Cardiale MRI na COVID-19

Beoordeeld: 21-03-2022

Uitgangsvraag

Wat is de waarde van cardiale MRI in de nazorg voor patiënten met aanhoudende cardiale klachten na COVID-19?

Aanbeveling

Verricht geen cardiale MRI bij patiënten na doorgemaakte COVID-19, tenzij er sprake is van specifieke cardiale klachten met een vermoeden van myocardschade (myocarditis), gesteund door een afwijkend ecg, afwijkende biomarkers of andere diagnostiek.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie

Het uitvoeren van een cardiale MRI (CMR) bij patiënten met aanhoudende cardiale of conditionele klachten na doorgemaakte COVID-19 wordt op dit moment niet standaard gedaan. Een recente state of the art paper (Petersen, 2021) stelt dat CMR overwogen kan worden wanneer het aannemelijk is dat het verrichten ervan klinische consequenties heeft of bij onverklaarde, aanhoudende of recidiverende cardiovasculaire symptomen (dyspneu, palpitaties, thoracale pijnklachten of hartfalen) als onderdeel van het ‘systemic inflammatory post-COVID-19 syndroom’ ≥ 4 weken na het doormaken van COVID-19.

Een voordeel om wel een CMR is mogelijk dat de CMR een relevante afwijking toont waardoor het behandelplan verandert. In de klinische praktijk wordt voorafgaand aan een CMR, naast het klachtenpatroon, ook de cardiale enzymen danwel de bevindingen op de ecg en hartecho meegewogen. CMR laat bij patiënten na doorgemaakte COVID-19 soms afwijkingen zien die klinische consequenties of relevantie kunnen hebben (Late Gadolinium Enhancement (LGE), afwijkende T1- en T2-waardes). CMR geldt als de gouden standaard om myocardschade vast te stellen binnen de algemene cardiologie. Een recent onderzoek onder relatief jonge patiënten toonde aan dat CMR 7 keer zo effectief is in het opsporen van aan COVID-19 gerelateerde myocardschade in vergelijking met de conventionele symptoomgeleide strategie en 3 keer zo effectief als een strategie gebaseerd op een combinatie van symptomen, ecg’s, troponines en echocardiografie (Daniels, 2021). Dat komt vooral tot uiting in de LGE bij CMR. Deze is sterk geassocieerd met een slechte prognose bij patiënten met zowel actieve als herstelde myocarditiden. Daarnaast is de grootte en lokalisatie van LGE van additionele prognostische waarde. Dit geldt ook voor individuen met een (vooralsnog) normale ejectiefractie van de linkerventrikel. In het onderzoek van Peretto (2020) werden maligne kamerritmestoornissen gezien bij 30% van de patiënten gediagnosticeerd met myocarditis na 27 (± 7) maanden follow-up.

De relatie tussen klachten na doorgemaakte COVID-19 en afwijkende bevindingen op CMR is nog niet goed onderzocht. Er lopen een aantal grote prospectieve cohortonderzoeken naar de myocardiale schade bij patiënten met doorgemaakte COVID-19 en de meerwaarde van een cardiale MRI daarbij (onder andere de MaastriCCht-cohort, COMMIT en CAPACITY-studie, die vallen onder het DEFENCE-consortium). In een retrospectief onderzoek (Huang, 2020) onder 26 patiënten met aanhoudende cardiale klachten (< 3 maanden) na doorgemaakte COVID-19, bleek 58% afwijkende CMR-bevindingen te hebben, zoals oedeem (54%) en LGE (31%). In het onderzoek van Kravchenko (2021) werden 41 patiënten geïncludeerd met aanhoudende cardiorespiratoire klachten na COVID-19 en 42 controlepatiënten zonder aanhoudende klachten. De mediane follow-upduur was 103 dagen. Er werd geen verschil gezien tussen beide groepen in CMR-afwijkingen en daarmee ook geen relatie met het klachtenpatroon. Opmerkelijk is de lage prevalentie van CMR-afwijkingen in dit onderzoek ten opzichte van de eerder verschenen CMR-onderzoeken na COVID-19. Dit kan te maken hebben met verschillend gehanteerde exclusiecriteria. In tegenstelling tot de meeste onderzoeken werden in het huidige onderzoek patiënten met pre-existente cardiopulmonaire ziektes geëxcludeerd en was de gemiddelde leeftijd beduidend lager. Kersten (2021) verrichtte een vergelijkbaar onderzoek. Van de 231 patiënten met aanhoudende cardiopulmonale klachten > 2 maanden sinds de acute infectie, werd bij 36 patiënten een CMR verricht. Bij 44,4% werden afwijkende CMR-bevindingen gevonden en bij > 50% geen afwijkingen op een CMR. Een belangrijke beperking van dit onderzoek is de selectiebias van patiënten die mogelijk verwezen werden op basis van de ernst van de klachten en dus geen cross-sectionele representatie is van patiënten met aanhoudende klachten na COVID-19. Breitbart (2021) liet een aanzienlijke lagere prevalentie zien van CMR-afwijkingen 2 maanden na infectie (14% en bij 2% (n = 1) myocarditis volgens de Lake Louis criteria).

Opvallend is dat de onderzoeken, los van aanhoudende klachten, grote verschillen laten zien in prevalentie van CMR-afwijkingen. Zo laat Puntmann (2021) bij driekwart van de patiënten na een milde infectie CMR-afwijkingen zien, terwijl Joy (2021) dat bij een kleine 10% bij 6 maanden na infectie laat zien. Bovendien liet een vergelijking met een gematchte controlegroep geen significant verschil zien.

Bij patiënten met aanhoudende thoracale klachten na doorgemaakte COVID-19 kan er sprake zijn van een andere diagnose die de klachten verklaart. Bij patiënten bij wie een andere diagnose in de differentiaaldiagnose staat, kan beeldvorming uiteraard wel geïndiceerd zijn.

Kwaliteit van het bewijs

Er is literatuuronderzoek gedaan naar de waarde van het inzetten van CMR bij aanhoudende cardiale klachten na COVID-19. Er zijn geen onderzoeken gevonden die behandeling op basis van CMR hebben beschreven. De huidige literatuur over myocardschade na COVID-19 geeft onvoldoende heldere antwoorden over de prevalentie, prognose en behandelmogelijkheden en de relatie met klachten, ecg-afwijkingen en verhoogde troponinewaardes. Op een enkele uitzondering na zijn de gepubliceerde onderzoeken klein (10-150 MRI-scans); ze zijn onderhevig aan sterke of juist niet beschreven selectie en er ontbreekt een gestructureerde follow-up en in het bijzonder adequate ritmemonitoring op langere termijn. De wisselende kwaliteit van de onderzoeken wordt weerspiegeld in de gerapporteerde prevalenties van myocardschade, die wisselen van 0-78%. (Friedrich, 2021). Doorgaans is een lagere onderzoekskwaliteit geassocieerd met zeer wisselende prevalenties.

Door het ontbreken van vergelijkende onderzoeken is de bewijskracht zeer laag. Hier ligt een kennislacune. De aanbevelingen worden daarom gebaseerd op aanvullende argumenten, waar mogelijk ondersteund met (indirect) bewijs, waaronder expert opinion. Er bestaat een grote behoefte aan prospectieve CMR-data in een goed omschreven populatie, met adequate follow-up op de lange termijn.

Waarden en voorkeuren van patiënten

Aanhoudende cardiale klachten na COVID-19 komen regelmatig voor en leiden tot een verminderde kwaliteit van leven (Carfi, 2020). Patiënten met deze klachten zullen hierdoor regelmatig verwezen worden naar de cardioloog ter analyse en behandeling van deze klachten, waarbij er ook behoefte kan zijn aan aanvullend onderzoek om de klachten te objectiveren. Het uitvoeren van CMR kan echter resulteren in toevalsbevindingen, wat juist kan leiden tot een toename van onrust. Dit dient besproken te worden met de patiënt.

