Neoadjuvante of inductietherapie bij het lokaal gevorderd rectumcarcinoom
Uitgangsvraag
Welk schema neoadjuvante therapie heeft de voorkeur in het kader van de behandeling van het lokaal gevorderd rectumcarcinoom zonder metastasen op afstand, en welke tumor- en patiëntfactoren kunnen bepalend zijn voor de keuze van een bepaald schema?
De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:
- Wat is de definitie van een lokaal gevorderd rectumcarcinoom?
- Waar moet de neoadjuvante behandeling uit bestaan en welke volgorde moet worden aangehouden bij de keuze voor meerdere sequentiële behandelingen?
- Welk bestralingsschema heeft de voorkeur?
- Welk schema systeemtherapie heeft de voorkeur indien voor TNT wordt gekozen?
- Wat is het doelgebied van bestraling?
- Wat is de behandeling van eerste keus bij de oudere en/of kwetsbare patiënt?
Aanbeveling
Beschouw een tumor met ten minste één van de volgende kenmerken als een lokaal gevorderd rectumcarcinoom: cT4b, MRF+, pathologische laterale klier(en), EMVI of tumor deposities.
Beschouw cT4a en N+ op basis van alleen mesorectale pathologische klieren, in de afwezigheid van andere risicofactoren, niet als lokaal gevorderd rectumcarcinoom.
Beschouw chemoradiatie (radiotherapie 25x2 Gy gecombineerd met Capecitabine als standaard neoadjuvante behandeling voor patienten met lokaal gevorderd rectumcarcinoom. Overweeg toevoeging van systemische therapie in een totale neoadjuvante therapie (TNT) schema en neem daarbij in beschouwing:
- Dat de ziektevrije overleving beter is na TNT, waarbij de toevoeging van systeemtherapie een reductie geeft in afstandsmetastasen (met name lever metastasen), maar er geen valide overlevingswinst is aangetoond.
- Dat met TNT de kans op een complete respons en daarmee de kans op orgaansparen relatief hoog is, maar dat het nog onduidelijk is of de kans op complete respons hoger is na TNT indien na alleen chemoradiatie voldoende lang gewacht wordt tot resectie of evaluatie cCR.
- Dat TNT een langere en intensievere behandeling is met kans op extra morbiditeit.
Geef geen kort schema radiotherapie (5x5 Gy) indien gekozen wordt voor TNT.
Kies alleen voor neoadjuvante immunotherapie bij het lokaal gevorderde dMMR/MSI rectumcarcinoom binnen studieverband.
Neem het mesorectum en de electieve kliergebieden mee in het clinical target volume (CTV). Gebruik voor de selectie van CTV en de begrenzing de consensus richtlijn van het landelijk platform GE tumoren van de NVRO. Neem extra-mesorectale pathologische klieren mee in het doelgebied.
Evalueer de respons op neoadjuvante therapie conform de module restadiëring na neoadjuvante therapie.
Overweeg bij een patiënt met (bijna) klinische complete respons een orgaansparende aanpak in een centrum met desbetreffende expertise conform de module watchful waiting. Verricht een rectumresectie bij alle overige patiënten.
Beschouw het kort schema radiotherapie gevolgd door een lang interval (> 10 weken) tot resectie als goed alternatief voor chemoradiatie bij patiënten die door co-morbiditeit of kwetsbaarheid intensievere therapie niet aankunnen.
Overwegingen
Het lokaal gevorderd rectumcarcinoom wordt gedefinieerd als een tumor die na chirurgische behandeling een hoog risico geeft op lokaal recidief. Dit betreft onder andere tumoren met betrokkenheid van de mesorectale fascie (MRF+) of andere structuren (cT4b), waarbij de kans op een niet radicale resectie verhoogd is. Een uitzondering hierop vormen de tumoren waarbij cT4b alleen gebaseerd is op doorgroei in de sfincters, omdat dit goed primair chirurgisch te behandelen is met een extralevatoire APR. Bij cT4a, betrokkenheid van het peritoneum zonder andere kenmerken voor lokaal gevorderde ziekte, kan, wanneer een R0 resectie te verwachten valt, ervoor gekozen worden om van neoadjuvante therapie af te zien. Tevens beschouwen we tumoren met graad 3-4 EMVI, tumor deposities, of met laterale pathologische klieren als lokaal gevorderde tumoren (voor een toelichting over de criteria: zie module Locoregionale stadiëring rectumcarcinoom). Ten aanzien van EMVI is vooral graad 4 geassocieerd met een slechte oncologische uitkomst (van Geffen, 2024), maar verdere validatie van gradering in de dagelijkse praktijk is nodig om dit criterium verder aan te scherpen. Een klinisch N2 stadium is lange tijd beschouwd als criterium voor lokaal gevorderde ziekte. Maar de accuratesse van MRI om dit vast te stellen is laag, en cN2 resulteert in series waarin andere hoog risico kenmerken afwezig waren niet tot een hoger risico op lokaal recidief na alleen TME chirurgie (Ruppert, 2023). Steeds meer studies laten zien dat MRF en EMVI de belangrijke prognostische factoren zijn, en dat cN categorie daar geen verdere bijdrage aan levert. Indien sprake is van een cN2 zonder verdere kenmerken van lokaal gevorderde ziekte kan daarom gekozen worden voor behandeling conform de richtlijn module 6.3, wat in lijn is met de OCUM studie (Ruppert, 2023). Voor vergrote laterale klieren (korte as ≥ 7 mm) is wel steeds meer bewijs beschikbaar dat aanwezigheid ervan leidt tot hoge lokaal recidief percentages en dat dit kenmerk daarom kan gebruikt worden voor het definiëren van een lokaal gevorderd rectumcarcinoom (Ogura, 2019; Sluckin, 2024).
Totale Neoadjuvante Therapie (TNT) met ofwel CRT plus systeemtherapie danwel kort schema radiotherapie plus systeemtherapie versus alleen chemoradiatie
Bij Total Neoadjuvante Therapie (TNT) wordt zowel chemotherapie als (chemo)radiotherapie vóór de resectie gegeven. Dit schema heeft aan populariteit gewonnen, met name na publicatie van de PRODIGE 23 (Conroy 2024). Er zijn studies gedaan naar zowel inductie als consolidatie chemotherapie, en zowel kort schema radiotherapie als chemoradiatie zijn gebruikt. Deze studies hebben aangetoond dat TNT leidt tot een betere ziektevrije overleving. Ook wordt uniform aangetoond dat TNT meer kans geeft op een complete respons in vergelijking tot de controle interventie zoals die destijds gebruikelijk was, namelijk chemoradiatie met 6-8 weken interval tot chirurgie. In de PRODIGE 23 werd inductie triple chemotherapie gegeven (mFOLFIRINOX), en dit is de enige studie die een significant overlevingsvoordeel van TNT heeft aangetoond. Internationaal worden deze data doorgaans beschouwd als van voldoende bewijs om TNT als standaardbehandeling te implementeren. Er zijn echter kritische kanttekeningen te plaatsen bij de TNT trials, met name indien deze beoordeeld worden voor wat betreft externe validiteit voor de Nederlandse praktijk. Dat is dan ook de reden dat de aanbevelingen in deze module afwijken van bijvoorbeeld de NCCN richtlijn uit 2024. De belangrijkste data komen uit 4 gerandomiseerde studies, namelijk de POLISH II, RAPIDO, PRODIGE-23 en STELLAR-trial (Bujko, 2016; Cisel, 2019; Bahadoer, 2021; Dijkstra, 2023; Conroy, 2021; Conroy, 2024; Jin, 2022). De studiepopulaties, interventies en belangrijke uitkomstparameters van deze studies zullen puntsgewijs besproken worden.
Studiepopulaties en interventies
De POLISH II trial (Polen) randomiseerde tussen kort schema radiotherapie gevolgd door 3 kuren FOLFOX (n=261) en alleen chemoradiatie (n=254), beide zonder adjuvante chemotherapie. Het betrof een hoog risico populatie met gefixeerde cT3 (34% had geen pre-op MRI) of cT4 (100% MRF+), en een mediane leeftijd van 60 jaar. EMVI en laterale klieren worden niet gerapporteerd.
De RAPIDO-trial (Nederland/Zweden) randomiseerde tussen kort schema radiotherapie gevolgd door 6 kuren CAPOX of 8 kuren FOLFOX (n=462) en chemoradiatie (n=450) met optioneel adjuvante chemotherapie (14% kreeg 1-3 kuren en 27% >4 kuren). Tumorkenmerken waren 31% cT4, 30% cT3 MRF+ (totaal 61% MRF+), 30% EMVI, 65% cN2 en 15% suspecte laterale lymfklieren. De mediane leeftijd was 62 jaar.
De PRODIGE-23 trial (Frankrijk) randomiseerde tussen 6 kuren mFOLFIRINOX gevolgd door chemoradiatie en 8 weken adjuvante chemotherapie (n=231), en een controle arm met chemoradiatie en 6 maanden adjuvante chemotherapie (n=230). Het betrof een relatief laag risico populatie met 18% cT4, 9% cT3MRF+ (totaal 27% MRF+), en 10% suspecte laterale lymfklieren (EMVI niet gerapporteerd). De mediane leeftijd was 61 jaar.
De STELLAR-trial (China) randomiseerde tussen kort schema radiotherapie gevolgd door 4 kuren CAPOX en adjuvant 2 kuren CAPOX (n=302), en een controle arm met chemoradiatie en 6 kuren adjuvant CAPOX (n=297). De studiepopulatie bestond uit 15% cT4, 41% cT3MRF+ (totaal 56% MRF+) en 48% EMVI (laterale lymfklieren niet gerapporteerd), met een mediane leeftijd van 55 jaar.
Ziektevrije overleving en algehele overleving
Ziektevrije overleving was significant beter in de TNT arm in de RAPIDO (ziekte-gerelateerd falen van behandeling 28% vs. 34% na 5 jaar, HR 0.79 (95% CI, 0.63–1.00)) en de PRODIGE-23 (7 jaar DFS 68% vs. 63%, p=0.048), maar niet in de POLISH II (8-jaar DFS 43% vs 41%) en de STELLAR (3-jaar DFS 65% vs. 62%). Subgroep analyses in de RAPIDO voor ziekte-gerelateerd falen van behandeling liet een vergelijkbaar effect zien afhankelijk van risicofactoren (cT4, cN2, laterale klieren, EMVI, MRF+): 1 factor absolute risicoreductie (ARR) 6% en HR 0,67, 2 factoren ARR 9% en HR 0,64, 3 factoren ARR 4% en HR 0,78, 4-5 factoren ARR 11% en HR 0,77). In de PRODIGE-23 werden subgroep analyses gedaan op basis van ypTN stadium, met een identiek 7% absoluut verschil in 5-jaar DFS voor ypT0N0 (86% vs 79%) en ypT4 en/of ypN1 (74% vs. 67%).
