1 Inleiding en pathofysiologie

Onze kennis en inzichten over centrale slaapapneu (CSA) zijn de afgelopen tien tot vijftien jaar aanzienlijk verdiept en verbreed. Dit betreft onder andere de werkingsmechanismen, subtypering, diagnostiek, differentiaaldiagnoses en de behandeling van CSA. Desondanks bestaat er nog altijd onduidelijkheid over de pathofysiologie, de classificatie van CSA, de betrouwbaarheid van het scoren van centrale ademhalingsevents, de betrouwbaarheid van de diagnose, de prevalentie van CSA en wanneer een CSA klinisch relevant is en behandeld dient te worden en hoe deze behandeling vervolgens het beste plaats kan vinden.

CSA is nog veel meer dan OSA een collectieve term voor diverse afwijkingen die gemeen hebben dat ze uitmonden in een passagère afname van de ventilatie tijdens de slaap. Dit resulteert in het polysomnografisch beeld van een tijdelijke vermindering (hypopneu) of stilstand (apneu) van ademhalingsbewegingen met als gevolg een corresponderende afname van de oronasale luchtstroom (zie module: “Diagnostiek van CSA”).

Terwijl de pathofysiologie van OSA consistenter is, zit dit bij CSA anders. Bij OSA is er altijd een anatomische bijdrage (in de vorm van collapsneiging van de bovenste luchtweg) met een variabele invloed van drie niet-anatomische factoren (te weten loop gain, arousability muscle responsiveness; zie module “Het concept OSA: actuele inzichten”). Bij CSA zijn er daarentegen uiteenlopende mechanismen zoals onder beschreven.

De pathofysiologie is voor een deel van de CSA relatief duidelijk, bijvoorbeeld voor CSA met Cheyne-Stokes respiratie (CSR), of voor CSA op grote hoogte. Dit geldt voor andere subtypes niet waar de pathofysiologie onduidelijker of meer hypothetisch is, bijvoorbeeld voor CSA bij CVA, of CSA ten gevolge van opiaten. Verder kunnen bij bepaalde subtypes meerdere pathofysiologische mechanismen en effecten tegelijk aanwezig zijn, die concordante of discordante effecten kunnen hebben. Dit geldt bijvoorbeeld voor CSA met Cheyne-Stokes respiratie, of voor CSA ten gevolge van opiaat gebruik.

Alle vormen van CSA treden voornamelijk op in non-REM slaap. Drie factoren dragen bij aan het optreden van CSA. Ten eerste is er tijdens waakzaamheid een constante ademhalingsprikkel (wakefulness drive), ook in geval van hypocapnie. Tijdens de non-REM slaap en daardoor het verlies van de wakefulness drive staat de ademhaling onder metabole controle, vooral van de PaCO₂.

Ten tweede is er een hypocapnische apneudrempel. Valt de PaCO₂ onder deze drempel volgt een (compensatoire) centrale apneu, waardoor de PaCO₂ weer stijgt en de ademhaling hervat wordt. De hypocapnische apneudrempel zit ca. 3-5 mmHg onder de non-REM PaCO₂ (Dempsey 2010), maar is dynamisch en kan in bepaalde situaties hoger (dus dichter bij de eucapnische non-REM PaCO₂) zitten, bijvoorbeeld bij verhoogde controller gain of verhoogde plant gain (zie onder). Er is eigenlijk nog een tweede PaCO₂ drempel. Dit is de PaCO₂ waarde waarbij de ademhaling ten gevolge van een centrale apneu wordt hervat (1-4 mmHg boven de hypocapnische apneudrempel) (Dempsey 2010).

Om dit systeem instabiel te laten worden is er echter een derde factor nodig. Dit kan een verhoogde lusversterking (loop gain) of een verstoring van het ademhalingscentrum in de medulla zijn. Laatstgenoemde zou een effect van diverse medicatie of drugs (waaronder opiaten, natriumoxybaat, valproïnezuur, baclofen, gabapentine, pregabaline), neurodegeneratie, Chiari malformatie, of andere centrale processen kunnen zijn. Loop gain beschrijft de mate van reactie op een verstoring in een feedback lus: is deze overdreven (verhoogde loop gain), in deze context een overdreven hyperventilatie na een centrale apneu/hypopneu en/of een overdreven lengte van een centrale apneu/hypopneu na een hyperventilatie, dan wordt het systeem instabiel en kunnen zich afwisselend centrale apneus/hypopneus en hyperventilatie voor doen welke zichzelf in stand houden. Loop gain wordt onderverdeeld in controller gain, mixing gain en/of plant gain.

