Verhoogd urinezuur bij chronische nierschade

Laatst beoordeeld: 18-01-2018

Uitgangsvraag

De KDIGO richtlijn geeft geen advies urinezuur te verlagen in geval van een verhoogd urinezuur. Is dit terecht, of moet er een advies komen tot verlagen van urinezuur in geval van urinezuur boven een bepaalde drempelwaarde?

Aanbeveling

Het wordt, vanwege onvoldoende bewijs, niet aanbevolen om bij patiënten met chronische nierschade middels medicatie het urinezuur te verlagen om progressie van nierschade te voorkomen of het risico op cardiovasculaire events te verlagen.

 

Verlaging van het urinezuur met dieet en/of medicatie wordt wel aanbevolen bij klachten die kunnen worden toegeschreven aan het verhoogde urinezuur. Bij een verminderde nierfunctie dient de dosering van medicamenteuze behandeling te worden aangepast.

 

Belangrijkste veranderingen t.o.v. NfN richtlijn chronische nierschade 2009:

  • Dit onderwerp maakte geen deel uit van de vorige richtlijn.

Overwegingen

Een verhoogd urinezuur komt veel voor bij patiënten met chronische nierschade en observationele studies hebben een associatie laten zien tussen een verhoogd urinezuur en progressie van nierfalen en het optreden van cardiovasculaire events. Een aantal studies (doch niet alle), welke hierboven zijn genoemd, laten zien dat een interventie om medicamenteus het urinezuur te verlagen door xanthine-oxidaseremmers (allopurinol of febuxostat) bij patiënten met chronische nierschade leidt tot minder snelle daling van de eGFR vergeleken met een controlegroep, en dat er in de behandelde groep minder cardiovasculair events optraden. Echter, de kwaliteit van de genoemde studies is dermate laag (door kleine patiëntaantallen, beperkte follow-up, onduidelijke studieopzet, retrospectieve en/of post-hoc analyse) dat de werkgroep niet aanbeveelt om patiënten met een eGFR <60 ml/min/1,73m2 routinematig te behandelen met een urinezuurverlagend middel teneinde progressie van nierfunctieachteruitgang tegen te gaan of ter preventie van cardiovasculaire events. Deze aanbeveling is conform de KDIGO richtlijn chronische nierschade (2013).

Er kan wel een indicatie bestaan om het urinezuur te verlagen indien het verhoogd urinezuur symptomen geeft, zoals het geval is bij (recidiverende) jicht episoden. In dit geval kan medicamenteuze behandeling worden voorgeschreven. Dit kan ook bij een gestoorde nierfunctie, mits de dosering indien noodzakelijk wordt aangepast. Zie ook de G-standaard, het Farmacotherapeutisch Kompas en de richtlijn ‘Jicht’ van de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie.

Conclusies

LAAG

Er zijn aanwijzingen dat medicamenteuze verlaging van urinezuur bij patiënten met chronische nierschade gunstige effecten heeft op de nierfunctie, het optreden van cardiovasculaire events, renale events (start dialyse of ≥50% daling eGFR). Er is geen drempelwaarde vast te stellen waarboven medicamenteuze verlaging van het urinezuur zin zou hebben.

Fleeman, 2014; Goicoechea, 2015; Kim, 2015; Sezer, 2014

Samenvatting literatuur

De systematische reviews van Kanji et al., Wang et al. en Zhang et al. bevatten voor de uitkomstmaten die relevant zijn voor deze uitgangsvraag dezelfde studies als Bose et al. Deze studies worden daarom verder hier niet besproken [Kanji, 2015; Wang, 2013; Zhang, 2014]. Het artikel van Nacak et al. handelt over een eventuele associatie tussen urinezuur en nierfunctie; hierbij is echter geen oorzakelijk verband bestudeerd. Deze studie is daarom verder niet geanalyseerd [Nacak, 2015].

