Wasserman, 2005). CPET geeft daarmee de mogelijkheid om middels 1 test differentiaaldiagnostisch onderscheid te maken tussen cardiale, pulmonale en mitochondriële factoren en/of een gebrek aan conditionele fysieke fitheid (Wasserman, 2005; Ross, 2016; Blokland, 2020) als origine van de klachten. Het heeft daarmee potentie als doelmatig medisch-specialistisch diagnosticum. Er is geen enkel ander diagnosticum dat deze combinatie van diagnostische eigenschappen in zich heeft (Liu, 2021; Wasserman, 2005). De meerwaarde van CPET bij patiënten met aanhoudende klachten na COVID-19 is echter nog onduidelijk.

Conclusies

PICO 1:

It is unclear whether post-acute care including the use of CPET affects cardiopulmonary symptoms/diagnoses, cardiorespiratory fitness, exercise tolerance, fears about exercise, quality of life, and patient satisfaction compared to post-acute care without the use of CPET in patients with persisting complaints after COVID-19.

PICO 2:

There was some variation in the patient populations among studies. In general, the literature suggests that in a substantial part of the patients after COVID-19 exercise tolerance seems to be reduced, and there are some indications for ventilatory inefficiency (e.g. ventilation/perfusion mismatch or gas exchange problems). Most studies did not report on cardiopulmonary symptoms with a consequence for treatment, or requiring an intervention/medication. However, the study of Kersten (2021) indicated that cardiopulmonary symptoms might be present in a selected population, and that CPET might be useful to identify these symptoms. Given the nature of the studies, however, the results should be interpreted with caution.

Samenvatting literatuur

No studies were included in the analysis of the literature. A descriptive summary of CPET findings (PICO 2) from 4 studies published before May 4, and 8 studies published between May and September 7, is presented in table 1. Due to the explorative nature of the data, the evidence could not be graded.

Table 1. CPET results and patient experience

Reference

CPET timing

method

Study population

VO2peak (ml/kg/min)

%VO2peak predicted

Wmax (W)

VO2 AT (ml/kg/min or ml/min)

VE/VCO2 slope

RER

HR peak (bpm)

% predicted

Important conclusions article concerning CPET results

cardiopulmonary symptoms with a consequence for treatment, or requiring a intervention/medication

Aparisi, (2021)

n=70

Spain

181 (42) days after hospital discharge.

Treadmill.

With dyspnea (NYHA functional class ≥ II; (n=41).

Needed hospitalization: 78%

% female: 73.2

Age: 54.9 (10.5)

BMI: 28 (4.9)

17.8 (158;21.2)

77.8 (64;92.5)

13.6 (9.2;17)

32 (28.1;37.4)

1.08 (1.05;1.116)

148 (140;159)

87 (79.3;94.5)

The complaints of dyspnea presented objective translation as reduced exercise performance(VO2 max and VO2-AT).

The indices of cardiac and ventilatory inefficiency measured during CPET suggested a potential ventilation/perfusion mismatch.

Lower exercise tolerance compared to their homologs in terms of predicted pVo2 and total distance in the 6-MWT.

We also observed a lower QoL in the KCCQ in both groups.

Additionally, abnormalities in CPET were suggestive of an impaired ventilatory efficiency (VE/VCO2 slope 32 (28.1–37.4) vs. 29.4 (26.9–31.4); p = 0.022) and high PETCO2 (34.5 (32–39) vs. 38 (36–40); p = 0.025). Interpretation: In this study, >50% of COVID-19 survivors present a symptomatic functional impairment irrespective of age or prior hospitalization. The findings suggest a potential ventilation/perfusion mismatch or hyperventilation syndrome.

Without dyspnea (n=23).

Needed hospitalization: 69%

% female: 51.7

Age: 54.6 (13.9)

BMI: 26 (3.9)

22.8 (18.8;27.7)

99 (88;105)

18.3 (15.2;19.5)

29.4 (26.9;31.4)

1.13 (1.05;1.28)

161 (147;169)

95 (88;100)

Barbagelata (2021)

n=200

Argentinië

mean (SD)

45-120 days after infection, mean 80 (21) days.

Treadmill.

With ‘post-covid syndrome’: dyspnea (>1 mMRC) or fatigue (>4 VAS) persisting for ≥days after symptom onset (n=112).

Needed hospitalization: 19.6%

% female: 58.9

Age: 47.9 ± 13.4

BMI: 26.3 ± 6.8

25.8 (8.1)

89.7 (19.9)

33.1 (5.9)

(52.7% had a RER >1.1)

Post-COVID-19 syndrome was associated with less peak VO2, a lower probability of reaching the AT and a higher probability of presenting symptoms during the CPET.

without ‘post-covid syndrome’ (n=88).

Needed hospitalization: 19.3%

% female: 41.1

Age: 50.0 ± 15.4

BMI: 26.6 ± 5.8

This group had a higher proportion of subjects with previous cardiovascular disease.

28.8 (9.6)

92.9 (18.7)

32.5 (5.5)

(68.2% had a RER >1.1)

Clavario (2021)

n=200

Italy

Three months after hospital discharge.

Cycle ergometer.

Needed hospitalization: 100%

% female: 43

Age: 58.8 (51;66.0)

BMI: 26.6 (24.1;30.2)

Dyspnea: 59%

NYHA Class III/UV: 27%

Chest pain: 31.5%

fatigue: 57.5%

20.1 (16.5;24.4)

85.0 (74.0;98.2)

121.5 (91.8;165.2)

1019.5 (822.0;1283.8)

1.1 (1.1;1.2)

149.0 (133.8;161.0)

91.9 (82.2;98.2)

1) about half of COVID-19 survivors had a significant alteration in percent-predicted VO₂ 3 months after hospital discharge;

2) in nearly 1/3 of patients with reduced percent-predicted VO₂ this was probably due to abnormal peripheral oxygen extraction, linked to some degree of muscle impairment;

3) 80% of patients experienced at least one disabling symptom at 3 months after hospital discharge, although there was no relationship between symptoms and abnormal percent-predicted VO₂).

The reason for CPET interruption was exhaustion/leg fatigue in 93.0% patients, dyspnea in 5%, and arrhythmia induced by exercise in 2.0%

Of the 99 patients with reduced %pVO2, 61 had normal AT. Among these, 9/61 (14.8%) had a mainly respiratory limitation of exercise (RLE), 21/61 (34.4%) had a mainly cardiac limitation of exercise (CLE), and 31/61 (50.8%) had non-cardiopulmonary limitation of exercise.

The CPET test was well tolerated and only two cases (1.0%) showed a mild post exercise symptomatic hypotension.

Debeaumont (2021)

n=23

France

Six months after hospital discharge.

Cycle ergometer.

Patients with persistent symptoms (fatigue or dyspnea) following hospitalization.

% female: 48

Age: 59 (13)

BMI: 29 (4)

19.0 (6.8)

84 (19)%

125 (54)

Wmax (%): 90 (24)

32 (5)

1.14 (0.15)

143 (25)

85 (12)

At 6 months, persistent dyspnea was associated with reduced physical fitness. A persistent breathing disorder (in addition to muscle deconditioning) can explain persistent symptoms 6 months after hospitalization for COVID-19 infection.

All had a normal ECG.

Dorelli (2021)

n= 28

Italy

More than 5 months after hospital discharge, mean 169 (28) days.

Cycle ergometer.

Needed hospitalization: 100%

% female: 21

Age: 55.3 (52.3;61.0=9)

BMI: 25.9 (3.4)

Patiënts >65 years, with concomitant previous respiratory or non-respiratory diseases (except for stable arterial hypertension) and BMI ≥ 35 years were excluded.

29.2 (8.3)

187.7 (64)

17.6 (IQR=15.9;22.4)

27.7 (3.9)

1.19 (1.11;1.25)

156.6 (18.7)

More than one-fourth of post-COVID subjects present an exercise ventilatory inefficiency related to lower heart rate recovery; this aspect may be a sign of systemic alterations present in these subjects.