De algehele overleving was niet significant verschillende in de POLISH II (8-jaar 49% vs. 49%), de RAPIDO (5-jaar 82% vs 80%, HR 0.91 (95% CI, 0.70–1.19)), en wel significant verschillend ten gunste van de interventie arm in de PRODIGE-23 (7-jaar OS 82% vs 76%, p=0,033) en STELLAR (3-jaar 87% vs 75%, p=0,033). De STELLAR-trial heeft nog slechts een beperkte follow-up, en bovendien is dit verschil in sterk contrast met de vergelijkbare ziektevrije overleving. Ook bij de POLISH II-trial werd bij aanvankelijke publicatie een verschil in algehele overleving gerapporteerd, wat verdween bij lange termijn follow-up. Bij beoordeling van de PRODIGE-23 studie valt op dat het overlevingsverschil reeds in het eerste jaar optreedt, waarna de overlevingscurves nagenoeg parallel lopen. Deze vroege mortaliteit wordt in geen van de andere trials waargenomen. Effect van chemotherapie op de overleving in de niet-gemetastaseerde setting zou pas na ongeveer anderhalf jaar te zien moeten zijn, zoals we dat kennen uit de klassieke adjuvante chemotherapie trials (Moertel, 1990). Een verklaring voor deze observatie in de PRODIGE-23 zou toeval bij een relatief kleine trial kunnen zijn. Bovendien was de studie niet gepowered op 7-jaar OS, en is vanwege non-proportional hazards over de tijd de zogenaamde restricted mean survival time bepaald, waarbij deze keuze voor statistische analyse ook achteraf is gemaakt.
Mogelijke verklaringen voor het niet vertalen van DFS voordeel in OS voordeel zijn gerelateerd aan behandeling van afstandsmetastasen en de invloed van chemotherapie op het biologisch gedrag van recidief ziekte. In de PRODIGE-23 en de STELLAR trial werd standaard adjuvante chemotherapie gegeven in de controle arm, waardoor de timing en het daadwerkelijk toekomen aan chemotherapie eigenlijk verschillend zijn. In de RAPIDO-studie kregen patienten in de controle arm slechts in 27% adjuvante chemotherapie met een voldoende aantal kuren, waardoor deze controle arm meer inzicht geeft in het daadwerkelijke effect van systemische therapie. In de RAPIDO-studie werden alleen de liver-only metastasen gereduceerd door TNT (Bahadoer, 2023). De liver-only metastasen in de controle arm werden in de meerderheid nog met curatieve intentie behandeld (Bahadoer, 2023). Daarnaast bleek de overleving na optreden van metastasen slechter in de TNT arm dan in de controle arm. Dit fenomeen is ook bekend van adjuvante chemotherapie, en wordt ook wel ATRESS genoemd (Adjuvant Therapy Related Shortening of Survival). Twee studies hebben dat voor adjuvante chemotherapie stadium II en III coloncarcinoom en adjuvante chemotherapie na resectie levermetastasen laten zien (O’Connel, 2008; Andreou, 2012).
Concluderend kan gesteld worden dat er onvoldoende bewijs is voor een overlevingsvoordeel van TNT op basis van de huidige data.
Complete respons
Het percentage complete respons was niet significant verschillend in de POLISH II (16% vs. 12%) en de STELLAR (17% vs 12%), en wel significant verschillend in de RAPIDO (28% vs. 14%, p<0.0001) en PRODIGE-23 (28% vs. 12%, p<0.0001). Het interval tussen chemoradiatie en resectie was in de 4 trials respectievelijk 12, 9, 9 en 8 weken. In de tijd dat deze trials werden uitgevoerd was orgaansparende behandeling voor deze patiëntengroep niet een vooraf gesteld doel, en werd niet standaard een respons beoordeling gedaan met uitgestelde chirurgie of watchful waiting in het geval van cCR bij tweede respons beoordeling. De Nederlandse RECTAL-BOOST studie (Couwenberg, 2020) heeft laten zien dat met dit beleid na alleen chemoradiatie (de boost had geen impact op uitkomst) ten minste vergelijkbare pCR/cCR percentages kunnen worden gehaald als na TNT (47/128 patiënten (37%) voor de twee studiearmen samen). In deze trial was het percentage MRF+ 69% (substantieel hoger dan in PRODIGE-23), en was het interval tussen chemoradiatie en resectie 12 weken. Omdat er geen gerandomiseerde studies zijn die TNT vergeleken hebben met een controle arm met chemoradiatie gevolgd door responsevaluatie en uitgestelde chirurgie of watchful waiting bij cCR kan geen zekere uitspraak gedaan worden over de meerwaarde van TNT voor de kans op complete respons.
Lokaal recidief
De percentages R0 resectie waren gelijk in de 4 trials, en ook het lokaal recidief percentage was gelijk in de POLISH II, PRODIGE-23 en STELLAR trials. Echter, in de RAPIDO-trial (Dijkstra, 2023) werd een significant hoger percentage incompleet mesorectum (21% vs 4%) en lokaal recidief gevonden in de experimentele arm (10% vs. 6%, p=0,027). De experimentele arm was een onafhankelijk voorspeller voor lokaal recidief, naast CRM, ypN, en tumor deposities. De werkgroep is daarom van mening dat het RAPIDO schema niet gebruikt dient te worden indien besloten wordt tot TNT.
Morbiditeit
TNT betekent in de Nederlandse situatie, waarin geen adjuvante chemotherapie wordt gegeven, een toevoeging van extra morbiditeit door de inductie/consolidatie chemotherapie. Deze extra morbiditeit wordt vooral zichtbaar in de RAPIDO-trial, omdat bij deze trial in de controle groep slechts beperkt adjuvante chemotherapie is gegeven (Dijkstra, 2022). Er werden geen verschillen in algemene kwaliteit van leven gevonden, maar wel significante en klinisch relevante verschillen op de sensibele schaal van de EORTC QLQ-CIPN20 vragenlijst (20.1 vs 11.0, p<0.0001). Neurotoxiciteit op 6 maanden postoperatief werd gerapporteerd in 34% in de experimentele arm, 43% na chemoradiatie met adjuvante chemotherapie, en 2% na chemoradiatie zonder adjuvante chemotherapie. Na 12 maanden was dit 29% en 27% voor respectievelijk de experimentele arm en de controle arm met adjuvante chemotherapie, en na 36 maanden was dit 14% en 11%. Het is belangrijk om te realiseren dat er 6 maanden chemotherapie werd gegeven in de RAPIDO trial, en dat met kortere duur de toxiciteit lager is (Grothey, 2018; Franken, 2024).
Volgorde van behandeling bij TNT
Het is nog onduidelijk wat de meest optimale volgorde is van de verschillende behandelmodaliteiten bij totale neoadjuvante therapie. Resultaten van de fase II OPRA studie suggereren dat het starten met chemoradiatie de kans op een TME-vrije overleving kan verbeteren (Verheij 2024). In deze studie werden 324 patiënten met stadium II/III rectumcarcinoom gerandomiseerd tussen inductie chemotherapie gevolgd door chemoradiatie of chemoradiatie gevolgd door consolidatie chemotherapie. Na mediane follow-up van 5.1 jaar was de TME-vrije overleving in de groep met consolidatie chemotherapie hoger dan in de groep met inductie chemotherapie (54% vs 39%, p = 0.012). In beide groepen werd na 8 weken een responsevaluatie gedaan, en bij incomplete respons TME geadviseerd. Mogelijk dat een langer interval na de chemoradiatie in de consolidatie groep het verschil verklaard, en dat bij langer wachten na inductie chemotherapie gevolgd door chemoradiatie het verschil niet meer zichtbaar was geweest. Ziekte-specifieke overleving was gelijk in beide groepen (71% en 69%).
De gerandomiseerde fase II-studie CAO/ARO/AIO-12 onderzocht ook deze vraag en vergeleek TNT waarbij inductiechemotherapie met FOLFOX, gevolgd door chemoradiatie of chemoradiatie gevolgd door consolidatiechemotherapie werd toegepast (Fokas, 2022). De chemoradiatie in deze studie was een combinatie van 5-FU en oxaliplatin en radiotherapie. De studie rapporteerde meer complete response in de groep die begon met chemoradiatie (25%) in vergelijking met de groep die begon met chemotherapie (17%). Het interval tot chirurgie was 6 weken na inductie chemotherapie gevolgd door chemoradiatie, en 5 weken na chemoradiatie met consolidatie chemotherapie. Ook in deze studie kan dus het verschil in respons worden verklaard doordat bij consolidatie therapie er een langer interval is vanaf de chemoradiatie. Na een gemiddelde follow-up van 43 maanden werden vergelijkbare uitkomsten op lange termijn tussen de twee groepen gezien, inclusief driejaar DFS (73% voor beide groepen; HR 0,95; 95% CI 0,63–1,45), driejaar incidentie van lokaal recidief (6% vs. 5%) en metastasen (18% vs. 16%). Graad 3 of hoger chronische toxiciteit kwam voor bij 11,8% van de patiënten die inductiechemotherapie kregen, vergeleken met 9,9% van diegenen die begonnen met chemoradiatie.
Concluderend suggereren deze gegevens dat de TNT-aanpak, waarbij chemoradiatie gevolgd wordt door consolidatiechemotherapie, leidt tot hogere complete respons, maar dit is waarschijnlijk te wijten aan een (te) kort interval tot chirurgie in de inductie chemotherapie arm. Er waren geen significante verschillen in DFS, lokaal- of afstandsrecidief of toxiciteit. Dus voor de Nederlandse situatie is er geen voorkeur ten aanzien van inductie of consolidatie chemotherapie.
Keuze en duur systeemtherapie bij TNT
De systemische therapie in een TNT schema kan worden toegepast met doublet of triplet chemotherapie. Bij de keuze kunnen verschillende overwegingen meespelen. Enkele studies hebben de toepassing van mFOLFIRINOX als neoadjuvante chemotherapie voor lokaal gevorderd rectumcarcinoom onderzocht. Een van deze studies was de gerandomiseerde fase III-studie UNICANCER-PRODIGE 23, zoals eerder beschreven. Er zijn geen gerandomiseerde fase 3 studies voor het lokaal gevorderd rectumcarcinoom naar chemoradiatie versus chemoradiatie plus CAPOX/FOLFOX. De nog niet gepubliceerde Janus trial, Alliance A022104/NRG‑GI010, die randomiseert tussen TNT met consolidatie doublet systeemtherapie versus consolidatie triplet systeemtherapie zal mogelijk een antwoord gaan geven op dit vraagstuk. Op basis van de huidige data is er het meeste bewijs voor een TNT schema met mFOLFIRINOX gezien dit schema gerandomiseerd met chemoradiatie is onderzocht ten opzichte van chemoradiatie. In het modified schema en 6 kuren was de korte en lange termijn tolerantie goed. Indien er voorkeur is voor een 3-wekelijks schema of een schema zonder folfusor kan als alternatief conform de OPRA-studie gekozen worden voor een TNT schema met chemoradiatie en doublet chemotherapie (CAPOX of FOLFOX). Ten aanzien van de duur van doublet chemotherapie in een TNT schema zijn er geen goede vergelijkende studies, maar zou 3 maanden gekozen kunnen worden naar analogie van de data over adjuvante chemotherapie bij coloncarcinoom. Andere overwegingen bij de keuze voor het schema systemische therapie kunnen het 2 of 3 wekelijkse interval tussen de kuren zijn, de noodzaak voor het plaatsen van een port-a-cath, en de verschillende toxiciteitsprofielen. De werkgroep adviseert bij gebrek aan definitief bewijs van superioriteit om in gedeelde besluitvorming een keuze te maken. Na een TNT schema wordt niet geadviseerd om de systemische therapie in adjuvante setting te continueren (conform module adjuvante systemische therapie rectumcarcinoom).