Kosten

De kosten van een CMR liggen tussen de € 250 en 400, afhankelijk van het ziekenhuis. Er kunnen aanvullende kosten ontstaan als er toevalsbevindingen worden gevonden, waarna verder aanvullend onderzoek nodig is, bijvoorbeeld aanvullende opnames of herhaling van de CMR na een bepaalde periode, en verdere risicostratificatie (zoals inspanningstesten en holters). Op basis van literatuuronderzoek en de conclusie van de werkgroep wordt de huidige praktijk niet veranderd en zijn er geen verschillen in kosten te verwachten.

Aanvaardbaarheid

Bij gebrek aan bewijs voor zinvolheid is er geen indicatie om standaard een CMR te verrichten. De kans op toevalsbevindingen kan leiden tot aanvullende (niet-zinvolle) diagnostiek en dient tegen het licht gehouden te worden van de klinische relevante afwijkingen als ischemie of littekenvorming. Het verrichten van biochemisch, elektrofysiologisch en echografisch onderzoek voorafgaand aan de beslissing om wel of niet CMR te verrichten, kan de zinvolheid van CMR bij een selectie van patiënten vergroten.

Haalbaarheid

CMR wordt op dit moment niet standaard uitgevoerd. De werkgroep verwacht daarom geen barrières op het gebied van haalbaarheid en implementatie van de huidige richtlijn.

Waarom deze aanbeveling?

CMR bij patiënten na doorgemaakte COVID-19 laat afwijkingen zien met soms wel en soms weinig klinische betekenis. Er is geen goed vergelijkend onderzoek bekend tussen patiënten met en zonder cardiale klachten na doorgemaakte COVID-19 en de afwijkingen op CMR hierbij. Bij patiënten met aanhoudende cardiale klachten na COVID-19 is een standaard work-up aan te bevelen en een CMR wanneer conform de geldende richtlijnen hier op klinische gronden reden voor geacht wordt.

Onderbouwing

Achtergrond

Van de patiënten met doorgemaakte COVID-19, vertoont ongeveer 20% myocardiale schade (Shi, 2020; Guo, 2020) tijdens de actieve ziekte. Hierbij werd myocardiale schade in de meeste onderzoeken gedefinieerd als verhoogde troponinewaardes > 99^e percentiel. De aanwezigheid van verhoogde troponines is onafhankelijk geassocieerd met een verhoogde mortaliteit (HR 4,26; 95%-BI 1,92 tot 9,49) binnen enkele weken in deze populatie (Shi, 2020). In een geselecteerde populatie werden ≥ 3 maanden bij 78% van de patiënten met COVID-19 abnormale cardiale magnetic resonance (CMR) bevindingen gezien (gedefinieerd als afwijkend Late enhancement, T1- en T2-metingen). Bovendien had 60% tekenen van myocardiale inflammatie (Puntmann, 2020). In hoeverre deze afwijkingen na de infectie blijven bestaan, is nog onbekend. Het is de vraag in hoeverre myocardiale inflammatie, aanwezige scar op MRI of verhoogde troponines na doorgemaakte COVID-19 gerelateerd zijn aan aanhoudende klachten, en of CMR een rol kan spelen in het vaststellen van schade die gerelateerd is aan de aanhoudende klachten na COVID-19.

Conclusies

PICO 1

It is unclear whether post-acute care including the use of CMR affects treatment consequences compared to post-acute care without the use of CMR in patients with persisting complaints after COVID-19.

PICO 2

The frequency of myocardial injury identified by CMR varies largely between studies, with insufficient information about treatment consequences for patients with persisting complaints after COVID-19.

Samenvatting literatuur

No studies were included in the analysis of the literature. A descriptive summary of CMR findings (PICO 2) is presented in table 1. Due to the limited yield of the first search, articles identified in the update were added. Due to the explorative nature of the data, the evidence could not be graded.

