In deze richtlijn wordt beschreven dat het risico op complicaties van CMN en de complexiteit van behandeling afhankelijk zijn van het fenotype. Mede op basis van de literatuur en internationale expert opinion is de werkgroep tot aanbevelingen voor zorg gekomen. Deze worden in deze module uiteengezet. Bij de aanverwante producten is een ‘Spreekkamerprotocol’ te vinden met daarin de belanrgijkste punten (schema’s) uit deze module.

Indeling in “risicoklassen”

De werkgroep heeft een indeling gemaakt in groepen patiënten die meer of minder standaard zorg nodig hebben.

Risico op complicaties: het risico op cutaan melanoom lijkt in CMN over alle groottes niet duidelijk verhoogd ten opzichte van de algehele bevolking (<1%). Wel is elke CMN in feite een precursor laesie voor melanoom. De mogelijkheid van betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel (neurocutane melanocytose, symptomatische melancoytaire deposities in het CZS) is gelegen in de embryologie: ‘timing’ van de oorzakelijke postzygotische mutatie bepaalt zowel de mogelijkheid van betrokkenheid van het CZS als de uitgebreidheid van het huidfenotype. NCM kan een relatief ‘mild’ beloop hebben, maar er kunnen ook maligne complicaties optreden (progressieve leptomeningeale melanocytose, melanoom in het CZS). Tevens zijn bij CMN zeer sporadisch andere maligne associaties beschreven (bv rhabdomyosarcoom).

Op basis van de huidige literatuur legt de werkgroep een scheidingslijn voor verhoogd risico op complicaties (melanoom, NCM) bij CMN >20cm PAS met satellietnaevi of ≥3 middelgrote laesies (1,5~20cm PAS) zonder ‘moederlaesie’, al dan niet met multipele kleinere CMN. Hierbij heeft de werkgroep overkoepelend gekozen voor een indeling in solitaire vs multipele CMN, waarbij de patiënten met multipele CMN meer standaard zorg nodig hebben [zie fig. 1].

Het risico op maligne complicaties (cutaan melanoom, CZS melanoom, progressieve leptomeningeale melanocytose) lijkt met name verhoogd te zijn in grotere, uitgebreidere CMN (reuze CMN >40cm of zelfs >60cm PAS met satellietnaevi of multipele kleinere CMN). Zie de module ‘Risico op melanoom en NCM’ en fig. 1 voor de hoogte van het risico op complicaties en de risicofenotypen.* Een ander afkappunt dan bovenstaande kan echter niet met zekerheid worden gegeven vanwege de verschillende classificaties voor grootte die zijn gehanteerd in de literatuur.

*Bij het inschatten van de hoogte van het complicatierisico moet wel worden opgemerkt dat de follow-up duur van de meeste studies beperkt is (meeste ±5 jaar, enkele 10 jaar) en de geïncludeerde patiënten veelel jong waarbij mogelijke complicaties in volwassenen worden gemist. Dit is van belang in de follow-up van patiënten met CMN: we geven in de richtlijn een leidraad, we kunnen geen abslute risico’s geven.

Chirurgische complexiteit: ook deze speelt een belangrijke rol in de zorg die nodig is voor de patiënt met CMN. De werkgroep heeft op basis van de grootte een arbitraire indeling gemaakt in chirurgische complexiteit, op individuele basis (o.a. lokalisatie) kan een patiënt in categorie opschuiven.

Deze twee tezamen (risico op complicaties en chirurgische complexiteit) komt de werkgroep tot de volgende indeling in risicoklassen [zie fig. 1]:

Fig. 1: Indeling fenotypen CMN in risicoklassen ten behoeve van voorlichting en standaard zorg

Behandeladvies

Voorheen was de beleving veelal: als mogelijk verwijder je de CMN vanwege het onzekere risico op maligniteit. Het risico op melanoom lijkt nu (op basis van de huidige literatuur) lager dan voorheen gedacht, bovendien lijkt melanoom vooral te ontstaan in grotere CMN (>40cm P.A.S.). Het verwijderen van grote CMN is complex, en indien puur uit profylactisch oogpunt te betwijfelen omdat je niet weet waar het melanoom gaat ontstaan (en ook extracutaan kan ontstaan). Bovendien zijn grotere CMN soms alleen te verwijderen met oppervlakkige technieken, waarbij niet alle naevuscellen kunnen worden verwijderd en het risico op maligne ontaarding blijft bestaan. De indicatie voor ingrijpen verschuift daarom nu meer naar (ook) cosmetisch.