Kersten, 2021

n = 36

Germany

Median (SD) 122 (77) days after acute illness.

Treatmill.

231 Patients refered to a long COVID unit for the diagnosis of potential post-inflammatory organ damage. Based on the results of laboratory tests, 12-lead ECG, transthoracic echocardiography, body plethysmography, capillary blood gas test and 6-min walk test, 36 patients had further diagnostics, including CPET.

(1) our proposed stepwise diagnostic approach is suitable for patients with long COVID syndrome; (2) suspicious findings requiring further investigation were noted in 34.6% of the patients in our cohort; and (3) with this stepwise approach, a high percentage of cardiopulmonary sequalae was found using CPET en CMR.

“signs of deconditioning were noted in 4 (12.9) patients. A cardiac capacity limitation was observed in only one patient (3.2%), pulmonary-mechanical limitations (e.g. restrinctions, obstruction and inadequate hyperventilation) were noted in five patients (16.1) and pulmonary vascular limitatations were observed in six patients (19.4%).” And “Four of the six patients with pulmonary-vascular performance limitations in CPET had pathological findings on cardiac MRI)”. 44.4% of the patients showed at least 1 pathological changes in CPET or on cardiac MRI.

“…We estimated cardiopulmonary sequelae in the meaning of real organ damage, such as myocarditis, in about 15.4% of patients in the entire cohort.”

Liu (2021)

n=41

China

The same patients might have been included in Liu (2021) and Xiao (2021)

Seven months after hospital discharge.

Treadmill.

Fibrosis (n=12).

Needed hospitalization: 100%

% female: 42

Age: 63 (12)

BMI: NR

16.4 (3.6)

14.6 (3.7):

30.6 (4.0)

VO2/kg and METS were decreased and VE/VCO2 was increased in patients in the fibrosis group, which may imply cardiopulmonary insufficiency resulting from fibrosis.

Non-fibrosis (n=27).

Needed hospitalization: 100%

% female: 48

Age: 45 (11)

BMI: NR

20.2 (3.7)

16 (3.5)

26.3 (3.2)

Liu (2021) [2]

n=37

China

The same patients might have been included in Liu (2021) and Xiao (2021).

Six months after hospital discharge.

Treadmill.

Needed hospitalization: 100%

% female: 50

Age: 50.5 (41.3;57.0)

BMI: NR

19.1 (4.1)

15.8 (3.5)

27.4 (3.9)

Lower oxygen uptake at AT may be present in COVID-19 survivors, but there was no significant difference in the CPET results between the moderate and severe groups at 6 months after discharge.

In the present study, the VO2 at AT was normal (>14 mL/kg/min) in 30 patients (81%), and the VO2 at AT was 11–14 mL/kg/min in the remaining 7 patients (19%), which implied mild-to-moderate impairment in aerobic capacity based on Weber’s classification (24). However, abnormal peak VO2 occurred in up to 54% of patients.

In our study, most patients with abnormal peak VO₂ stopped the test because of lower-extremity muscle fatigue rather than chest tightness or shortness of breath. Thus, the VO₂ results at AT might more reliably reflect cardiopulmonary function than that of peak VO₂.

Raman (2021)

n=58

United Kingdom

Two-tree months after hospital discharge (median 1.6 months from discharge).

Cycle ergometer.

Needed hospitalization: 100%

% female: 41.4

Age: 55.4 (13.2)

BMI: 30.8 (26.2;36.4)

80.5 (23.1)

<80%: 54.9%

(AT - % of predicted VO2max: 40.7 (IQR 36.2;47.5))

33.4 (IQR=29.2; 40.3)

Patients had a significantly reduced exercise tolerance.

Deconditioning, together with symptoms of persistent breathlessness and fatigue were prominent among patients and interfered with activities of daily living and quality of life.

CPET was stopped early in 15/51 (29%) patients due to fatigue and myalgia and 5/51 (10%) of patients due to breathlessness.

Rinaldo (2021)

n=70

Italy

Mean 97 (26) days in follow-up.

Cycle ergometer.

Mild-moderate disease (WHO criteria) during hospital admission (n=18).

% female:50

Age: 50 (9)

BMI: 26.7 (5.3)

22.1 (6.3)

83 (17)

Wpeak predicted: 84 (14)

(AT % VO2 max predicted: 52 (14))

27.1 (2.6)

1.22 (0.09)

(%HRR: 12 (13))

Disease severity does not impact on exercise capacity in COVID-19 survivors at 3 months after discharge, including a ventilatory response still in the limit of normal.

Severe disease (WHO criteria) during hospital admission (n=18).

% female:61

Age: 58 (13)

BMI: 28.2 (4.4)

18.4 (5.0)

82 (16)

Wpeak predicted: 88 (29)

(AT % VO2 max predicted: 56 (15))

29.8 (3.9)

1.18 (0.11)

(%HRR: 16(13))

Critical disease (WHO criteria) during hospital admission (n=39).

% female:31

Age: 59 (11)

BMI: 29.6 (4.2)

19.8 (5.1)

84 (15)

Wpeak predicted: 85 (15)

(AT % VO2 max predicted: 55 (12))

28.3 (2.6)

1.21 (0.1)

(%HRR: 12(10))

Skjorten (2021)

n=157

Norway

Three months after hospital discharge.

Patients with pre-existing cardivascular disease or COPD were excluded.

Treadmill.

Dyspnea (mMRC 1-4) (n=59).

Needed hospitalization: 100%

% female: 33

Age: 55.1 (10.6)

BMI: 28.9 (4.8)

23.6 (7.9)

76 (16)

1376 (348)

1436 (469)

28.9 (4.5)

1.05 (0.09)

152 (18)

89 (9)

At 3 months after discharge from hospital after COVID-19, VO2peak was reduced in one-third of participants. The most common exercise limitation was deconditioning…Circulatory limitations to exercise were more common than ventilatory limitations. Participants with self-reported dyspnoea had lower VO2peak/kg and ventilatory efficiency. There were no differences in ventilation or ventilatory efficiency between those with or without ICU admission.

Pathological anaerobic threshold, <40% predicted V′O2 max, was observed in 23 participants (15%).

Ventilatory limitation was observed in 25 participants (16%), expressed as breathing reserve <15%.

Mean±sd SpO2 at rest was 98±1% and at maximal load was 95±4%. We found a desaturation of >5% points in SpO2 between rest and maximal load in 34 participants (23%).

Oxygen pulse <80% predicted was observed in 28 participants (18%). Of these, four demonstrated a declining oxygen pulse curve with increasing load. During exercise, a pathological response on ECG was observed in 12 participants (8%). Of these, ischaemia and arrhythmia (mainly multifocal premature ventricular contractions) were found in seven and five participants, respectively.

Reduced ventilatory efficiency was observed in 15% (n=24), defined by high V′E/V′CO2 slope and/or V′E/V′CO2 nadir (z-score >1.96). A high V′E/V′CO2 slope was observed in 19 (12%) and a high V′E/V′CO2 nadir in 16 (10%). Among those with reduced ventilatory efficiency, four participants (17%) had a ventilatory limitation, nine (38%) had a circulatory limitation and 11 (46%) had dysfunctional breathing patterns (hyperventilation, stress reaction). Among the nine participants with reduced ventilatory efficiency due to circulatory factors, seven demonstrated ECG pathology during exercise and two experienced venous thromboembolism during the acute phase of COVID-19.

Exercise limiting factors were multifactorial and described in the 49 participants with VO2 peak <80% predicted. Ventilatory limitations were observed in seven (14%), circulatory limitations in 11 (22%) and deconditioning in 31 (63%).

The cause of limitation to exercise was determined for all with VO2peak <80% predicted.