Doelvolume Radiotherapie
Op basis van data over lokale recidieven bij rectumcarcinomen die behandeld zijn zonder neoadjuvante therapie, wordt sinds geruime tijd aanbevolen om bij het lokaal gevorderd stadium rectumcarcinoom het mesorectum en de interne iliacale en presacrale lymfekliergebieden mee te nemen in het clinical target volume (Roels, 2006). De definities van deze gebieden zijn recent geupdatet in een internationale consensus richtlijn (Valentini, 2016). Voor Nederland is er door het platform GE tumoren van de NVRO een landelijke consensus richtlijn opgesteld op basis van de eerdergenoemde richtlijn van Valentini. Hierin zijn beperkte aanpassingen gedaan aan het volume mesorectum wat bestraald dient te worden en enkele definities van kliergebieden aangepast waardoor het bestraalde volume over het algemeen kleiner wordt dan bij gebruik van de internationale richtlijn.
Oudere en/of kwetsbare patiënten
Een kort schema neoadjuvante radiotherapie kan als alternatief gegeven worden voor chemoradiatie bij patiënten met een lokaal gevorderd rectumcarcinoom die vanwege co-morbiditeit of kwetsbaarheid geen chemoradiatie kunnen ondergaan. Er is één gerandomiseerde trial beschikbaar die het korte schema radiotherapie met lang interval (6-8 weken) tot operatie en chemoradiatie heeft vergelekeni. In de studie van Lutkauskas (2016) met 150 patiënten met een stadium II of III rectumcarcinoom werd er een lagere 3-jaar ziektevrije overleving na kort schema radiotherapie gezien (59% versus 75%; P = 0.022). Er werden echter geen verschillen gezien in algehele overleving, kans op lokaal recidief, kans op metastasen, kans op een pathologische complete response of toxiciteit (Lutkauskas, 2016). Naast deze gerandomiseerde data is er onder andere nog een Nederlandse populatiestudie die een groot verschil in therapierespons tussen beide schema’s laat zien in de groep lokaal gevorderde tumoren. In deze studie was het aantal complete responders 6,4% na een kort schema met lang interval tot operatie en 16,2% voor chemoradiatie met hetzelfde interval tot operatie (Hoendervangers, 2018). Ondanks dat er is weinig tot geen prospectief bewijs is voor de groep oudere en/of kwetsbare patiënten kan dus een kort schema radiotherapie met lange wachttijd worden overwogen als minder belastend schema dan chemoradiatie. Als het verschil in duur van de radiotherapie (4 weken) wordt opgeteld bij het aanbevolen interval tot eerste responsevaluatie na chemoradiatie (6 weken), dan lijkt 10 weken een goede termijn voor eerste responsevaluatie na kort schema radiotherapie. Het is te overwegen om de vitaliteit en kwetsbaarheid te laten beoordelen door een geriater, zie de module ‘Geriatrische medebehandeling’.
Samenvatting van nationale data en populatiestudies
Er zijn geen andere Nederlandse data dan reeds eerder benoemd die op dit gebied van belang zijn voor de onderbouwing van de aanbeveling.
Onderbouwing
Achtergrond
Neoadjuvante chemoradiatie gevolgd door resectie is sinds lange tijd de standaardbehandeling voor het lokaal gevorderd rectumcarcinoom zonder metastasen op afstand. Vanwege een relatief grote kans op afstandsmetastasen zijn recente onderzoeken gericht op de toevoeging van neoadjuvante systemische therapie, zowel in combinatie met chemoradiatie als met een kort schema radiotherapie.
Er bestaat internationaal geen uniforme definitie van lokaal gevorderd rectumcarcinoom, en die definitie verandert ook over de jaren. Het uitgangspunt voor de Nederlandse praktijk is dat dit tumoren zijn die bij primaire resectie een (zeer) hoge kans hebben op irradicale resectie of lokaal recidief, waardoor er een indicatie bestaat voor voorbehandeling (één of meer van de volgende kenmerken: cT4b, MRF+, EMVI+, tumor deposities, laterale lymfklieren ≥ 7 mm). Daarom zal in deze module de aard van de neoadjuvante of inductiebehandeling het uitgangspunt vormen voor patiënten bij wie de indicatie hiervoor is gesteld.
Internationaal is het gebruikelijk om na chemoradiatie en resectie te behandelen met adjuvante chemotherapie voor stadium III rectumcarcinoom. De laatste jaren is daarbij een verschuiving zichtbaar waarbij (een deel van) de systeemtherapie wordt omgezet naar neoadjuvante behandeling. Het idee hierachter was hetvergroten van de kans op het toedienen van de beoogde systeemtherapie, het bevorderen van downstaging, en het eerder behandelen van micro-metastasen. Dat resulteerde in de term totale neoadjuvante therapie (TNT). In Nederland betekent introductie van neoadjuvante systemische therapie een escalerend beleid, omdat adjuvante chemotherapie niet wordt geadviseerd gezien gebrek aan aangetoonde overlevingswinst van adjuvante chemotherapie voor het voorbehandelde rectumcarcinoom. Een kritische evaluatie van de literatuur over TNT en een goede afweging van voor- en nadelen ten opzichte van alleen chemoradiatie is derhalve een vereiste. Daarin is het belangrijk om vooral ook de toepasbaarheid van studies te evalueren voor de Nederlandse praktijk, met name ten aanzien van de gehanteerde definities van het lokaal gevorderd rectumcarcinoom en de uitvoering en behaalde resultaten van chemoradiatie als controle arm.
Conclusies / Summary of Findings
Neoadjuvant CRT compared to no neoadjuvant CRT for patients with a locally advanced rectum carcinoma (Song 2017)
|
Patient or population: patients with a locally advanced rectum carcinoma Setting: Intervention: neoadjuvant CRT Comparison: no neoadjuvant CRT |
|
||||
|
Outcomes |
Relative effect |
№ of participants |
Certainty of the evidence |
Conclusions |
|
|
Clinical Complete Response - not reported |
- |
- |
- |
Not reported |
|
|
Pathological Complete Respons |
RR 47.33 |
1272 |
⨁⨁⨁◯ |
Neoadjuvant therapy probably results in an increased frequency of pCR |
|
|
Radicality of surgery (sphincter preservation) |
RR 1.13 |
1272 |
⨁⨁◯◯ |
Neoadjuvant therapy may or may not result in a difference of the radicality of surgery |
|
|
Locoregional disease-free survival (5-year locoregional recurrence) |
RR 0.59 |
1272 |
⨁⨁⨁◯ |
Neoadjuvant therapy could somewhat reduce the 5 year locoregional recurrence |
|
|
Long-term overall survival (5-year overall survival) |
RR 0.89 |
1272 |
⨁⨁⨁◯ |
Neoadjuvant treatment probably does not increase or decrease the number of deaths |
|
|
Perioperative complications (grade 3 or higher acute complications) |
RR 0.73 |
1272 |
⨁⨁⨁◯ |
Neoadjuvant therapy could somewhat reduce grade 3 (or higher) complications |
|
|
Perioperative complications (grade 3 or higher perioperative or chronic complications) |
RR 0.86 |
1272 |
⨁◯◯◯ VERY LOW a,l,m |
We are unsure of the effects of neoadjuvant therapy concerning grade 3 (or higher) perioperative or chronic complications |
|
|
Functional outcomes - not reported |
- |
- |
- |
|
|
|
Costs - not reported |
- |
- |
- |
|
|
|
*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). |
|
||||
|
GRADE Working Group grades of evidence |
|
||||
Explanations
a. Authors performed a risk of bias assessment with the Cochrane tool. Park 2011 had an unclear risk for blinding participants and personnel. Roh 2009 had an unclear risk for blinding participants and personnel and unclear risk for incomplete data. Sauer 2004 had an unclear risk for allocation concealment. All other domains were judges as low risk of bias by Song et al. (2017).
b. Although the CI of the pooled estimate does not cross the standard borders of clinical decision-making, the CI is wide and the total n in the meta-analysis is <2000.
c. Events are sphincter preservations
d. Meta-analysis: Chi^2 p=0.002 and I^2=84%. CIs don't overlap for 2 studies, where one study indicates an effect (RR 1.27 (95%CI: 1.11-1.44)) and the other indicates no effect (RR 0.97 (95%CI: 0.89-1.06)).
e. The CI of the pooled estimate crosses one standard border of clinical decision-making (i.e. 0.75 or 1.25).
f. Events are locoregional recurrences
g. Not rated down for inconsistency, however there may be some heterogeneity: Chi^2 p=0.19 and I^2=40%. Point estimates vary between 0.46 and 0.99. The point estimate of Park 2011 falls outside of the confidence interval of Sauer 2004, while the point estimate of Sauer 2004 falls outside the confidence interval of Roh 2009. However, all confidence intervals were considered to overlap sufficiently.
h. Events are deaths
i. Chi^2 p=0.47 and I^2=0%, although the point estimate of Park 2011 falls outside of the confidence interval of Roh 2009.
j. Events are complications
k. Chi^2 p=0.33 and I^2=9%. Confidence intervals seem to overlap sufficiently.
l. Chi^2 p=0.03 and I^2=72%. Point estimates range from 0.58 to 1.11.
m. The CI of the pooled estimate crosses both standard borders of clinical decision-making (i.e. 0.75 and 1.25)
5-Fluorouracil compared to Capcetabine in neoadjuvant treatment for patients with locally advanced rectal cancer (Zhou 2017)
|
Patient or population: neoadjuvant treatment for patients with locally advanced rectal cancer Setting: Intervention: 5-Fluorouracil Comparison: Capecitabine |
||||||
|
Outcomes |
Anticipated absolute effects* (95% CI) |
Relative effect |
№ of participants |
Certainty of the evidence |
Comments |
|
|
Risk with Capecitabine |
Risk with 5-Fluorouracil |
|||||
|
Clinical complete response - not reported |
- |
- |
- |
- |
- |
|
|
Pathological complete response |
201 per 1.000 |
143 per 1.000 |
RR 0.71 |
1703 |
⨁◯◯◯ |
We are unsure of the effects of capecitabine compared to 5-FU |
|
Radicality of surgery - not reported |
- |
- |
- |
- |
- |
|
|
perioperative complications |
One RCT described post-operative complications. No significant differences were found between fluorouracil and capecitabine for complications; Any complication (CA: 159/435 (36.6%), FU: 158/448 (35.3%), RR = 1.04 (95%CI: 0.87-1.24)), Death (CA: 2/435 (0.5%), FU: 2/448 (0.4%), RR = 1.03 (95%CI: 0.15-7.28)), Second operation (CA: 30/435 (6.9%), FU: 27/448 (6%), RR = 1.14 (95%CI: 0.69-1.89)), Abdominal wound infection (CA: 14/435 (3.2%), FU: 14/448 (3.1%), RR = 1.03 (95%CI: 0.50-2.13)), Perineal wound infection (CA: 16/435 (3.7%), FU: 22/448 (4.9%), RR = 0.75 (95%CI: 0.40-1.41)), Wound dehiscence/fistula (CA: 17/435 (3.9%), FU: 15/448 (3.3%), RR = 1.14 (95%CI: 0.69-1.89)), Intra-abdominal abcess (CA: 16/435 (3.7%), FU: 13/448 (2.9%), RR = 1.27 (95%CI: 0.62-2.60)), Bowel obstruction/ileus (CA: 34/435 (7.8%), FU: 35/448 (7.8%), RR = 1.00 (95%CI: 0.64-1.57)), Cardiopulmonary complication (CA: 13/435 (3%), FU: 12/448 (2.7%), RR = 1.12 (95%CI: 0.51-2.42)), Urinary complication (CA: 40/435 (9.2%), FU: 46/448 (10.3%), RR = 0.90 (95%CI: 0.60-1.34)), Anastomotic leak (CA: 13/435 (3%), FU: 7/448 (1.6%), RR = 1.91 (95%CI: 0.77-4.75)), Other complication (CA: 62/435 (14.3%), FU: 65/448 (14.5%), RR = 0.98 (95%CI: 0.71-1.36)). |
|
(1 RCT) |
⨁⨁◯◯ |
Capecitabine might possibly not reduce or increase perioperative complications compared to 5-FU |
|
|
disease-free survival (3-year) |
One of the included RCTs reported a 3-year overall survival of 71% (95%CI: 60-80) for the neoadjucant Capecitabine group, compared to 63% (95%CI: 51-73) overall survival for the neoadjuvant fluorouracil group. |
|
(1 RCT) |
⨁◯◯◯ |
We are unsure of the effects of capecitabine on the 3-year disease-free survival compared to 5-FU |
|
|
disease-free survival (5-year) |
Low |
HR 1.00 |
1567 |
⨁◯◯◯ |
We are unsure of the effects of capecitabine on the 5-year disease-free survival compared to 5-FU |
|
|
123 per 1.000 e |
123 per 1.000 |
|||||
|
Overall survival (5-year) |
Low |
HR 0.92 |
1728 |
⨁⨁⨁◯ |
There is probably little or no effect of capecitabine on the 5-year overall survival compared to 5-FU |
|
|
0 per 1.000 |
NaN per 1.000 |
|||||
|
Functional outcomes |
0 per 1.000 |
0 per 1.000 |
not estimable |
(0 studies) |
- |
|
|
Costs |
0 per 1.000 |
0 per 1.000 |
not estimable |
(0 studies) |
- |
|
|
*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). |
||||||
|
GRADE Working Group grades of evidence |
||||||
Explanations
a. Zhou 2017 states that all included RCTs have a risk for performance and detection bias.