Het advies van de werkgroep is daarom in principe géén profylactische excisie, wél excideren als*:

• Verdacht (gebied)
• Moeilijk te vervolgen
• Gevoel ‘moet eruit’
• Cosmetische indicatie”

Bovenstaand advies geldt voor alle ‘risicoklassen’.

Beleid ten aanzien van follow-up

Zorg in expertisecentra vs. periferie

In hoeverre kan worden volstaan met zorg in de periferie of in het expertisecentrum, is afhankelijk van het fenotype (‘risicoklasse’).

Expertisecentrum

De risicofenotypen van CMN zijn zeldzaam en de literatuur is van slechts matige kwaliteit. De kennis en ervaring omtrent de aandoening zit met name bij de experts (in de expertisecentra). Daarnaast zijn de experts als eerste op de hoogte van nieuwe ontwikkelingen in het veld, en hebben laagdrempelig de mogelijkheid tot contact met internationale collegae.

Tevens is gezien de verscheidene mogelijke manifestaties van de aandoening een multidisciplinaire benadering gewenst [zie tabel 1]. Deze disciplines zijn of alle in het expertisecentrum aanwezig, of deze samenwerking kan (gezien het beperkte aantal specialisten in Nederland op dit gebied) transmuraal plaatsvinden. Het is in de zorg voor patiënten met complexere CMN daarbij van belang dat een hoofdbehandelaar wordt aangesteld. Deze inventariseert en onderzoekt of er zorgen zijn, zet zo nodig aanvullend onderzoek in, consulteert eventueel andere specialisten en/of regelt aanvullende zorg indien gewenst. In de praktijk zal de hoofdbehandelaar veelal de dermatoloog zijn..

De werkgroep is op grond van bovenstaande van mening dat patiënten met een risicofenotype voor complicaties (multipele CMN, IV+V) voor zorg blijvend in een expertisecentrum thuishoren, en tenminste jaarlijks in het expertisecentrum dienen te worden gezien voor algehele follow-up.

De werkgroep is daarnaast van mening dat alle patiënten met een chirurgisch complexe CMN (risicoklassen II-V) op jonge leeftijd tenminste éénmalig in een expertisecentrum voorlichting dienen te krijgen over de mogelijke behandelopties.door de plastisch chirurg. Expertise t.a.v. lasertherapie bevindt zich vaker bij dermatologen. In een expertisecentrum waarin wordt gewerkt met een multidisciplinair team is gewaarborgd dat alle mogelijk opties worden meegewogen.

De expertisecentra zijn bekend bij de patiëntenvereniging NNN.

Tabel 1: multidisciplinair team mogelijk betrokken bij zorg CMN en NCM*

* in hoeverre deze disciplines betrokken zijn bij de zorg is mede afhankelijk van het fenotype van de CMN en of er complicaties optreden.

Perifeer centrum

De standaard (dermatologische) zorg voor patiënten met solitaire CMN (risicofenotypen I, II, III) kan in de periferie plaatsvinden.

Naast de jaarlijkse controle in het expertisecentrum, kan voor patiënten met multipele CMN (IV, V) tevens reguliere zorg en frequentere controles tussendoor door clinici dichterbij huis plaatsvinden. Voor patiënten/ouders kan het prettig zijn ook een aanspreekpunt dichtbij te hebben. Dit geldt voor een dermatoloog en mogelijk kinderarts, maar ook voor de mogelijke begeleiding door psycholoog of huidtherapeut. Bij zorgen of vragen omtrent de patiënt dient wel de hoofdbehandelaar in het expertisecentrum (transmuraal) te worden gecontacteerd.