Bose et al. onderzochten in een systematische review het effect van urinezuurverlaging op renale uitkomsten [Bose, 2014]. In dit onderzoek includeerden zij 8 RCT’s met in totaal 476 patiënten met verminderde nierfunctie/chronische nierschade (geen patiënten met niertransplantaat). In alle trials werd allopurinol (dosering tussen 100 en 300 mg per dag) vergeleken met placebo of geen medicatie. De auteurs rapporteren een hoog risico op vertekening vanwege gebrek aan blindering en een mogelijk verhoogde kans op vertekening vanwege andere onvolkomenheden in de opzet van de studies. In een meta-analyse bleek geen verschil in eGFR tussen allopurinol en controlegroepen, na een follow-up van 4-24 maanden, ook niet wanneer alleen gekeken werd naar trials onder patiënten met chronische nierschade (gemiddeld verschil 2,6 ml/min/1,73 m2, 95% BI: -1,9 tot 7,0). Daarnaast werd gekeken naar progressie naar eindstadium nierfalen. Hieruit bleek eveneens geen significant verschil (RR: 1,01; 95% BI: 0,15-6,98), mogelijk vanwege zeer beperkte aantallen events. Ook in proteïnurie werd geen verschil gevonden tussen de interventie- en controlearmen van de studie (gemiddeld verschil -0,2 g/dag; 95% BI: -0,5 tot 0,1).

Fleeman et al. onderzochten eveneens in een zeer uitgebreid beschreven systematische review het effect van allopurinol voor de behandeling van chronische nierschade [Fleeman, 2014]. In deze review werden dezelfde trials opgenomen als in Bose et al, maar werden meer uitkomstmaten onderzocht. In één van de geïncludeerde trials werd gekeken naar cardiovasculaire eindpunten. Deze kwamen – niet gespecificeerd naar type - minder voor in de groep die werd behandeld met allopurinol (HR: 0,29; 95% BI: 0,09-0,86).

Goicoechea et al. publiceerden een post-hoc analyse met langetermijnresultaten van hun RCT [Goicoechea, 2015]. In deze analyse werden 107 van de oorspronkelijke 113 patiënten betrokken met een mediane follow-up van 84 maanden. Gedurende de follow-up kregen 10 personen in de controlegroep allopurinol en 14 patiënten in de interventiegroep gebruikten geen allopurinol meer. De auteurs rapporteerden een daling van de eGFR gedurende de follow-up (6,5 ± 1,6 ml/min/1,73m2 in de allopurinolgroep en 13,3 ± 5,0 ml/min/1,73m2 in de controlegroep), het verschil tussen deze beide groepen was significant (p=0,001). Daarnaast werd gekeken naar renale ‘events’: start van dialyse of ≥50% daling in eGFR. Gedurende de lange termijn follow-up trad in de interventiegroep bij 16% een renaal event op in vergelijking met 43% bij de controlegroep (HR: 0,32; 95%BI: 0,15-0,69). Cardiovasculaire events kwamen voor bij 28% in de allopurinolgroep en 41% in de controlegroep (HR: 0,43; 95%BI: 0,21-0,88). De resultaten van dit onderzoek moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, omdat het post-hoc analyses betreffen, en er geen gecontroleerd onderzoeksdesign is.

Kim et al. onderzochten de effecten van urinezuurverlaging op progressie van chronische nierschade bij patiënten met chronische nierschade en hyperuricemie [Kim, 2015]. Dit betreft een retrospectieve studie bij patiënten met stadium 3 chronische nierschade met een follow-up van ten minste zes maanden. In de studie werden 158 patiënten geïncludeerd, van wie er 65 met urinezuur verlagende therapie (allopurinol) werden behandeld. De mediane follow-up bedroeg 118,5 weken. De groep die allopurinol had gebruikt had bij follow-up een gunstiger verandering van de eGFR (-1,19 ± 12,07 vs -7,39 ± 11,17 ml/min/1,73 m2; p=0,001) en een beperkter aantal patiënten met progressie van de nierziekte (12,3% vs 27,9%; p=0,01). Vanwege het retrospectieve design van dit onderzoek moeten ook deze resultaten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.

Sezer et al. onderzochten het effect van allopurinol op hyperuricemie, progressie van nierschade en cardiovasculaire risicofactoren bij patiënten met chronische nierschade in stadium 3-4 [Sezer, 2014]. In dit onderzoek werden 96 patiënten geïncludeerd met een gemiddelde eGFR van 43,4 (sd 16,5) ml/min/1,73m2. Het gaat hierbij om mensen met chronische nierschade met verschillende etiologie, bijvoorbeeld diabetische nefropathie, glomerulonephritis, polycysteuze nierziekten en interstitiële nefritis. Patiënten werden gerandomiseerd tussen allopurinol en controle met een follow-up van 12 maanden. In de groep die met allopurinol werd behandeld bleek de eGFR te stijgen met 3,3 (sd 1,2) ml/min/1,73m2, terwijl dit in de controlegroep daalde met 1,3 (sd 0,6) ml/min/1,73m2 (p=0,04). De opzet van deze studie staat eigenlijk nauwelijks beschreven (methoden ontbreken grotendeels) en er is geen informatie over bijvoorbeeld uitval. Bovendien zijn er verschillen in de populatie die in deze studie is geïncludeerd en de populatie van belang voor deze uitgangsvraag. Dat maakt dat de resultaten van dit onderzoek wat onbetrouwbaar.