Controller gain beschrijft vooral de sensitiviteit van de perifere en centrale chemoreceptoren en is verhoogd bijvoorbeeld bij hartfalen, idiopathische CSA, CSA op grote hoogte, Ticagrelor medicatie, waarschijnlijk ook Treatment emergent CSA (TECSA) en nierfalen. Mixing gain is een gevolg van verlengde circulatietijd met daardoor vertraagde reactie van de chemoreceptoren zoals bij hartfalen. Verhoogde mixing gain leidt vooral tot een verlenging van de hyperventilatie fase tijdens CSA met Cheyne-Stokes respiratie. Plant gain beschrijft de mate van CO₂ klaring voor een gegeven mate van ventilatie: op basis van de hyperbole verhouding tussen ∆-ventilatie en ∆- PaCO₂ is deze toegenomen bij hypoventilatie en kan hypoventilatie op deze manier leiden tot het optreden van CSA. Plant gain neemt af bij hyperventilatie. Hypocapnie, het gevolg van hyperventilatie, heeft dus een lagere plant gain tot gevolg en is eigenlijk beschermend tegen ademhalingsinstabiliteit. Naarmate dat de verhoogde controller gain sterker is dan de verlaagde plant gain treedt desondanks CSA op. Loop gain is dynamisch en kan toenemen in de loop van de nacht (Landry 2018). Er zijn aanwijzingen dat verhoogde loop gain reversibel is en in de loop van de tijd bij CPAP-behandelde OSA afneemt: Loewen (2009) lieten zien dat de hypercapnische en hypoxische ventilatoire respons na gemiddeld 10.5 maanden CPAP gebruik aanmerkelijk af nam.

Verdere factoren die tot ademhalingsinstabiliteit kunnen bijdragen zijn onder andere vochtverplaatsing (fluid shift), invloed van de lichaamshouding (rugligging), afname van de zogenaamde arousal threshold (Javaheri en Badr 2023) en slaap/waak overgangen.

Het beschermend effect van REM-slaap tegen CSA lijkt onder andere een gevolg van een verminderde remming van de ventilatie na hyperventilatie te zijn (Xi 1993) en een lagere loop gain tijdens REM-slaap (Landry 2018).

2 Classificatie van CSA

De diversiteit van de pathofysiologie maakt een classificatie van CSA moeilijk: De International Classification of Sleep Disorders (ICSD-3-TR) (American Academy of Sleep Medicine, 2023) heeft voor een indeling gekozen die onder andere gebruik maakt van polysomnografie patronen (CSA met Cheyne-Stokes respiratie), van comorbiditeit (CSA ten gevolge van een medische aandoening zonder Cheyne-Stokes respiratie), of van groepskenmerken (CSA ten gevolge van medicatie of verdovende middelen). Hier kunnen verschillende klinische beelden of pathofysiologische mechanismen achter schuil gaan. Gezien het feit dat CSA met Cheyne-Stokes respiratie zo nauw met hartfalen en atriumfibrilleren verbonden is en deze pathologie de meest voorkomende oorzaak van CSA is, is het begrijpelijk waarom hiervoor gekozen is.

Andere indelingen baserend op de PaCO₂ of op de onderliggende pathofysiologie (loop gain vs. remming van het ademritme) werden voorgesteld (Randerath 2017, Javaheri en Badr 2023).

De ICSD-3-TR voorziet de volgende indeling van CSA bij volwassenen:

• Centrale slaapapneu met Cheyne-Stokes respiratie
• Centrale slaapapneu ten gevolge van een medische aandoening zonder Cheyne-Stokes respiratie
• Centrale slaapapneu ten gevolge van periodieke ademhaling op grote hoogte
• Centrale slaapapneu ten gevolge van medicatie of drugs
• Primaire centrale slaapapneu
• Treatment-emergent centrale slaapapneu

In de modules van deze richtlijn worden idiopathische CSA (= primaire CSA) en CSA ten gevolge van een periodieke ademhaling op grote hoogte niet behandeld. We verwijzen hiervoor naar de ERS statement over CSA (Randerath 2017). Ook worden alveolaire hypoventilatie syndromen niet behandeld, die eveneens CSA kunnen uitlokken (zie 1, “Inleiding en pathofysiologie”). We verwijzen hiervoor naar de Richtlijn Chronische beademing (chronische beademing (2021).

3 Prevalentie van CSA

Bixler (1998) vonden in de algemene bevolking CSA, gedefinieerd als een AHI > 10 in combinatie met slaperigheid, hypertensie, of een andere cardiovasculaire aandoening, in 0.4% van 741 volwassene mannen (leeftijd 20-100 jaar). De prevalentie was hoger bij mannen > 65 jaar (1.1%). Mehra (2007) vonden een centrale apneu index > 5 in 7.5% van 2911 mannen (leeftijd 76.4 + 5.5 jaar). De grotere Sleep Heart Health Study (5615 mannen en vrouwen, leeftijd 40-98 jaar) lieten geen relatie van centrale slaapapneu met toenemende leeftijd zien en vonden bij 91% van het cohort een centrale apneu index van < 1 (Young 2002). CSA met een Cheyne-Stokes respiratie werden in 0.9% van 5804 patiënten van deze studie gevonden (Donovan en Kapur 2016).