Reguliere follow-up

Het belangrijkste bij de follow-up is medisch gezien eventuele veranderingen op het spoor te komen die zouden kunnen wijzen op cutane of neurologische complicaties, en daarnaast aandacht te hebben voor de patiënt in zijn geheel (o.a. psychologische consequenties, andere zorgen/vragen). Activiteiten tijdens reguliere follow-up van CMN van alle groottes zijn samengebracht in fig. 2.

Fig. 2: Handelingen bij follow-up van CMN

Neurologische follow-up

Het verrichten van een screenende MRI bij alle patiënten met een risicofenotype voor neurologische complicaties wordt niet aanbevolen [zie de module ‘Follow-up van CMN’]. Indien er echter aanwijzingen zijn voor neurologische manifestaties, zoals verhoogde intracraniële druk (hoofdpijn, braken, bewustzijnsstoornissen), focale afwijkingen (zoals epilepsie, hersenzenuwuitval) of tekenen van ruggenmergcompressie dient een MRI inclusief series met contrasttoediening te worden verricht. Bij bovenstaande (alarm)symptomen bestaat er een spoedindicatie voor MRI. Ook bij andere onverklaarbare symptomen, zoals een achterstand in de ontwikkeling etc. bestaat er een indicatie voor MRI (niet spoed). De MRI kan overlegd worden met het expertisecentrum.

Om eventuele neurologische complicaties tijdig op het spoor te komen acht de werkgroep het van belang dat kinderen met een verhoogd risico op NCM (multipele CMN, risicoklassen IV+V) routinematig (jaarlijks) op neurologische ontwikkeling en symptomen worden onderzocht. NCM kan zich in eerste instantie met zeer subtiele afwijkingen openbaren. De werkgroep is van mening dat follow-up van de ontwikkeling goed op zijn plaats is bij de perifere kinderarts. Bij de kinderarts is nauwkeurige follow-up gewaarborgd, de perifere kinderarts bevindt zich dicht bij huis en kan laagdrempelig door ouders worden gecontacteerd. Bij zorgen neemt de kinderarts contact op met de kinderneuroloog in het expertisecentrum.

De werkgroep is van mening dat jaarlijkse follow-up bij de kinderarts gewenst is tot de leeftijd van 5 jaar. De meeste gevallen van NCM zullen zich tegen die tijd hebben geopenbaard. Erna blijft dat de hoofdbehandelaar en patiënten/ouders alert dienen te zijn op neurologische symptomen, maar is routinematige follow-up niet meer noodzakelijk.

Standaard follow-up schema

De werkgroep heeft onderstaande leidraad voor een follow-up schema opgesteld [fig. 3].

Hierin zijn de overwegingen uit de vorige paragrafen samengebracht.

Fig. 3: Standaard follow-up schema bij CMN

In dit schema wordt naast voor patiënten met multipele CMN tevens standaard dermatologische controle aanbevolen voor patiënten met solitaire CMN van >10cm PAS, hoewel op basis van de huidige literatuur het risico op melanoom in deze groep niet duidelijk verhoogd lijkt ten opzichte van de algehele bevolking. Binnen de groep met solitaire CMN kan de clinicus het van het klinisch beeld laten afhangen of reguliere follow-up nodig is, of dat goede instructie voor zelf-onderzoek volstaat. De werkgroep heeft voor in principe periodieke follow-up gekozen om reden dat er toch een risico bestaat op melanoom in solitaire CMN, en CMN van deze groottes (>10cm PAS) door hun morfologie vaak lastiger te vervolgen zijn. Bovendien kan er op deze manier worden ingespeeld op de veelvoorkomende zorgen bij patiënten/ouders. De werkgroep geeft een leidraad (zie schema), goed gemotiveerd mag van dit schema worden afgeweken..

Verder wordt geadviseerd kinderen met chirurgisch complexe CMN binnen 3 maanden na de geboorte te zien voor eenmalige voorlichting over de behandelopties door plastisch chirurg en dermatoloog. Dan weten ouders van de mogelijkheden, en zijn alle opties voor behandeling nog open. Dit geldt niet voor curettage, dit kan het beste op zeer jonge leeftijd plaatsvinden en kan een behandeloptie zijn in patiënten met grotere CMN (>20cm PAS). Daarom wordt in patiënten met CMN >20cm een oproeptermijn van max. 1 maand na de geboorte geadviseerd.

