Constitutioneel eczeem

Initiatief: NVDV Aantal modules: 78

Addendum: Monitoring en dosering van conventionele systemische immunosuppressieve therapie bij kinderen met CE

Uitgangsvraag

Behandeling

  • Wat zijn de aanbevolen doseerschema’s van conventionele systemische immunosuppressieve middelen bij kinderen?
  • Wat is de aanbevolen monitoring en frequentie hiervan?

Onderbouwing

Ciclosporine

Doseringsadvies

Zie het Kinderformularium voor doseringsadvies.

https://www.kinderformularium.nl/geneesmiddel/80/ciclosporine

 

Waarschuwingen en voorzorgen

Afbouw/staken

Als binnen 4 weken geen verbetering optreedt met de hoogste dosering die verdragen wordt, moet worden overwogen ciclosporine te staken. Behandelduur bij vastgestelde effectiviteit minimaal 3 maanden. Bij staken dient de dosering geleidelijk verminderd te worden.

Na 1 jaar of langer dagelijks gebruik, kan 2 opeenvolgende dagen per week, gevolgd door 5 dagen pauze overwogen worden. De werkgroep adviseert om na 2 jaar gebruik van ciclosporine het voortzetten van de behandeling opnieuw te evalueren.

 

Nierfunctie

Heroverweeg de indicatie bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Indien de indicatie opweegt tegen de (potentiële) nefrotoxiciteit: start zo mogelijk met een lage dosering (2,5 mg/kg/dag in 2 doses) en titreer naar de ondergrens van de streef spiegel. Controleer naast de spiegel ook regelmatig de nierfunctie.

De werkgroep adviseert om in dit soort gevallen de behandeling en monitoring in overleg met een kindernefroloog of ziekenhuisapotheker te doen.

 

Bijwerkingen en interacties

Zie het Kinderformularium voor bijwerkingen en interacties.

https://www.kinderformularium.nl/geneesmiddel/80/ciclosporine

 

Overgewicht

Bij overgewicht zijn lagere doseringen nodig om eenzelfde plasmaconcentratie te bereiken, nauwgezette monitoring wordt aanbevolen.

De werkgroep adviseert om in dit soort gevallen de behandeling en monitoring in overleg met een kindernefroloog en ziekenhuisapotheker te doen.

 

Varicella

De werkgroep adviseert om na te vragen of in het verleden varicella is doorgemaakt of te testen bij twijfel.

De werkgroep adviseert om met patiënten die geen varicella hebben doorgemaakt de optie tot vaccinatie te bespreken (houdt hierbij rekening dat het gaat om een levend verzwakt vaccin waarbij met een interval van 4-8 weken een tweede vaccin toegediend wordt en waarbij pas 2-4 weken8 na de vaccinatie gestart kan worden met ciclosporine; daarbij worden de vaccins niet altijd vergoed door de zorgverzekeraar). In geval dat er geen varicella is doorgemaakt en niet is gevaccineerd dient de patiënt contact op te nemen met de behandelend arts bij klachten die bij varicella kunnen passen of indien iemand in de omgeving varicella krijgt. De behandelend arts kan overwegen om valaciclovir te starten bij de eerste symptomen.

 

Vaccinaties

Zie het advies van het Kinderformularium bij “Interacties”.

 

Vruchtbaarheid/zwangerschap

Besteed aandacht aan adequate anticonceptie/kinderwens. Ciclosporine kan indien noodzakelijk gebruikt worden tijdens zwangerschap, maar extra controle van de pasgeborene is nodig.

De werkgroep adviseert om met meisjes in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn te bespreken dat zij adequate anticonceptie moeten gebruiken tijdens de behandeling.

 

Behandelaar

Behandeling door of na overleg met een kinderarts of dermatoloog die ervaring heeft met gebruik van ciclosporine voor deze indicatie.

 

Registratie

Gezien de schaarste aan data over effectiviteit en veiligheid bij kinderen met CE die behandeld worden met conventionele systemische middelen wordt geadviseerd om deze kinderen te includeren in het huidige bestaande nationale register zoals het TREAT NL register.