Tsuruta et al. onderzochten het effect van switchen van allopurinol naar febuxostat bij patiënten met hyperuricemie en chronische nierschade op de urinezuurconcentratie en progressie van chronische nierschade [Tsuruta, 2014]. Dit betreft een retrospectief onderzoek onder 51 patiënten van wie er 22 allopurinol gebruikten en 51 werden overgezet van allopurinol naar febuxostat. De oorspronkelijke onderzoekspopulatie telde 84 patiënten, van wie er twee overleden en negen een indicatie kregen voor hemodialyse. De baseline eGFR was 27,2 (sd 10,5) ml/min/1,73m2 in de febuxostatgroep en 26,2 (sd 9,2) ml/min/1,73m2 in de allopurinolgroep. Gedurende de follow-up daalde de eGFR in beide groepen, maar de daling in de febuxostatgroep was na 12 maanden follow-up kleiner (5,7 ± 1,2 vs 6,6 ± 1,1; p<0,01). Vanwege het retrospectieve design en verschillen tussen de beide onderzoeksgroepen bij de start van de studie kan aan het gevonden effect geen oorzakelijk verband worden toegekend.

Zoeken en selecteren

Voor een antwoord op deze uitgangsvraag is op 22 februari 2016 naar literatuur gezocht in Medline (zie de zoekverantwoording). Dit leverde 137 abstracts op. Deze abstracts zijn op onderwerp (sluit het artikel aan bij de uitgangsvraag?) en research design (systematische reviews aangevuld met individuele grootschalige gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken, randomized controlled trials en cohortonderzoek) geselecteerd, wat resulteerde in 10 artikelen, die fulltekst zijn beoordeeld.

Referenties

  1. Bose B, Badve SV, Hiremath SS, Boudville N, Brown FG, Cass A, et al. Effects of uric acid-lowering therapy on renal outcomes: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant 2014; 29: 406-13.
  2. Fleeman N, Pilkington G, Dundar Y, Dwan K, Boland A, Dickson R, et al. Allopurinol for the treatment of chronic kidney disease: a systematic review. Health Technol Assess 2014; 18: 1-77.
  3. Goicoechea M, Garcia de Vinuesa S, Verdalles U, Verde E, Macias N, Santos A, et al. Allopurinol and progression of CKD and cardiovascular events: long-term follow-up of a randomized clinical trial. Am J Kidney Dis 2015; 65: 543-9.
  4. Kanji T, Gandhi M, Clase C, Yang R. Urate lowering therapy to improve renal outcomes in patients with chronic kidney disease: systematic review and meta-analysis. BMC Nephrol 2015; 16, 58.
  5. Kim Y, Shin S, Kim K, Choi S, Lee K. Effect of Urate Lowering Therapy on Renal Disease Progression in Hyperuricemic Patients with Chronic Kidney Disease. J Rheum 2015; 42: 2143-8.
  6. Nacak H, van Diepen M, Qureshi A, Carrero JJ, Stijnen T, Dekker FW, et al. Uric acid is not associated with decline in renal function or time to renal replacement therapy initiation in a referred cohort of patients with Stage III, IV and V chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2015; 30: 2039-45.
  7. Sezer S, Karakan S, Atesagaoglu B, Acar FNO. Allopurinol reduces cardiovascular risks and improves renal function in pre-dialysis chronic kidney disease patients with hyperuricemia. Saudi J Kidney Dis Transplant 2014; 25: 316-20.
  8. Tsuruta Y, Mochizuki T, Moriyama T, Itabashi M, Takei T, Tsuchiya K, et al. Switching from allopurinol to febuxostat for the treatment of hyperuricemia and renal function in patients with chronic kidney disease. Clin Rheum 2014; 33: 1643-8.
  9. Wang H, Wei Y, Kong X, Xu D. Effects of urate-lowering therapy in hyperuricemia on slowing the progression of renal function: a meta-analysis. J Renal Nutr 2013; 23: 389-96.
  10. Zhang YF, He F, Ding H, Dai W, Zhang Q, Luan H, et al. Effect of uric-acid-lowering therapy on progression of chronic kidney disease: a meta-analysis. J Huazhong Univ Sci Tech Med Sci 2014; 34: 476-81.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 18-01-2018

Laatst geautoriseerd : 18-01-2018

De Nederlandse Federatie voor Nefrologie monitort de geldigheid van de aanbevelingen in deze modules. Indien nieuwe knelpunten of nieuwe evidence aanleiding zijn tot herziening van (delen van) deze modules, dan zal de NFN in overleg met de NIV hiertoe het initiatief nemen.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging

Algemene gegevens

De NIV-Modules zijn aanvullend op de multidisciplinaire richtlijn Chronische Nierschade. Voor verdere afbakening en verantwoording van de gevolgde procedures wordt verwezen naar de multidisciplinaire richtlijn Chronische Nierschade.

