Uitgestelde borstreconstructie na eerdere radiotherapie
Uitgangsvraag
Wat is de ideale timing van een uitgestelde borstreconstructie na eerdere radiotherapie?
Aanbeveling
Bij een uitgestelde borstreconstructie na eerdere radiotherapie:
- Wacht met een borstreconstructie totdat de eventuele acute bijwerkingen van de radiotherapie zijn hersteld.
- Doe bij voorkeur geen reconstructie met alleen een implantaat.
- Voeg ter bedekking van het implantaat niet bestraald weefsel toe (bijvoorbeeld een LD lap), wanneer geen volledig autologe reconstructie wordt gekozen.
Overwegingen
Het is mogelijk dat de kans op postoperatieve wondgenezing problemen en microvasculaire complicaties groter is indien binnen het jaar na eerdere radiotherapie een uitgestelde autologe reconstructie wordt uitgevoerd. Er zijn geen gerandomiseerde studies verricht naar het effect en de timing van radiotherapie in relatie tot een uitgestelde borstreconstructie. Op basis van bovengenoemde studies (Momoh et al, 2012; Baumann et al, 2011) is geen zekere uitspraak te doen omtrent de optimale tijd tussen de gegeven radiotherapie en de uitgestelde autologe borstreconstructie. Geadviseerd wordt tenminste te wachten met reconstructieve chirurgie totdat eventuele acute bijwerkingen van de eerdere radiotherapie geheel zijn hersteld. Daarbij hangt de tijd tot genezing af van een aantal factoren; onder andere patiëntgebonden factoren als rookgedrag, genetische aanleg en niet-patiëntgebonden factoren als fractie- en totaaldosis, het gebruik van bolusmateriaal, bestralingsvolume en gelijktijdige chemotherapie (Kraus-Tiefenbacher et al, 2012; Fiets et al, 2003).
Borstreconstructie met autoloog weefsel wordt vooral toegepast om de kwaliteit van het weefsel te verbeteren na eerdere radiotherapie en daarmee de kans op een succesvolle reconstructie te verhogen (Lindegren et al, 2012). De kans op postoperatieve complicaties na een uitgestelde implantaatreconstructie na eerdere radiotherapie is groter dan na uitgestelde autologe of gecombineerd implantaat-autologe reconstructie (zoals latissimus dorsi met implantaat). In twee retrospectieve onderzoeken werd gekeken naar de invloed van eerdere radiotherapie op het type borstreconstructie; door middel van een implantaat, een latissimus dorsi lap met implantaat en een autologe borstreconstructie. Overeenkomende uitkomstmaten waren kapselcontractuur en verlies van implantaat (Chang et al, 2008; Spear et al, 2007). Chang et al (2008) vergeleken 776 implantaat reconstructies met zowel 146 latissimus dorsi met implantaat als 78 vrije TRAM-lap met implantaat reconstructies (follow-up, 7-216 maanden) en analyseerden de invloed van radiotherapie voor en na de reconstructie. Zij vonden een duidelijk verhoogd risico op implantaat complicaties en falen van de implantaat reconstructie, indien deze werd voorafgegaan door radiotherapie (42,4% versus 10,9%, p<0,001). Indien een latissimus dorsi met implantaat reconstructie werd uitgevoerd na eerdere radiotherapie was de kans op falen van de reconstructie 15,2% vergeleken met 12,8% zonder radiotherapie (p=NS). Indien een vrije TRAM-lap met implantaat reconstructie werd uitgevoerd na eerdere radiotherapie was de kans op falen van de reconstructie 10,0% vergeleken met 5,3% zonder radiotherapie (p=NS). Een latissimus dorsi met implantaat reconstructie na eerdere radiotherapie faalde minder vaak (15,2%) versus alleen een implantaat na eerdere radiotherapie (42,2%; p=0,028). Dit gold ook voor een TRAM-lap met implantaat reconstructie (10,0% versus 42,2%, p=0,015). De conclusie van de studie was dat na eerdere radiotherapie het toevoegen van autoloog weefsel aan een implantaatreconstructie de kans op complicaties en falen van de reconstructie vermindert (Chang et al, 2008).