 

Monitoringsschema

Frequentie:

  • Bij opstarten: voorafgaand aan de start, 6 weken na start, 12 weken na start, nadien elke 3 maanden.
  • Bij elke dosisverhoging: 6 weken na verhoging, 12 weken na verhoging, nadien elke 12 weken

 

Tabel 1. Monitoring tijdens behandeling met ciclosporine bij kinderen met CE

Parameter Bij start Tijdens onderhoudsdosering
IGA en NRS jeuk* X X
Bloeddruk X X
Bloedonderzoek    
Hb, leukocyten, trombocyten X X
leukocyten differentiatie X X
ALAT X X
serum creatinine X X
Urine sediment** X  
Zwangerschap§ X X
HBV/HCV/HIV# Alleen op indicatie  

Bij afwijkingen gelden de volgende aanbevelingen:

  • Leverenzymen > 2x normaalwaarde: verlaag dosering en monitor elke 4-6 weken. Bij > 3x normaalwaarde: staak tijdelijk en evalueer bij herstart de laagst mogelijke veilige dosering.
  • Bij trombocyten < 100x109/L en/of neutrofielen <1.5x109/L: verlaag dosering en overleg eventueel met kinderreumatoloog/immunoloog. Monitor wekelijks.

*Conform de richtlijn CE. Aanvullend kunnen de EASI, POEM of IDQOL (jonger dan 4 jaar), CDLQI (4 t/m 15 jaar) of DLQI (16 jaar en ouder) gebruikt worden.

**Conform de richtlijn CE: standaard bij intake. Verdere monitoring op indicatie

§ Op advies van de werkgroep: anamnestisch of via een test uitsluiten, afhankelijk van de leeftijd en de persoonlijke situatie van het kind.

#Alleen op indicatie. Zie paragraaf Screening op hepatitis B, hepatitis C en HIV, en de X-thorax bij methotrexaat (pagina 6).

 

 

Methotrexaat

Doseringsadvies

Zie het Kinderformularium voor doseringsadvies.

https://www.kinderformularium.nl/geneesmiddel/242/methotrexaat

Aanvulling van de werkgroep: in de literatuur zijn studies met doseringen tussen de 0.3-0.6 mg/kg/week beschreven.

 

Waarschuwingen en voorzorgen

Afbouw/staken

Na 9 maanden klinisch inactieve ziekte kan overwogen worden om de behandeldosering van methotrexaat af te bouwen (bv met 2.5-5 mg per 6-12 weken) en te stoppen. Als binnen 3 maanden geen verbetering optreedt met de hoogste dosering die verdragen wordt, moet worden overwogen methotrexaat te staken.

 

Bijwerkingen en interacties

Zie het Kinderformularium voor bijwerkingen en interacties.

https://www.kinderformularium.nl/geneesmiddel/242/methotrexaat

 

Misselijkheid

De werkgroep geeft de volgende adviezen als het gaat om misselijkheid bij methotrexaat.

 

Misselijkheid en malaise zijn veelvuldige bijwerkingen van methotrexaat. Er zijn verschillende stappen mogelijk om dit te verminderen. Op individuele basis kan worden gekeken welke oplossing voor een bepaald kind het beste kan werken.

  1. Er kan gekozen worden voor het gespreid geven van 1 mg foliumzuur, dagelijks in te nemen met uitzondering van de methotrexaat dag (dus 6 dagen van de week).
  2. Er kan extra foliumzuur voorgeschreven worden. Bij voorbeeld 5 mg op de dag van toediening zelf en 5 mg de dag erna, in plaats van alleen de dag erna 5 mg. Het advies is om niet meer dan 10 mg foliumzuur in totaal per week te geven.
  3. In plaats van oraal kan dezelfde dosis methotrexaat subcutaan gegeven worden, met vaak vermindering van de enterale klachten.
  4. Het voorschrijven van anti-emetica, meestal ondansetron, te beginnen 1 uur voor inname van de methotrexaat, gevolgd door zo nodig maximaal driemaal daags (meestal alleen de dag na inname) kan helpen.
  5. Bij anticipatoire misselijkheid (misselijkheid die al optreedt bij alleen al de gedachte aan het moeten innemen van de methotrexaat of het zien van de pillen) kan psychologische begeleiding voor desensitisatie (bv EMDR) worden overwogen.
  6. De 2,5 mg tabletjes kunnen in een lege gelatine capsule gedaan worden. Hierdoor is er geen vieze smaak in de mond meer, maar moet het kind wel een vrij grote capsule kunnen doorslikken. Lege gelatine capsules zijn op recept verkrijgbaar bij de apotheek.