No Dyspnea (1-4) (n=67).

Needed hospitalization: 100%

% female: 33

Age: 54.6 (13.8)

BMI: 27.2 (3.9)

31.9 (9.3)

89 (18)

26.6 (4.4)

1.08 (0.10)

162 (20)

94 (9)

Xiao (2021)

n=35

China

The same patients might have been included in Liu (2021) and Liu (2021)

Six months after hospital discharge.

Cycle ergometer.

Demographics only provided for the whole group (n=56), not for the subgroup that participated in the CPET.

Needed hospitalization: 100%

% female: 50

Age: 48 (15)

BMI: NR

VO2max

>20: 40%

15-20: 45.7%

10-15: 14%

% predicted peak VO2≥80%: yes: 17; no: 83

VO2AT

>14: 80%

11-14: 11.4%

8-11: 8.6%

≤30%

yes: 77.1

no: 22.9

Approximately one fifth of the patients had cardiopulmonary dysfunction 6 months after discharge.

Abnormal peak VO2 occurred in 60% of patients, but abnormal VO2 AT occurred in only 20% of patients. Comprehensive analysis of the above data, according to Weber classification, indicated that 80% of patients were in class A, with normal cardiac function. Most patients with abnormal peak VO2 stopped the test because of leg fatigue rather than chest tightness or shortness of breath. This result is consistent with findings from the most recent study, which has reported that 63% of patients had symptoms of fatigue or muscle weakness 6 months after discharge (29). Three patients were assessed as having severe cardiac insufficiency according to Weber classification. Among them, one patient was a 72-year-old woman with coronary heart disease, one patient was an older man 70 years of age, and the third was a 57-year-old woman without other complications. In nearly half the patients, the VO2/HR did not reach the expected values, thus suggesting a relatively poor cardiac reserve. The VE/VO2 was higher in the severe group than the non-severe group, thus indicating that the utilization of oxygen in the severe group was lower than that in the non-severe group. These results suggest that SARS-CoV-2 infection may cause abnormal muscle metabolism as well as cardiopulmonary dysfunction. We found that approximately one-fifth of the patients had cardiopulmonary dysfunction.

Three patients were assessed as having severe cardiac insufficiency according to Weber classification.

Data are mean (Standard deviation) or median (interquartile range). CPET: cardiopulmonary exercise test, VO2: peak oxygen consumption, VO2AT: VO2 at anaerobic threshold, HR peak: heart rate,, RER: respiratory exchange ratio, mMRC: modified Medical Research Counsel., WHO: World Health Organization.

Zoeken en selecteren

Clinical question

What is the value and/or place of cardiopulmonary exercise testing in post-acute care for patients with persisting complaints after COVID-19?

PICO 1

P: Patients who have experienced COVID-19 (≥ 4 weeks from onset of COVID-19)

I: Post-acute care including the use of cardiopulmonary exercise testing (CPET)

C: Post-acute care without the use of CPET

O: Cardiopulmonary symptoms/diagnoses, cardiorespiratory fitness, exercise tolerance

Fears about exercise, quality of life, patient satisfaction

Other selection criteria

Study design: systematic reviews, RCTs, observational studies

Follow-up: at least 6 weeks after COVID-19

Study population: at least 10 patients per study arm

PICO 2

P: Patients who have experienced COVID-19 (≥ 4 weeks from onset of COVID-19)

I: CPET

C: -

O: Cardiorespiratory fitness, cardiopulmonary symptoms with a consequence for treatment, or requiring an intervention/medication

Other selection criteria

Study design: systematic reviews, observational studies

Follow-up: at least 6 weeks after COVID-19

Study population: at least 20 patients per study

The working group considered it unlikely that intervention studies as indicated by PICO 1 are already published. In case no studies were found in line with PICO 1, the systematically searched literature would be used to describe findings by CPET, as indicated by PICO 2. This evidence cannot be graded.

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from 2019 up to and including May 4, 2021. The search was updated on September 7, 2012. The detailed search strategy is depicted under Methods (Verantwoording). No studies were found to support PICO 1. Studies published before May 4 were selected based on the criteria as described in PICO 2. Studies published between May 4 and September 7 were included only when (1) the results were divergent from the prior conclusions; (2) the results provided new insights; or (3) a very large patient population (>1000 patients) was included. The appendices (Bijlagen) contain the PRISMA flowchart showing the number of hits, and the reasons of exclusion.

Relevant outcome measures

The cardiopulmonary symptoms were reviewed by the working group. The working group did not define the other outcomes a priori, but followed the definitions used in the studies.

