Terug naar zoekresultaten

CIN, AIS en VAIN

Volgen
Initiatief: IKNL Aantal modules: 64
Bijlagen
Download richtlijn

CIN, AIS en VAIN - Markers voor premaligne afwijkingen

Disclaimer 

In aanvulling op de gebruikersvoorwaarden, die in deze onverkort van toepassing zijn, geldt hetgeen hierna staat. Deze richtlijn is eerder geplaatst geweest op Oncoline en is vooruitlopend op het actualiseren ervan, nu in deze database opgenomen. De richtlijn zoals die nu is opgenomen voldoet nog niet aan alle kwaliteitseisen die aan publicatie in de Richtlijnendatabase worden gesteld en is daarom als PDF geplaatst. De richtlijn zal modulair worden geactualiseerd in nog volgende onderhoudsronden.

 

Zie het PDF-bestand 'Markers voor premaligne afwijkingen' in de bijlagen.

Onderbouwing

Het is aangetoond dat Ki-67 (MIB1) een belangrijk diagnostisch hulpmiddel is om CIN te graderen.
[Baak, 2006 (5), Bulten, 1996 (3), Portari, 2013 (1)]

Het is aannemelijk dat de expressie van p16INK4a (p16) toeneemt met stijgende CIN-graad.
[Tsoumpou, 2009 (8)]

Het is aannemelijk dat er geen toegevoegde waarde van p16 kleuring is indien CIN1 en CIN3 kunnen worden vastgesteld op conventionele (H&E)kleuringen.
[Darragh, 2012 (10)]
 

Het is aannemelijk dat het verrichten van p16 kleuring op alle CIN2 van weinig toegevoegde waarde is.
[Bergeron, 2014 (11)]

HrHPV is sterk geassocieerd met cervixcarcinoom en haar voorlopers door de interacties tussen E6 en E7 oncoproteïnes enerzijds en de celcyclus geassocieerde regulerende proteïnes anderzijds, zoals p53, p21, p16INK4a, cycline D1 en Ki-67 (MIB1) [Portari, 2013 (1)]. De sterkste correlatie met de ernst van dysplasie werd gevonden met de expressie voor p16 en Ki-67 (MIB1).

Van deze eiwitten of biomarkers is MIB1 (Ki-67) het beste bestudeerd ten aanzien van de toegenomen expressie met stijgende CIN-graad, zowel in histologische en cytologische preparaten [Bulten, 2000 (2), Bulten, 1996 (3), Van Hamont, 2008 (4)]. MIB1 is een belangrijk diagnostisch hulpmiddel om CIN te graderen. MIB1 is een robuuste kernkleuring dat tot expressie komt in profilerende cellen of anders gezegd in alle cellen die in delingsfase zijn beland (G1-, G2-, M- en S-fase).
Bovendien is de expressie van MIB1 uitgebreid kwantitatief bestudeerd in de verschillende lagen van het dysplastische epitheel [Baak, 2006 (5), Kruse, 2001 (6)].

P16 is recenter ontdekt. Het E7-eiwit van hrHPV induceert oncogene stress hetgeen door deregulering van de celcyclus uiteindelijk resulteert in een krachtige overexpressie van p16 in cervicale dysplastische cellen. Sterke diffuse expressie van p16 in cytoplasma en kernen is een kenmerk van hrHPV-geïnduceerde transformatie van cervicale cellen [Klaes, 2001 (7)]. Dit eiwit is het laatste decennium uitgebreid bestudeerd in CIN. In een systematische review en meta-analyse van 40 histologische studies werd aangetoond dat in normale cervixbiopten p16 nauwelijks tot expressie wordt gebracht. Deze review liet verder zien dat de expressie van p16 toeneemt met oplopende CIN-graad (CIN1 38%, CIN2 68% en CIN3 82% [Tsoumpou, 2009 (8)].

MIB1 en p16 zijn in de glandulaire afwijkingen van de cervix minder bestudeerd, vermoedelijk omdat alleen de ernstige atypie van het cilinderepitheel en adenocarcinoma in situ morfologisch goed gedefinieerd zijn, maar de laaggradige afwijkingen niet. Evenals CIN3 kleuren ernstige cilindercelatypie en adenocarcinoma in situ sterk aan met beide markers [McCluggage, 2013 (9)].