 

Toedieningsvormen

Oraal (tabletten 2.5 mg en 10 mg) en subcutaan.

Om vergissing in dosering te voorkomen adviseert de werkgroep om alleen tabletten van 2,5 mg methotrexaat voor te schrijven.

De werkgroep meldt dat subcutane vloeistof ook oraal toegediend kan worden als drank bij kleine kinderen, eventueel vermengd met een kleine hoeveelheid sap.

 

Foliumzuur

Ter voorkoming van toxiciteit wordt behandeling van methotrexaat altijd gecombineerd met 5 mg foliumzuur eenmaal per week, een of twee dagen na de methotrexaat-toediening.

Als alternatief adviseert de werkgroep om 1 mg foliumzuur eenmaal per dag met uitzondering van de methotrexaat dag te suppleren.

De werkgroep adviseert om bij kinderen die 15 mg of meer methotrexaat per week gebruiken ook 5 mg foliumzuur te suppleren, conform de richtlijn Juveniele Idiopathische Arthritis.

 

Varicella

Vraag na of in het verleden varicella is doorgemaakt of test bij twijfel.

De werkgroep adviseert om met patiënten die geen varicella hebben doorgemaakt de optie tot vaccinatie te bespreken (houdt hierbij rekening dat het gaat om een levend verzwakt vaccin waarbij met een interval van 4-8 weken een tweede vaccin toegediend wordt en waarbij pas 2-4 weken8 na de vaccinatie gestart kan worden met methotrexaat; daarbij worden de vaccins niet altijd vergoed door de zorgverzekeraar). In geval dat er geen varicella is doorgemaakt en niet is gevaccineerd dient de patiënt contact op te nemen met de behandelend arts bij klachten die bij varicella kunnen passen of indien iemand in de omgeving varicella krijgt. De behandelend arts kan overwegen om valaciclovir te starten bij de eerste symptomen.

 

Vaccinaties

Zie het advies van het Kinderformularium bij “Interacties”.

 

Vruchtbaarheid/zwangerschap

Methotrexaat is gecontra-indiceerd tijdens de gehele zwangerschap door het risico op aangeboren afwijkingen.

De werkgroep adviseert om met jongens en meisjes in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn te bespreken dat zij adequate anticonceptie moeten gebruiken tijdens de behandeling en tot ten minste 6 maanden na het staken van behandeling.

 

Behandelaar

Behandeling door of na overleg met een kinderarts of dermatoloog die ervaring heeft met gebruik van methotrexaat voor deze indicatie.

 

Registratie

Gezien de schaarste aan data over effectiviteit en veiligheid bij kinderen met CE die behandeld worden met systemische middelen wordt geadviseerd om deze kinderen te includeren in het huidige bestaande nationale register zoals het TREAT NL register.

 

Monitoringsschema

Frequentie:

  • Bij opstarten: voorafgaand aan start, 4 tot 6 weken na start, 12 weken na start, nadien elke 3-4 maanden
  • Bij elke dosisverhoging: 4 tot 6 weken na verhoging, 12 weken na verhoging, nadien elke 3-4 maanden

 

Tabel 2. Monitoring tijdens behandeling met methotrexaat bij kinderen met CE

Parameter Bij start Tijdens onderhoudsdosering
IGA en NRS jeuk* X X
Bloedonderzoek    
Hb, leukocyten, trombocyten X X
leukocyten differentiatie X X
ALAT X X
serum creatinine X X
Zwangerschap§ X X
HBV/HCV/HIV# Alleen op indicatie  

Bij afwijkende labwaarden:

  • Leverenzymen > 2x normaalwaarde: verlaag dosering en monitor elke 4-6 weken. Bij > 3x normaalwaarde: staak tijdelijk en evalueer bij herstart de laagst mogelijke veilige dosering

De werkgroep vindt een termijn van 4 tot 6 weken acceptabel.

* Conform de richtlijn CE. Aanvullend kunnen de EASI, POEM of IDQOL (jonger dan 4 jaar), CDLQI (4 t/m 15 jaar) of DLQI (16 jaar en ouder) gebruikt worden.

§ Op advies van de werkgroep: anamnestisch of via een test uitsluiten, afhankelijk van de leeftijd en de persoonlijke situatie van het kind.