Table 1. Summary of included studies

Study	Study design	Population	Timing of imaging	Intervention/Imaging	Outcomes	Results
Breitbart, 2021	Observational study	N=56 Age 45.7 ± 12.2 46% male Hospital treatment 8.9%; Acute COVID-19 severity score 4.7 ± 2.2	Patients were included 71 ± 66 days after COVID-19	All patients underwent the CMR examination on a 1,5 Tesla scanner. Every scan was performed and evaluated jointly by a cardiologist and a radiologist, each certified as having the maximum level of qualification in cardiac MRI from their societies (German Cardiac Society, German Radiological Society). In a standardized protocol, the localizers were followed by evaluation of left ventricular function parameters using a semi-automatic approach.	Myocarditis, according to the 2018 Lake Louis criteria (myocarditis is diagnosed if both of the main criteria are positive: proof of (1) myocardial edema (T2 mapping or T2 darkblood TIRM-Sequences) and (2) non-ischemic myocardial injury (abnormal T1, ECV or LGE)).	Based on CMR findings, the final diagnosis of myocarditis was infrequent and confirmed in one out of 56 patients (2%). LGE 12.5% T1 values 1016.0 ± 28.2 T2 values 46.9 ± 3.8
Drakos, 2021	Single-center, retrospective, observational study	N=22 Age 51 (IQR 45–59) 64% male We did not include severely diseased COVID-19 patients with critical illness and/or acute respiratory distress syndrome (ARDS) during the acute phase. Patients with persisting symptoms of exertional dyspnoea (NYHA class II or III) and presence of fatigue suggestive of post-viral fatigue syndrome (PVFS) were included.	1-6 months after infection	CMR imaging was performed on a 1.5-T system during breath-hold and with ECG-triggering. The CMR protocol comprised cine-imaging, myocardial stress-perfusion and LGE-imaging, approximately 10–15 min after a cumulative gadolinium (Gadobutrol) dose of 0.15 mmol/kg. In addition, through-plane velocity-encoded (VENC) coronary sinus (CS) flow measurements with a pre-defined VENC factor of 100 cm/s (reflecting the maximum resolvable flow velocity and with adoption as needed) were performed at rest and approximately 1 min after regadenoson administration at maximal vasodilation.	Conventional CMR parameters, coronary sinus flow, global myocardial perfusion reserve	LGE presence 18% (non-ischemic) LGE extent: 0%
Joy, 2021	Prospective Case-Control study	N=74 Age 39 (30–48) 38% male COVID-19 severity: 15% asymptomatic; 24% noncase definition; 45% case definition; 1 person hospitalized. Case definition: one symptom or more of fever, cough, shortness of breath, anosmia, ageusia, dysgeusia.	Patients were included 6 months after infection	Scans were acquired at 2 sites: Royal Free (1 scanner) or Barts (2 scanners) between September 3, 2020, and November 7, 2020, in accordance with infection control guidelines on 1.5-T CMR scanners. Given pandemic pressures, an adapted 30-min protocol was used. This comprised anatomic images, long- and short-axis cines, T1, T2, and extracellular volume fraction (ECV) mapping (a mid-short axis and 4-chamber view each) with LGE and aortic pulse wave velocity. T1 mapping used a modified Look-Locker inversion recovery sequence (5s[3s]3s pre-contrast, 4s[1s]3s[1s]2s post-contrast).	Prevalence of myocarditis.	Prevalence of myocarditis-like scar was 4%.
Kersten, 2021	Single-center, prospective, observational study	N=36 Age 47.3 ± 14.2 50% Male COVID-19 severity: Asymptomatic 14.7%; Hospitalization 7.8%; Invasive ventilation 2.6%	All patients had a previous positive polymerase chain reaction (PCR) test for SARS-CoV-2 and had been released from quarantine at least 1 month previously	In Step 1, laboratory tests, a 12-lead electrocardiogram, transthoracic echocardiography, body plethysmography, a capillary blood gas test, and a 6-min walk test (6-MWT) were performed. Step 2 of the diagnostic workup consisted of cardiopulmonary exercise testing (CPET) and cardiovascular magnetic resonance imaging (CMR). The decision to proceed to Step 2 was made on the basis of all anamnestic and diagnostic data gathered in Step 1. CMR scans were obtained using a 1.5 T scanner under a standardized protocol in accordance with the guidelines of the Society for Cardiovascular Magnetic Resonance for the evaluation of inflammatory myocardial diseases. In Step 3, further diagnostics were performed on an individual basis.	We estimated cardiopulmonary sequelae in the meaning of real organ damage, such as myocarditis.	CMR showed (post-) inflammatory cardiac sequelae in 10 (27.8%) of the 36 patients, with signs of myocarditis (such as nonischemic LGE or pathologic findings in T1 or T2 mapping) in 9 cases and an unclear reduction in the left ventricular function in 1 patient.
Kotecha, 2021	Retrospective multi-center observational study	N=148 Age 64 ± 12 70% male COVID-19 severity: Hospitalized 100%; ICU 32%. NB troponin elevation during admission was an inclusion criterium.	The interval between discharge or confirmed diagnosis and CMR study was 56 days (IQR 30–88) and 68 days (IQR 39–103), respectively	Cardiovascular magnetic resonance was performed in accordance with local institutional and international infection control guidelines on 1.5T CMR scanners. A standard CMR protocol including parametric mapping and post-contrast imaging. One-hundred and thirty-three patients underwent a full tissue characterization protocol (LGE, T1, and T2 mapping) including 76 with additional adenosine stress perfusion. Eleven patients underwent CMR without T1 and T2 mapping and four underwent a non-contrast CMR with T1 and T2 mapping.	Functional metrics, multi-parametric myocardial mapping and LGE. When calculating ventricular volumes and mass, trabeculations and papillary muscles were included in the myocardial mass. Right ventricular insertion point LGE was not included as an abnormal LGE finding. The CMR diagnosis of myocarditis-like injury was made in accordance with published expert recommendations based on the presence of non-ischaemic myocardial injury in a typical distribution (patchy sub-epicardial or mid-wall LGE, which tends to favour the basal to mid inferolateral wall) and myocardial oedema (by T2 mapping). Active myocarditis was defined as the presence of non-ischaemic myocarditis- pattern LGE with associated elevation in T1 and T2, or T2 alone, in the same distribution as LGE (i.e. T1 and T2 were measured within areas of LGE). Healed myocarditis was defined as the presence of nonischaemic myocarditis-pattern LGE with or without elevation in native T1 and with normal T2.	Myocarditis 22.3%; Myocarditis and ischaemia 2.7%; Myocarditis and myocardial infarction 2.0%; Myocardial infarction 10.8%; Myocardial infarction and ischaemia 4.7%; Non-ischaemic and myocardial infarction 1.4%
Kravchenko, 2021	Prospective observational study	N=41 Age 39 ± 13 43.9% male COVID-19 severity: Mild 90%; Moderate 10% Participants with cardiorespiratory chronic COVID-19 syndrome (CCS)		Each participant underwent a multiparametric cardiac MRI examination, which was performed using the same clinical whole-body MRI system (Ingenia 1.5T; Philips Healthcare, Best, The Netherlands). A 32-channel torso coil with a digital interface was used for signal reception. A signal intensity correction algorithm (constant level appearance; Philips Medical Systems) was used to correct for torso-coil related signal inhomogeneities. Electrocardiogram-gated steady state free-precession cine images were obtained in short-axis, two-chamber, and four-chamber views for functional analysis.	Signs of myocarditis.	None of the participants fulfilled the 2018 Lake Louise criteria for the diagnosis of myocarditis. Visible LGE 7%; T1 relaxation time, native (ms) 978±23; T2 relaxation time, native (ms) 53±2
Li, 2021	Prospective, single-center, observational study	N-40 Age 54±12 60% male COVID-19 severity: Moderate 60%; Severe 40%; Admitted 100%	158 ± 18 days between hospital admission and cardiac MRI	Cardiac MRI were performed on a clinical 3T scanner (Skyra, Siemens Healthineers, Germany). For morphologic and functional analysis, steady-state free precession (SSFP) with breath-hold were performed, comprising a stack of contiguous parallel short-axis slices covering the entire left ventricle (LV) and right ventricle (RV) from base to apex and three LV long-axis slice (2-, 3-, and 4-chamber views) image was used for cardiac cine imaging with following parameters: field of view (FOV), 340-380 mm; repetition time (TR)/echo time (TE), 3.4/1.4 ms; matrix size, 202×182 mm; voxel size, 1.6×1.6×8.0 mm; bandwidth, 962 Hz/Px; flip angle (FA), 47°; slice thickness, 8 mm; and inter slice gap 2, mm.	Location and pattern of LGE lesions, left and right ventricle function parameters	One patient (2.5%) had positive LGE located at the mid inferior wall. Global Native T1 (ms) median 1137.5 (IQR 1099.3-1195.3) Global Post T1 (ms) median 641.5 (IQR 599.8-689.0)
Myhre, 2021	Prospective, single-center observational study	N=58 Age 56 (Q1-Q3 50-70) 56% male Admitted 100%; mechanical ven- tilation in the ICU 19%	The time from hospital admission to the CMR examina- tion was median 175 (IQR 105-217) days	The CMRs were conducted at Akershus University Hospital between June 24 and November 18 2020 on a 1.5 MRI scanner. Short-axis, steady-state-free precession sequences were acquired in contiguous 8 mm short axis slices for assessing ventricular volumes and ejection fraction. T2 STIR images were acquired in 10 mm slices in a single midventricular short axis view and 1 four and 1 left ventricular 2 chamber views. Two-dimensional, phase sensitive inversion recovery LGE imaging in contiguous 10 mm short-axis slices covering the ventricles and 3 long-axis views for assessing myocardial scarring was performed starting 10 minutes after injection of 0.15 mmol/kg gadoterate meglumine (Clariscan Gé, GE Healthcare). Myocardial T1 and T2 mapping sequences for the assessment of diffuse myocardial fibrosis and edema were acquired in single 10 mm midventricular short-axis slices. T1 maps were acquired before and 15 minutes after contrast administration using MOLLI sequences with 5s (3s) 3s and 4s (1s) 3s (1s) 2s mapping schemes, respectively. A gradient-spin echo sequence was used for T2 mapping.	Ventricular volumes and EF and mass, presence of scar. Presence of LGE (myocardial scar) or left ventricular EF (LVEF) < 50% were defined as abnormal CMR.	Myocardial scar non-ICU 20.5%, scar volume 2.7 ± 1.8%; Myocardial scar ICU 9.1% (n=1), scar volume 1.9%; Native T1 non-ICU 1010 ± 31 ms; Native T1 ICU 989 ± 25 ms; Native T2 non-ICU 51.5 ± 2.9 ms; Native T2 ICU 52.1 ± 2.3
Pan, 2021	Prospective, single-center, observational cohort study	N=21Age Age 36 (IQR 31–47) 47.6% male COVID-19 severity: Mild 19%; moderate 67%; severe 14%; critical 0%	Median 46 days (IQR 43–50) between confirming COVID-19 and CMR examination	MRI was performed on clinical 3-T scanners. The MRI scanning protocol included: 1) conventional sequences: short-axis and long-axis cine and T2-weighted imaging (T2WI), and 2) quantitative mapping sequences: native T1/T2 mapping. The stack of short-axis slices covered the left ventricle (LV) from apex to mitral annulus. The imaging plane of T2WI and native T1/T2 mapping were set as the short-axis cine.	Myocardial edema, myocardial T1/T2 values, left and right ventricle function parameters	Myocardial native, T1 (msec) 1208.4 ± 64.2 Myocardial native, T2 (msec) 49.2 (IQR 46.1,54.6) Taking an SD 2 times above the mean of healthy controls as cutoff values for abnormal myocardial T1 (1337.1 msec) or T2 value (59.8 msec), 13 (61.90%) patients who recovered from COVID-19 had abnormal MR myocardial performance, including raised myocardial native T1 value (5/21 [23.81%], involving 2.30% [7/304] of LV segments) and raised myocardial native T2 value (10/21 [47.62%], involving 7.69% [25/325] of LV segments).
Puntmann, 2021	Prospective observational cohort study	N=100 Age 49 ± 14 53% male COVID-19 severity: Asymptomatic 18%; minor to moderate symptoms 49%; hospitalized 33%	Median (IQR) time between positive testing and CMR was 71 (64-92) days	Cardiac magnetic resonance imaging was performed on clinical 3-T scanners using standardized and unified imaging protocols. Conventional sequences were used for acquisition of cardiac function, volumes, mass, and scar imaging. Myocardial T1 and T2 mapping were acquired in a single midventricular short-axis slice using a validated variant of a modified Look-Locker Imaging sequence, whereas for T2 mapping, a validated sequence for measurement of myocardial edema was used (T2-FLASH). Due to the proven sensitivity of Goethe CVI MOLLI for abnormal myocardium and evidence of superior diagnostic and prognostic performance, postcontrast T1 mapping was not part of the standardized protocol. LGE imaging was performed approximately 10 minutes after administration of 0.1 mmol/kg of body weight of gadobutrol.	Cardiac involvement and myocardial inflammation.	Raised myocardial native T1 (73%), raised myocardial native T2 (60%), myocardial LGE (32%), or pericardial enhancement (22%) 12% had an ischemic-type pattern of myocardial LGE.
Ulloah, 2021	Prospective, single-center observational study	N=57 Age 59 ± 15 80.7% male Admitted 100% ICU 7%	The contact-to-CMR interval was 81 ± 27 days.	CMR studies were carried out with a 1.5 Tesla device using a 32-channel multi-element surface antenna and ECG synchronization. The cine images, taken in end-expiration with a retrospective ECG protocol, were captured using conventional steady-state free-precession (SSFP) sequences in longitudinal axes with 2-, 3- and 4-chamber views and in 10–15 contiguous short-axis (SAX) slices covering both ventricles base to apex. Non-contrast CMR exams in control group. In study group, approximately 8–10 min after intravenous infusion of 0.15 mmol/kg of gadobutrol, LGE images were acquired, in the same views as for the cine images, employing a T1-weighted gradient echo inversion-recovery (IR) sequence.	Cardiac functional analysis, presence of focal myocardial oedema, LGE.	LGE 26.3% - non ischemic 19.3% - ischemic 3.5% - pericardial 3.5% Native T1 996.4 ± 43.9 ms T2 mapping 50.9 ± 4.3 ms
Wang, 2021	Prospective, single-center observational study	N=44 Age 47.6 ± 13.3 43.2% male COVID-19 severity: Moderate 73%; Severe 25%; Critical 2%	102.5 ± 20.6 days between hospital discharge and CMR	All patients underwent CMR on a 3 T CMR scanner (Ingenia CX, Philips Healthcare, Best, The Netherlands). The CMR protocol consisted of black blood fat-suppressed T2 weighted imaging (T2w), T2 star mapping, left ventricle (LV) cine imaging including four chambers, two-chamber, short axis, pre- and post-contrast T1 mapping, and LGE.	The visual presence and different patterns on the LGE images, ratio between the LGE volume and the total LV myocardium volume (LGE/myocardium) in the LGE-positive patients.	No myocardium hemorrhage was observed in any patient; however, LGE was detected in 13 patients (29.5%). All LGE lesions were located in the middle myocardium and/or sub-epicardium with a scattered distribution.