Recent heeft de Amerikaanse CAP-ASCCP LAST groep aanbevolen om p16 niet standaard te gebruiken bij histologisch eenduidige CIN1 en CIN3. In geval van twijfel tussen CIN2 en CIN1/normaal (of immature squameuze metaplasie, atrofie of andere reactieve veranderingen) adviseert deze groep immunohistochemisch op p16 te kleuren. Ook adviseert deze groep p16 te verrichten bij de rest van CIN2. In feite is de aanbeveling om p16 te verrichten bij alle CIN2 [Darragh, 2012 (10)]. Zeer recent heeft een breed samengestelde, vooral Europese, onderzoeksgroep geconcludeerd dat het voor de implementatie van p16 in klinische richtlijnen (zoals de CAP-ASCCP LAST aanbeveelt; p16 voor alle CIN2) nog te vroeg is. Er moet eerst meer internationaal geaccepteerde steun hiervoor komen. Ondertussen kunnen ook andere biomarkers hun intrede doen en hierbij een rol gaan spelen [Bergeron, 2014 (11)].

  1. 1 - Portari EA, Russomano FB, de Camargo MJ et al. Immunohistochemical expression of cyclin D1, p16Ink4a, p21WAF1, and Ki-67 correlates with the severity of cervical neoplasia. International journal of gynecological pathology : official journal of the International Society of Gynecological Pathologists. 2013;32(5):501-8 [link]
  2. 2 - Bulten J, de Wilde PC, Boonstra H et al. Proliferation in "atypical" atrophic pap smears. Gynecologic oncology. 2000;79(2):225-9 [link]
  3. 3 - Bulten J, van der Laak JA, Gemmink JH et al. MIB1, a promising marker for the classification of cervical intraepithelial neoplasia. The Journal of pathology. 1996;178(3):268-73 [link]
  4. 4 - Van Hamont D, Bulten J, Shirango H et al. Biological behavior of CIN lesions is predictable by multiple parameter logistic regression models. Carcinogenesis. 2008;29(4):840-5 [link]
  5. 5 - Baak JP, Kruse AJ, Robboy SJ et al. Dynamic behavioural interpretation of cervical intraepithelial neoplasia with molecular biomarkers. Journal of clinical pathology. 2006;59(10):1017-28 [link]
  6. 6 - Kruse AJ, Baak JP, de Bruin PC et al. Ki-67 immunoquantitation in cervical intraepithelial neoplasia (CIN): a sensitive marker for grading. The Journal of pathology. 2001;193(1):48-54 [link]
  7. 7 - Klaes R, Friedrich T, Spitkovsky D et al. Overexpression of p16(INK4A) as a specific marker for dysplastic and neoplastic epithelial cells of the cervix uteri. International journal of cancer Journal international du cancer. 2001;92(2):276-84 [link]
  8. 8 - Tsoumpou I, Arbyn M, Kyrgiou M et al. p16(INK4a) immunostaining in cytological and histological specimens from the uterine cervix: a systematic review and meta-analysis. Cancer treatment reviews. 2009;35(3):210-20 [link]
  9. 9 - McCluggage WG. New developments in endocervical glandular lesions. Histopathology. 2013;62(1):138-60 [link]
  10. 10 - Darragh TM, Colgan TJ, Cox JT et al. The Lower Anogenital Squamous Terminology Standardization Project for HPV-Associated Lesions: background and consensus recommendations from the College of American Pathologists and the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. Journal of lower genital tract disease. 2012;16(3):205-42 [link]
  11. 11 - Bergeron C, Ronco G, Reuschenbach M et al. The clinical impact of using p16 immunochemistry in cervical histopathology and cytology: An update of recent developments. International journal of cancer Journal international du cancer. 2014 [link]

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  :

Laatst geautoriseerd  : 12-11-2015

Geplande herbeoordeling  :

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Integraal Kankercentrum Nederland

Methode ontwikkeling

Evidence based

Volgende:
Diagnostiek