b. The pooled effect estimate crosses the standard GRADE borders (i.e. 0.75 and 1.25).
c. Relatively low event rate and most individual complication RRs cross two standard GRADE borders (i.e. 0.75 and 1.25). Imprecision was not downgraded two levels, because there probably was enough power for 'any complications' (since the defined outcome was (any) 'perioperative complications').
d. The RCT had 80 versus 81 participants recruited for neoadjuvant treatment comparison.
e. Total incidence of recurrence in both study arms combined
f. Zhou 2017 states that all included RCTs have a risk for performance and detection bias, however blinding is not necesary for hard endpoints such a (all-cause) mortality
g. The pooled estimate crosses one standard GRADE border (i.e. 0.75)
A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials (Lin 2024)
|
Patient or population: Patients with locally advanced rectal cancer (LARC) (cT3–T4 or cN+) eligible for neoadjuvant therapy. Setting: Intervention: Total neoadjuvant therapy (TNT): chemotherapy (induction or consolidation) plus chemoradiotherapy, before surgery. Comparison: Long-course chemoradiotherapy (LCRT) before surgery. |
||||||
|
Outcomes |
Anticipated absolute effects* (95% CI) |
Relative effect |
№ of participants |
Certainty of the evidence |
Comments |
|
|
Intervention |
Comparison |
|||||
|
Post-op mortality (30d) |
0.5% |
0.7% |
RR 0.86 (0.13–5.52) |
11 studies (n=3185) |
⨁⨁◯◯ |
Total neoadjuvant therapy might not reduce or increase postoperative mortality compared to long-course chemoradiotherapy. |
|
Major complications |
14.5% |
13.9% |
RR 1.04 (0.86–1.26) |
8 studies |
⨁⨁⨁◯ |
Total neoadjuvant therapy probably does not affect the risk of major postoperative complications when compared to long-course chemoradiotherapy. |
|
Anastomotic leakage |
5.4% |
5% |
RR 1.10 (0.78–1.55) |
9 studies |
⨁⨁⨁◯ |
Total neoadjuvant therapy probably has little or no effect on the risk of anastomotic leakage compared to long-course chemoradiotherapy. |
|
Breached TME |
7.2% |
4.8% |
RR 1.49 (1.03–2.16) |
5 studies |
⨁⨁⨁◯ |
Total neoadjuvant therapy probably increases the risk of a breached total mesorectal excision compared to long-course chemoradiotherapy. |
|
R0 resection rate |
92.2% |
90.9% |
RR 0.85 (0.66–1.09) |
10 studies |
⨁⨁⨁◯ |
Total neoadjuvant therapy probably does not meaningfully affect R0 resection rates when compared to long-course chemoradiotherapy. |
|
CRM involvement |
13.0% |
14.6% |
RR 0.87 (0.65–1.16) |
9 studies |
⨁⨁⨁◯ |
Total neoadjuvant therapy probably does not reduce or increase the risk of CRM positivity compared to long-course chemoradiotherapy. |
|
Sphincter preservation |
68.6% |
69.0% |
RR 1.02 (0.83–1.25) |
11 studies |
⨁⨁◯◯ |
Total neoadjuvant therapy might not improve sphincter preservation rates when compared to long-course chemoradiotherapy. |
|
Progression to unresectable stage |
1.9% |
3.3% |
RR 0.60 (0.39–0.92) |
11 studies |
⨁⨁⨁◯ |
Total neoadjuvant therapy probably reduces the risk of disease progression to an unresectable stage during neoadjuvant treatment. |
|
Death during neoadjuvant therapy |
1.1% |
1% |
RR 1.04 (0.54–1.98) |
11 studies |
⨁⨁⨁◯ |
Total neoadjuvant therapy probably does not increase the risk of death during neoadjuvant treatment. |
|
*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). |
||||||
|
GRADE Working Group grades of evidence |
||||||
Explanations:
a. Imprecision
b. Indirectness
c. Inconsistency
Is Total Neoadjuvant Treatment Beneficial for Locally Advanced Rectal Cancer? A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials (Wu 2024)
|
Patient or population: Patients with locally advanced rectal cancer (cT3–T4 or cN+), eligible for neoadjuvant treatment. Setting: Intervention: Total neoadjuvant therapy (TNT): chemotherapy (induction or consolidation) plus chemoradiotherapy, before surgery. Comparison: Neoadjuvant chemoradiotherapy (CRT) before surgery. |
||||||
|
Outcomes |
Anticipated absolute effects* (95% CI) |
Relative effect |
№ of participants |
Certainty of the evidence |
Comments |
|
|
Intervention |
Comparison |
|||||
|
Pathologic complete response |
22.5% |
13.3% |
RR 1.65 (1.40–1.94) |
2,920 (11 RCTs) |
⨁⨁◯◯ |
|
|
T0 downstaging |
23.6% |
14.9% |
RR 1.51 (1.29–1.77) |
2,749 (9 RCTs) |
⨁⨁◯◯ |
|
|
R0 resection |
87.5% |
85.5% |
RR 1.02 (0.99–1.05) |
2,920 (11 RCTs) |
⨁⨁◯◯ |
|
|
Sphincter preservation |
54.8% |
58.7% |
RR 0.94 (0.88–1.01) |
2,067 (6 RCTs) |
⨁⨁⨁◯ |
|
|
Anastomotic leak |
3.8% |
2.6% |
RR 1.42 (0.85–2.38) |
1,731 (7 RCTs) |
⨁⨁◯◯ |
|
|
Grade ≥3 adverse events |
53.7% |
46.9% |
RR 1.18 (0.91–1.55) |
2,474 (9 RCTs) |
⨁◯◯◯ |
|
|
3-year overall survival |
87.6% |
83.1% |
HR 0.81 (0.67–0.98) |
Not stated (4 RCTs) |
⨁⨁◯◯ |
|
|
3-year disease-free survival |
75.2% |
68.2% |
HR 0.82 (0.70–0.95) |
Not stated (3 RCTs) |
⨁⨁⨁◯ |
|
|
*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). |
||||||
|
GRADE Working Group grades of evidence |
||||||
Explanations:
a. Imprecision
b. Indirectness
c. Inconsistency
d. Risk of bias
Samenvatting literatuur
Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten
De ESMO-richtlijn (2017) verdeelt de rectumcarcinomen in 5 categorieën, van vroeg stadium tot zeer gevorderd. De lokaal gevorderde tumoren worden op basis van risicofactoren in twee categorieën verdeeld. De ene categorie gevorderde tumoren omvat distale cT3cd tumoren met bedreigde MRF, cT3cd midrectale tumoren zonder bedreigde MRF, cN1-N2 met extranodale uitbreiding, EMVI positieve tumoren en beperkte cT4aN0 tumoren. De neoadjuvante therapie van keuze in deze groep zou ofwel 5x5 Gy ofwel chemoradiatie kunnen zijn waarbij de keuze afhangt van de resectabiliteit en noodzaak tot volumeverkleining voorafgaand aan de chirurgie. De andere categorie lokaal gevorderde tumoren omvat zeer gevorderde tumoren waaronder tumoren met bedreigde MRF, cT4ab of met een pathologische laterale lymfeklier. Bij deze patiënten kan ofwel gekozen voor neoadjuvante chemoradiatie, ofwel voor 5x5 Gy gevolgd door systeemtherapie (FOLFOX). Het genoemde chemoradiatie schema bestaat in deze richtlijn uit radiotherapie tot een dosis van 45 tot 50 Gy in 25 tot 28 fracties gecombineerd met 5-FU i.v. continu infuus of capecitabine met eventueel een boost van 5.4 Gy in 3 fracties op de primaire tumor bij een bedreigde marge.
In de NICE-richtlijn (NICE 2020/update eind 2021) is er een indicatie voor neoadjuvante therapie voor patiënten die cN+ ziekte hebben of een tumorstadium van cT3 of hoger. Er wordt in deze richtlijn geen duidelijk advies gegeven over de keuze tussen het type voorbehandeling, omdat volgens de NICE commissie de literatuur geen overtuigende verschillen aantoont tussen een kort of lang schema radiotherapie, chemoradiatie met of zonder inductie chemotherapie, of inwendige radiotherapie met of zonder uitwendige radiotherapie of alleen uitwendige radiotherapie, omdat er onvoldoende bewijs beschikbaar was om daar uitspraken over te doen.
In de NCCN-richtlijn (update augustus 2024) wordt totale neoadjuvante therapie met een combinatie van (chemo)radiotherapie en systeemtherapie aanbevolen voor rectumcarcinomen die aan de volgende criteria voldoen: N+ ongeacht T stadium danwel T4 ongeacht N stadium. Hierbij wordt voor de locally advanced tumoren (cT4, EMVI+, N2, MRF+ of pathologische laterale lymfeklieren) de voorkeur uitgesproken voor chemoradiatie boven een kort schema radiotherapie o.b.v. het hogere lokaal recidief percentage in de RAPIDO met een kort schema radiotherapie. Er wordt geen voorkeur uitgesproken over de volgorde van de behandeling (systeemtherapie als inductie- of consolidatietherapie). Qua systeemtherapie wordt FOLFOX/CAPOX geadviseerd met ter overweging FOLFIRINOX.
Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses
PICO 2 (componenten neoadjuvant schema en volgorde van behandeling)
In een review van Wu (2024) werden 11 gerandomiseerde studies geïncludeerd, waarin 1624 patiënten verschillende TNT schema’s kregen, en 1541 chemoradiatie. Het interval tussen chemoradiatie en chirurgie in de controle arm was 1 week in 1 studie, 5-6 weken in 1 studie, 6-8 weken in 6 studies, 6-10 weken in 1 studie, 11 weken in 1 studie, en dit was niet gerapporteerd en de overige studie. In 5 studies werd ook adjuvante chemotherapie gegeven. Na TNT had 22,5% een pCR en na chemoradiatie 13,3%. Er werd geen verschil in R0 resectie gevonden (87,5% vs 85,5%). Gepoolde 3-jaar algehele overleving op basis van 4 studies (Polish II trial, Prodige-23, STELLAR, ChiCTR-IPR-17010454) toonde een significant voordeel voor TNT (HR 0,81; 0,67-0,98). Op basis van 3 studies (RAPIDO, POLISH II, Prodige-23) werd een significant betere 3-jaar ziektevrije overleving voor TNT berekend (HR 0,82; 0,70-0,95). Het bewijs voor de uitkomsten pCR, R0, en 3-jaar algehele overleving werd gescoord als laag, en voor 3-jaar ziektevrije overleving als matig. De auteurs concluderen dat er meer data en studies nodig zijn om definitieve conclusies te trekken.
In een review van Lin (2024) werd op basis van 11 gerandomiseerde studies specifiek gekeken naar het effect op de chirurgische uitkomsten van TNT in vergelijking met chemoradiatie. Er werden geen verschillen gezien in postoperatieve mortaliteit (RR 0,86; 0,13-5,52) of majeure complicaties (RR 1,04; 0,86-1,26). Na TNT was er een significant hogere kans op een slechtere kwaliteit TME-preparaat (RR 1,49; 1,03-12,16), waarbij dit in subgroep analyse geassocieerd bleek met een duur van start behandeling tot chirurgie van meer dan 17 weken. Circumferentiële resectiemarge was gelijk (RR 0,87; 0,65-1,16). De auteurs concluderen dat er een grotere kans is op een incompleet TME-preparaat, wat het risico op lokaal recidief kan vergroten.
PICO 3 (bestralingsschema / chemoradiatie schema)
De standaard timing van chemoradiatie is sinds vele jaren neoadjuvant in plaats van adjuvant in verband met betere locoregionale controle en minder toxiciteit (Song, 2017). Ook de toevoeging van een fluoropyrimidine derivaat aan radiotherapie in de neoadjuvante setting voor het lokaal gevorderd rectumcarcinoom is al jaren de standaard, waarbij de combinatie met Capecitabine of met 5-FU i.v. continu infuus oncologisch gelijkwaardig zijn (Zou, 2017). Toevoeging van nog een component aan de chemoradiatie behandeling lijkt tot op heden geen meerwaarde te hebben. Een recente meta-analyse van Huttner (2019) toont bijvoorbeeld geen voordeel van het toevoegen van een platinumderivaat aan het fluoropyramidine derivaat bij neoadjuvante chemoradiatie voor de algehele overleving, ziektevrije overleving of de kans op lokaal recidief. Wel was er in deze meta-analyse een klein voordeel in het aantal complete responders na therapie en het aantal afstandsmetastasen na therapie, maar dit ging in de meeste studies ten koste van een verhoogd risico op graad 3 tot 4 toxiciteit.
PICO 6 (oudere en/of kwetsbare patiënten)
Geen systematische reviews of meta-analyses beschikbaar.
Zoeken en selecteren
Uitkomstmaten
Percentage lokaal recidief, ziektevrije overleving, algehele overleving, percentage afstandsmetastasen, percentage pathologisch en/of klinisch complete respons (CR), radicaliteit van resectie, perioperatieve complicaties, functionele uitkomsten, kwaliteit van leven, duurzaamheid, en kosten.
PICO(s)
PICO 1: (definitie)
Voor deze deelvraag werd geen PICO opgesteld.
PICO 2a: (componenten neoadjuvante therapie)
| P: | Patiënten met een lokaal gevorderd pMMR/MSS rectumcarcinoom |
| I: | Neoadjuvante (chemo)radiotherapie behandeling in combinatie met systemische therapie |
| C: | Neoadjuvante chemoradiatie |
| O: | cCR, pCR, radicaliteit van operatie, perioperatieve complicaties, lokaal recidief, ziektevrije overleving, algehele overleving, functionele uitkomst, kwaliteit van leven, duurzaamheid, kosten |
PICO 2b: (opbouw schema totale neoadjuvante therapie)
| P: | Patiënten met een lokaal gevorderd pMMR/MSS rectumcarcinoom |
| I: | (chemo)radiatie gevolgd door consolidatie systeemtherapie |
| C: | Inductie systemische therapie gevolgd door chemoradiatie |
| O: | cCR, pCR, radicaliteit van operatie, perioperatieve complicaties, lokaal recidief, ziektevrije overleving, algehele overleving |
PICO 2c: (aard neoadjuvante therapie bij lokaal gevorderd dMMR/MSI rectumcarcinoom)
| P: | Patiënten met een lokaal gevorderd dMMR/MSI rectumcarcinoom |
| I: | Neoadjuvante immunotherapie |
| C: | Neoadjuvante behandeling conform pMMR/MSS tumoren |
| O: | cCR, pCR, radicaliteit van operatie, perioperatieve complicaties, lokaal recidief, ziektevrije overleving, algehele overleving, functionele uitkomst, kwaliteit van leven, duurzaamheid, kosten |
PICO 3: (bestralingsschema)
| P: | Patiënten met een lokaal gevorderd pMMR/MSS rectumcarcinoom |
| I: | Kort schema radiotherapie met lang interval tot operatie, eventueel in combinatie met consolidatie systeemtherapie |
| C: | Chemoradiatie eventueel in combinatie met consolidatie systeemtherapie |
| O: | cCR, pCR, radicaliteit van operatie, perioperatieve complicaties, lokaal recidief, ziektevrije overleving, algehele overleving, functionele uitkomsten, kwaliteit van leven, duurzaamheid, kosten |
PICO 4: (chemotherapie schema totale neoadjuvante theapie)
| P: | Patiënten met een lokaal gevorderd pMMR/MSS rectumcarcinoom |
| I: | TNT met CAPOX / FOLFOX |
| C: | TNT met mFOLFIRINOX/FOLFOXIRI |
| O: | cCR, pCR, radicaliteit van operatie, perioperatieve complicaties, locoregionale ziektevrije overleving, lange termijn overleving, functionele uitkomst, kosten |
PICO 5: (doelgebied radiotherapie)
Voor deze deelvraag werd geen PICO opgesteld.
PICO 6: (oudere en/of kwetsbare patiënten)
| P: | Oudere en/of kwetsbare patiënten met een lokaal gevorderd rectumcarcinoom |
| I: | Kort schema neoadjuvante radiotherapie (5x5 Gy) gevolgd door uitgestelde TME-chirurgie |
| C: | Neoadjuvante chemoradiatie gevolgd door TME-chirurgie |
| O: | cCR, pCR, radicaliteit van operatie, perioperatieve complicaties, locoregionale ziektevrije overleving, lange termijn overleving, functionele uitkomst, kosten |
Referenties
- Andreou A, Kopetz S, Maru DM, Chen SS, Zimmitti G, Brouquet A, Shindoh J, Curley SA, Garrett C, Overman MJ, Aloia TA, Vauthey JN. Adjuvant chemotherapy with FOLFOX for primary colorectal cancer is associated with increased somatic gene mutations and inferior survival in patients undergoing hepatectomy for metachronous liver metastases. Ann Surg. 2012 Oct;256(4):642-50. doi: 10.1097/SLA.0b013e31826b4dcc. PMID: 22968062; PMCID: PMC3856177.
- Bahadoer RR, Dijkstra EA, van Etten B, Marijnen CAM, Putter H, Kranenbarg EM, et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1):29-42. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30555-6. Epub 2020 Dec 7. Erratum in: Lancet Oncol. 2021 Feb;22(2):e42. PMID: 33301740.
- Bahadoer RR, Dijkstra EA, van Etten B, Marijnen CAM, Putter H, Kranenbarg EMK, Roodvoets AGH, Nagtegaal ID, Beets-Tan RGH, Blomqvist L, Glimelius B, Beets GL, Hospers GAP, van der Valk MJM, Fokstuen T, ten Tije AJ, Capdevila J, Cervantes A, van de Velde CJH; RAPIDO collaborative investigators. Risk and location of distant metastases in patients with locally advanced rectal cancer treated in the RAPIDO trial. Eur J Cancer. 2023 May;181:1-10. doi: 10.1016/j.ejca.2023.02.024. Epub 2023 Mar 27. PMID: 36996624.
- Bujko K, Wyrwicz L, Rutkowski A, Malinowska M, Pietrzak L, Kryński J, Michalski W, Olędzki J, Kuśnierz J, Zając L, Spałek M, Polkowski W, Jankiewicz M, Styliński R, Bębenek M, Kapturkiewicz B, Maciejczyk A, Sadowski J, Zegarski W, Jankowski M, Las-Jankowska M, Toczko Z, Żelazowska-Omiotek U, Kępka L, Socha J, Wasilewska-Tesluk E, Markiewicz W, Kładny J, Majewski A, Kapuściński W, Suwiński R; Polish Colorectal Study Group. Long-course oxaliplatin-based preoperative chemoradiation versus 5 × 5 Gy and consolidation chemotherapy for cT4 or fixed cT3 rectal cancer: results of a randomized phase III study. Ann Oncol. 2016 May;27(5):834-42. doi: 10.1093/annonc/mdw062. Epub 2016 Feb 15. PMID: 26884592.
- Ciseł B, Pietrzak L, Michalski W, Wyrwicz L, Rutkowski A, Kosakowska E, Cencelewicz A, Spałek M, Polkowski W, Jankiewicz M, Styliński R, Bębenek M, Kapturkiewicz B, Maciejczyk A, Sadowski J, Zygulska J, Zegarski W, Jankowski M, Las-Jankowska M, Toczko Z, Żelazowska-Omiotek U, Kępka L, Socha J, Wasilewska-Tesluk E, Markiewicz W, Kładny J, Majewski A, Kapuściński W, Suwiński R, Bujko K; Polish Colorectal Study Group. Long-course preoperative chemoradiation versus 5 x 5 Gy and consolidation chemotherapy for clinical T4 and fixed clinical T3 rectal cancer: Long-term results of the randomized Polish II study. Ann Oncol. 2019 Jun 13. pii: mdz186. doi: 10.1093/annonc/mdz186. (Epub ahead of print) PubMed PMID: 31192355.
- Conroy T, Bosset JF, Etienne PL, Rio E, François É, Mesgouez-Nebout N, Vendrely V, Artignan X, Bouché O, Gargot D, Boige V, Bonichon-Lamichhane N, Louvet C, Morand C, de la Fouchardière C, Lamfichekh N, Juzyna B, Jouffroy-Zeller C, Rullier E, Marchal F, Gourgou S, Castan F, Borg C; Unicancer Gastrointestinal Group and Partenariat de Recherche en Oncologie Digestive (PRODIGE) Group. Neoadjuvant chemotherapy with FOLFIRINOX and preoperative chemoradiotherapy for patients with locally advanced rectal cancer (UNICANCER-PRODIGE 23): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 May;22(5):702-715. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00079-6. Epub 2021 Apr 13. PMID: 33862000.