Referenties

Aparisi Á, Ybarra-Falcón C, García-Gómez M, Tobar J, Iglesias-Echeverría C, Jaurrieta-Largo S, Ladrón R, Uribarri A, Catalá P, Hinojosa W, Marcos-Mangas M, Fernández-Prieto L, Sedano-Gutiérrez R, Cusacovich I, Andaluz-Ojeda D, de Vega-Sánchez B, Recio-Platero A, Sanz-Patiño E, Calvo D, Baladrón C, Carrasco-Moraleja M, Disdier-Vicente C, Amat-Santos IJ, San Román JA. Exercise Ventilatory Inefficiency in Post-COVID-19 Syndrome: Insights from a Prospective Evaluation. J Clin Med. 2021 Jun 11;10(12):2591. doi: 10.3390/jcm10122591. PMID: 34208271; PMCID: PMC8230788.
Arnold DT, Hamilton FW, Milne A, Morley AJ, Viner J, Attwood M, et al. Patient outcomes after hospitalisation with COVID-19 and implications for follow-up: results from a prospective UK cohort. Thorax 2021;76:399-401. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2020-216086. Epub 2020 Dec 3. PMID: 33273026. PMCID: PMC7716340.
Baratto C, Caravita S, Faini A, Perego GB, Senni M, Badano LP, et al. Impact of COVID-19 on exercise pathophysiology: a combined cardiopulmonary and echocardiographic exercise study. J Appl Physiol 2021;130:1470-8. DOI: 10.1152/japplphysiol.00710.2020. Epub 2021 Mar 25. PMID: 33764166. PMCID: PMC8143785.
Barbagelata L, Masson W, Iglesias D, Lillo E, Migone JF, Orazi ML, Maritano Furcada J. Cardiopulmonary Exercise Testing in Patients with Post-COVID-19 Syndrome. Med Clin (Barc). 2021 Jul 29:S0025-7753(21)00462-0. doi: 10.1016/j.medcli.2021.07.007. Epub ahead of print. PMID: 34417020; PMCID: PMC8318690.
Blokland IJ, Ilbrink S, Houdijk H, Dijkstra JW, Van Bennekom CAM, Fickert R, et al. Inspanningscapaciteit na beademing vanwege covid-19 [Exercise capacity after mechanical ventilation because of COVID-19: Cardiopulmonary exercise tests in clinical rehabilitation]. Ned Tijdschr Geneeskd 2020;164:D5253. PMID: 33331718.
Clavario P, De Marzo V, Lotti R, Barbara C, Porcile A, Russo C, Beccaria F, Bonavia M, Bottaro LC, Caltabellotta M, Chioni F, Santangelo M, Hautala AJ, Griffo R, Parati G, Corrà U, Porto I. Cardiopulmonary exercise testing in COVID-19 patients at 3 months follow-up. Int J Cardiol. 2021 Oct 1;340:113-118. doi: 10.1016/j.ijcard.2021.07.033. Epub 2021 Jul 24. PMID: 34311011; PMCID: PMC8302817.
Debeaumont D, Boujibar F, Ferrand-Devouge E, Artaud-Macari E, Tamion F, Gravier FE, et al. Cardiopulmonary exercise testing to assess persistent symptoms at 6 months in peop ehaith COVID-19 who survived hospitalization: a pilot study. Phys Ther 2021;101:Pzab099. doi: 10.1093/ptj/pzab099. PMID: 33735374. PMCID: PMC7989156.
Dorelli G, Braggio M, Gabbiani D, Busti F, Caminati M, Senna G, et al., on behalf of the respicovid study investigators. Importance of cardiopulmonary exercise testing amongst subjects recovering from COVID-19. Diagnostics 2021;11:507. DOI: 10.3390/diagnostics11030507. PMID: 33809260. PMCID: PMC7998697.
Gao Y, Chen R, Geng Q, Mo X, Zhan C, Jian W, et al. Cardiopulmonary exercise testing might be helpful for interpretation of impaired pulmonary function in recovered COVID-19 patients. Eur Respir J 2021;57:2004265. DOI: 10.1183/13993003.04265-2020. PMID: 33361097. PMCID: PMC7758779.
Goërtz YMJ, Van Herck M, Delbressine JM, Vaes AW, Meys R, Machado FVC, et al. Persistent symptoms 3 months after a SARS-CoV-2 infection: the post-COVID-19 syndrome? ERJ Open Res 2020;6:00542-2020. DOI: 10.1183/23120541.00542-2020. PMID: 33257910. PMCID: PMC7491255.
Kersten J, Baumhardt M, Hartveg P, Hoyo L, Hüll E, Imhof A, Kropf-Sanchen C, Nita N, Mörike J, Rattka M, Andreß S, Scharnbeck D, Schmidtke-Schrezenmeier G, Tadic M, Wolf A, Rottbauer W, Buckert D. Long COVID: Distinction between Organ Damage and Deconditioning. J Clin Med. 2021 Aug 24;10(17):3782. doi: 10.3390/jcm10173782. PMID: 34501230; PMCID: PMC8432179.
Levett DZH, Jack S, Swart M, Carlisle J, Wilson J, Snowden C, et al. Perioperative Exercise Testing and Training Society (POETTS). Perioperative cardiopulmonary exercise testing (CPET): consensus clinical guidelines on indications, organization, conduct, and physiological interpretation. Br J Anaesth 2018;120:484-500. DOI: 10.1016/j.bja.2017.10.020. Epub 2017 Nov 24. PMID: 29452805.
Liu M, Lv F, Huang Y, Xiao K. Follow-up study of the chest CT characteristics of COVID-19 survivors seven months after recovery. Front Med 2021;8:636298. DOI: 10.3389/fmed.2021.636298. PMID: 33732719. PMCID: PMC7956974.
Liu M, Lv F, Zheng Y, Xiao K. A prospective cohort study on radiological and physiological outcomes of recovered COVID-19 patients 6 months after discharge. Quant Imaging Med Surg. 2021 Sep;11(9):4181-4192. doi: 10.21037/qims-20-1294. PMID: 34476198; PMCID: PMC8339639.
Mezzani A. Cardiopulmonary Exercise Testing: basics of methodology and measurements. Ann Am Thorac Soc 2017;14(Supplement_1):S3-S11. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201612-997FR. PMID: 28510504.
Milovancev A, Avakumovic J, Lakicevic N, Stajer V, Korovljev D, Todorovic N, et al. Cardiorespiratory fitness in volleyball athletes following a COVID-19 infection: a cross-sectional study. Int J Environ Res Public Health 2021;18:4059. DOI: 10.3390/ijerph18084059. PMID: 33921458. PMCID: PMC8069636.
Mohr A, Dannerbeck L, Lange TJ, Pfeifer M, Blaas S, Salzberger B, et al. Cardiopulmonary exercise pattern in patients with persistent dyspnoea after recovery from COVID-19. Multidiscip Respir Med 2021;16:732. DOI: 10.4081/mrm.2021.732. PMID: 33623700. PMCID: PMC7893311.
Neunhaeuserer D, Niebauer J, Degano G, Baioccato V, Borjesson M, Casasco M, et al. Sports and exercise medicine in Europe and the advances in the last decade. Br J Sports Med 2021;55:1122-4. DOI: 10.1136/bjsports-2021-103983. Epub 2021 May 12. PMID: 33980547.Raman B, Cassar MP, Raman B, Cassar MP, Tunnicliffe EM, Filippini N, Griffanti L, Alfaro-Almagro F, Okell T, Sheerin F, Xie C, Mahmod M, Mózes FE, Lewandowski AJ, Ohuma EO, Holdsworth D, Lamlum H, Woodman MJ, Krasopoulos C, Mills R, McConnell FAK, Wang C, Arthofer C, Lange FJ, Andersson J, Jenkinson M, Antoniades C, Channon KM, Shanmuganathan M, Ferreira VM, Piechnik SK, Klenerman P, Brightling C, Talbot NP, Petousi N, Rahman NM, Ho LP, Saunders K, Geddes JR, Harrison PJ, Pattinson K, Rowland MJ, Angus BJ, Gleeson F, Pavlides M, Koychev I, Miller KL, Mackay C, Jezzard P, Smith SM, Neubauer S. Medium-term effects of SARS-CoV-2 infection on multiple vital organs, exercise capacity, cognition, quality of life and mental health, post-hospital discharge. EClinicalMedicine. 2021 Jan 7;31:100683. doi: 10.1016/j.eclinm.2020.100683. PMID: 33490928; PMCID: PMC7808914.
Rinaldo RF, Mondoni M, Parazzini EM, Baccelli A, Pitari F, Brambilla E, Luraschi S, Balbi M, Guazzi M, Di Marco F, Centanni S. Severity does not impact on exercise capacity in COVID-19 survivors. Respir Med. 2021 Oct;187:106577. doi: 10.1016/j.rmed.2021.106577. Epub 2021 Aug 14. PMID: 34416618; PMCID: PMC8364146.
Ross R, Blair SN, Arena R, Church TS, Després JP, Franklin BA, et al.Importance of assessing cardiorespiratory fitness in clinical practice: a case for fitness as a clinical vital sign: a scientific stateme eharom the American Heart Association. Circulation 2016;134:e653-e699. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000461. Epub 2016 Nov 21. PMID: 27881567.
Skjørten I, Ankerstjerne OAW, Trebinjac D, Brønstad E, Rasch-Halvorsen Ø, Einvik G, Lerum TV, Stavem K, Edvardsen A, Ingul CB. Cardiopulmonary exercise capacity and limitations 3 months after COVID-19 hospitalisation. Eur Respir J. 2021 Aug 26;58(2):2100996. doi: 10.1183/13993003.00996-2021. PMID: 34210791; PMCID: PMC8247555.
Tunnicliffe EM, Filippini N, Griffanti L, Alfaro-Almagro F, et al. Medium-term effects of SARS-CoV-2 infection on multiple vital organs, exercise capacity, cognition, quality of life and mental health, post-hospital discharge. EClinicalMedicine 2021;31:100683. DOI: 10.1016/j.eclinm.2020.100683. PMID: 33490928. PMCID: PMC7808914.
Van den Borst B, Peters JB, Brink M, Schoon Y, Bleeker-Rovers CP, Schers H, et al. Comprehensive health assessment three months after recovery from acute COVID-19. Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 2020.
Wasserman K, Hansen JE, Sue DY, Stringer WW, Whipp BJ. Principles of exercise testing and interpretation: including pathophysiology and clinical Applications: Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
Xiao K, Yang H, Liu B, Pang X, Du J, Liu M, Liu Y, Jing X, Chen J, Deng S, Zhou Z, Du J, Yin L, Yan Y, Mou H, She Q. Antibodies Can Last for More Than 1 Year After SARS-CoV-2 Infection: A Follow-Up Study From Survivors of COVID-19. Front Med (Lausanne). 2021 Jul 16;8:684864. doi: 10.3389/fmed.2021.684864. PMID: 34336891; PMCID: PMC8322582.
Zhou M, Wong CK, Un KC, Lau YM, Lee JC, Tam FC, et al. Cardiovascular sequalae in uncomplicated COVID-19 survivors. PLoS One 2021;16:e0246732. DOI: 10.1371/journal.pone.0246732. PMID: 33571321. PMCID: PMC7877588.