LGE: Late gadolinium enhancement

Zoeken en selecteren

Clinical question

What is the value of cardiac MRI in post-acute care for patients with persisting cardiac complaints after COVID-19?

PICO 1

P: Patients who have experienced COVID-19 (≥ 4 weeks from onset of COVID-19)

I: Post-acute care including the use of CMR

C: Post-acute care without the use of CMR

O: Patient satisfaction, quality of life, treatment consequences (medication, number of interventions)

Other selection criteria

Study design: systematic review, RCT, observational study

Follow-up: at least 4 weeks after COVID-19 onset

Study population: at least 10 patients per study arm

PICO 2

P: Patients who have experienced COVID-19 (≥ 4 weeks from onset of COVID-19)

I: CMR

C: -

O: Cardiac conditions for which treatment/follow-up is indicated (ischemia, myocarditis, myocardial infarction)

Other selection criteria

Study design: systematic review, observational study

Follow-up: at least 4 weeks after COVID-19 onset

Study population: at least 20 patients per study

The working group considered it probable that intervention studies as indicated by PICO 1 have not yet been published. In case no studies were found in line with PICO 1, the systematically searched literature would be used to describe findings by CMR, as indicated by PICO 2. This evidence cannot be graded.

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from 2019 up to and including May 4, 2021. The search was updated on September 7, 2021. The detailed search strategy is depicted under Methods (Verantwoording). No studies were found to support PICO 1. Studies were selected based on the criteria as described in PICO 2. Studies published between May 4 and September 9, 2021 were included only if (1) the results were divergent from the prior conclusions; (2) the results provided new insights; or (3) the study population was very large (>1000 patients). The appendices (Bijlagen) contain the PRISMA flowcharts of the first search and the update, showing the number of hits, and the reasons of exclusion.

Relevant outcome measures

The working group did not define the outcome measures a priori but followed the definitions used in the studies. For PICO 2, the working group considered LGE, T1 and T2 values relevant for determining ischemia, inflammation or myocarditis even though cut-off points cannot be defined.

Referenties

Breitbart P, Koch A, Schmidt M, Magedanz A, Lindhoff-Last E, Voigtländer T, Schmermund A, Mehta RH, Eggebrecht H. Clinical and cardiac magnetic resonance findings in post-COVID patients referred for suspected myocarditis. Clin Res Cardiol 2021 Aug 26:1-9. DOI: 10.1007/s00392-021-01929-5. Epub ahead of print. PMID: 34448040. PMCID: PMC8390029.
Carfì A, Bernabei R, Landi F; Gemelli Against COVID-19 Post-Acute Care Study Group. Persistent symptoms in patients after acute COVID-19. JAMA 2020;324:603-5. DOI: 10.1001/jama.2020.12603. PMID: 32644129. PMCID: PMC7349096.
Daniels CJ, Rajpal S, Greenshields JT, Rosenthal GL, Chung EH, Terrin M, et al. Prevalence of clinical and subclinical myocarditis in competitive athletes with recent SARS-CoV-2 infection: results from the big ten COVID-19 cardiac registry. JAMA Cardiol 2021 May 27:e212065. DOI: 10.1001/jamacardio.2021.2065. Epub ahead of print. PMID: 34042947. PMCID: PMC8160916.
Friedrich MG, Cooper LT. What we (don’t) know about myocardial injury after COVID-19. Eur Heart J 2021;42:1879-82. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab145. PMID: 33713116. PMCID: PMC8108615.
Guo T, Fan Y, Chen M, Wu X, Zhang L, He T, et al. Cardiovascular implications of fatal outcomes of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol 2020;5:811-8. DOI: 10.1001/jamacardio.2020.1017. Erratum in: JAMA Cardiol 2020;5:848. PMID: 32219356. PMCID: PMC7101506.
Huang L, Zhao P, Tang D, Zhu T, Han R, Zhan C, et al. Cardiac involvement in patients recovered from COVID-2019 identified using magnetic resonance imaging. JACC Cardiovasc Imaging 2020;13:2330-39. DOI: 10.1016/j.jcmg.2020.05.004. Epub 2020 May 12. PMID: 32763118. PMCID: PMC7214335.
Joy G, Artico J, Kurdi H, Seraphim A, Lau C, Thornton GD, et al. Prospective case-control study of cardiovascular abnormalities 6 months following mild COVID-19 in healthcare workers. JACC Cardiovasc Imaging 2021 May 5:S1936-878X(21)00356-9. DOI: 10.1016/j.jcmg.2021.04.011. Epub ahead of print. PMID: 33975819. PMCID: PMC8105493.
Kersten J, Baumhardt M, Hartveg P, Hoyo L, Hüll E, Imhof A, et al. Long COVID: distinction between organ damage and deconditioning. J Clin Med 2021;10:3782. https://doi.org/10.3390/jcm10173782
Kravchenko D, Isaak A, Zimmer S, Mesropyan N, Reinert M, Faron A, et al. Cardiac MRI in patients with prolonged cardiorespiratory symptoms after mild to moderate COVID-19 infection. Radiology 2021 Aug 10:211162. DOI: 10.1148/radiol.2021211162. Epub ahead of print. PMID: 34374593. PMCID: PMC8369880.
Peretto G, Sala S, Rizzo S, Palmisano A, Esposito A, De Cobelli F, et al. Ventricular arrhythmias in myocarditis: iharacterization and relationships with myocardial Inflammation. J Am Coll Cardiol 2020;75:1046-57. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.01.036. PMID: 32138965.
Puntmann VO, Carerj ML, Wieters I, Fahim M, Arendt C, Hoffmann J, et al. Outcomes of cardiovascular magnetic resonance imaging in patients recently recovered from coronavirus disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol 2020;5:1265-73. DOI: 10.1001/jamacardio.2020.3557. Erratum in: JAMA Cardiol 2020;5:1308. PMID: 32730619. PMCID: PMC7385689.
Shi S, Qin M, Shen B, Cai Y, Liu T, Yang F, et al. Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Cardiol 2020;5:802-10. DOI: 10.1001/jamacardio.2020.0950. PMID: 32211816. PMCID: PMC7097841.