 

Deze richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

  • Nederlandse Federatie voor Nefrologie (NfN)
  • PROVA

 

De ontwikkeling van deze richtlijn is gefinancierd vanuit een projectbudget door de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten.

Doel en doelgroep

De doelgroep van deze NIV-Modules zijn internisten-(nefrologen) en internisten in opleiding.

Samenstelling werkgroep

Aanvullend op de MDR Chronische Nierschade zijn 2e lijns knelpunten uitgewerkt door de drie internist-nefrologen uit de MDR werkgroep, te weten:

  • Dhr. dr. Marc Hemmelder, internist-nefroloog, Nefrovisie, Utrecht, namens de Nederlandse Internisten Vereniging en de Nederlandse Federatie voor Nefrologie – voorzitter
  • Dhr. prof. dr. Ron Gansevoort, internist-nefroloog, UMC Groningen, namens de Nederlandse Internisten Vereniging en de Nederlandse Federatie voor Nefrologie
  • Mw. dr. Neelke van der Weerd, internist-nefroloog, AMC, Amsterdam, namens de Nederlandse Internisten Vereniging en de Nederlandse Federatie voor Nefrologie

Zij zijn daarbij ondersteund door. Mw. drs. Mariska Tuut, epidemioloog, PROVA, Varsseveld, in  de rol van secretaris en methodoloog. Deze uitwerking heeft geresulteerd in 10 extra modules.

 

Bij het uitwerken van deze 2e lijns knelpunten is gebruik gemaakt van richtlijncommissie van de Nederlandse Federatie voor Nefrologie (NfN) en van de voorbereidende werkzaamheden van een reeds bestaande NfN werkgroep Chronische Nierschade, te weten prof.dr P.M. ter Wee (voorzitter), internist-nefroloog, VUmc, Amsterdam; prof.dr R.T. Gansevoort (secretaris), internist-nefroloog, UMC Groningen; dr E.C. Hagen, internist-nefroloog, Meander MC, Amersfoort; prof dr H.A.H. Kaasjager, internist-nefroloog, vasculair-geneeskundige, UMC Utrecht; dr C.J.A.M. Konings, internist-nefroloog, Catharina ziekenhuis, Eindhoven. (lid kwaliteitscommissie NfN); dr M.B. Rookmaaker, internist-nefroloog, UMC, Utrecht. (lid kwaliteitscommissie NfN); dr P.L. Rensma, internist-nefroloog, St Elisabeth ziekenhuis, Tilburg; dr N.C. van de Weerd, internist-nefroloog, AMC, Amsterdam; prof.dr J.F.M. Wetzels internist-nefroloog, Radboudumc, Nijmegen.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Gedurende het hele proces van richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met implementatie van de richtlijn in de praktijk, bijvoorbeeld bij de samenstelling van de werkgroep, de brede knelpunteninventarisatie en de uitgebreide commentaarronde. De werkgroep heeft adviezen voor implementatie (implementatieplan) en indicatoren geformuleerd. Deze zijn opgenomen onder de aanverwante producten.

 

Na autorisatie van de richtlijn wordt deze ten minste op de website van de Nederlandse Internisten Vereniging en het Nederlands Huisartsen Genootschap gepubliceerd. Ook andere deelnemende partijen zijn vrij de richtlijn op hun website te publiceren. De richtlijn wordt ter publicatie aangeboden aan www.richtlijnendatabase.nl. Daarnaast wordt getracht samenvattingen van de richtlijn in Nederlandse tijdschriften te publiceren, aandacht aan de richtlijn te besteden op congressen, en nascholingsmateriaal en voorlichtingsmateriaal te ontwikkelen, om zo de implementatie van de richtlijn te bevorderen.

 

Een voor patiënten begrijpelijke samenvatting van de aanbevelingen uit deze richtlijn komt beschikbaar via www.thuisarts.nl. Een verdieping daarvan komt beschikbaar via de website van de Nierstichting/Nederlandse Vereniging van Nierpatiënten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.