In een kleinere retrospectieve studie is bij 26 patiënten een latissimus dorsi met implantaat reconstructie verricht en werd bij alle patiënten radiotherapie gegeven. Drieëntwintig patiënten ondergingen een uitgestelde- en 3 een directe reconstructie. Bij 2 patiënten werd een partiële necrose vastgesteld, bij één patiënt hematoomvorming en bij 3 seroomvorming. De conclusie van de studie was dat een latissimus dorsi met implantaat reconstructie na eerdere radiotherapie een acceptabel risico op postoperatieve complicaties geeft (Spear et al, 2007).
Levine et al (2012) evalueerden de kans op postoperatieve complicaties bij 75 patiënten met een uitgestelde autologe reconstructie (gemiddelde follow-up 22,7 maanden) versus 56 patiënten met een latissimus dorsi en implantaat reconstructie (gemiddelde follow-up 32 maanden) na eerdere radiotherapie. In de groep patiënten met autologe reconstructie werden minder complicaties gezien, maar deze waren niet statistisch significant: falen van reconstructie door totale lapnecrose of geïnfecteerde prothese bij respectievelijk 2,7% (2/75) versus 5,4% (3/56), partieel lapnecrose bij 4% (3/75) versus 7,1% (13/56) en kleine complicaties (seromen en hematomen) bij 22,7% (17/75) versus 23,2% (13/56) (Levine et al, 2012).
Drie retrospectieve studies rapporteren het cosmetisch resultaat na uitgestelde reconstructie door middel van latissimus dorsi met implantaat (Spear et al, 2007; Lindegren et al, 2012; McKeown et al, 2009). McKeown et al (2009) deden een retrospectieve follow-up studie (37-81 maanden) bij 24 vrouwen met een “extended” latissimus dorsi (ELD) borstreconstructie, van wie 13 een directe reconstructie gevolgd door radiotherapie ondergingen en 11 een uitgestelde reconstructie na eerdere radiotherapie. Het cosmetisch resultaat werd bepaald door panelbeoordelingen van patiëntfoto’s. Het cosmetisch resultaat van een uitgestelde ELD reconstructie voorafgegaan door radiotherapie was beter dan dat van een directe ELD reconstructie gevolgd door radiotherapie (p=0,051). Dit werd met name bepaald door een betere bovenpool (p=0,017) en volume (p=0,036) van de borst (McKeown et al, 2009). In de studie van Spear et al (2007) werd de patiënten een scoreformulier voorgelegd met een zelf toegekend cijfer voor hun tevredenheid met het cosmetische resultaat (score 1-10, waarbij 10 de hoogste score is). Gemiddeld werd een 8,5 (range 7-10) gescoord bij een gemiddelde follow-up van 28,8 maanden. Lindegren et al (2012) onderzochten het verschil in tevredenheid bij 24 patiënten die een DIEP-lap reconstructie ondergingen versus 21 patiënten met een latissimus dorsi met implantaat na eerdere radiotherapie, zowel bij de patiënten als bij een panel van onafhankelijke plastische chirurgen. Hierbij werd gebruik gemaakt van een gevalideerde scorelijst (36 item short form health survey) en een patiënttevredenheid vragenlijst. Er was geen significant verschil in de SF-36 uitkomsten en patiënttevredenheid tussen de beide reconstructiegroepen, maar wel bij de plastische chirurgen. Zij beoordeelden de DIEP reconstructie groep superieur ten aanzien van grootte (p=0.024) en vorm (p=0.039) van de gereconstrueerde borst, terwijl patiënten meer tevreden waren over grootte (p=0.046) en vorm (p=0.017) na een latissimus dorsi met implantaat reconstructie. Wat betreft het litteken van de donorplaats werd de latissimus dorsi lap gunstiger beoordeeld dan de DIEP-lap, zowel door de patiënten (p=0.036) als door de chirurgen (p=0.001).
Op basis van bovenstaande literatuur lijkt na eerdere radiotherapie een uitgestelde reconstructie door middel van een implantaat zonder toevoeging van autoloog weefsel niet de voorkeur te hebben, wegens de gerapporteerde verhoogde kans op complicaties. Wel is het mogelijk om in een dergelijke situatie een latissimus dorsi of vrije TRAM met implantaat reconstructie te doen met minder kans op complicaties en een acceptabel cosmetisch resultaat (Spear et al, 2007; Lindegren et al, 2012; McKeown et al, 2009; Chang et al, 2008). De invloed van de timing van een latissimus dorsi reconstructie na eerdere radiotherapie op wondproblemen en complicaties is op basis van onderzoek niet duidelijk, maar op basis van algemene wondgenezing principes is er geen reden om aan te nemen dat wondproblemen en infecties na een latissimus dorsi lap reconstructie en radiotherapie zich anders gedragen dan na een microchirurgische reconstructie. Dit is een kennishiaat en biedt ruimte voor onderzoek.