Evidence tabellen

Table of excluded studies initial search

Author and year	Reason for exclusion
Ammiratie, 2020	Wrong publication type: editorial
Bajaj, 2021	Wrong publication type: research letter
Becker, 2020	Wrong study design: narrative review
Bermejo, 2021	Wrong publication type: research letter
Blankstein, 2021	Wrong publication type: comment
Brito, 2021	Wrong population (active SARS-CoV-2 infection)
Britt, 2021	Wrong publication type: poster
Caro-Dominguez, 2021	Wrong population
Castiello, 2021	Wrong population (active SARS-CoV-2 infection and myocarditis)
Cau, 2020	Wrong study design: narrative review
Clark, 2020	Wrong publication type: not peer-reviewed
Clark, 2021	Wrong publication type: research letter
Daniels, 2021	Wrong population (patients with myocarditis)
Fernandes, 2021	Wrong publication type: editorial
Filho, 2020	Wrong publication type: editorial
Finsterer, 2021	Wrong publication type: letter to the editor
Fu, 2021	Wrong publication type: letter to the editor
Huang, 2020	Wrong population (timing CMR unclear/too early)
Jarstad, 2020	Wrong publication type: editorial
Jin, 2020	Wrong population (active SARS-CoV-2 infection)
Kaiser Ururahy Nunes Fonseca, 2020	Wrong study design: case report
Kariyanna, 2020	Wrong population (active SARS-CoV-2 infection)
Kim, 2021	Wrong publication type: abstract
Knight, 2020	Wrong publication type: research letter
Lam, 2020	Wrong publication type: letter to the editor
Lavie, 2020	Wrong publication type: editorial
Liu, 2021	Wrong study design: narrative review
Luetkens, 2020	Wrong study design: case report
Luetkens, 2021	Insufficient population size
Mahawish, 2020	No relevant outcomes reported
Malek, 2021	Wrong publication type: comment
Malek, 2021 b	Wrong population (CMR performed asap after SARS-CoV-2 infection)
Meyer, 2020	Wrong publication type: comment
Moulson, 2021	Wrong population (CMR performed too early)
Navia, 2021	Wrong publication type: presentation
Ng, 2020	Wrong publication type: research letter
O’Keefe, 2020	Wrong population
Ojha, 2021	Wrong study design: narrative review
Parwani, 2020	Wrong publication type: comment
Peretto, 2020	Wrong publication type: comment
Rajpal, 2021	Wrong publication type: research letter
Raukar, 2021	No relevant outcomes reported
Salerno, 2020	Wrong publication type: editorial
Tejtel, 2021	Wrong publication type: poster
Vago, 2020	Wrong publication type: research letter
Vago, 2021	Duplicate
Wang, 2021	Article not in English
Weckbach, 2021	Wrong population (active SARS-CoV-2 infection)
Willi, 2021	No relevant outcomes reported
Zhou, 2020	Wrong publication type: comment
Zhou, 2021	Wrong population (active SARS-CoV-2 infection)

Table of excluded studies updated search

Author and year	Reason for exclusion
Barssoum, 2021	Wrong population
Dailey-Schwarts, 2021	Wrong intervention (ECG)
Erdol, 2021	Wrong timing of imaging (at least 14 days after quarantine)
Gorecka, 2021	Wrong population (hospitalized patients)
Hassani, 2021	Wrong timing of imaging (< 4 weeks after infection)
Hwang, 2021	Wrong intervention (not all patients received CMR)
Klincheva, 2021	Wrong publication type (congress abstract)
Leo, 2021	Wrong publication type (congress abstract)
Ramadan, 201	Systematic review, imaging timing not specified
Rajewska-Tabor, 2021	Number of patients < 20
Rathore, 2021	Wrong population (COVID-19 positive and myocarditis)
Thornton, 2021	Wrong publication type (congress abstract)
Webster, 2021	Number of patients < 20
Wu, 2021	Wrong population (hospitalized patients)

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 21-03-2022

Laatst geautoriseerd : 21-03-2022

Geplande herbeoordeling : 01-01-2023

De conceptrichtlijnmodule werd in het najaar van 2021 aan de NHG Autorisatiecommissie (AC), de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. Er werd een focusgroep voor huisartsen georganiseerd op 29-11-2021. Twee leden van de NHG-Adviesraad Standaarden (NAS) hebben tijdens de commentaarronde de Standaard beoordeeld. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroepen. Naar aanleiding van de commentaren pasten de werkgroepen de conceptrichtlijn aan en stelden zij de inhoud definitief vast. De definitieve richtlijn werd na bespreking door de stuurgroep voorgelegd aan de AC, de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voor (bestuurlijke) goedkeuring. Zij autoriseerden dan wel accordeerden de richtlijn.

Deze richtlijn wordt periodiek herzien. Uiterlijk in 2024 bepalen het NHG en het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn/standaard te herzien. De geldigheid van deze richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanpassing aan de aanbevelingen nodig maken, en daarmee aanleiding zijn voor herziening.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Federatie Medisch Specialisten
Long Alliantie Nederland
Nederlands Huisartsen Genootschap

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Vereniging voor Sportgeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Klinische Fysica
Long Alliantie Nederland
Patiëntenfederatie Nederland
Longfonds
C-support

Algemene gegevens

Het autorisatieverzoek voor deze module staat nog uit bij de Nederlandse Vereniging voor Cardiologie.

Op initiatief van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), de Federatie Medisch Specialisten en de Long Alliantie Nederland (LAN) is begin 2021 gestart met de ontwikkeling van de integrale evidencebased richtlijn Langdurige klachten na COVID-19. Het NHG en het Kennisinstituut hebben de richtlijnontwikkeling zowel procesmatig als methodologisch ondersteund.

Voor de ontwikkeling van deze richtlijn is financiering verkregen bij ZonMw en de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Samenstelling werkgroep

Voor de ontwikkeling van deze richtlijn zijn een stuurgroep, 3 werkgroepen en 3 klankbordgroepen ingericht. De werkgroepen hebben elk een gedeelte van de richtlijn ontwikkeld. De leden van de klankbordgroep hebben de teksten kritisch meegelezen. De stuurgroep bestond uit de 3 voorzitters van de werkgroepen, werd ondersteund door het NHG en het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (Kennisinstituut), en was verantwoordelijk voor de afstemming binnen het project. Bij deze module waren primair betrokken:

Werkgroep 2 Follow-up, diagnostiek en multidisciplinair overleg in de tweede lijn

(ondersteuning Kennisinstituut):

Dr. M.H.E. (Monique) Reijers, longarts, NVALT, voorzitter
Prof. dr. N.H. (Niels) Chavannes MD, PhD, hoogleraar Huisartsgeneeskunde, NHG
Dr. E. (Erik) Bischoff, huisarts, NHG
Dr. O. (Ouafae) Karimi, internist, NIV
Drs. F.G. (Femke) Meulendijks, klinisch geriater, NVKG
Drs. M. (Madelon) van Os-Langedijk, AIOS geriatrie, NVKG
Dr. M.C. (Matthijs) Brouwer, neuroloog, NVN
Dr. A (Anusha) van Samkar, AIOS neurologie, NVN
Dr. C. (Chahinda) Ghossein, cardioloog i.o. NVVC
Drs. G.L. (René) de Lijster, revalidatiearts, VRA
Drs. H.J.W. (JanWillem) Dijkstra, sportarts, VSG
Dr. F.A.A. (Firdaus) Mohamed Hoesein, radioloog, NVvR
M. (Michael) Rutgers, MSc (tot mei 2021), patiëntvertegenwoordiger, Longfonds
Drs. F. (Ferry) Wester (vanaf mei 2021), ervaringsdeskundige, Longfonds