Vrouwen lijken minder frequent CSA te hebben: Bixler (2001) zagen in 1741 mannen en vrouwen uit de algemene bevolking (leeftijd 20-100 jaar) een AHI > 10 in combinatie met slaperigheid, hypertensie, of een andere cardiovasculaire aandoening in 0.4% van de mannen en in geen van de vrouwen. Centrale apneus werden maar in 0.3% van de vrouwen en in 7.8% van de mannen gedetecteerd.

In slaapcentra is het aandeel van patiënten met CSA hoger en kan variëren afhankelijk van de verwijzer structuur. Binnen bepaalde subpopulaties treedt CSA namelijk beduidend frequenter op: bij patiënten met hartfalen wordt CSA met een Cheyne-Stokes respiratie patroon in 24-40% gevonden. Ook bij deze patiëntengroep is een sterke oververtegenwoordiging van mannelijke patiënten. Volgens de hartstichting leven in Nederland ruim 246.000 mensen met hartfalen (https://www.hartstichting.nl/hart-en-vaatziekten/cijfers-hart-en-vaatziekten) resulterend in een schatting van circa 60.000-100.000 mensen met CSA ten gevolge van hartfalen.

In relatie met CVA zijn er deels tegenstrijdige resultaten over de frequentie van CSA, mogelijk als gevolg van de temporele evolutie. In de systematische review van Dong (2018) van patiënten met CVA of TIA, vermeldden 22 van de 37 studies CSA en vonden een AHI > 10 in 8% van de 2106 patiënten. In een meta-analyse van Seiler (2019) van 89 studies van patiënten na CVA of TIA berichtten 13 studies over CSA met een centrale apneu index > 5 en vonden CSA in 12% van de patiënten. De meeste geïncludeerde studies scoorden geen centrale hypopneus. Wat betreft de verandering in de tijd lijkt CSA vaker in de acute fase na CVA op te treden en CSA met Cheyne-Stokes respiratie werd in deze periode in 26-50% gerapporteerd (ICSD-3-TR, American Academy of Sleep Medicine, 2023). Kim (2018) vonden CSA met een AHI > 5 en een Cheyne-Stokes patroon in 19% van 182 patiënten binnen gemiddeld 9.4 (­+ 7.5) dagen na een ischemische CVA.

Onderzoek naar CSA bij nierinsufficiëntie is schaars en de resultaten variëren enorm. Nigam (2016) berichtten over een systematische review van 8 studies met 313 patiënten. Circa 10% van de patiënten had CSA. De prevalentie varieerde echter tussen 0-75%, de definities van CSA en de scoring criteria waren inconsistent. Beperking op studies die ook centrale hypopneus scoorden en een AHI > 5 als cut-off handhaafden, verbeterde de variatie niet. Er zijn aanwijzingen dat hemodialyse de slaapapneu bij patiënten met nierinsufficiëntie kan verbeteren (Lyons 2015).

Meerdere medicijnen en drugs kunnen eveneens CSA uitlokken door verschillende mechanismen. Hieronder vallen opiaten, natriumoxybaat, valproïnezuur, baclofen, gabapentine, pregabaline en ticagrelor (zie hiervoor ook deze module: 2.1, Inleiding en pathofysiologie). In een review van 8 studies met 560 patiënten die chronisch opiaten gebruikten, werd in 24% (14.1-60%) van de patiënten een centrale apneu index > 5 gevonden. Andere opiaat effecten zoals hypoxemie of een atactisch adempatroon werden niet bericht. De redenen voor de grote variatie van de prevalentie was onduidelijk. De meest belangrijke risicofactoren voor de ernst van de CSA waren een morphine equivalent daily dose (MEDD) > 200 mg en een normale of verlaagde BMI (16-28 kg/m²). De reden voor de associatie met een lagere BMI was onduidelijk. Een niet-gewicht-geadapteerde voorschrift van de opiaten werd bediscussieerd (Correa 2015).

Ticagrelor, een trombocyten aggregatie remmer, wordt voorgeschreven na een acuut coronair syndroom (ACS), of bij een status na myocardinfarct en verhoogd risico op atherotrombotische complicaties. In een onderzoek van 121 patiënten met een gemiddelde linkerventrikel ejectiefractie van 56 + 5% binnen één jaar na een ACS, werd een CSA met een AHI > 15 bij 30% van de 80 patiënten die Ticagrelor gebruikten gevonden. Van de 41 patiënten die geen Ticagrelor gebruikten had slechts 7% een CSA (Meurin 2021).