#Alleen op indicatie. Zie paragraaf Screening op hepatitis B, hepatitis C en HIV, en de X-thorax bij methotrexaat (pagina 6).

 

 

Mycofenolaatmofetil

Doseringsadvies

Zie het Kinderformularium voor doseringsadvies.

https://www.kinderformularium.nl/geneesmiddel/265/mycofenolaatmofetil

 

Waarschuwingen en voorzorgen

Afbouw/staken

Als binnen 3 maanden geen verbetering optreedt met de hoogste dosering die verdragen wordt, moet worden overwogen mycofenolaatmofetil te staken.

 

Nierfunctie

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden:

  • GFR ≥10 ml/min/1,73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig
  • GFR <10 ml/min/1,73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven

 

Bijwerkingen en interacties

Zie het Kinderformularium voor bijwerkingen en interacties.

https://www.kinderformularium.nl/geneesmiddel/265/mycofenolaatmofetil

 

Varicella

De werkgroep adviseert om na te vragen of in het verleden varicella is doorgemaakt of te testen bij twijfel.

De werkgroep adviseert om met patiënten die geen varicella hebben doorgemaakt de optie tot vaccinatie te bespreken (houdt hierbij rekening dat het gaat om een levend verzwakt vaccin waarbij met een interval van 4-8 weken een tweede vaccin toegediend wordt en waarbij pas 2-4 weken8 na de vaccinatie gestart kan worden met mycofenolaatmofetil; daarbij worden de vaccins niet altijd vergoed door de zorgverzekeraar). In geval dat er geen varicella is doorgemaakt en niet is gevaccineerd dient de patiënt contact op te nemen met de behandelend arts bij klachten die bij varicella kunnen passen of indien iemand in de omgeving varicella krijgt. De behandelend arts kan overwegen om valaciclovir te starten bij de eerste symptomen.

 

Vaccinaties

Zie het advies van het Kinderformularium bij “Interacties”.

 

Behandelaar

Behandeling door of na overleg met een kinderarts of dermatoloog die ervaring heeft met gebruik van mycofenolaatmofetil voor deze indicatie.

 

Vruchtbaarheid/zwangerschap

Besteed aandacht aan adequate anticonceptie/kinderwens. Mycofenolaatmofetil is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap.

De werkgroep adviseert om met jongens en meisjes in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn te bespreken dat zij adequate anticonceptie moeten gebruiken tijdens de behandeling en tot ten minste 3 maanden na het staken van behandeling.

 

Registratie

Gezien de schaarste aan data over effectiviteit en veiligheid bij kinderen met CE die behandeld worden met systemische middelen wordt geadviseerd om deze kinderen te includeren in het huidige bestaande nationale register zoals het TREAT NL register.

 

Monitoringsschema

Frequentie:

  • Bij opstarten: voorafgaand aan de start, 1 maand na start, 2 maanden na start, nadien elke 3 maanden
  • Bij elke dosisverhoging: 1 maand na verhoging, 2 maanden na verhoging, nadien elke 3 maanden

 

Tabel 3. Monitoring tijdens behandeling met MMF bij kinderen met CE

Parameter Bij start Tijdens onderhoudsdosering
IGA en NRS jeuk* x X
Bloedonderzoek    
Hb, leukocyten, trombocyten x X
Leukocyten differentiatie x X
ALAT x X
Serum creatinine x X
Zwangerschap§ x X
HBV/HCV/HIV# Alleen op indicatie  
Bij afwijkende labwaarden gelden de volgende aanbevelingen:
  • Leverenzymen > 2x normaalwaarde: verlaag dosering en monitor elke 4-6 weken. Bij > 3x normaalwaarde: staak tijdelijk en evalueer bij herstart de laagst mogelijke veilige dosering.
  • Bij lymfocyten < 1,0x109/L en/of neutrofielen <1,5x109/L: verlaag dosering en overleg eventueel met hematoloog. Monitor wekelijks.

* Conform de richtlijn CE. Aanvullend kunnen de EASI, POEM of IDQOL (jonger dan 4 jaar), CDLQI (4 t/m 15 jaar) of DLQI (16 jaar en ouder) gebruikt worden.

§ Op advies van de werkgroep: anamnestisch of via een test uitsluiten, afhankelijk van de leeftijd en de persoonlijke situatie van het kind.