Klankbordgroep 2 Follow-up, diagnostiek en multidisciplinair overleg in de tweede lijn:

T.J. (Dorethé) Wassink, BSc, beleidsmedewerker, EN
E. (Ellen) Toet, psychosomatisch fysiotherapeut, hart-, vaat- en longfysiotherapeut, KNGF/VvOCM
Dr. D. (Daphne) Everaerd, psychiater, NVvP
T.R. (Timo) van Kempen, MA, verpleegkundige GGZ (V&VN), Geestelijk verzorger
Drs. R.J. Naber, bedrijfsarts, NVAB
(Annemieke) de Groot, MSc, directeur-bestuurder, C-Support

Ondersteuning:

(Ingeborg) van Dusseldorp, senior Informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. S. (Saskia) Persoon, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. M.S. (Matthijs) Ruiter, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
S. Wouters (Sonja), projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Stuurgroep

Prof. dr. P.J.E. (Patrick) Bindels, hoogleraar Huisartsgeneeskunde, NHG
Dr. M.H.E. (Monique) Reijers, longarts, NVALT
Dr. H.R. (Herman) Holtslag, revalidatiearts, VRA

De stuurgroep werd ondersteund door:

Drs. J. (Jacintha) van Balen, programmaleider richtlijnen, cluster R&W
Dr. M. (Margriet) Bouma, programmaleider richtlijnen, cluster R&W
Dr. S. (Saskia) Persoon, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. M.S. (Matthijs) Ruiter, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. C.C.M. (Claudia) Wassing-Molema, beleidsmedewerker NHG

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben een verklaring ingevuld. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in de tabel in de bijlage. De volledige belangenverklaringen zijn op te vragen via het secretariaat van het Kennisinstituut.

Werkgroep

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Reijers (voorzitter)	Zie stuurgroep	Zie stuurgroep	Zie stuurgroep	Zie stuurgroep
Bischoff	Huisarts Universitair Gezondheidscentrum Heijendael, Nijmegen 0,3 fte. Onderzoeker Afdeling Eerstelijnsgeneeskunde Radboudumc, Nijmegen, 0,4 fte.	Raad van Toezicht, Stichting Hersentumorfonds (onbetaald)		Geen restricties
Brouwer	Neuroloog (1,0 fte) & Principal investigator Afdeling neurologie Amsterdam UMC Universiteit van Amsterdam Amsterdam Neuroscience (onderzoeksinstituut)	-Voorzitter ESCMID study group on infections of the brain (ESGIB), onbetaald. Opzetten cursussen, richtlijnen en meetings op het gebied van neurologische infecties binnen de European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) - Commissielid Richtlijn Bacteriële Meningitis, Nederlandse vereniging voor Neurologie, betaald (Vacatiegelden). Opstellen modules diagnostiek en behandeling landelijke richtlijn bacteriële meningitis. - Commissielid Gezondheidsraad commissie Medische langetermijngevolgen COVID-19. Inbreng over neurologische restverschijnselen. Betaald (Vacatiegelden). - Vice-voorzitter Amsterdam UMC COVID19 biobank, onbetaald. Leiden vergaderingen over uitgifte samples. Contact METC/Biobank commissies.	Projectleider: 2020 ERC Consolidator Grant, onderzoek naar diagnostiek bij encefalitis 2018 Stichting de Merel, onderzoek naar restverschijnselen bij herpes encefalitis 2017 ZonMw Vidi Grant, onderzoek naar diagnostiek bij encefalitis 2017 AMC Flexibele OiO grant, promotiebeurs encefalitis cohort onderzoek Medeonderzoeker: 2020 COVID19 biobank baseline measurement project, gefinancierd uit collectebusfonds (Amsterdam UMC COVID fund) 2020 TAPAS studie, investigator initiated studie naar immuunactivatie na een beroerte, gefinancierd door Roche 2020 NeNeSco studie, studie naar restverschijnselen COVID19 middels MRI en Neuropsychologische onderzoek, gefinancierd door Hersenstichting, projectleider MUMC. 2020 PANAMO studie, RCT naar complement factor 5a remming bij patienten met ernstige COVID-19 pneumonie, industrietrial, gefinancierd door InflaRx Intellectuele belangen en reputatie: Binnen de neurologie in Nederland heb ik afgelopen jaar een aantal presentaties gehouden over neurologische complicaties van COVID-19 (jaarlijkse nascholing – Biemond cursus, symposium acute neurologie, Jaarsymposium neurologie). Ik zie mijzelf echter niet als boegbeeld van de beroepsorganisatie. Eenmalig geïnterviewd voor NRC, verder geen perscontact over dit onderwerp.	Geen restricties
Chavannes	Hoogleraar huisartsengeneeskunde LUMC	Vicevoorzitter CAHAG (expertisegroep longziekten NHG; vacatiegeld). Adviseur LAN, co-voorzitter handreiking voor herstelzorg COVID-19 (vacatiegeld)		Geen restricties De LAN kent ook bedrijfsleden (inclusief farmaceutische bedrijven), maar binnen dit onderdeel van de richtlijn komen geen medicamenteuze behandelingen aan bod
De Lijster	Revalidatiearts Heliomare, Wijk aan Zee	Geen	Geen	Geen restricties
Dijkstra	Sportarts, directeur/bestuurder Sport- en Beweegkliniek Huisarts niet praktiserend	Voormalig bestuurslid (VSG). Ambassadeur VSG bij Raad Beroepsbelangen Federatie Medisch Specialisten Voorzitter werkgroep Exercise is Medicine (VSG) Lid richtlijncommissie VSG Voorzitter beroepsbelangencommissie VSG Mede auteur VSG nazorg advies COVID-19	Geen	Geen restricties
Ghossein	AISO Cardiologie Maastricht UMC+ 1 fte	Voorzitter stichting Queen of Hearts (onbetaald). Postdoc Maastricht UMC+ (0 uren contract)	In verleden financiering gekregen van de hartstichting, Abbott en Bayer	Geen restricties Het onderzoek gefinancierd door Abott en Bayer was niet gerelateerd aan COVID-19
Karimi	Internist-ouderengeneeskunde en internist-infectioloog Ziekenhuis St. Jansdal	Commissie kwaliteit en richtlijnen ouderengeneeskunde (onbetaald) richtlijnen commissie NIV (vacatiegeld) Lid hoofdredactieraad voor infectieziekten (onbetaald)	Geen	Geen restricties
Meulendijks	Klinische geriater Alrijne ziekenhuis Leiderdorp 0,8 fte	Lid Corona Expert team NVKG (SIG Corona)	Geen	Geen restricties
Mohamed Hoesein	Radioloog UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen restricties
Rutgers (tot mei 2021)	Directeur/bestuurder Longfonds. Voorzitter samenwerkende gezondheidsfondsen. Voorzitter Gezondheidsfondsen voor Rookvrij	RvT VZVZ (betaald) RvA ONVZ	Geen	Geen restricties Het Longfonds ontvangt sponsoring door AstraZeneca BV, Boehringer Ingelheim BV, Fonds SGS van Zorgverzekeraar Zilveren Kruis, Glaxo Smith Kline BV, Novartis Pharma BV en Westfalen Medical. Roche Farma Holding neemt deel aan ‘bedrijven in actie’. Daarnaast zijn er verschillende strategische partners, partners, bedrijfsvrienden en ‘bedrijven in actie’. Deze richtlijn richt zich echter niet op de farmacologische interventies en het risico op belangenverstrengeling door farmaceutische bedrijven werd daardoor minimaal geacht.
Van Os	Arts-assistent in opleiding tot specialist (AIOS) klinische geriatrie te ziekenhuis Elisabeth-tweesteden Tilburg	Geen	Geen	Geen restricties
Van Samkar	Neuroloog in opleiding, Canisius-Wilhelmina ziekenhuis Nijmegen	Werkgroeplid NVN richtlijn bacteriële meningitis	Geen	Geen restricties
Wester	Gepensioneerd	- lid Gebruikersadviesraad website Coronaplein (Longfonds; onbetaald) - lid patiëntenadviesraad onderzoek UMCG (onbetaald) - lid werkgroep richtlijn revalidatie COVID-19 (vacatiegelden)	Geen	Geen restricties
Ruiter	Zie stuurgroep	Zie stuurgroep	Zie stuurgroep	Zie stuurgroep
Persoon	Zie stuurgroep	Zie stuurgroep	Zie stuurgroep	Zie stuurgroep