Bovengenoemde uiteenzetting is uiteraard een selectie en diverse andere centrale, neuromusculaire, vasculaire (pulmonale hypertensie) en endocrinologische aandoeningen kunnen bijdragen tot het optreden van CSA. Hiervoor wordt naar de literatuur verwezen, bijvoorbeeld naar de ERS statement over CSA (Randerath 2017). Voor treatment-emergent CSA (TECSA) wordt verwezen naar de desbetreffende module.

4 Klachten van patiënten met CSA en differentiaaldiagnoses:

Voor OSA weten we inmiddels door cluster analyse dat minder dan de helft van de patiënten zich met de typische klachten van slaperigheid presenteert, circa een derde van de patiënten slapeloosheid als hoofdklacht heeft en ongeveer een kwart van de patiënten nauwelijks of geen klachten heeft (Ye 2014). Voor CSA is dit veel minder onderzocht. De actuele versie van de International Classification of Sleep Disorders (ICSD-3-TR) (American Academy of Sleep Medicine, 2023) benoemt de volgende klachten als diagnostisch criterium voor alle subtypes van CSA bij volwassenen.

• Slaperigheid
• Slapeloosheid
• Ontwaken met dyspneu
• Waargenomen apneus
• Ochtendhoofdpijn (alleen benoemd voor CSA op grote hoogte)

Patiënten met CSA tonen over het algemeen lagere scores voor de Epworth Sleepiness Scale (ESS) dan patiënten met OSA. Vermoeidheid kan ook een klacht zijn. De bovengenoemde klachten werden echter met een zeer variabele frequentie vastgesteld en kunnen een gevolg zijn van de CSA, de CSA-subtype, van een comorbide OSA, of van comorbiditeit (bijvoorbeeld hartfalen, COPD, hypothyreoïdie, etc.). Patiënten kunnen hun klachten aan de onderliggende comorbiditeit toewijzen en slaap-/waak-gerelateerde klachten ontkennen (Hanly en Zuberi-Khokhar 1995, Sin 1999, Arzt 2006, Quadri 2009, Bitter 2012, Randerath 2024).

Concluderend zijn er geen CSA-specifieke klachten bekend. Naast de bovengenoemde mogelijke oorzaken van klachten zou differentiaal diagnostisch gedacht moeten worden aan onder andere insomnie, het rusteloze benen syndroom, periodieke beenbewegingen tijdens de slaap (PLMS/PLMD) en catathrenia.

De differentiatie tussen CSA en insomnie als primair probleem kan moeilijk zijn en beide stoornissen kunnen ook tegelijk aanwezig zijn (ICSD-3-TR American Academy of Sleep Medicine 2023). De afgelopen jaren werden wisselwerkingen tussen OSA en insomnie onderzocht (COMISA), waarbij ook insomnie door herhaalde ontwakingen en slaap-waak overgangen tot ademhalingsinstabiliteit en OSA kan leiden (Janssen 2019, Sweetman 2021). Op deze manier zouden ook centrale apneus uitgelokt kunnen worden en in subgroepen van patiënten met idiopathische CSA kan deze door behandeling van de insomnie met hypnotica verbeteren (Quadri 2009), hoewel niet consistent (Ahmad 2023). Er is casuïstiek over herhaaldelijk passagère toename van de AHI ook onder CPAP-gebruikers ten tijde van insomnie klachten (Janssen 2019). Elke slaapverstoring kan op deze manier bij gevoelige patiënten centrale apneus uitlokken. Het optreden van clusters van centrale apneus na arousals kan een aanwijzing zijn voor deze differentiaaldiagnose.

Catathrenia, eigenlijk geen CSA-subtype maar presenteert zich als een parasomnie, zou (foutief) als slaapapneu geïnterpreteerd kunnen worden. Catathrenia presenteert als verlengde uitademing na een diepe inademing met een kreunend geluid. Vaak treden er clusters van dit fenomeen in REM-slaap op, soms ook in non-REM slaap (Pevernagie 2001, ICSD-3-TR American Academy of Sleep Medicine 2023).

Klachten passend bij CSA kunnen uiteraard toevallig geassocieerd zijn en zoals bij OSA kan een proefbehandeling nodig zijn om het causaal verband te bewijzen (zie module “Het concept OSA: actuele inzichten, 2.2 Definitie van OSA”). Zoals bij OSA stellen we daarom een vergelijkbare indeling voor:

• CSA: een verhoogde AHI (hoger dan een arbitrair vastgesteld afkappunt, meestal 5/u).
• Asymptomatische CSA: CSA zonder symptomen.
• CSAS: een oorzakelijk gerelateerde combinatie van CSA (gedefinieerd als verhoogde AHI) met symptomen en/of comorbiditeit die geassocieerd zijn met deze aandoening (hartfalen, AF, neurologische aandoeningen). Verbetering van symptomen/ comorbiditeit onder therapie is een belangrijk element in de syndroomdefinitie).