- Conroy T, Castan F, Etienne PL, Rio E, Mesgouez-Nebout N, Evesque L, Vendrely V, Artignan X, Bouché O, Gargot D, Boige V, Bonichon-Lamichhane N, Louvet C, Morand C, de la Fouchardière C, Boilève A, Delaye M, Gourgou S, Pezzella V, Borg C. Total neoadjuvant therapy with mFOLFIRINOX versus preoperative chemoradiotherapy in patients with locally advanced rectal cancer: long-term results of the UNICANCER-PRODIGE 23 trial. Ann Oncol. 2024 Oct;35(10):873-881. doi: 10.1016/j.annonc.2024.06.019. Epub 2024 Jul 8. PMID: 38986769.
- Couwenberg AM, Burbach JPM, Berbee M, Lacle MM, Arensman R, Raicu MG, Wessels FJ, Verdult J, Roodhart J, Reerink O, Hoendervangers S, Buijsen J, Grabsch HI, Pronk A, Consten ECJ, Smits AB, Heikens JT, Appelt AL, van Grevenstein WMU, Verkooijen HM, Intven MPW. Efficacy of Dose-Escalated Chemoradiation on Complete Tumor Response in Patients with Locally Advanced Rectal Cancer (RECTAL-BOOST): A Phase 2 Randomized Controlled Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2020 Nov 15;108(4):1008-1018. doi: 10.1016/j.ijrobp.2020.06.013. Epub 2020 Jun 19. PMID: 32565319.
- Dijkstra EA, Nilsson PJ, Hospers GAP, Putter H, Kranenbarg EMK, Roodvoets AGH, van Etten B, Marijnen CAM, van de Velde CJH; RAPIDO collaborative investigators. Locoregional Failure During and After Short-course Radiotherapy Followed by Chemotherapy and Surgery Compared With Long-course Chemoradiotherapy and Surgery: A 5-Year Follow-up of the RAPIDO Trial. Ann Surg. 2023 Oct 1;278(4):e766-e772. doi: 10.1097/SLA.0000000000005799. Epub 2023 Jan 20. PMID: 36661037.
- Dijkstra EA, Hospers GAP, Kranenbarg EM, Fleer J, Roodvoets AGH, Bahadoer RR, Guren MG, Tjalma JJJ, Putter H, Crolla RMPH, Hendriks MP, Capdevila J, Radu C, van de Velde CJH, Nilsson PJ, Glimelius B, van Etten B, Marijnen CAM. Quality of life and late toxicity after short-course radiotherapy followed by chemotherapy or chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer - The RAPIDO trial. Radiother Oncol. 2022 Jun;171:69-76. doi: 10.1016/j.radonc.2022.04.013. Epub 2022 Apr 18. PMID: 35447283.
- Franken IA, van der Baan FH, Vink GR, May AM, van Grevenstein WMU, Koopman M, Roodhart JML. Survival and patient-reported outcomes of real-world high-risk stage II and stage III colon cancer patients after reduction of adjuvant CAPOX duration from 6 to 3 months. Eur J Cancer. 2024 Sep;208:114207. doi: 10.1016/j.ejca.2024.114207. Epub 2024 Jul 10. PMID: 39024724.
- Fokas E, Schlenska-Lange A, Polat B, Klautke G, Grabenbauer GG, Fietkau R, Kuhnt T, Staib L, Brunner T, Grosu AL, Kirste S, Jacobasch L, Allgäuer M, Flentje M, Germer CT, Grützmann R, Hildebrandt G, Schwarzbach M, Bechstein WO, Sülberg H, Friede T, Gaedcke J, Ghadimi M, Hofheinz RD, Rödel C; German Rectal Cancer Study Group. Chemoradiotherapy Plus Induction or Consolidation Chemotherapy as Total Neoadjuvant Therapy for Patients With Locally Advanced Rectal Cancer: Long-term Results of the CAO/ARO/AIO-12 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022 Jan 1;8(1):e215445. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.5445. Epub 2022 Jan 20. PMID: 34792531; PMCID: PMC8603234.
- Grothey A, Sobrero AF, Shields AF, Yoshino T, Paul J, Taieb J, Souglakos J, Shi Q, Kerr R, Labianca R, Meyerhardt JA, Vernerey D, Yamanaka T, Boukovinas I, Meyers JP, Renfro LA, Niedzwiecki D, Watanabe T, Torri V, Saunders M, Sargent DJ, Andre T, Iveson T. Duration of Adjuvant Chemotherapy for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med. 2018 Mar 29;378(13):1177-1188. doi: 10.1056/NEJMoa1713709. PMID: 29590544; PMCID: PMC6426127.
- Hoendervangers S, Couwenberg AM, Intven MPW, van Grevenstein WMU, Verkooijen HM. Comparison of pathological complete response rates after neoadjuvant short-course radiotherapy or chemoradiation followed by delayed surgery in locally advanced rectal cancer. Eur J Surg Oncol. 2018 Jul;44(7):1013-1017. doi: 10.1016/j.ejso.2018.03.014. Epub 2018 Mar 23. PubMed PMID: 29650419.
- Hüttner FJ, Probst P, Kalkum E, Hackbusch M, Jensen K, Ulrich A, Debus J, Jäger D, Diener MK. Addition of platinum derivatives to fluoropyrimidine-based neoadjuvant chemoradiotherapy for stage II/III rectal cancer: systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2019 May 11. pii: djz081. doi: 10.1093/jnci/djz081. (Epub ahead of print) PubMed PMID: 31077329.
- J Jin, Y Tang, S Liu, Y Zhu, W Wang, G Li, X Wang, J Wang, J Yang, S Li, N Li, W Liu, Y Li, Y Chi, A Zhou, J Huang, X Wang, L Jiang, J Jiang, S Zou, 496P.Short-term radiotherapy plus chemotherapy versus long-term chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer (STELLAR): a planned interim analysis. Ann Oncol. 2018;29(8): 167-167.
- Jin J, Tang Y, Hu C, Jiang LM, Jiang J, Li N, Liu WY, Chen SL, Li S, Lu NN, Cai Y, Li YH, Zhu Y, Cheng GH, Zhang HY, Wang X, Zhu SY, Wang J, Li GF, Yang JL, Zhang K, Chi Y, Yang L, Zhou HT, Zhou AP, Zou SM, Fang H, Wang SL, Zhang HZ, Wang XS, Wei LC, Wang WL, Liu SX, Gao YH, Li YX. Multicenter, Randomized, Phase III Trial of Short-Term Radiotherapy Plus Chemotherapy Versus Long-Term Chemoradiotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer (STELLAR). J Clin Oncol. 2022 May 20;40(15):1681-1692. doi: 10.1200/JCO.21.01667. Epub 2022 Mar 9. PMID: 35263150; PMCID: PMC9113208.
- Latkauskas T, Pauzas H, Kairevice L, Petrauskas A, Saladzinskas Z, Janciauskiene R, et al. Preoperative conventional chemoradiotherapy versus short-course radiotherapy with delayed surgery for rectal cancer: results of a randomized controlled trial. BMC Cancer. 2016 Dec 1;16(1):927. doi: 10.1186/s12885-016-2959-9. PMID: 27903247; PMCID: PMC5131536.
- Latkauskas T, Pauzas H, Kairevice L, Petrauskas A, Saladzinskas Z, Janciauskiene R, et al. Preoperative conventional chemoradiotherapy versus short-course radiotherapy with delayed surgery for rectal cancer: results of a randomized controlled trial. BMC Cancer. 2016 Dec 1;16(1):927. doi: 10.1186/s12885-016-2959-9. PMID: 27903247; PMCID: PMC5131536.
- Lin W, Li C, Clement EA, Brown CJ, Raval MJ, Karimuddin AA, Ghuman A, Phang PT. Surgical Outcomes in Total Neoadjuvant Therapy for Rectal Cancer Versus Standard Long-course Chemoradiation: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Ann Surg. 2024 Apr 1;279(4):620-630. doi: 10.1097/SLA.0000000000006161. Epub 2023 Nov 27. PMID: 38009646.
- Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, Haller DG, Laurie JA, Goodman PJ, Ungerleider JS, Emerson WA, Tormey DC, Glick JH, et al. Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Engl J Med. 1990 Feb 8;322(6):352-8. doi: 10.1056/NEJM199002083220602. PMID: 2300087.
- O'Connell MJ, Campbell ME, Goldberg RM, Grothey A, Seitz JF, Benedetti JK, André T, Haller DG, Sargent DJ. Survival following recurrence in stage II and III colon cancer: findings from the ACCENT data set. J Clin Oncol. 2008 May 10;26(14):2336-41. doi: 10.1200/JCO.2007.15.8261. PMID: 18467725.
- Ogura A, Konishi T, Cunningham C, Garcia-Aguilar J, Iversen H, Toda S, Lee IK, Lee HX, Uehara K, Lee P, Putter H, van de Velde CJH, Beets GL, Rutten HJT, Kusters M; Lateral Node Study Consortium. Neoadjuvant (Chemo)radiotherapy With Total Mesorectal Excision Only Is Not Sufficient to Prevent Lateral Local Recurrence in Enlarged Nodes: Results of the Multicenter Lateral Node Study of Patients With Low cT3/4 Rectal Cancer. J Clin Oncol. 2019 Jan 1;37(1):33-43. doi: 10.1200/JCO.18.00032. Epub 2018 Nov 7. PubMed PMID: 30403572; PubMed Central PMCID: PMC6366816.
- Roels S, Duthoy W, Haustermans K, Penninckx F, Vandecaveye V, Boterberg T, De Neve W. Definition and delineation of the clinical target volume for rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Jul 15;65(4):1129-42. Epub 2006 Jun 5. PubMed PMID: 16750329.
- Ruppert R, Junginger T, Kube R, Strassburg J, Lewin A, Baral J, Maurer CA, Sauer J, Lauscher J, Winde G, Thomasmeyer R, Stelzner S, Bambauer C, Scheunemann S, Faedrich A, Wollschlaeger D, Merkel S. Risk-Adapted Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Rectal Cancer: Final Report of the OCUM Study. J Clin Oncol. 2023 Aug 20;41(24):4025-4034. doi: 10.1200/JCO.22.02166. Epub 2023 Jun 19. PMID: 37335957.
- Sluckin TC, van Geffen EGM, Hazen SJA, Horsthuis K, Beets-Tan RGH, Marijnen CAM, Tanis PJ, Kusters M; Dutch Snapshot Research Group. Prognostic Implications of Lateral Lymph Nodes in Rectal Cancer: A Population-Based Cross-sectional Study With Standardized Radiological Evaluation After Dedicated Training. Dis Colon Rectum. 2024 Jan 1;67(1):42-53. doi: 10.1097/DCR.0000000000002752. Epub 2023 Jun 1. PMID: 37260270; PMCID: PMC10715698.
- Song JH, Jeong JU, Lee JH, Kim SH, Cho HM, Um JW, Jang HS; Korean Clinical Practice Guideline for Colon and Rectal Cancer Committee. Preoperative chemoradiotherapy versus postoperative chemoradiotherapy for stage II-III resectable rectal cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Radiat Oncol J. 2017 Sep;35(3):198-207. doi: 10.3857/roj.2017.00059. Epub 2017 Sep 15. PubMed PMID: 29037017; PubMed Central PMCID: PMC5647750.