Beleid bij afwijkende bevindingen

Indien er zorgwekkende bevindingen zijn die mogelijk zouden kunnen wijzen op complicaties van CMN (melanoom, neurocutane melanocytose), verricht men aanvullend onderzoek zoals samengebracht in fig 4. Het vervolg is op geleide van de bevindingen. Indien het gaat om mogelijke maligne complicaties is spoed geboden bij het inzetten van aanvullend onderzoek (binnen 2 weken).

Voor de routing in de beoordeling van histopathologisch materiaal wordt verwezen naar de module ‘Follow-up van CMN’. Indien na aanvullend onderzoek cutaan melanoom wordt gevonden geldt de landelijke richtlijn melanoom voor het verdere beleid [richtlijn melanoom 2012]. De richtlijn melanoom richt zich niet specifiek op melanomen bij kinderen, daar is op dit moment geen aparte evidence voor. Het is van belang dat kinderen met een melanoom in CMN in een expertisecentrum voor melanomen (in kinderen) terechtkomen met kennis van CMN voor uitgebreide follow-up. Ook patiënten met een melanoom in grotere CMN (alle leeftijden) horen in een expertisecentrum thuis met kennis van CMN en melanoom, deze patiënten zijn als het goed is reeds in zorg in een expertisecentrum voor CMN.

Indien er neurologische symptomen zijn en er afwijkingen worden gevonden bij MRI-onderzoek stelt de (kinder)neuroloog in een expertisecentrum het vervolgbeleid op. Ook indien géén afwijkingen worden gezien op de MRI is bij duidelijke neurologische symptomen strikte controle in een (kinder)neurologisch centrum van belang in verband met (onverklaarde) gevonden klinische afwijkingen.

Fig. 4: Beleid bij afwijkende bevindingen tijdens follow-up van CMN

Samenwerking met eerste lijn

Voor de professionals in de 0^e en 1^e lijn geldt dat zij een signalerende, doorverwijzende en ondersteunende rol hebben.

Voor de 0^e lijn geldt dat doorverwezen wordt wanneer de moedervlek groter dan een handpalm van het kind is (±10cm PAS), of wanneer een kleinere moedervlek een onrustig aspect heeft, klachten geeft of wanneer er een positieve familie-anamnese is voor melanoom [JGZ richtlijn Huid 2012]. Praktische handvatten voor de huisartsgeneeskundige behandeling en begeleiding van de patiënt en zijn/haar omgeving zijn samengebracht in de huisartsenbrochure over CMN (www.nhg.org/thema/zeldzameziekten/Congenitalemelanocytairenaevi), ontwikkeld door de NHG in samenwerking met NNN, de VSOP en de NVDV. Voor het doorverwijsbeleid naar de 2^e lijn wordt verwezen naar fig. 3 in deze richtlijn.

In de brochure vindt u praktische handvatten voor de huisartsgeneeskundige behandeling en begeleiding van de patiënt en zijn/haar naasten. Het heeft de voorkeur dat de coördinatie in overleg met een gespecialiseerde behandelaar en patiënt afgestemd wordt op de behoefte van die patiënt. In deze brochure en bij de patiëntenvereniging NNN zijn de adressen van gespecialiseerde behandelcentra te vinden.

Bij patiënten met een congenitale naevus die intensievere begeleiding nodig hebben kan de huisarts een belangrijke ondersteunende rol vervullen samen met de specialisten.

Nationale werkgroep CMN

De multidisciplinaire richtlijnwerkgroep CMN blijft actief als werkgroep ook na het afronden van de richtlijn, met naast de huidige werkgroepleden toevoeging van andere experts in Nederland op het gebied van CMN. De werkgroep heeft tevens contacten met een internationaal netwerk van experts. Deze nieuwe, meer permanente werkgroep zal zich blijven buigen over vraagstukken omtrent CMN. Bij problematiek rondom patiënten met CMN kunnen leden van de werkgroep laagdrempelig worden benaderd.