Klankbordgroep

Lid klankbordgroep	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Everaerd	Psychiater, Radboudumc	Voorzitter van het casusregister COVID-19 en psychiatrie (Covip) (onbetaald) Bestuurslid afdeling ouderenpsychiatrie, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (onbetaald)	Geen	Geen restricties
Naber	Bedrijfsarts Arbodienst AMC	Lid NVAB commissie Richtlijn Ontwikkeling en Wetenschap (onbetaald) Lid NVAB commissie Intercollegiale Toetsing en Deskundigheidsbevordering (onbetaald) Secretaris NVAB werkgroep Bedrijfsartsen in de Zorg (onbetaald) Stafarts Landelijke Pool Bedrijfsartsen Second Opinion (onbetaald) Lid adviesraad website Hepatitis info (onbetaald) Second Opinion bedrijfsarts (betaald)	Geen	Geen restricties
Toet	Fysiotherapeut specialisatie Hart-Vaat-Long bij Lijf & Leven Fysiotherapie, locatie Ede, Veenendaal en Vianen	1. Docent Npi: bij verschillende cursussen. (Betaalde uren als ZZP) - Basiscursus Fysiotherapie bij mensen met longaandoeningen (voorheen COPD en astma) - Airway clearance technieken bij mensen met sputumretentie - Fysiotherapie in de palliatieve fase bij patiënten met longaandoeningen - Webinars Fysiotherapeutische begeleiding van (post)COVID-19 patiënten, de dagelijkse praktijk 2. Bestuurslid COPD netwerk Utrecht en werkgroep COPD-ROF; (onbetaald) 3. Docent Chronisch ZorgNet; - Stoppen met roken coachcursus voor fysiotherapeuten (betaalde uren als ZZP) 4. Aspirant Bestuurslid Vereniging voor Hart-Vaat-LongFysiotherapie (VHVL), (onbetaald) 5. Gastdocent CHE (Christelijke Hogeschool Ede) op de opleiding POH en specialistisch verpleegkundigde (betaalde uren als ZZP)	Geen	Geen restricties
Van Kempen	Verpleegkundige GGZ - Jellinek - 24 uur per week Geestelijk Verzorger - Eigen Praktijk Verpleegkundige GGZ - MGGZ - oproepkracht	Redactiewerk/publicist (deels betaald, deels onbetaald). Medewerker spreekuur PsychoseNet (onbetaald)	Geen	Geen restricties

Stuurgroep

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Bindels	Hoogleraar huisartsgeneeskunde, hoofd afdeling huisartsgeneeskunde Erasmus MC Rotterdam	Lid wetenschappelijke raad Zorginstituut, Voorzitter bestuur vereniging NTvG Lid werkgroep NHG-Standaard Astma (NHG)	Geen	Geen restricties
Reijers	Longarts, Longarts opleider Radboudumc	NVALT bestuurslid (betaald) Voorzitter Leidraad Nazorg voor patiënten met COVID-19 (Federatie Medisch Specialisten; onbetaald)	Gefinancierd onderzoek: Vertex – CFTR modulatoren bij cystic fibrosis patiënten	Geen restricties Deze richtlijn bevat geen informatie over medicamenteuze behandelingen
Holtslag	Revalidatiearts, opleider & chef de polikliniek, Amsterdam UMC, Locatie AMC 0,9 fte	Lid Raad van Toezicht van De Zorgcirkel (betaald)	Geen	Geen restricties
Persoon	Adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten	Tot oktober 2018 Gastvrijheidsaanstelling afdeling Revalidatie Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, in verband met promotietraject. Project: Physical fitness to improve fitness and combat fatigue in patients with multiple myeloma or lymphoma treated with high dose chemotherapy. April-september 2018: Docent Team Technologie, Fontys Paramedische Hogeschool. Begeleiden van studenten bij afstudeerstages. Max. 1 dag in de week (betaald).	Promotieonderzoek werd gefinancierd door KWF, financier had geen invloed op uitkomsten onderzoek of op huidige werkzaamheden.	Geen restricties
Ruiter	Adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten	Geen	Geen	Geen restricties
Van Balen	Senior wetenschappelijk medewerker Nederlands Huisartsen Genootschap (0,7 fte) en huisarts (0,2 fte)	Geen	Geen	Geen restricties
Wassing-Molema	Wetenschappelijk medewerker Nederlands Huisartsen Genootschap	Geen	Geen	Geen restricties
Bouma	Programmaleider Richtlijnen Nederlands Huisartsen Genootschap	Bestuurslid NVVC Connect	Geen	Geen restricties

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd op verschillende manieren aandacht besteed aan het patiëntenperspectief. Ten eerste namen de Patiëntenfederatie Nederland, het Longfonds, de Harteraad en IC-Connect deel aan de invitational conference. Het verslag hiervan is opgenomen als bijlage in de richtlijn. Daarnaast werd het patiëntenperspectief vertegenwoordigd door een afvaardiging van het Longfonds in de werkgroepen. Verder heeft het Longfonds een focusgroepbijeenkomst gehouden met patiënten en werden de teksten voor commentaar voorgelegd aan de relevante patiëntenorganisaties. De aangeleverde commentaren zijn bekeken en zo mogelijk verwerkt in de richtlijn/standaard.

Kwalitatieve raming van mogelijk financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming gedaan of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst. Indien er wordt gesproken over een huidige situatie, dan wordt de situatie in februari 2022 bedoeld.

Uit de kwalitatieve raming van deze module blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn. De aanbeveling heeft een kostenbesparend effect, omdat de diagnostiek minder zal worden ingezet dan in de huidige situatie.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling heeft de werkgroep rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij heeft de werkgroep expliciet gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Bij elke module is een implementatietabel opgesteld. Bij elke aanbeveling is een inventarisatie gedaan van de mogelijk bevorderende en belemmerende factoren voor het naleven van de aanbevelingen. Daarbij heeft de werkgroep een advies uitgebracht over het tijdspad voor de implementatie, de daarvoor benodigde randvoorwaarden en de acties die de verschillende partijen dienen te ondernemen.

Werkwijze

Deze richtlijn is ontwikkeld volgens de Handleiding Ontwikkelen van NHG-richtlijnen (verkorte versie Totstandkoming NHG-Standaarden | NHG-Richtlijnen) en het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Op punten waar deze van elkaar verschilden, is overeenstemming gezocht tussen het NHG en het Kennisinstituut.