Advies:

• Stel aan CSA gerelateerde symptomen vast door middel van een zorgvuldige somnologische anamnese door een bevoegde professional.
• Gebruik de Epworth Sleepiness Scale en andere vragenlijsten als hulpmiddel voor screenings- en wetenschappelijk onderzoek en niet voor een individuele patiënt als vervanging van een klinische anamnese door een bevoegde professional.
• Voer een therapeutische proefbehandeling uit om de causale rol van CSA op klachten te bevestigen.
• Denk differentiaal diagnostisch aan comorbiditeit met verstoring van de slaap en daardoor frequente slaap/waak overgangen die centrale apneus/hypopneus kunnen uitlokken, zoals insomnie, RLS, periodieke ledematenbewegingen tijdens de slaap (PLMS/PLMD). Hou bij de poly(somno)grafie rekening met beelden die op CSA kunnen lijken, zoals Catathrenia.

5 Het stellen van de diagnose CSA

Volgens de ICSD-3-TR (American Academy of Sleep Medicine, 2023) is een centrale AHI > 5 (in combinatie met klachten) relevant. In de praktijk wordt meestal pas aan therapie gedacht wanneer de AHI > 15 is (Asin 2011). Verschillende aspecten dienen hierbij overwogen te worden, onder andere de betrouwbaarheid van de signalen, de betrouwbaarheid van de scoring en de nacht-tot-nacht variabiliteit van de AHI.

Volgens het AASM scoring manual is het differentiëren van centrale en obstructieve hypopneus optioneel (Troester 2023). Differentiëren van obstructieve en centrale hypopneus is echter tijdrovend en wordt in de klinische routine normaal niet gedaan, waarbij alle hypopneus die optreden vaak beschouwd worden als passend bij een OSA. Gezien dat OSA veel vaker optreedt heeft deze werkwijze voor de meeste patiënten geen consequenties. In geval van CSA echter leidt deze werkwijze tot een onderschatting van de centrale AHI en zou een slaapapneu onterecht als obstructief in plaats van centraal geclassificeerd kunnen worden (Randerath 2024). De gevolgen kunnen onder andere suboptimale therapeutische beslissingen, het missen van onderzoek naar eventueel onderliggende comorbiditeit, of de eventuele misclassificatie van treatment-resistant CSA als treatment-emergent CSA zijn (zie de modules: “Onderzoek naar onderliggende oorzaken van CSA” en “Treatment emergent CSA (TECSA)”.

Wanneer er een evidente Cheyne-Stokes respiratie patroon is, is de diagnose van een CSA makkelijker, bij non-Cheyne-Stokes respiratie CSA wordt het moeilijker.

Volgens het AASM scoring manual wordt een hypopneu als obstructief gescoord bij aanwezigheid van minimaal één van de volgende criteria:

• Snurken tijdens de hypopneu;
• Toegenomen inspiratorische “flattening” op het nasale druk signaal;
• Fase-verschil van de borst-/buik banden (alleen) tijdens de hypopneu.

Hypopneus, die deze fenomenen niet tonen, worden dan als centraal beschouwd.

In de dagelijkse praktijk kan de signaalkwaliteit een probleem zijn en bij sommige klinische tests (PAT-technologie) is een dergelijke analyse niet mogelijk en zou met deze methodiek een over-scoring van centrale hypopneus kunnen optreden.

Randerath (2013) ontwikkelde een ander algoritme voor differentiatie van obstructieve en centrale hypopneu’s met de criteria voor obstructieve hypopneu’s “flattening” op het nasaal druksignaal, thoraco-abdominaal faseverschil, spitse terminatie van de hypopneu, arousal bij hervatting van de ventilatie en hypopneus tijdens REM-slaap. Snurken tijdens de hypopneu was geen criterium. Ze ontwikkelden dit algoritme door een vergelijking met oesofagus-manometrie tijdens de PSG en vonden een accuraatheid van het nieuw algoritme van slechts 68%. Dupuy-McCauley (2021) vergeleken de AASM-methodiek met het algoritme van Randerath en vonden echter geen significant verschil in accuraatheid namelijk 69% vs. 67%.

In principe is oesofagusmanometrie de gouden standaard maar voor de dagelijkse praktijk is deze niet uitvoerbaar vanwege de bewerkelijkheid van deze methode en vooral de belasting voor patiënten. Bovendien waren in het bovengenoemd onderzoek van Randerath (2013) slechts 64% van de onderzoeken met oesophagusmanometrie interpreteerbaar. Transcutaan diafragma-EMG lijkt goed met oesofagusmanometrie overeen te komen (Stoohs 2005), echter in het onderzoek van Berry (2018) lieten 56% van de 147 slaaponderzoeken geen adequaat diafragma-EMG-signaal zien.