Evidence tabellen

Table of excluded studies – may 4 2021

Author and year	Reason for exclusion
Alawna, 2021	wrong population
Anastasio, 2021	not according to PICO: no CPET
Arnold, 2021	not according to PICO: no CPET
Baricich, 2021	not according to PICO: no respiratory analysis
Barrato, 2021	inclusion < 20 patients
Bellan, 2021	not according to PICO: no CPET
Belli, 2020	not according to PICO: no respiratory analysis
Blanco, 2021	not according to PICO: no CPET
Blokland, 2020	duplicate
Blokland, 2020	not according to PICO: short/inconsistent time between infection and testing
Brawner, 2021	not according to PICO: no respiratory analysis
Candemir, 2020	wrong publication type
Chérrez-Ojeda, 2021	wrong language
Cortese, 2020	wrong publication type
Cortes-Telles, 2021	not according to PICO: no CPET
Cortes-Telles, 2021	duplicate
Cortez, 2020	wrong publication type
Daher, 2021	not according to PICO: no respiratory analysis
De Marzo, 2020	wrong publication type
De Sire, 2021	wrong publication type
Faghy, 2020 (1)	wrong publication type
Faghy, 2020 (2)	wrong publication type
Fanshawe, 2020	wrong publication type
Foppiani, 2020	wrong publication type
Fumagalli, 2020	not according to PICO: no CPET
Gao, 2021	inclusion < 20 patients
González, 2021	not according to PICO: no CPET
Guler, 2021	not according to PICO: no CPET
Huang, 2020	not according to PICO: no CPET
Hussain, 2020	wrong publication type
John Wort, 2020	wrong publication type
Lerum, 2021	not according to PICO: no CPET
Milovancev, 2021	inclusion < 20 patients
Mohr, 2021	inclusion < 20 patients
Puchner, 2021	not according to PICO: no CPET
Salini, 2020	wrong publication type
Thomas, 2021	wrong publication type
van den Borst, 2020	not according to PICO: no CPET
Wootton, 2020	not according to PICO: no CPET
Zhou, 2021	not according to PICO: no respiratory analysis

Table of excluded studies – September 7 2021

Author and year	Reason for exclusion
Acer, 2021	Time between infection and test unknown. The autors only mention ‘after 3 months of the second wave of the pandemic in Turkey’.
Bandera, 2021	Abstract only.
Cavigli, 2021	Likely, a number of patients were <6 weeks post infection.
Frésard, 2021	Abstract only.
Johnsen, 2021	Limited reporting of CPET results and patients refered by the GP could have been <6 weeks post infection. Unclear how many of these patients performed the CPET.
Komici, 2021	Patients probably <6 weeks post infection.
Simonelli, 2021	Review, focussing on phycial performance, not only CPET. Decided to include the eligible observational studies.
Tejtel, 2021	Poster.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 21-03-2022

Laatst geautoriseerd : 21-03-2022

Geplande herbeoordeling : 01-01-2023

De conceptrichtlijnmodule werd in het najaar van 2021 aan de NHG Autorisatiecommissie (AC), de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. Er werd een focusgroep voor huisartsen georganiseerd op 29-11-2021. Twee leden van de NHG-Adviesraad Standaarden (NAS) hebben tijdens de commentaarronde de Standaard beoordeeld. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroepen. Naar aanleiding van de commentaren pasten de werkgroepen de conceptrichtlijn aan en stelden zij de inhoud definitief vast. De definitieve richtlijn werd na bespreking door de stuurgroep voorgelegd aan de AC, de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voor (bestuurlijke) goedkeuring. Zij autoriseerden dan wel accordeerden de richtlijn.

Deze richtlijn wordt periodiek herzien. Uiterlijk in 2024 bepalen het NHG en het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn/standaard te herzien. De geldigheid van deze richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanpassing aan de aanbevelingen nodig maken, en daarmee aanleiding zijn voor herziening.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Federatie Medisch Specialisten
Long Alliantie Nederland
Nederlands Huisartsen Genootschap

Geautoriseerd door:

Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
Vereniging voor Sportgeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Klinische Fysica
Patiëntenfederatie Nederland
Vereniging van Oefentherapeuten Cesar en Mensendieck
Longfonds
C-support

Algemene gegevens

Het autorisatieverzoek voor deze module staat nog uit bij de Nederlandse Vereniging voor Cardiologie.

Op initiatief van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), de Federatie Medisch Specialisten en de Long Alliantie Nederland (LAN) is begin 2021 gestart met de ontwikkeling van de integrale evidencebased richtlijn Langdurige klachten na COVID-19. Het NHG en het Kennisinstituut hebben de richtlijnontwikkeling zowel procesmatig als methodologisch ondersteund.

Voor de ontwikkeling van deze richtlijn is financiering verkregen bij ZonMw en de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Samenstelling werkgroep

Voor de ontwikkeling van deze richtlijn zijn een stuurgroep, 3 werkgroepen en 3 klankbordgroepen ingericht. De werkgroepen hebben elk een gedeelte van de richtlijn ontwikkeld. De leden van de klankbordgroep hebben de teksten kritisch meegelezen. De stuurgroep bestond uit de 3 voorzitters van de werkgroepen, werd ondersteund door het NHG en het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (Kennisinstituut), en was verantwoordelijk voor de afstemming binnen het project. Bij deze module waren primair betrokken:

Werkgroep 2 Follow-up, diagnostiek en multidisciplinair overleg in de tweede lijn

(ondersteuning Kennisinstituut):

Dr. M.H.E. (Monique) Reijers, longarts, NVALT, voorzitter
Prof. dr. N.H. (Niels) Chavannes MD, PhD, hoogleraar Huisartsgeneeskunde, NHG
Dr. E. (Erik) Bischoff, huisarts, NHG
Dr. O. (Ouafae) Karimi, internist, NIV
Drs. F.G. (Femke) Meulendijks, klinisch geriater, NVKG
Drs. M. (Madelon) van Os-Langedijk, AIOS geriatrie, NVKG
Dr. M.C. (Matthijs) Brouwer, neuroloog, NVN
Dr. A (Anusha) van Samkar, AIOS neurologie, NVN
Dr. C. (Chahinda) Ghossein, cardioloog i.o. NVVC
Drs. G.L. (René) de Lijster, revalidatiearts, VRA
Drs. H.J.W. (JanWillem) Dijkstra, sportarts, VSG
Dr. F.A.A. (Firdaus) Mohamed Hoesein, radioloog, NVvR
M. (Michael) Rutgers, MSc (tot mei 2021), patiëntvertegenwoordiger, Longfonds
Drs. F. (Ferry) Wester (vanaf mei 2021), ervaringsdeskundige, Longfonds

Klankbordgroep 2 Follow-up, diagnostiek en multidisciplinair overleg in de tweede lijn:

T.J. (Dorethé) Wassink, BSc, beleidsmedewerker, EN
E. (Ellen) Toet, psychosomatisch fysiotherapeut, hart-, vaat- en longfysiotherapeut, KNGF/VvOCM
Dr. D. (Daphne) Everaerd, psychiater, NVvP
T.R. (Timo) van Kempen, MA, verpleegkundige GGZ (V&VN), Geestelijk verzorger
Drs. R.J. Naber, bedrijfsarts, NVAB
(Annemieke) de Groot, MSc, directeur-bestuurder, C-Support

Ondersteuning:

(Ingeborg) van Dusseldorp, senior Informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. S. (Saskia) Persoon, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. M.S. (Matthijs) Ruiter, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
S. Wouters (Sonja), projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Stuurgroep

Prof. dr. P.J.E. (Patrick) Bindels, hoogleraar Huisartsgeneeskunde, NHG
Dr. M.H.E. (Monique) Reijers, longarts, NVALT
Dr. H.R. (Herman) Holtslag, revalidatiearts, VRA

De stuurgroep werd ondersteund door:

Drs. J. (Jacintha) van Balen, programmaleider richtlijnen, cluster R&W
Dr. M. (Margriet) Bouma, programmaleider richtlijnen, cluster R&W
Dr. S. (Saskia) Persoon, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. M.S. (Matthijs) Ruiter, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. C.C.M. (Claudia) Wassing-Molema, beleidsmedewerker NHG

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben een verklaring ingevuld. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in de tabel in de bijlage. De volledige belangenverklaringen zijn op te vragen via het secretariaat van het Kennisinstituut.