#Alleen op indicatie. Zie paragraaf Screening op hepatitis B, hepatitis C en HIV, en de X-thorax bij methotrexaat (pagina 6).

 

 

Azathioprine

Doseringsadvies

Zie het Kinderformularium voor doseringsadvies. https://www.kinderformularium.nl/geneesmiddel/288/azathioprine

De werkgroep adviseert om bij een onbekende genotypering met een lage dosering te starten.

 

Waarschuwingen en voorzorgen

Thiopurine methyltransferase (TPMT) genotypering en fenotypering

Thiopurinemethyltransferase (TPMT) en nudixhydrolase 15 (NUDT15) kunnen de variatie in respons bepalen. Genotypering en/of fenotypering kan overwogen worden. In geval van een normale genotypering/fenotypering kan de dosering in het kinderformularium worden gevolgd. In geval van een poor of intermediate metabolizers: overleg met een ziekenhuisapotheker, zie hiervoor de dosisaanbevelingen van de KNMP werkgroep (https://www.knmp.nl/patientenzorg/medicatiebewaking/farmacogenetica/pharmacogenetics-1/pharmacogenetics). Bij een onbekende genotypering adviseert de werkgroep om te starten met een lage dosering. Zie voor meer informatie over TPMT en het metabolisme van azathioprine bij het hoofdstuk “Azathioprine” van de richtlijn CE.

 

Afbouw/staken

Als binnen 3 maanden geen verbetering optreedt met de hoogste dosering die verdragen wordt, moet worden overwogen azathioprine te staken.

De werkgroep is van mening dat de dosering azathoprine kan worden uitgeslopen, maar ook abrupt gestopt mag worden.

 

Bijwerkingen en interacties

Zie het Kinderformularium voor bijwerkingen en interacties.

https://www.kinderformularium.nl/geneesmiddel/288/azathioprine

 

Overgewicht

Bij overgewicht kunnen doseringen aan de hoge kant van het doseringsbereik nodig zijn voor een goede respons, nauwgezette monitoring wordt aanbevolen.

 

Varicella

De werkgroep adviseert om na te vragen of in het verleden varicella is doorgemaakt of te testen bij twijfel.

De werkgroep adviseert om met patiënten die geen varicella hebben doorgemaakt de optie tot vaccinatie te bespreken (houdt hierbij rekening dat het gaat om een levend verzwakt vaccin waarbij met een interval van 4-8 weken een tweede vaccin toegediend wordt en waarbij pas 2-4 weken8 na de vaccinatie gestart kan worden met ciclosporine; daarbij worden de vaccins niet altijd vergoed door de zorgverzekeraar). In geval dat er geen varicella is doorgemaakt en niet is gevaccineerd dient de patiënt contact op te nemen met de behandelend arts bij klachten die bij varicella kunnen passen of indien iemand in de omgeving varicella krijgt. De behandelend arts kan overwegen om valaciclovir te starten bij de eerste symptomen.

 

Vaccinaties

Zie het advies van het Kinderformularium bij “Interacties”.

 

Vruchtbaarheid/zwangerschap

Azathioprine kan indien noodzakelijk gebruikt worden tijdens zwangerschap, maar extra controle van de pasgeborene is nodig.

De werkgroep adviseert om met jongens en meisjes in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn te bespreken dat zij adequate anticonceptie moeten gebruiken tijdens de behandeling en tot ten minste 3 maanden na het staken van behandeling.

 

Behandelaar

Behandeling door of na overleg met een kinderarts of dermatoloog die ervaring heeft met gebruik van azathioprine voor deze indicatie.

 

Registratie

Gezien de schaarste aan data over effectiviteit en veiligheid bij kinderen met CE die behandeld worden met systemische middelen wordt geadviseerd om deze kinderen te includeren in het huidige bestaande nationale register zoals het TREAT NL register.