Onderbouwing
Achtergrond
Het is onduidelijk of de tijdsduur tussen de laatste bestraling en een uitgestelde reconstructie gerelateerd is aan de kans op complicaties. In het geval dat deze relatie aanwezig is, bestaat de behoefte aan het definiëren van de minimale tijdsperiode die zou moeten verstrijken waarna idealiter een uitgestelde reconstructie uitgevoerd zou kunnen worden. Op dit moment wordt het tijdstip van een uitgestelde reconstructie na eerdere radiotherapie gepland op basis van persoonlijke voorkeuren.
Conclusies
|
zeer laag (GRADE) |
Totale lapnecrose
Het is niet duidelijk of er verschil is in het risico op totale lapnecrose wanneer een uitgestelde autologe borstreconstructie binnen het jaar na radiotherapie wordt verricht of minimaal één jaar na radiotherapie.
Bronnen (Momoh et al, 2012; Baumann et al, 2011) |
|
zeer laag (GRADE) |
Partiële lapnecrose.
Er lijkt geen verschil in het voorkomen van partiële lapnecrose te zijn wanneer een uitgestelde autologe borstreconstructie binnen het jaar na radiotherapie wordt verricht of minimaal één jaar na radiotherapie.
Bronnen (Momoh et al, 2012; Baumann et al, 2011) |
|
zeer laag (GRADE) |
Microvaattrombose met heringreep tot gevolg
Het risico op microvaattrombose met heringreep tot gevolg lijkt hoger wanneer een uitgestelde autologe borstreconstructie binnen het jaar en niet minimaal één jaar na radiotherapie wordt verricht.
Bronnen (Momoh et al, 2012; Baumann et al, 2011) |
|
zeer laag (GRADE) |
Problemen met wondgenezing (dehiscente wonden)
Er lijkt geen verschil in het voorkomen van problemen met wondgenezing te zijn wanneer een uitgestelde autologe borstreconstructie binnen het jaar na radiotherapie wordt gedaan of minimaal één jaar na radiotherapie.
Bronnen (Momoh et al, 2012; Baumann et al, 201)1 |
|
zeer laag (GRADE) |
Vetnecrose
Mogelijk is er minder risico op vetnecrose wanneer een uitgestelde autologe reconstructie binnen het jaar en niet minimaal één jaar na radiotherapie wordt verricht.
Bronnen (Momoh et al, 2012; Baumann et al, 2011) |
|
zeer laag (GRADE) |
Postoperatieve wondinfectie
Mogelijk verdubbelt het risico op infectie wanneer een uitgestelde autologe borstreconstructie binnen het jaar en niet minimaal één jaar na radiotherapie wordt verricht.
Bronnen (Momoh et al, 2012; Baumann et al, 2011) |
|
- |
Esthetisch resultaat
Uit vergelijkend onderzoek is er geen bewijs voor het effect van een uitgestelde autologe borstreconstructie binnen het jaar na radiotherapie in vergelijking met uitgestelde reconstructie minimaal één jaar na radiotherapie op het esthetisch resultaat. |
Samenvatting literatuur
Twee retrospectieve cohortstudies (Momoh et al, 2012; Baumann et al, 2011) vergeleken de ongunstige effecten van uitgestelde autologe borstreconstructies binnen het jaar na radiotherapie met deze van minimaal één jaar na radiotherapie. In het totaal zijn 289 patiënten onderzocht. De patiënten in de groep ‘minimaal één jaar na radiotherapie’ konden respectievelijk gemiddeld 28 maanden (Momoh et al, 2012) en 25 maanden (Baumann et al, 2011) worden vervolgd. In de groep ‘binnen het jaar na radiotherapie’ was de gemiddelde follow-up 39 maanden (Momoh et al, 2012) respectievelijk 31 maanden (Baumann et al, 2011).