Werkgroep

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Reijers (voorzitter)	Zie stuurgroep	Zie stuurgroep	Zie stuurgroep	Zie stuurgroep
Bischoff	Huisarts Universitair Gezondheidscentrum Heijendael, Nijmegen 0,3 fte. Onderzoeker Afdeling Eerstelijnsgeneeskunde Radboudumc, Nijmegen, 0,4 fte.	Raad van Toezicht, Stichting Hersentumorfonds (onbetaald)		Geen restricties
Brouwer	Neuroloog (1,0 fte) & Principal investigator Afdeling neurologie Amsterdam UMC Universiteit van Amsterdam Amsterdam Neuroscience (onderzoeksinstituut)	-Voorzitter ESCMID study group on infections of the brain (ESGIB), onbetaald. Opzetten cursussen, richtlijnen en meetings op het gebied van neurologische infecties binnen de European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) - Commissielid Richtlijn Bacteriële Meningitis, Nederlandse vereniging voor Neurologie, betaald (Vacatiegelden). Opstellen modules diagnostiek en behandeling landelijke richtlijn bacteriële meningitis. - Commissielid Gezondheidsraad commissie Medische langetermijngevolgen COVID-19. Inbreng over neurologische restverschijnselen. Betaald (Vacatiegelden). - Vice-voorzitter Amsterdam UMC COVID19 biobank, onbetaald. Leiden vergaderingen over uitgifte samples. Contact METC/Biobank commissies.	Projectleider: 2020 ERC Consolidator Grant, onderzoek naar diagnostiek bij encefalitis 2018 Stichting de Merel, onderzoek naar restverschijnselen bij herpes encefalitis 2017 ZonMw Vidi Grant, onderzoek naar diagnostiek bij encefalitis 2017 AMC Flexibele OiO grant, promotiebeurs encefalitis cohort onderzoek Medeonderzoeker: 2020 COVID19 biobank baseline measurement project, gefinancierd uit collectebusfonds (Amsterdam UMC COVID fund) 2020 TAPAS studie, investigator initiated studie naar immuunactivatie na een beroerte, gefinancierd door Roche 2020 NeNeSco studie, studie naar restverschijnselen COVID19 middels MRI en Neuropsychologische onderzoek, gefinancierd door Hersenstichting, projectleider MUMC. 2020 PANAMO studie, RCT naar complement factor 5a remming bij patienten met ernstige COVID-19 pneumonie, industrietrial, gefinancierd door InflaRx Intellectuele belangen en reputatie: Binnen de neurologie in Nederland heb ik afgelopen jaar een aantal presentaties gehouden over neurologische complicaties van COVID-19 (jaarlijkse nascholing – Biemond cursus, symposium acute neurologie, Jaarsymposium neurologie). Ik zie mijzelf echter niet als boegbeeld van de beroepsorganisatie. Eenmalig geïnterviewd voor NRC, verder geen perscontact over dit onderwerp.	Geen restricties
Chavannes	Hoogleraar huisartsengeneeskunde LUMC	Vicevoorzitter CAHAG (expertisegroep longziekten NHG; vacatiegeld). Adviseur LAN, co-voorzitter handreiking voor herstelzorg COVID-19 (vacatiegeld)		Geen restricties De LAN kent ook bedrijfsleden (inclusief farmaceutische bedrijven), maar binnen dit onderdeel van de richtlijn komen geen medicamenteuze behandelingen aan bod
De Lijster	Revalidatiearts Heliomare, Wijk aan Zee	Geen	Geen	Geen restricties
Dijkstra	Sportarts, directeur/bestuurder Sport- en Beweegkliniek Huisarts niet praktiserend	Voormalig bestuurslid (VSG). Ambassadeur VSG bij Raad Beroepsbelangen Federatie Medisch Specialisten Voorzitter werkgroep Exercise is Medicine (VSG) Lid richtlijncommissie VSG Voorzitter beroepsbelangencommissie VSG Mede auteur VSG nazorg advies COVID-19	Geen	Geen restricties
Ghossein	AISO Cardiologie Maastricht UMC+ 1 fte	Voorzitter stichting Queen of Hearts (onbetaald). Postdoc Maastricht UMC+ (0 uren contract)	In verleden financiering gekregen van de hartstichting, Abbott en Bayer	Geen restricties Het onderzoek gefinancierd door Abott en Bayer was niet gerelateerd aan COVID-19
Karimi	Internist-ouderengeneeskunde en internist-infectioloog Ziekenhuis St. Jansdal	Commissie kwaliteit en richtlijnen ouderengeneeskunde (onbetaald) richtlijnen commissie NIV (vacatiegeld) Lid hoofdredactieraad voor infectieziekten (onbetaald)	Geen	Geen restricties
Meulendijks	Klinische geriater Alrijne ziekenhuis Leiderdorp 0,8 fte	Lid Corona Expert team NVKG (SIG Corona)	Geen	Geen restricties
Mohamed Hoesein	Radioloog UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen restricties
Rutgers (tot mei 2021)	Directeur/bestuurder Longfonds. Voorzitter samenwerkende gezondheidsfondsen. Voorzitter Gezondheidsfondsen voor Rookvrij	RvT VZVZ (betaald) RvA ONVZ	Geen	Geen restricties Het Longfonds ontvangt sponsoring door AstraZeneca BV, Boehringer Ingelheim BV, Fonds SGS van Zorgverzekeraar Zilveren Kruis, Glaxo Smith Kline BV, Novartis Pharma BV en Westfalen Medical. Roche Farma Holding neemt deel aan ‘bedrijven in actie’. Daarnaast zijn er verschillende strategische partners, partners, bedrijfsvrienden en ‘bedrijven in actie’. Deze richtlijn richt zich echter niet op de farmacologische interventies en het risico op belangenverstrengeling door farmaceutische bedrijven werd daardoor minimaal geacht.
Van Os	Arts-assistent in opleiding tot specialist (AIOS) klinische geriatrie te ziekenhuis Elisabeth-tweesteden Tilburg	Geen	Geen	Geen restricties
Van Samkar	Neuroloog in opleiding, Canisius-Wilhelmina ziekenhuis Nijmegen	Werkgroeplid NVN richtlijn bacteriële meningitis	Geen	Geen restricties
Wester	Gepensioneerd	- lid Gebruikersadviesraad website Coronaplein (Longfonds; onbetaald) - lid patiëntenadviesraad onderzoek UMCG (onbetaald) - lid werkgroep richtlijn revalidatie COVID-19 (vacatiegelden)	Geen	Geen restricties
Ruiter	Zie stuurgroep	Zie stuurgroep	Zie stuurgroep	Zie stuurgroep
Persoon	Zie stuurgroep	Zie stuurgroep	Zie stuurgroep	Zie stuurgroep