 

Monitoringsschema

Frequentie bij normale of onbekende TPMT waarden:

  • Bij opstarten: voorafgaand aan de start, 1 week na start, 1 maand na start, 2 maanden na start nadien elke 3 maanden.
  • Bij elke dosisverhoging: 1 week na verhoging, 1 maand na verhoging, 2 maanden na verhoging, nadien elke 3 maanden

 

Tabel 4. Monitoring tijdens behandeling met AZA van kinderen met CE en

normale of onbekende TPMT waarden

Parameter Bij start Tijdens onderhoudsdosering
IGA en NRS jeuk*  X X
TPMT **  X  
Bloedonderzoek    
Hb, leukocyten, trombocyten X X
leukocyten differentiatie X X
ALAT X X
Serum creatinine X X
Zwangerschap§ X X
HBV/HCV/HIV# Alleen op indicatie  

De werkgroep adviseert om zowel bij bekende als onbekende TPMT waarden na 1 week het lab te monitoren.

* Conform de richtlijn CE. Aanvullend kunnen de EASI, POEM of IDQOL (jonger dan 4 jaar), CDLQI (4 t/m 15 jaar) of DLQI (16 jaar en ouder) gebruikt worden.

** Optioneel

§. Op advies van de werkgroep: anamnestisch of via een test uitsluiten, afhankelijk van de leeftijd en de persoonlijke situatie van het kind.

#Alleen op indicatie. Zie paragraaf Screening op hepatitis B, hepatitis C en HIV, en de X-thorax bij methotrexaat (pagina 6).

 

 

Prednisolon

Doseringsadvies

Zie het Kinderformularium voor doseringsadvies.

https://www.kinderformularium.nl/geneesmiddel/149/prednisolon

 

Waarschuwingen en voorzorgen

Afbouw/staken

Bij gebruik langer dan 14 dagen dient de dosering te worden afgebouwd. Zie het Kinderformularium voor het afbouwschema.

 

Stress schema bij langdurig gebruik

De werkgroep adviseert om bij gebruik van langer dan 4 weken kinderen 1 jaar lang een stressdoseringsschema te laten volgen. Zie voor dit schema bij “Doseringen” op het Kinderformularium.

 

Prednisolon versus prednison

Er is een voorkeur voor het gebruik van prednisolon boven prednison vanwege het (zeldzaam) voorkomen van een conversiedefect (11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase reductase effectiviteit).

 

Bijwerkingen en interacties

Bespreek de grotere kans op huidinfecties en de symptomen van een hyperglykemie.

Zie het Kinderformularium voor verdere bijwerkingen en interacties.

https://www.kinderformularium.nl/geneesmiddel/149/prednisolon

 

Calcium en vitamine D

Suppleer calcium en vitamine D bij langdurig gebruik (langer dan 4 weken). Zie Kinderformularium.

 

Maagbescherming

De werkgroep adviseert alleen bij klachten een maagbeschermer voor te schrijven.

 

Nierfunctie

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden:

  • GFR ≥10 ml/min/1,73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig
  • GFR <10 ml/min/1,73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven

 

Overgewicht

Bij overgewicht kunnen doseringen aan de hoge kant van het doseringsbereik nodig zijn voor een goede respons, nauwgezette monitoring wordt aanbevolen.

 

Varicella

De werkgroep adviseert om na te vragen of in het verleden varicella is doorgemaakt of te testen bij twijfel.

De werkgroep adviseert om met patiënten die geen varicella hebben doorgemaakt de optie tot vaccinatie te bespreken (houdt hierbij rekening dat het gaat om een levend verzwakt vaccin waarbij met een interval van 4-8 weken een tweede vaccin toegediend wordt en waarbij pas 2-4 weken8 na de vaccinatie gestart kan worden met prednisolon; daarbij worden de vaccins niet altijd vergoed door de zorgverzekeraar). In geval dat er geen varicella is doorgemaakt en niet is gevaccineerd dient de patiënt contact op te nemen met de behandelend arts bij klachten die bij varicella kunnen passen of indien iemand in de omgeving varicella krijgt. De behandelend arts kan overwegen om valaciclovir te starten bij de eerste symptomen.

 

Vaccinaties

Zie het advies van het Kinderformularium bij “Interacties”.

 

Registratie

Gezien de schaarste aan data over effectiviteit en veiligheid bij kinderen met CE die behandeld worden met systemische middelen wordt geadviseerd om deze kinderen te includeren in het huidige bestaande nationale register zoals het TREAT NL register.

 

Monitoringsschema

Zie het advies van het Kinderformularium bij “Contraindicaties, waarschuwingen en voorzorgen”.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 18-11-2021

Laatst geautoriseerd  : 18-11-2021

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2027

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep uit 2014 gedeeltelijk in stand gehouden. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt van de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update).