De pulse-transit-time (PTT) zou eveneens een alternatieve methode kunnen zijn, is echter niet in alle PSG-software beschikbaar. Verdere methodes zijn metingen van de suprasternale druk, van mandibulaire bewegingen en van de veneuze druk op het voorhoofd.

In geval van een centrale apneu wordt algemeen aangenomen dat deze scoring betrouwbaar is. Er is echter weinig onderzoek hierover verricht. Staats (1984) vonden met behulp van oesofagusmanometrie echter dat in 9% van 54 polysomnografieën met respiratorische inductieve banden de centrale apneus in werkelijkheid obstructief waren. De studie van Luo (2009) met een gelijke opzet, liet zien dat 30% van de centrale apneus daadwerkelijk obstructief waren.

De nacht-tot-nacht variabiliteit van slaapapneu draagt eveneens bij tot de betrouwbaarheid van de diagnose. Voor OSA is bekend dat op basis van een enkel slaaponderzoek een foutieve diagnose in 20-50% kan optreden, vooral voor milde tot matige vormen (Lechat 2023). Dit fenomeen is voor CSA veel minder onderzocht.

Oldenburg (2008) vonden bij 50 patiënten met stabiel hartfalen (LVEF < 40%) met een type-3 polygrafie stabiele AHI-waardes in twee consecutieve nachten: in 80% van de patiënten veranderde de ernst van de slaapapneu niet. In 17 van de 19 patiënten met een AI > 10 veranderde het type slaapapneu (CSA, OSA, gemengd) niet, waarbij echter de hoeveelheid van patiënten met CSA niet vermeld werd. Ook Vazir (2008) vonden bij 19 mannen met chronisch hartfalen (LVEF 34 + 10%) met een type-3 polygrafie weinig variatie van de AHI (ICC 0.97, CI: 0.76/0.97), echter bij 8 patiënten was er een verandering van het type slaapapneu (OSA versus CSA). Tkacova (2001) onderzochten met polysomnografie 12 patiënten met chronisch hartfalen (LVEF < 40%) en co-existente OSA/CSA (15-85% van de AHI CSA, rest OSA). Vergeleken met het eerste kwart van de nacht nam het aandeel van obstructieve events in het laatste kwart van de nacht van 68.5 + 11.4% naar 22.5 + 7.2% af, terwijl het aandeel van centrale events van 31.5 + 11.5% naar 77.5 + 7.2% toenam. Tegelijk nam de circulatietijd toe en ze concludeerden daarom dat een verslechtering van de cardiale functie in de loop van de nacht de aannemelijke oorzaak voor deze fenomenen was.

Concluderend is polysomnografie, de gouden standaard van slaaponderzoek, ook niet altijd betrouwbaar in de scoring van centrale apneus en hypopneus met een mogelijke overschatting van centrale apneus en onderschatting van centrale hypopneus. Hiermee zou bij de interpretatie van slaaponderzoeken rekening gehouden moeten worden, vooral bij non-Cheyne-Stokes respiratie patronen. Bij patiënten met hartfalen kan het type van slaapapneu (OSA vs. CSA) van nacht tot nacht variëren. Zie ook de module: “Diagnostiek van CSA”.

In 2023 lanceerde de AASM een pilot voor de certificering van autoscoring software, in eerste instantie voor het scoren van slaapstadia voor polysomnografie bij volwassenen. Inmiddels zijn drie software programma’s gecertificeerd (https://aasm.org/about/industry-programs/autoscoring-certification/). Het is te hopen dat ook het scoren van de ademhaling met behulp van artificiële intelligentie een dergelijke ontwikkeling gaat doormaken en een betrouwbare scoring van centrale apneus een hypopneus gaat geven.

Advies:

Hou bij de interpretatie van slaaponderzoeken er rekening mee dat ook polysomnografie, de gouden standaard van slaaponderzoek, niet altijd betrouwbaar is in de differentiatie van obstructieve en centrale apneus/hypopneus, vooral bij non-Cheyne-Stokes respiratie patronen. Bij patiënten met hartfalen kan het type van slaapapneu (OSA vs. CSA) van nacht tot nacht variëren.

6 Definitie van de ernst van CSA

De exacte AHI-waarde vanaf welke CSA als klinisch relevant wordt beschouwd, is onbekend. Dit is relevant, niet alleen voor het stellen van de diagnose, maar ook voor verdere acties zoals onderzoek naar onderliggende comorbiditeit (zie module: “Onderzoek naar onderliggende oorzaken van CSA”).