Klankbordgroep

Lid klankbordgroep	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Everaerd	Psychiater, Radboudumc	Voorzitter van het casusregister COVID-19 en psychiatrie (Covip) (onbetaald) Bestuurslid afdeling ouderenpsychiatrie, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (onbetaald)	Geen	Geen restricties
Naber	Bedrijfsarts Arbodienst AMC	Lid NVAB commissie Richtlijn Ontwikkeling en Wetenschap (onbetaald) Lid NVAB commissie Intercollegiale Toetsing en Deskundigheidsbevordering (onbetaald) Secretaris NVAB werkgroep Bedrijfsartsen in de Zorg (onbetaald) Stafarts Landelijke Pool Bedrijfsartsen Second Opinion (onbetaald) Lid adviesraad website Hepatitis info (onbetaald) Second Opinion bedrijfsarts (betaald)	Geen	Geen restricties
Toet	Fysiotherapeut specialisatie Hart-Vaat-Long bij Lijf & Leven Fysiotherapie, locatie Ede, Veenendaal en Vianen	1. Docent Npi: bij verschillende cursussen. (Betaalde uren als ZZP) - Basiscursus Fysiotherapie bij mensen met longaandoeningen (voorheen COPD en astma) - Airway clearance technieken bij mensen met sputumretentie - Fysiotherapie in de palliatieve fase bij patiënten met longaandoeningen - Webinars Fysiotherapeutische begeleiding van (post)COVID-19 patiënten, de dagelijkse praktijk 2. Bestuurslid COPD netwerk Utrecht en werkgroep COPD-ROF; (onbetaald) 3. Docent Chronisch ZorgNet; - Stoppen met roken coachcursus voor fysiotherapeuten (betaalde uren als ZZP) 4. Aspirant Bestuurslid Vereniging voor Hart-Vaat-LongFysiotherapie (VHVL), (onbetaald) 5. Gastdocent CHE (Christelijke Hogeschool Ede) op de opleiding POH en specialistisch verpleegkundigde (betaalde uren als ZZP)	Geen	Geen restricties
Van Kempen	Verpleegkundige GGZ - Jellinek - 24 uur per week Geestelijk Verzorger - Eigen Praktijk Verpleegkundige GGZ - MGGZ - oproepkracht	Redactiewerk/publicist (deels betaald, deels onbetaald). Medewerker spreekuur PsychoseNet (onbetaald)	Geen	Geen restricties

Stuurgroep

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Bindels	Hoogleraar huisartsgeneeskunde, hoofd afdeling huisartsgeneeskunde Erasmus MC Rotterdam	Lid wetenschappelijke raad Zorginstituut, Voorzitter bestuur vereniging NTvG Lid werkgroep NHG-Standaard Astma (NHG)	Geen	Geen restricties
Reijers	Longarts, Longarts opleider Radboudumc	NVALT bestuurslid (betaald) Voorzitter Leidraad Nazorg voor patiënten met COVID-19 (Federatie Medisch Specialisten; onbetaald)	Gefinancierd onderzoek: Vertex – CFTR modulatoren bij cystic fibrosis patiënten	Geen restricties Deze richtlijn bevat geen informatie over medicamenteuze behandelingen
Holtslag	Revalidatiearts, opleider & chef de polikliniek, Amsterdam UMC, Locatie AMC 0,9 fte	Lid Raad van Toezicht van De Zorgcirkel (betaald)	Geen	Geen restricties
Persoon	Adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten	Tot oktober 2018 Gastvrijheidsaanstelling afdeling Revalidatie Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, in verband met promotietraject. Project: Physical fitness to improve fitness and combat fatigue in patients with multiple myeloma or lymphoma treated with high dose chemotherapy. April-september 2018: Docent Team Technologie, Fontys Paramedische Hogeschool. Begeleiden van studenten bij afstudeerstages. Max. 1 dag in de week (betaald).	Promotieonderzoek werd gefinancierd door KWF, financier had geen invloed op uitkomsten onderzoek of op huidige werkzaamheden.	Geen restricties
Ruiter	Adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten	Geen	Geen	Geen restricties
Van Balen	Senior wetenschappelijk medewerker Nederlands Huisartsen Genootschap (0,7 fte) en huisarts (0,2 fte)	Geen	Geen	Geen restricties
Wassing-Molema	Wetenschappelijk medewerker Nederlands Huisartsen Genootschap	Geen	Geen	Geen restricties
Bouma	Programmaleider Richtlijnen Nederlands Huisartsen Genootschap	Bestuurslid NVVC Connect	Geen	Geen restricties

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd op verschillende manieren aandacht besteed aan het patiëntenperspectief. Ten eerste namen de Patiëntenfederatie Nederland, het Longfonds, de Harteraad en IC-Connect deel aan de invitational conference. Het verslag hiervan is opgenomen als bijlage in de richtlijn. Daarnaast werd het patiëntenperspectief vertegenwoordigd door een afvaardiging van het Longfonds in de werkgroepen. Verder heeft het Longfonds een focusgroepbijeenkomst gehouden met patiënten en werden de teksten voor commentaar voorgelegd aan de relevante patiëntenorganisaties. De aangeleverde commentaren zijn bekeken en zo mogelijk verwerkt in de richtlijn/standaard.

Kwalitatieve raming van mogelijk financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming gedaan of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst. Indien er wordt gesproken over een huidige situatie, dan wordt de situatie in februari 2022 bedoeld.

Uit de kwalitatieve raming van deze module blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn. Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling breed toepasbaar is. Echter, uit de toetsing volgt ook dat de aanbeveling ten opzichte van de huidige situatie volgens de criteria beschreven in het uitvoeringsbesluit Wkkgz 2.1b en 2.1c geen substantiële financiële investering vraagt, geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Inzet van de beschreven diagnostiek heeft bij een deel van de patiënten mogelijk een kostenbesparend effect door vervolgonderzoek bij meerdere opeenvolgende specialisten te voorkomen.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling heeft de werkgroep rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij heeft de werkgroep expliciet gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Bij elke module is een implementatietabel opgesteld. Bij elke aanbeveling is een inventarisatie gedaan van de mogelijk bevorderende en belemmerende factoren voor het naleven van de aanbevelingen. Daarbij heeft de werkgroep een advies uitgebracht over het tijdspad voor de implementatie, de daarvoor benodigde randvoorwaarden en de acties die de verschillende partijen dienen te ondernemen.

Werkwijze

Deze richtlijn is ontwikkeld volgens de Handleiding Ontwikkelen van NHG-richtlijnen (verkorte versie Totstandkoming NHG-Standaarden | NHG-Richtlijnen) en het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Op punten waar deze van elkaar verschilden, is overeenstemming gezocht tussen het NHG en het Kennisinstituut.

Voorbereidingsfase

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase is een invitational conference georganiseerd, waarvoor 56 verenigingen en organisaties werden uitgenodigd. Voorafgaand aan de bijeenkomst heeft het Kennisinstituut een analyse uitgevoerd van beschikbare informatie over de nazorg voor COVID-19-patiënten, resulterend in een aantal potentiële onderwerpen voor de richtlijn. Voorafgaand aan de invitational conference is het raamwerk met geïdentificeerde onderwerpen gedeeld met aanwezigen, en aanwezigen hebben kunnen reageren op het raamwerk door middel van een schriftelijke enquête. Het NHG heeft aanvullend knelpunten in de huisartsenzorg verzameld. Tijdens de invitational conference zijn naast de resultaten van de analyse, de door het NHG verzamelde input en de resultaten uit de enquête, ook enkele Nederlandse onderzoeken en ervaringen uit de praktijk gedeeld. Vervolgens zijn de mogelijke knelpunten in groepen (break-outsessies) besproken. Een verslag van de invitational conference is opgenomen als bijlage in de richtlijn. Het NHG en het Kennisinstituut hebben vervolgens de resultaten van de enquête, de knelpunten in de huisartsenzorg en de resultaten van de invitational conference geanalyseerd en een eerste voorstel gemaakt voor de in de richtlijn op te nemen onderwerpen. Dit voorstel is besproken met de stuurgroep en vervolgens met de werkgroepen. Na bespreking in de werkgroepen zijn concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Opstellen van uitgangsvragen

De werkgroep heeft aan het begin van het traject besloten voor welke van hun uitgangsvragen een literatuursamenvatting met GRADE-beoordeling geschreven kon worden (dit betreft vooral diagnostische of therapeutische vragen), en voor welke uitgangsvragen geen literatuursamenvatting of een literatuursamenvatting zonder GRADE-beoordeling zou worden opgenomen. In het geval van een diagnostische of therapeutische vraag is de uitgangsvraag vertaald naar een PICO (patient, intervention, control, outcome). Aan het begin van het traject heeft de werkgroep per uitgangsvraag de patiëntrelevante uitkomstmaten vastgesteld. Deze uitkomstmaten zijn vervolgens geprioriteerd: ze werden gelabeld als cruciaal, belangrijk en niet-belangrijk.