 

De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn(modules) en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn(modules). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Allergologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Dit addendum is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. Het addendum berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Het addendum geeft aanbevelingen over de behandeling van kinderen met constitutioneel eczeem met conventionele systemische immunnosuppressiva en het monitoren van deze behandelingen.

 

Doelgroep

Dit addendum is bestemd voor leden van de medische beroepsgroep. Daartoe behoren onder andere: dermatologen en kinderartsen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van dit addendum werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld. Bij het samenstellen van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden en met een evenredige vertegenwoordiging van academische en niet-academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en geen enkel lid ontving gunsten met het doel de richtlijnen te beïnvloeden. Naast de afgevaardigden van de verschillende beroepsgroepen is er ook een patiëntenvertegenwoordiger betrokken geweest bij de ontwikkeling van het addendum.

 

Werkgroepleden – Addendum 2021

Dr. M.A. Middelkamp Hup (voorzitter), dermatoloog, NVDV

Dr. A. Galimont-Collen, dermatoloog, NVDV

Dr. E.T. Hamers, dermatoloog, NVDV

Drs. E. de Jonge, dermatoloog, NVDV

Dr. E.J. Mendels, dermatoloog, NVDV

Dr. J. van den Berg , kinderarts-reumatoloog/immunoloog, NVK/NVKR

Dhr. D. van der Veen, patiëntvertegenwoordiger, VMCE

Dhr. W. Kouwenhoven (plaatsvervangend lid), patiëntvertegenwoordiger, VMCE

 

Ondersteuning – Addendum 2021

Drs. S.L. Wanders, arts-onderzoeker (vanaf juli 2021), NVDV

Drs. E. de Booij, arts-onderzoeker (tot juli 2021), NVDV

Dr. W.A. van Enst, klinisch epidemioloog, NVDV

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in de bijlage.

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van vertegenwoordigers vanuit de patiëntenvereniging VMCE in de werkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De deelnemers zijn betrokken geweest bij het opstellen van de conceptteksten. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VMCE.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren, zoals het niet meer vergoeden van bepaalde behandelingen (lichttherapie en (ureumhoudende) indifferente middelen) en de introductie van nieuwe systemische medicatie (dupilumab). Het implementatieplan is te vinden op de richtlijnen database (RLDB) onder aanverwante producten. Omdat de maatschappelijke impact van het gebruik van het nieuwe geneesmiddel dupilumab als groot werd ingeschat, is in 2019 een doorrekening van de gewijzigde kosten bij integrale implementatie van de richtlijn gerealiseerd in een zogenaamde Budget Impact Analyse (BIA). De volledige rapportage is opgenomen in de aanverwante producten.

Werkwijze

De werkgroep constitutioneel eczeem heeft de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2007. De richtlijn is in 2012-2014 herzien op een groot aantal onderdelen, de hoofdstukken ‘diagnostiek’, ‘lokale therapie’ en ‘overige systemische therapie’ gedeeltelijk herzien. Per hoofdstuk staat aangegeven in welk jaartal deze al dan niet herzien is.

De ontwikkeling van de modulaire herziening in 2019 is o.a. gebaseerd op de update van de systematische review van Roekevisch et al. over de effectiviteit en veiligheid van systemische immunomodulerende middelen bij patiënten met matig tot ernstig constitutioneel eczeem. [Roekevisch 2014] Ook is gebruik gemaakt van de ‘Guidelines of care for the management of atopic dermatitis, section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents‘. [Sidbury 2014]

Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijnontwikkeling toegelicht.

 

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. [Medisch Specialistische Richtlijnen] Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden. De werkgroep heeft de aanbevelingen beoordeeld uit de eerdere richtlijn (NVDV, 2014) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de patiëntenvereniging. Tevens zijn de VIG, ZN, NVZ en NFU uitgenodigd om knelpunten aan te dragen tijdens de eerste bijeenkomst.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Per uitgangsvraag zijn klinisch relevante uitkomstmaten opgesteld, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten is gekeken. De werkgroep heeft deze uitkomstmaten gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. Specifieke uitkomstmaten per uitkomstvraag worden in de betreffende paragrafen uitgewerkt. Klinische uitkomstmaten zoals het proportie patiënten die IGA response (clear/almost clear) behaalt en de reductie in ernst van het constitutioneel eczeem (EASI50 en SCORAD50). Maar ook patiënt gerapporteerde uitkomsten zoals afname en/of controle van symptomen (NRS-jeuk), verandering in DLQI score. Met betrekking tot daily practice research is drug survival de meest gebruikte uitkomstmaat. Deze werd meegenomen voor de lange-termijnveiligheid van systemische therapie.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases Embase, MEDLINE en Cochrane. In eerste instantie is gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De gevonden studies zijn steeds door twee arts-onderzoekers van de NVDV dan wel werkgroepleden onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en vooraf opgestelde selectiecriteria. De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst is gedaan door arts-onderzoekers van de NVDV en werkgroepleden. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De zoekstrategie is te vinden in bijlage B.