Volgens de International Classification of Sleep Disorders is er sprake van CSA vanaf een AHI ­> 5 het geval, echter behalve voor CSA met Cheyne-Stokes respiratie, is naast de AHI de aanwezigheid van klachten (of waargenomen apneus) nodig om de diagnose te stellen (zie ook onder “2.7, Invloed van de behandeling van patiënten met CSA op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit”). Dit is belangrijk omdat CSA ook een fysiologische reactie is op bijvoorbeeld slaap-waak transities, verblijf op grote hoogte, of overmatige ventilatie met positieve druk behandeling (ICSD-3-TR, American Academy of Sleep Medicine, 2023). Naast de absolute AHI is het om deze reden ook van belang om rekening met CSA-patronen te houden. Naast de genoemde Cheyne-Stokes respiratie zouden clusters van centrale apneus/hyopneus na arousals op het uitlokken van CSA door slaap/waak overgangen kunnen wijzen. Vanwege bovengenoemde overwegingen wordt in de praktijk meestal pas aan therapie gedacht wanneer de AHI > 15 is (Asin 2011).

Javaheri (2007) onderzochten 88 patiënten met chronisch hartfalen (LVEF < 45%) en CSA met een mediane follow-up van 51 maanden. De CSA werd met polysomnografie gediagnosticeerd en de hypoponeus werden gedifferentieerd in obstructief en centraal. Het mediaan overleven voor patiënten met CSA met een AHI > 5 was 45 maanden en patiënten zonder CSA overleefden mediaan 90 maanden (HR 2.14, p = 0.02). Vanaf een AHI > 15 was het mediaan overleven 35-36 maanden. Voor elke cut-off (AHI > vs. < 5/ 10/ 15/ 20/ 25/ 30) was het overleven slechter voor de patiënten boven de respectievelijke cut-off. De twee andere parameters die met een slechter overleven correleerden waren de ernst van de rechterventrikel dysfunctie en een lage diastolische bloeddruk.

In een onderzoek van 100 patiënten na klinische opname vanwege gedecompenseerd hartfalen (LVEF < 50%) met alleen pulsoximetrie voor ontslag, was de aanwezigheid van een 4%-zuurstof-desaturatie-index > 5 voorspellend voor heropname en mortaliteit (HR 2.93, p = 0.006, follow-up gemiddeld 14.2 maanden). Uiteraard was het niet mogelijk om tussen OSA en CSA te differentiëren (Ohmura 2014).

In de post-hoc analyse van de CANPAP trial (Arzt 2007) werd een betere uitkomst getoond voor CPAP-responders, gedefinieerd als patiënten bij wie de CPAP-behandeling de CSA naar een AHI < 15 verlaagde.

Een ander aspect van de relevantie van CSA is de co-existentie van OSA en CSA. De International Classification of Sleep Disorders eist voor de diagnose van CSA een centrale AHI van > 50% van de totale AHI. Er wordt aangegeven dat een aandeel van meer dan 50% CSA een diagnose van OSA niet uitsluit, maar dit geldt andersom niet (ICSD-3-TR, American Academy of Sleep Medicine, 2023).

Het lijkt niet logisch dat bij een centrale AHI van bijvoorbeeld 45% er geen sprake van een relevante co-existente CSA zou zijn en dat uiteindelijk de hoeveelheid van OSA bepaald of de tegelijk aanwezige centrale slaapapneu relevant is. Bemoeilijkt wordt deze overweging door centrale mechanismen die tot het optreden van OSA kunnen bijdragen (zie module: 2.0, “Het concept OSA: actuele inzichten”). Het is echter onbekend welk aandeel van CSA van de totale AHI relevant is. Randerath (2024) schrijft bijvoorbeeld “. . . coexisting CSA/obstructive sleep apnoea (OSA), commonly defined by a percentage of central events between 20 and 50% of total AHI”. We konden in de literatuur weinig onderbouwing voor deze stelling vinden, maar her en der duikt dit wel op: Tkacova (2001) definieerden in hun onderzoek van 12 patiënten met chronisch hartfalen een co-existente OSA/CSA als een CSA-aandeel aan de totale AHI van 15-85%. In de READ-ASV registry (Arzt 2023) was OSA/CSA in 4% van de casussen een indicatie voor ASV-behandeling. De classificatie van co-existente OSA/CSA berustte op “expert review board” evaluatie. De criteria voor deze classificatie werden niet gepubliceerd. Pepin (2024) beschouwden een AHI > 15 met een centrale AHI van 20-50% van het totaal als co-existente OSA/CSA.

Advies:

• Stel bij CSA met Cheyne-Stokes respiratie en/of hartfalen, atriumfibrilleren en neurologische afwijkingen de diagnose vanaf een AHI van 5.
• Stel bij overige vormen van CSA de diagnose alleen in geval van een AHI vanaf 5 in combinatie met gerelateerde klachten.
• Gebruik geen ernstclassificatie alleen op basis van de AHI-afkappunten.