Ontwikkelingsfase – uitgangsvragen met GRADE-beoordeling

Zoekstrategie en selectie van literatuur

Voor elke PICO voerde een medisch informatiespecialist van het NHG of Kennisinstituut een literatuursearch uit. De gevonden literatuur is gescreend op basis van titel en abstract. De relevante literatuur werd geselecteerd en de volledige tekst van het artikel werd aangevraagd. De resultaten van de literatuurselectie van iedere PICO zijn samengevat in PRISMA-stroomdiagrammen.

In eerste instantie zijn systematische reviews (SR’s) en (buitenlandse) richtlijnen van goede kwaliteit gebruikt voor de beantwoording van de uitgangsvragen. De kwaliteit van de SR’s of van de samenvattingen van het wetenschappelijk bewijs die deel uitmaakten van een richtlijn werd beoordeeld; alleen SR’s die aan enkele minimale eisen voldeden (componenten PICO beschreven; PICO aansluitend bij uitgangsvraag; systematische search uitgevoerd; geïncludeerde artikelen beschreven; recente zoekdatum) werden gebruikt. Indien er voor een uitgangsvraag een geschikte SR werd gevonden, zijn aanvullend individuele onderzoeken van na de sluitingsdatum van de zoekactie van deze SR gescreend.

Indien er geen SR beschikbaar was, werd naar individuele onderzoeken gekeken, waarbij werd gefilterd op methodologie (bijvoorbeeld RCT’s bij interventievragen).

Samenvatting van het wetenschappelijke bewijs

Indien er voor een uitgangsvraag een geschikte SR werd gevonden, werd de samenvatting van het wetenschappelijk bewijs uit deze SR gebruikt. Anders werden de resultaten van individuele primaire onderzoeken samengevat. Indien mogelijk werden de resultaten gepoold. Van iedere geïncludeerde studie werd het risico op vertekening beoordeeld.

Beoordeling en gradering van het wetenschappelijke bewijs

Het beoordelen en graderen van het bewijs heeft plaatsgevonden met de GRADE-methode. GRADE beoordeelt de zogenoemde body of evidence: de verzameling van alle gevonden onderzoeken per uitkomstmaat. De onderverdeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs kent 4 niveaus: hoog, redelijk, laag of zeer laag. Een hoge kwaliteit wil zeggen dat het geschatte en het werkelijke effect dicht bij elkaar liggen. Naarmate de kwaliteit van bewijs lager is, neemt de onzekerheid daarover toe (zie tabel 1).

Tabel 1. Definitie kwaliteit van bewijs

Kwaliteit	Interpretatie
Hoog	Het werkelijke effect ligt dicht in de buurt van de schatting van het effect.
Redelijk	Het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij de schatting van het effect, maar er is een mogelijkheid dat het hier substantieel van afwijkt.
Laag	Het werkelijke effect kan substantieel verschillend zijn van de schatting van het effect.
Zeer laag	We zijn onzeker over het werkelijke effect.

Bij het beoordelen van het verschil in effecten tussen interventies is gelet op het bestaan van klinisch relevante verschillen tussen interventies. Daarvoor wordt bij voorkeur gelet op absolute verschillen (indien deze gegevens beschikbaar zijn). De werkgroep heeft per uitkomstmaat bepaald wat de grens voor een klinisch relevant verschil (voor- of nadeel) is.

Van bewijs naar aanbeveling (overwegingen)

Na de samenvatting en beoordeling van het wetenschappelijk bewijs volgt de vertaling van de resultaten naar aanbevelingen voor de praktijk, oftewel de zogenoemde vertaalslag ‘Van bewijs naar aanbeveling’. Ook praktische en contextuele factoren spelen een rol om tot goed toepasbare aanbevelingen te komen. De volgende 6 factoren komen hierbij aan de orde:

voor- en nadelen
kwaliteit van bewijs
waarden en voorkeuren van patiënten
kosten
NB De werkgroep heeft geen formele kosteneffectiviteits- of budgetimpactanalyses gedaan.
aanvaardbaarheid
haalbaarheid

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten voor wie de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie tabel 2). Een aanbeveling is geen dictaat; zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Tabel 2. Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Synthese van bewijs en opstellen van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat de werkgroep toekent aan de overwegingen bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

De aanbevelingen zoals opgenomen in de modules van de richtlijnendatabase en in de NHG-Standaard kunnen, hoewel inhoudelijk identiek, vanwege de verschillende doelgroep en presentatie, qua formulering iets verschillen.

Randvoorwaarden (organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.

Ontwikkelingsfase – overig

In sommige modules/details is geen literatuursamenvatting of een literatuursamenvatting zonder GRADE-beoordeling opgenomen. Dit is vaak het geval bij modules/details die meer achtergrondinformatie geven (epidemiologie, etiologie, pathofysiologie en prognose) of gericht zijn op de organisatie van zorg. Indien er wel een systematische zoekactie is uitgevoerd, vond er geen systematische selectie, beoordeling en gradering van de evidence plaats, maar is de literatuur narratief beschreven. Daarnaast worden er in de hoofdtekst (NHG-Standaard) naast de aanbevelingen ook praktische adviezen gegeven die niet worden onderbouwd (in een detail), zoals de onderdelen anamnese, lichamelijk onderzoek, evaluatie, controles en verwijzingen. Deze teksten zijn – na discussie door de werkgroep – op basis van consensus tot stand gekomen.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoeksbevindingen die nuttig konden zijn voor het beantwoorden van de uitgangsvragen. Een deel (of een onderdeel) van de hiervoor opgestelde PICO’s is met het resultaat van deze zoekacties te beantwoorden, maar een groot deel ook niet. Door gebruik te maken van de evidencebased methodiek (EBRO) is duidelijk geworden dat er nog kennislacunes bestaan. De werkgroepen zijn van mening dat (vervolg)onderzoek wenselijk is om in de toekomst een duidelijker antwoord te kunnen geven op vragen uit de praktijk. De werkgroepen hebben een prioritering aangegeven met een maximum van 10 lacunes. Deze kennislacunes zijn gepubliceerd op Lacunes & onderzoeken | NHG-Richtlijnen en als bijlage van de richtlijnmodules op de Richtlijnendatabase.

Juridische status van richtlijnen

Richtlijnen bevatten geen wettelijke voorschriften, maar aanbevelingen die zo veel mogelijk op bewijs gebaseerd zijn. Zorgverleners kunnen aan de aanbevelingen voldoen in het streven om kwalitatief goede of ‘optimale’ zorg te verlenen. Aangezien deze aanbevelingen gebaseerd zijn op ‘algemeen bewijs voor optimale zorg’ en de inzichten van de werkgroep hierover, kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie zo nodig in individuele gevallen afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, zelfs noodzakelijk. Wanneer zorgverleners van deze richtlijn afwijken, wordt het aanbevolen om dit beargumenteerd, gedocumenteerd en waar relevant in overleg met de patiënt te doen. Wij verwijzen voor huisartsen naar de disclaimer en voor medisch specialisten naar het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.