- Valentini V, Gambacorta MA, Barbaro B, Chiloiro G, Coco C, Das P, Fanfani F, Joye I, Kachnic L, Maingon P, Marijnen C, Ngan S, Haustermans K. International consensus guidelines on Clinical Target Volume delineation in rectal cancer. Radiother Oncol. 2016 Aug;120(2):195-201. doi: 10.1016/j.radonc.2016.07.017. Epub 2016 Aug 12. PubMed PMID: 27528121.
- Geffen EGMV, Nederend J, Sluckin TC, Hazen SJA, Horsthuis K, Beets-Tan RGH, Marijnen CAM, Tanis PJ, Kusters M; Dutch Snapshot Research Group. Prognostic significance of MRI-detected extramural venous invasion according to grade and response to neo-adjuvant treatment in locally advanced rectal cancer A national cohort study after radiologic training and reassessment. Eur J Surg Oncol. 2024 Jun;50(6):108307. doi: 10.1016/j.ejso.2024.108307. Epub 2024 Mar 29. PMID: 38581757.
- Wu HQ, Li J, Miao JD, Li JW. Is Total Neoadjuvant Treatment Beneficial for Locally Advanced Rectal Cancer? A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Oncology. 2024;102(5):399-413. doi: 10.1159/000534815. Epub 2023 Nov 3. PMID: 37926087.
- Zou XC, Wang QW, Zhang JM. Comparison of 5-FU-based and Capecitabine-based Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Patients With Rectal Cancer: A Meta-analysis. Clin Colorectal Cancer. 2017 Sep;16(3):e123-e139. doi: 10.1016/j.clcc.2017.01.009. Epub 2017 Jan 25. PubMed PMID: 28284574.
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 01-09-2025
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodules.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met colorectaal carcinoom. Deze werkgroep is ingesteld in het kader van het cluster oncologie onderste tractus digestivus.
De huidige samenstelling van de werkgroep
- Prof. dr. P.J. (Pieter) Tanis, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH (voorzitter)
- Dr. T.S. (Tjeerd) Aukema, chirurg, HagaZiekenhuis, Den Haag, NVvH
- Dr. J.W.A. (Pim) Burger, chirurg, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven, NVvH
- Dr. M. (Myriam) Chalabi, internist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NIV/NVMO
- S. (Silvie) Dronkers, stichting Darmkanker
- Dr. D.J.A. (Derk Jan) de Groot, internist-oncoloog, UMC Groningen, Groningen, NIV/NVMO
- Dr. E.C. (Elske) Gootjes, internist-oncoloog, Radboud UMC, Nijmegen, NIV/NVMO
- Prof. Dr. M.P.W. (Martijn) Intven, radiotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht, NVRO
- Dr. M. (Miranda) Kusters, colorectaal chirurg, AmsterdamUMC, Amsterdam, NVvH
- Dr. M.M. (Miangela) Laclè, patholoog, UMC Utrecht, Utrecht, NVvP
- Dr. M.M. (Marilyne) Lange, patholoog, AmsterdamUMC, Amsterdam, NVvPathologie
- Dr. H.A.A.M. (Huub) Maas, klinisch geriater, Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, Tilburg, NVKG
- Dr. M. (Monique) Maas, radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvR (vice-voorzitter)
- Dr. L. (Leon) Moons, MDL-arts, UMC Utrecht, Utrecht, NVMDL
- Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal, patholoog, Radboud UMC, Nijmegen, NVvP
- Dr. J.M.L. (Jeanine) Roodhart, internist-oncoloog, UMC Utrecht, Utrecht, NIV/NVMO
- Dr. M. (Mark) Roef, nucleair geneeskundige, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven, NVNG
- Dr. M. (Maarten) Smits, radioloog, UMC Utrecht, Utrecht, NVvR
- I. (Iris) van der Veeken MSc., coloncare verpleegkundige, Flevoziekenhuis, Almere, V&VN
- Prof. dr. C. (Kees) Verhoef, oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH
- Dr. K.S. (Kathelijn) Versteeg, internist-oncoloog, AmsterdamUMC, Amsterdam, NIV/NVMO
- Dr. M. (Marianne) de Vries, abdominaal radioloog, Erasmus MC, Rotterdam, NVvR
- Dr. M.L. (Miriam) Wumkes, internist, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch, NIV/NVMO
Voormalig betrokken werkgroepleden
- Dr. M.E. (Marije) Hamaker, klinisch geriater, Diakonessenhuis, Utrecht, NVKG
- Dr. P. (Petur) Snaebjornsson, patholoog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvP
- Dr. H.L. (Erik) van Westreenen, chirurg, Isala Zwolle/ Isala Diaconessenhuis, Zwolle/Meppel, NVvH
Met ondersteuning van
- Dr. D. (Dagmar) Nieboer, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. R.J.S. (Rayna) Anijs, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- I. (Ingeborg) van Dusseldorp, medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
De werkgroep heeft bij aanvang van het richtlijnontwikkelingstraject geconstateerd dat sommige werkgroepleden betrokken zijn bij wetenschappelijk onderzoek dat wordt gefinancierd door overheid, onafhankelijke subsidieverstrekkers, of commerciële partijen (in het laatste geval: unrestricted scientific grants). Om te voorkomen dat indirecte belangen (waaronder reputatie en kennisvalorisatie) de richtlijnaanbevelingen onbedoeld zouden kunnen beïnvloeden, heeft de werkgroep besloten dat geen van de modules/aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met dergelijke indirecte belangen. Tenminste één ander werkgroeplid met hetzelfde specialisme of tenminste één ander werkgroeplid met vergelijkbare inhoudelijke kennis van het betreffende onderwerp zijn verantwoordelijk voor de inhoud (vier-ogen-principe).
De werkgroep zag in de gemelde (on)betaalde nevenfuncties geen aannemelijke reden voor onbedoelde beïnvloeding door belangenverstrengeling ten aanzien van de onderwerpen die in de richtlijn aan bod komen.
|
Naam |
Hoofdfunctie |
Nevenwerkzaamheden |
Persoonlijke Financiële Belangen |
Persoonlijke Relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intell. belangen en reputatie |
Overige belangen |
Ondernomen acties |
|
Prof. Dr. P.J. (Pieter) Tanis |
Chirurg, Erasmus MC |
Lid clinical audit board Dutch ColoRectal Audit, onbetaald Bestuurslid Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren, onbetaald Lid medische adviesraad Lynch Polyposis vereniging, onbetaald Associate Editor Colorectal Disease, onbetaald |
Geen te vermelden. |
Geen |
Meerdere klinische multicenter trials: * KWF - COLOPEC-2: vroegdetectie peritoneale metastasen CRC - Projectleider * KWF - BIOPEX-2: transpositielap voor sluiting perineale wond APR voor rectumcarcinoom - Projectleider * KWF - IMARI: preventie en optimale behandeling naadlekkage na rectumcarcinoom resectie - Projectleider * KWF - Predicitiemodel longlaesies bij CRC - Projectleider * KWF - Snapshot complex coloncarcinoom - Geen projectleider KWF-COLOPEC-2: vroegdetectie peritoneale metastasen CRC-projectleider KWF-CAIRO-6: perioperatieve chemotherapie bij CRS-HIPEC voor peritoneale metastasen van CRC-geen projectleider KWF-BIOPEX-2: transpositielap voor sluiting perineale wond APR voor rectumcarcinoom- projectleider KWF- IMARI: preventie en optimale behandeling naadlekkage na rectumcarcinoom resectie-projectleider KWF-AI voor karakterisatie / predictie van longlaesies bij CRC-projectleider KWF-Snapshot complex coloncarcinoom-projectleider KWF-Snapshot rectumcarcinoom 2016-geen projectleider ZonMw CROSSROADS: behandelstrategie na lokale excisie pT1-2 coloncarcinoom, gestratificeerd voor lymfkliermetastase risico- geen projectleider Zorgverzekeraars (ZN)-DICA 2.0, pilot DCRA: verdiepingsmodules, videoregistratie-projectleider |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
|
Dr. T.S. (Tjeerd) Aukema Den Haag, NVvH
|
Chirurg, HagaZiekenhuis
|
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
|
dr. J.W.A. (Pim) Burger
|
Chirurg in het Catharina Ziekenuis Eindhoven, vrijgevestigd, full time |
Geen |
Geen |
Geen |
* ZonMW - Multidisiplinaire zorg - Geen Projectleider * KWF - Topspecialistische Zorg en onderzoek Pelvex2 - Geen projectleider |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
|
dr. M. (Myriam) Chalabi |
Internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek |
Geen |
Geen |
Geen |
* BMS - neoadjuvante immuuntherapie bij coloncarcinoom (Projectleider JA) * roche - neoadjuvante radiotherapie,immuuntherapie en bevacizumab bijrectumcarcinoom (Projectleider JA) * agenus - neoadjuvante immuuntherapie pan-cancer (Projectleider, ) * roche - neoadjuvante immuuntherapie bij slokdarm/maagcarcinoom (Projetleider JA) * MSD - neoadjuvante immuuntherapie bij lokaal irresectabele colorectale (Projectleider JA) carcinomen
|
Geen |
Geen actie |
Geen acties ondernomen |
|
S.Y.A. (Silvie) Dronkers MA
|
Stichting Darmkanker Coördinator Patiënten Participatie Onderzoek en Belangenbehartiging
onbetaald |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
|
Dr. D.J.A. (Derk-Jan) de Groot |
Internist oncoloog, UMC Groningen |
Geen |
Geen |
Geen |
zie onder: * Hoffman-La Roche - Fase 2 klinische geneesmiddelen studie - Projectleider * GE - Fase 2 klinische studie - Geen projectleider * Siemens - Beurs om PET onderzoek te doen |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
|
Dr. E.C. (Elske) Gootjes
|
Medisch oncoloog RadboudUMC |
Geen |
Geen |
Geen |
* KWF - ORCHESTRA, lokale behandeling bij mCRC - Geen projectleider * Roche - ORCHESTRA, lokale behandeling bij MCRC - Geen projectleider * Stichting Blokker Verwer - ORCHESTRA, lokale behandeling bij mCRC - Geen projectleider |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
|
Prof. Dr. M.P.W. (Martijn) Intven |
Radiotherapeut-Oncoloog UMC Utrecht |
- Voorzitter Nederlandse Vereniging voor radiotherapie en Oncologie, onbetaald - Lid redactieraad NTVO, onbetaald |
Geen |
Geen |
KWF - Pancreascarcinoom - Projectleider |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
|
dr. M. (Miranda) Kusters |
Colorectaal chirurg, Amsterdam UMC |
Geen |
Geen |
Geen |
KWF - Snapshot rectumcarcinoom - Projectleider |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
|
Dr. M.M. (Miangela) Laclè,
|
Patholoog, UMC Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen |
KWF - PATCH (validatie studie predictiemodel gesteelde T1 CRCs) - Projectleider |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
|
dr. M.M. (Marilyne) Lange |
Patholoog Amsterdam UMC |
Geen betaalde nevenwerkzaamheden |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
|
Dr. H.A.A.M. (Huub) Maas |
klinisch geriater, Elisabeth-Tweesteden ziekenhuis |
Voorzitter special interest group geriatrische oncologie van Ned Ver v Klinische Geriatrie lid Kamer medisch specialisten Capaciteitsorgaan lid college medische specialismen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
|
Dr. M. (Monique) Maas |
Radioloog bij NKI-AVL |
Redacteur nascholingsblad 'Imago'; hiervoor ontvang ik een vergoeding 1x per jaar |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
|
Dr. L.M.G. (Leon Moons) |
MDL arts, UMC Utrecht |
Geen |
consultant voor Boston Scientific |
Geen persoonlijke relaties met een belang |
Alleen KWF, ZonMW en MLDS gesponsorde onderzoeken: * KWF - MATILDA-studie: EMR vs ESD voor grote linkszijdige poliepen - Projectleider * KWF - STAR-studie: cluster gerandomiseerde studie naar het effect van training in EMR in het verlagen - Projectleider * MLDS - STONE-studie: risicofactoen voor lymfkliermetastasen bij T1 CRCs * ZonMW - TRIASSIC-studie: ESD vs TAMIS voor rectum poliepenoor - Geen projectleider ZonMw CROSSROADS: behandelstrategie na lokale excisie pT1-2 coloncarcinoom, gestratificeerd voor lymfkliermetastase risico- projectleider |