Vanwege de matige kwaliteit van de literatuur is het verrichten van grote prospectieve studies van belang, om meer betrouwbaardere uitspraken te kunnen doen over het hoogte van het risico op complicaties, het natuurlijk beloop van CMN en de resultaten van therapie. De richtlijnwerkgroep werkt aan het opzetten van een (inter)nationale registry. voor patiënten met CMN. De registry zal te vinden zijn via www.huidhuis.nl/huidaandoening/moedervlek-aangeboren

Tevens is de richtlijn ondergebracht in huidhuis.nl en gekoppeld aan het (transmuraal) persoonlijk gezondheidsdossier van Patient1 in huidhuis.nl voor patiënten met CMN en de betrokken professionals.

Actuele ontwikkelingen CMN/NCM

De recente ontdekkingen ten aanzien van de pathofysiologie van CMN veranderen langzaam aan het beeld hoe we naar CMN kijken [zie ook de module ‘Achtergrond van CMN’], we zitten nu in feite middenin dat proces.

Vanwege het risico op extracutane complicaties hebben Kinsler et al. de term CMN syndroom geïntroduceerd voor patiënten met multipele CMN. Vooralsnog denken we dan voornamelijk aan de combinatie van een cutane naevus met mogelijke betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel, maar mogelijk zijn ook andere organen/systemen aangedaan die ook neuroectodermaal van oorsprong zijn [Waelchli 2015, Kinsler 2012].

De bevinding dat een postzygotische somatische mutatie in NRAS of BRAF (MAPK pathway) aanleiding kan geven tot CMN én NCM én melanoom, en identieke mutaties worden gevonden in de aangedane weefsels in eenzelfde patiënt, geeft een aangrijpingspunt voor therapie.

Ten eerste zouden MEK- en BRAF-remmers kunnen worden ingezet in de behandeling van melanoom in CMN. Voor melanomen bij volwassenen is deze ‘targeted therapy’ recent geregistreerd. Vanwege het ontwikkelen van resistentie lijkt de effectduur van deze middelen beperkt (onderzocht in volwassenen zonder CMN). In CMN is echter onvoldoende ervaring om hier iets over te kunnen zeggen, er wordt gesuggereerd dat de werking mogelijk iets anders (beter) is in CMN patiënten omdat in melanomen in CMN minder genetische veranderingen worden aangetroffen [Pawlikowksi 2015.

Verder zou theoretisch remming van NRAS/BRAF mogelijk progressieve leptomeningeale melanocytose in patiënten met CMN kunnen remmen. Recent is dit in Nederland geprobeerd met MEK162 op ‘compassionate use’ basis in een kind [Küsters-Vandevelde 2014]. Dit patiëntje overleed 5 dagen na start van de MEK-remmer, maar op weefsel verkregen bij obductie werd op eiwit/biomarker niveau wel een effect gezien. MEK-remming zou daarmee een belangrijk therapeuticum kunnen zijn voor progressieve leptomeningeale melanocytose met slechte prognose waar nu geen therapie voor voorhanden is.

Op het moment van verschijnen van de richtlijn zijn deze middelen (MEK-remmer, BRAF-remmer) nog niet geregistreerd voor melanoom in kinderen, en nog niet geregistreerd voor behandeling van NCM, maar wel kan worden geprobeerd deze middelen op ‘compassionate use’ basis of in trialverband te verkrijgen. Bij de behandeling van melanomen in CMN moet verder wel ook worden gedacht aan de mogelijkheid van andere therapieën (zoals immuunmodulerende therapie).

Het veld is enorm in beweging met name op moleculair/genetisch gebied, hetgeen inzicht geeft in prognostische factoren, en aanleiding tot betere diagnostiek en behandeling. Indien er op basis van nieuwe inzichten en ontwikkelingen essentiële wijzingen nodig zijn in follow-up en beleid bij CMN patiënten zal de richtlijn hierop (modulair) worden herzien.