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs

De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs en onderzoeksgegevens is in de (modulaire herziening van de) richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de EBRO-methode. De paragraaf ‘Dupilumab’ uit het hoofdstuk ‘systemische immunosuppressieve therapie’ is met de GRADE-methode uitgewerkt net als de paragraaf ‘effectiviteit van ureum bij patiënten met constitutioneel eczeem’ uit het addendum Ureum.

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE

Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. [Schünemann 2013]

Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen, deze zijn op te vragen via de NVDV en/of terug te vinden in bijlage C. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011] GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de tabellen met de Summary of Findings (zie bijlage C).

 

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, www.gradeworkinggroup.org]

 

Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE

GRADE-systeem

Kwaliteitsindeling bewijs

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Startkwalificatie

- Gerandomiseerd onderzoek = hoog

- Observationele studie = laag

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*

- Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie

- Indirectheid van het bewijs

- Belangrijke inconsistentie tussen studies

- Imprecisie

- Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**

- Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)

- Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)

- Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)

- Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1)

* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias

 

Beoordelen van het niveau van het wetenschappelijke bewijs middels EBRO

Bij de EBRO-methode (Evidence Based RichtlijnOntwikkeling) wordt een andere classificatie voor de beoordeling van de kwaliteit van studies aangehouden (zie tabel 2). [van Everdingen 2004] Hierbij ligt de belangrijkheid van de uitkomstmaten niet van tevoren vast en is er geen vastgelegde procedure voor upgraden en downgraden van bewijs, zoals die bij GRADE geldt.

 

Tabel 2. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens EBRO

Kwaliteit

Interventie

Diagnostisch accuratesse- onderzoek

Schade/ bijwerkingen*, etiologie, prognose

A1

Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

 

 

 

 

 

 

 

 

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek)

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohortonderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohortonderzoek of patiënt-controleonderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

*Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Bij het werken volgens de EBRO-methode zijn op basis van de beschikbare literatuur een of meerdere conclusies geformuleerd. Afhankelijk van het aantal onderzoeken en de mate van bewijs is een niveau van bewijskracht toegekend aan de conclusie (zie tabel 3). [van Everdingen 2004]

 

Tabel 3. Niveau van conclusies volgens EBRO

Niveau

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

1 onderzoek van niveau A2 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie bijlage C. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Formuleren van conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de EBRO- of GRADE-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn voor zowel de GRADE- en EBRO-methodiek gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.

Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht (zie bijlage G).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld in een commentaarformulier/tabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor paragraaf ‘Autorisatie’.

 

Autorisatie

In 2014 werd de gehele richtlijn geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Nederlands Instituut van Psychologen (NIP), Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB), Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE)

 

De in 2019 herziene modules in deze richtlijn werden geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) op 15 november 2019. De V&VN en HPN onderschrijven de richtlijn  Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) gaf een verklaring van geen bezwaar af. De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) heeft de richtlijn geautoriseerd onder voorwaarde dat de module over monitoring en dosering van systemische en immunosuppressieve therapie bij kinderen herzien wordt conform de aanbevelingen van het Kinderformularium én de NVK richtlijn Medicamenteuze behandeling van kinderen met juveniele idiopathische artritis.

 

Literatuur

  • Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
  • Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.handbook.cochrane.org.
  • Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/
  • van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
  • Roekevisch E, Spuls PI, Kuester D, et al. Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis: A systematic review. J Allergy Clin Immunol 2014;133(2):429-438
  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
  • Sidbury R, Davis DM, Cohen DE et al. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014 Aug;71(2):327-49.
Volgende:
Afstemming samenwerking