Voorzitter T1 CRC werkgroep bestuurslid DCCG Voorzitter richtlijn Poliepectomie in het rectum en colon |
Geen |
Geen acties ondernomen |
|
Prof. Dr. I.D. (Iris) Nagtegaal |
Hoogleraar Pathologie, Radboudumc |
Voorzitter Stichting Palga (detachering) Expert patholoog BVO darmkanker (detachering) Onbetaalde functies: |
Geen |
Geen |
ja diverse wetenschappelijke projecten van verschillende fondsen: * KWF - Microbiome and metastases - Geen projectleider * Hanarth Foundation - Cancer of unknown primary - Projectleider * KWF - Implementation Al in pathology * ZonMW - Covid19 and cancer - Geen projectleider |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
|
dr. J.M.L. (Jeanine) Roodhart |
internist-oncoloog, UMC Utrecht |
ONCODE clinical advisory board KWF wetenschappelijke raad, exploratie kamer bestuurslid stichting Hubrecht Organoid Biobank
allen onbetaald. |
geen persoonlijke; geen betalingen aan mij als persoon voor deelname adviesraden, wel betalingen aan afdeling voor adviesraden/spreken door diverse farma en onderzoeksprojecten betaald door farma. |
nee |
ja: * KWF - ACTOR studie, organoids anuscarcinoom als predictieve biomarker en platform voor ontwikkelen nieuwe - Projectleider * GSK - MIRROR, analyse behandeling en uitkomsten MSI vs MSS rectumcarcinoom - Projectleider * HUB - OPTIC studie, voorspellende waarde organoids - Projectleider * Xilis - POSTED, MOS screeningsplatform als predictieve biomarker - Projectleider * Pierre Fabre - BRIDGE, real life treatment patterns en uitkomsten per moleculaire subgroep - Projectleider |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
|
Dr. M. (Mark) Roef |
Nucleair geneeskundige, Catharina Ziekenhuis Eindhoven |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
|
dr. M.L.K. (Maarten) Smits |
Interventieradioloog, UMC Utrecht |
- Voorzitter wetenschapscommissie Nederlandse Vereniging voor Interventieradiologie (onbetaald) - Lid kernwerkgroep Kwaliteitsnormen in de Interventieradiologie - Consultant voor Philips (begunstigde UMC Utrecht) - Consultant voor Terumo / Quirem Medical (begunstigde UMC Utrecht) - Consultant voor Medtronic (begunstigde UMC Utrecht) - Consultant voor Swedish Orphan Biovitrum (eenmalige zitting in advisory board in 2021, begunstigde UMC Utrecht) |
Geen |
Geen |
* Terumo / Quirem Medical - HEPAR primary study, radioembolization for patients with hepatocellular carcinoma - Geen projectleider * Zorginstituut Nederland - CAIRO7-studie: radioembolisation for frail or elderly patients with colorectal liver metastases - Geen projectleider |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
|
I. (Iris) van Veeken |
verpleegkundige - Flevoziekenhuis |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
|
Prof. Dr. C. (Kees) Verhoef |
Hoofd Gastro-Intestinale en Oncologische Chirurgie, Erasmus MC |
Bestuur Familiehuis, onbetaald Bestuur DCCG, onbetaald Ass Editor Sarcoma, Cancers and Digestive Surgery, onbetaald Dagvoorzitter expertmeeting Johnson en Johnon, betaald |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
|
dr. K.S. (Kathelijn) Versteeg |
Internist-oncoloog en ouderengeneeskunde Amsterdam UMC |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
|
dr. M. (Marianne) de Vries |
Erasmus MC Radiologie Rotterdam: Radioloog (betaald) |
colorectale richtlijn meeschrijven en lezen (betaald) |
Geen |
Geen (niet dat ik weet) |
Alleen meewerken aan multicenter studies maar niet als hoofdonderzoeker en krijg daar geen geld voor (bijvoorbeeld SNAPshot studie AVL of PELVEX studie) |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
|
dr. M.L. (Miriam) Wumkes
|
Internist-oncoloog Jeroen Bosch ziekenhuis (vrijgevestigd, betaald) |
Voorzitter oncologiecommissie JBZ, betaald LId netwerkoncologiecommissie EMBRAZE, betaald Lid Regiocommissie Onco-oost, betaald Lid wetenschappelijke commissie DPCG, niet betaald Lid werkgroep organisatie van zorg DRPC, niet betaald Moleculaire diagnostiek per augustus, Zorginstituut Nederland, niet betaald. |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Lokale PI van onderzoek in JBZ, geen projectleider. Overigens onderzoeken niet binnen de lower tract * Overheid (vergoeding vanuit basispakket) - Periscope 2, beperkt gemetastaseerd maagcarcinoom, chemo vs chemo met CRS/HIPEC - Geen projectleider * KWF - Preopanc 3, resectabel pancreascarcinoom - Geen projectleider |
niet van toepassing. |
2019 Advies raad maagcarcinoom, Servier 2019 Adviesraad pancreascarcinoom, Servier 2020 Consensus expert Groep NTRK genfusie gerelateerde kanker. 2021: Programmacommissie en voordracht indian Summerschool voor jonge klaren, Servier
Vanaf 2022: Wetenschappelijk comite Waddenworkshop MDL, sponsoring verschillende farma (beschreven op de site welke farma voor welk jaar, https://www.waddenworkshoponcologie.nl/mdl-tumoren )
Voordracht masterclass GE oncologie stichting oncowijs |
Geen acties ondernomen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door het uitnodigen van Stichting Darmkanker en de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) voor de invitational conferences in 2017 en 2023. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. Daarnaast zijn deze patiëntenorganisaties in de commentaarfase uitgenodigd om modules mee te lezen, te becommentariëren en de werkgroep van feedback vanuit het patiënten perspectief voorzien.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
N.v.t. |
Geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling niet breed toepasbaar is (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachten geen substantiële financiële gevolgen zal hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Alle modules |
Geen financiële gevolgen |
Hoewel het niet duidelijk is of de aanbeveling breed toepasbaar is, volgt uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodules zijn opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 3.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase in 2017 inventariseerde de werkgroep knelpunten en de werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVRO, 2014) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Medio 2023 is het grootste deel van de richtlijn herzien en worden nieuwe modules of herzieningen door de werkgroep besproken indien de werkgroep:
- Signalen krijgt van (nieuwe) knelpunten in de zorg voor patiënten met colorectaal carcinoom die geadresseerd dienen te worden in de richtlijn;
- Signaleert dat er nieuwe onderzoeksresultaten zijn die relevant zijn voor de richtlijn;
- Constateert dat er tekstuele verbeteringen of aanvullingen nodig zijn in de richtlijn om de bruikbaarheid of volledigheid van de richtlijn te verbeteren.
De werkgroep bespreekt welke aanvullingen of herzieningen geprioriteerd dienen te worden en stelt eventueel passende (nieuwe) uitgangsvragen op. De werkroep bepaalt de prioriteit van aanvullingen of herzieningen op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van nieuwe evidence, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.
Uitkomstmaten
De werkgroep inventariseerde per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij men zowel naar gewenste als ongewenste effecten keek. De werkgroep baseerde de keuze voor uitkomstmaten mede op basis van de “core outcome set” gepubliceerd door Zerillo (2017). De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden. Hiervoor sloot de werkgroep zich, waar mogelijk, aan bij de grenzen voor klinische besluitvorming volgens de PASKWIL criteria uit 2023. Wanneer er geen grenzen voor klinische besluitvorming conform de PASKWIL criteria geformuleerd konden worden (bijvoorbeeld bij non-inferioriteitsvraagstukken) werden de standaard GRADE grenzen gehanteerd, tenzij anders vermeld.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
De werkgroep raadpleegde voor de afzonderlijke uitgangsvragen reeds gepubliceerde systematische reviews (SRs). SRs kwamen in aanmerking indien: i) systematisch was gezocht in één of meerdere databases; ii) transparante in- en exclusiecriteria zijn toegepast en iii) idealiter de kwaliteit van de geïncludeerde literatuur was beoordeeld. De voor de uitgangsvragen relevante internationale richtlijnen en consensusdocumenten werden eveneens geraadpleegd. Overige literatuur, waar niet systematisch naar werd gezocht, is als bewijsvoering in de overwegingen opgenomen.
Relevante beschikbare populatiegegevens uit Nederland werden gebruikt voor het bepalen van knelpunten, praktijkvariatie en externe validiteit van internationale richtlijnen en gepubliceerde literatuur.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
De (risk of bias) kwaliteitsbeoordelingen van de individuele studies uit de gebruikte SRs werden gebruikt, tenzij deze afwezig waren of onbruikbaar waren voor het beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs. Indien afwezig of onbruikbaar werd aangenomen dat er een risico op bias aanwezig zou kunnen zijn. In enkele gevallen, wanneer studies informatie verschaften over de cruciale uitkomstma(a)t(en), werd er een nieuwe kwaliteitsbeoordeling van individuele studies uitgevoerd.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van de geselecteerde SRs werden weergegeven in ‘Summary of Findings’ tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden kort beschreven onder “Samenvatting literatuur” (kopjes “Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten” en “Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses”) en onder “Overwegingen”. Bestaande meta-analyses uit de gebruikte systematische reviews werden beschreven. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek (te vinden in de ‘Summary of Findings’ tabellen). De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling beargumenteerd hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Indicatorontwikkeling
De werkgroep ontwikkelde geen interne kwaliteitsindicatoren om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep conformeert zich aan de SONCOS normen en de DICA-DCRA indicatoren.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule wordt aan de betrokken wetenschappelijke verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html.
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zerillo JA, Schouwenburg MG, van Bommel ACM, Stowell C, Lippa J, Bauer D, Berger AM, Boland G, Borras JM, Buss MK, Cima R, Van Cutsem E, van Duyn EB, Finlayson SRG, Hung-Chun Cheng S, Langelotz C, Lloyd J, Lynch AC, Mamon HJ, McAllister PK, Minsky BD, Ngeow J, Abu Hassan MR, Ryan K, Shankaran V, Upton MP, Zalcberg J, van de Velde CJ, Tollenaar R; Colorectal Cancer Working Group of the International Consortium for Health Outcomes Measurement (ICHOM). An International Collaborative Standardizing a Comprehensive Patient-Centered Outcomes Measurement Set for Colorectal Cancer. JAMA Oncol. 2017 May 1;3(5):686-694. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0417. PubMed PMID: 28384684.