7 Invloed van CSA op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit

In de observationele Sleep Heart Health Study was bij een gemiddelde follow-up van 5.3 jaar de aanwezigheid van CSA (centrale apneu index > 5, of Cheyne-Stokes respiratie) geassocieerd met een twee tot drie keer verhoogd risico op atriumfibrilleren (Tung 2017). In de observationele Outcomes of Sleep Disorders in Older Men studie was er bij een gemiddelde follow-up van 6.5 jaar in het geval van CSA (centrale apneu index > 5, of Cheyne-Stokes respiratie) een 2.6 keer verhoogd risico op het optreden van atriumfibrilleren (May 2016). In de laatstgenoemde studie was er behalve bij de oudste mannen (> 76 jaar) opvallendere wijze geen associatie van OSA of hypoxemie met atriumfibrilleren.

In een retrospectieve studie van 25 patiënten met idiopathische CSA werden de PSG-data herzien (AHI > 5, centrale AHI > 50% van de totale AHI, geen Cheyne-Stokes respiratie, gemiddelde AHI 42.7 + 25.3, 7-83). Echocardiografie was beschikbaar voor 23 patiënten, er was geen sprake van hartfalen. 23 van de 25 patiënten (92%) werden met CPAP of ASV behandeld waarvan 78% volledig PAP-compliant waren. Tijdens een mediane follow-up van 4.4 jaar werd bij vier patiënten (16%) cardiale aritmieën, bij één patiënt (4%) instabiele angina, bij twee patiënten (8%) hartfalen, bij vijf (20%) patiënten cognitieve beperkingen/dementie en bij twee patiënten (8%) depressie gediagnosticeerd. Zes patiënten (25%) overleden van wie drie patiënten een Lewy body dementie hadden (Kouri 2020). Hoewel vanwege het retrospectieve karakter van het onderzoek onderliggende pathologie niet volledig uitgesloten kon worden, was de frequentie van dementie, aritmie en overlijden opvallend hoog.

De ICSD-3-TR (American Academy of Sleep Medicine, 2023) vereist geassocieerde klachten (of waargenomen apneus) voor de diagnose van alle vormen van CSA, behalve voor Centrale slaapapneu met Cheyne-Stokes respiratie, omdat de laatstgenoemde vorm abnormaal is en in geval van hartfalen los van klachten slechtere uitkomsten voorspelt: De aanwezigheid van CSA bij patiënten met hartfalen is een onafhankelijke risicofactor voor ziekenhuisopnames en mortaliteit (Cowie en Gallagher, 2017;  Pearse en Cowie, 2016; McDonagh  2021).

Net als bij obstructieve slaapapneu (OSA) is echter niet bewezen dat positieve druk behandeling overlevingswinst oplevert voor secundaire preventie bij de cardiovasculair meest kwetsbare patiënten. In geval van CSA, kan het ondanks verbetering van surrogaat parameters (zoals sympathische activiteit) tot een slechtere overleving leiden. Dit werd voor patiënten met hartfalen al eerder gesuggereerd voor CPAP non-responders in de CANPAP trial (Arzt 2007) en onverwacht bevestigd voor behandeling met Adaptieve Servo-Ventilatie (ASV) in de gerandomiseerde Serve-HF trial (Cowie 2015). De mechanismen die tot deze oversterfte in de Serve-HF studie hebben geleid zijn nog steeds niet goed begrepen (Tamisier 2023), onder andere zijn protectieve effecten van CSA bediscussieerd (Naughton 2018, Javaheri 2018). De latere gerandomiseerde ADVENT-HF trial (Bradley 2024) liet met een andere ASV-techniek (peak-flow- in plaats van minuutventilatie-getriggerd) eveneens geen overlevingswinst maar in ieder geval geen oversterfte zien.  Onder andere ten gevolge van de ADVENT-HF trial werd de contra-indicatie voor ASV voor patiënten met CSA en hartfalen afgezwakt en werd onder bepaalde strikte voorwaarden de grens van 45% van de linkerventrikel ejectiefractie verlaagd naar 30% (zie de module “Niet-medicamenteuze behandeling van CSA”).

Overall kan worden gesteld dat momenteel het doel van de behandeling van CSA minder gebaseerd is op cardiovasculair-protectieve overwegingen en (net zoals bij OSA) meer gericht is op verbetering van klachten. 

De medicamenteuze en niet-medicamenteuze behandeling met een zogenaamd stepped-care benadering wordt besproken in de modules “Medicamenteuze behandeling van CSA met Acetazolamide” en “Niet-medicamenteuze behandeling van CSA met zuurstof, ASV en nervus phrenicus stimulatie”.

Advies:

Behandel CSA in geval van een AHI > 15 en hieraan gerelateerde klachten, en evalueer klachten reductie na afloop van de proefbehandeling. Er is momenteel onvoldoende bewijs dat behandeling van CSA leidt tot verbeterde cardiovasculaire uitkomsten en mortaliteit.