Voorbereidingsfase

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase is een invitational conference georganiseerd, waarvoor 56 verenigingen en organisaties werden uitgenodigd. Voorafgaand aan de bijeenkomst heeft het Kennisinstituut een analyse uitgevoerd van beschikbare informatie over de nazorg voor COVID-19-patiënten, resulterend in een aantal potentiële onderwerpen voor de richtlijn. Voorafgaand aan de invitational conference is het raamwerk met geïdentificeerde onderwerpen gedeeld met aanwezigen, en aanwezigen hebben kunnen reageren op het raamwerk door middel van een schriftelijke enquête. Het NHG heeft aanvullend knelpunten in de huisartsenzorg verzameld. Tijdens de invitational conference zijn naast de resultaten van de analyse, de door het NHG verzamelde input en de resultaten uit de enquête, ook enkele Nederlandse onderzoeken en ervaringen uit de praktijk gedeeld. Vervolgens zijn de mogelijke knelpunten in groepen (break-outsessies) besproken. Een verslag van de invitational conference is opgenomen als bijlage in de richtlijn. Het NHG en het Kennisinstituut hebben vervolgens de resultaten van de enquête, de knelpunten in de huisartsenzorg en de resultaten van de invitational conference geanalyseerd en een eerste voorstel gemaakt voor de in de richtlijn op te nemen onderwerpen. Dit voorstel is besproken met de stuurgroep en vervolgens met de werkgroepen. Na bespreking in de werkgroepen zijn concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Opstellen van uitgangsvragen

De werkgroep heeft aan het begin van het traject besloten voor welke van hun uitgangsvragen een literatuursamenvatting met GRADE-beoordeling geschreven kon worden (dit betreft vooral diagnostische of therapeutische vragen), en voor welke uitgangsvragen geen literatuursamenvatting of een literatuursamenvatting zonder GRADE-beoordeling zou worden opgenomen. In het geval van een diagnostische of therapeutische vraag is de uitgangsvraag vertaald naar een PICO (patient, intervention, control, outcome). Aan het begin van het traject heeft de werkgroep per uitgangsvraag de patiëntrelevante uitkomstmaten vastgesteld. Deze uitkomstmaten zijn vervolgens geprioriteerd: ze werden gelabeld als cruciaal, belangrijk en niet-belangrijk.

Ontwikkelingsfase – uitgangsvragen met GRADE-beoordeling

Zoekstrategie en selectie van literatuur

Voor elke PICO voerde een medisch informatiespecialist van het NHG of Kennisinstituut een literatuursearch uit. De gevonden literatuur is gescreend op basis van titel en abstract. De relevante literatuur werd geselecteerd en de volledige tekst van het artikel werd aangevraagd. De resultaten van de literatuurselectie van iedere PICO zijn samengevat in PRISMA-stroomdiagrammen.

In eerste instantie zijn systematische reviews (SR’s) en (buitenlandse) richtlijnen van goede kwaliteit gebruikt voor de beantwoording van de uitgangsvragen. De kwaliteit van de SR’s of van de samenvattingen van het wetenschappelijk bewijs die deel uitmaakten van een richtlijn werd beoordeeld; alleen SR’s die aan enkele minimale eisen voldeden (componenten PICO beschreven; PICO aansluitend bij uitgangsvraag; systematische search uitgevoerd; geïncludeerde artikelen beschreven; recente zoekdatum) werden gebruikt. Indien er voor een uitgangsvraag een geschikte SR werd gevonden, zijn aanvullend individuele onderzoeken van na de sluitingsdatum van de zoekactie van deze SR gescreend.

Indien er geen SR beschikbaar was, werd naar individuele onderzoeken gekeken, waarbij werd gefilterd op methodologie (bijvoorbeeld RCT’s bij interventievragen).

Samenvatting van het wetenschappelijke bewijs

Indien er voor een uitgangsvraag een geschikte SR werd gevonden, werd de samenvatting van het wetenschappelijk bewijs uit deze SR gebruikt. Anders werden de resultaten van individuele primaire onderzoeken samengevat. Indien mogelijk werden de resultaten gepoold. Van iedere geïncludeerde studie werd het risico op vertekening beoordeeld.

Beoordeling en gradering van het wetenschappelijke bewijs

Het beoordelen en graderen van het bewijs heeft plaatsgevonden met de GRADE-methode. GRADE beoordeelt de zogenoemde body of evidence: de verzameling van alle gevonden onderzoeken per uitkomstmaat. De onderverdeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs kent 4 niveaus: hoog, redelijk, laag of zeer laag. Een hoge kwaliteit wil zeggen dat het geschatte en het werkelijke effect dicht bij elkaar liggen. Naarmate de kwaliteit van bewijs lager is, neemt de onzekerheid daarover toe (zie tabel 1).

Tabel 1. Definitie kwaliteit van bewijs

Kwaliteit	Interpretatie
Hoog	Het werkelijke effect ligt dicht in de buurt van de schatting van het effect.
Redelijk	Het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij de schatting van het effect, maar er is een mogelijkheid dat het hier substantieel van afwijkt.
Laag	Het werkelijke effect kan substantieel verschillend zijn van de schatting van het effect.
Zeer laag	We zijn onzeker over het werkelijke effect.

Bij het beoordelen van het verschil in effecten tussen interventies is gelet op het bestaan van klinisch relevante verschillen tussen interventies. Daarvoor wordt bij voorkeur gelet op absolute verschillen (indien deze gegevens beschikbaar zijn). De werkgroep heeft per uitkomstmaat bepaald wat de grens voor een klinisch relevant verschil (voor- of nadeel) is.

Van bewijs naar aanbeveling (overwegingen)

Na de samenvatting en beoordeling van het wetenschappelijk bewijs volgt de vertaling van de resultaten naar aanbevelingen voor de praktijk, oftewel de zogenoemde vertaalslag ‘Van bewijs naar aanbeveling’. Ook praktische en contextuele factoren spelen een rol om tot goed toepasbare aanbevelingen te komen. De volgende 6 factoren komen hierbij aan de orde:

voor- en nadelen
kwaliteit van bewijs
waarden en voorkeuren van patiënten
kosten
NB De werkgroep heeft geen formele kosteneffectiviteits- of budgetimpactanalyses gedaan.
aanvaardbaarheid
haalbaarheid

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten voor wie de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie tabel 2). Een aanbeveling is geen dictaat; zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Tabel 2. Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Synthese van bewijs en opstellen van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat de werkgroep toekent aan de overwegingen bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

De aanbevelingen zoals opgenomen in de modules van de richtlijnendatabase en in de NHG-Standaard kunnen, hoewel inhoudelijk identiek, vanwege de verschillende doelgroep en presentatie, qua formulering iets verschillen.

Randvoorwaarden (organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.

Ontwikkelingsfase – overig

In sommige modules/details is geen literatuursamenvatting of een literatuursamenvatting zonder GRADE-beoordeling opgenomen. Dit is vaak het geval bij modules/details die meer achtergrondinformatie geven (epidemiologie, etiologie, pathofysiologie en prognose) of gericht zijn op de organisatie van zorg. Indien er wel een systematische zoekactie is uitgevoerd, vond er geen systematische selectie, beoordeling en gradering van de evidence plaats, maar is de literatuur narratief beschreven. Daarnaast worden er in de hoofdtekst (NHG-Standaard) naast de aanbevelingen ook praktische adviezen gegeven die niet worden onderbouwd (in een detail), zoals de onderdelen anamnese, lichamelijk onderzoek, evaluatie, controles en verwijzingen. Deze teksten zijn – na discussie door de werkgroep – op basis van consensus tot stand gekomen.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoeksbevindingen die nuttig konden zijn voor het beantwoorden van de uitgangsvragen. Een deel (of een onderdeel) van de hiervoor opgestelde PICO’s is met het resultaat van deze zoekacties te beantwoorden, maar een groot deel ook niet. Door gebruik te maken van de evidencebased methodiek (EBRO) is duidelijk geworden dat er nog kennislacunes bestaan. De werkgroepen zijn van mening dat (vervolg)onderzoek wenselijk is om in de toekomst een duidelijker antwoord te kunnen geven op vragen uit de praktijk. De werkgroepen hebben een prioritering aangegeven met een maximum van 10 lacunes. Deze kennislacunes zijn gepubliceerd op Lacunes & onderzoeken | NHG-Richtlijnen en als bijlage van de richtlijnmodules op de Richtlijnendatabase.

Juridische status van richtlijnen

Richtlijnen bevatten geen wettelijke voorschriften, maar aanbevelingen die zo veel mogelijk op bewijs gebaseerd zijn. Zorgverleners kunnen aan de aanbevelingen voldoen in het streven om kwalitatief goede of ‘optimale’ zorg te verlenen. Aangezien deze aanbevelingen gebaseerd zijn op ‘algemeen bewijs voor optimale zorg’ en de inzichten van de werkgroep hierover, kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie zo nodig in individuele gevallen afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, zelfs noodzakelijk. Wanneer zorgverleners van deze richtlijn afwijken, wordt het aanbevolen om dit beargumenteerd, gedocumenteerd en waar relevant in overleg met de patiënt te doen. Wij verwijzen voor huisartsen naar de disclaimer en voor medisch specialisten naar het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.