Het gepoolde resultaat met als afkappunt 1 jaar laat zien dat de kans op totale lapnecrose meer dan twee keer hoger is wanneer een uitgestelde autologe borstreconstructie binnen het jaar na radiotherapie wordt verricht (statistisch niet significant, zie figuur 1).
Figuur 1 Totale lapnecrose
Momoh et al onderzochten de uitkomstmaat partiële lapnecrose. Van de patiënten die een reconstructie ondergingen binnen het jaar na radiotherapie had 3,9% (2/51) een partiële lapnecrose versus geen (0/49) van de patiënten die een reconstructie minimaal een jaar na radiotherapie ondergingen (P=1,00).
Het gepoolde resultaat met als afkappunt één jaar laat geen verschil zien in het voorkomen van partiële lapnecrose wanneer een uitgestelde autologe borstreconstructie binnen het jaar of tenminste één jaar na radiotherapie wordt verricht (zie figuur 2).
Figuur 2 Partiële lapnecrose
Momoh et al onderzochten de uitkomstmaat microvaattrombose. Van de patiënten die een reconstructie ondergingen binnen een jaar na radiotherapie ontwikkelde 5,8% (3/51) microvaattrombose versus 2% (1/83) van de patiënten die een reconstructie tenminste een jaar na radiotherapie ondergingen (P=0,53).
Het gepoolde resultaat laat zien dat de kans op microvaattrombose met heringreep tot gevolg tweeënhalf keer hoger is wanneer een uitgestelde autologe borstreconstructie binnen het jaar na radiotherapie wordt verricht (statistisch niet significant, zie figuur 3).
Figuur 3 Microvaattrombose
Momoh et al onderzochten de uitkomstmaat wonddehiscentie. Van de patiënten die een reconstructie ondergingen binnen een jaar na radiotherapie ontwikkelde 13,7% (7/51) een wonddehiscentie versus 8,2% (4/83) van de patiënten die een reconstructie tenminste een jaar na radiotherapie ondergingen (P=1,00).
Het gepoolde resultaat laat geen verschil zien in wonddehiscentie wanneer een uitgestelde autologe borstreconstructie binnen het jaar of tenminste één jaar na radiotherapie wordt verricht (zie figuur 4).
Figuur 4 Wonddehiscentie
Momoh et al onderzochten de uitkomstmaat vetnecrose. Van de patiënten die een reconstructie ondergingen binnen één jaar na radiotherapie ontwikkelde 9,8% (5/51) vetnecrose versus 14,3% (7/83) van de patiënten die een reconstructie tenminste één jaar na radiotherapie ondergingen (P=0,69).
Het gepoolde resultaat laat zien dat de kans op vetnecrose bijna halveert wanneer een uitgestelde autologe borstreconstructie binnen één jaar na radiotherapie wordt verricht (statistisch niet significant, zie figuur 5).
Figuur 5 Vetnecrose
Momoh et al onderzocht de uitkomstmaat wondinfectie. Van de patiënten die een reconstructie ondergingen binnen één jaar na radiotherapie had 9,8% (5/17) een wondinfectie versus 6,1% (3/83) van de patiënten die een reconstructie tenminste één jaar na radiotherapie ondergingen (P=0,72).
Het gepoolde resultaat laat zien dat de kans op een postoperatieve wondinfectie verdubbelt wanneer een uitgestelde autologe borstreconstructie binnen het jaar na radiotherapie wordt verricht (statistisch niet significant, zie figuur 6).
Figuur 6 Wondinfectie
Het esthetisch resultaat was geen onderzochte uitkomstmaat.
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaat lapnecrose is zeer laag aangezien het een niet gerandomiseerd onderzoek betreft (zeer ernstige beperkingen in onderzoeksopzet), de onderzoeksresultaten tegenstrijdig zijn (I2 = 68%; heterogeniteit), het aantal patiënten en complicaties laag is (imprecisie).
De bewijskracht voor de uitkomstmaten partiële lapnecrose, vaattrombose, problemen met wondgenezing (dehiscente wonden), vetnecrose en postoperatieve wondinfecties is zeer laag aangezien het niet gerandomiseerde onderzoeken betreft (zeer ernstige beperkingen in onderzoeksopzet) en het aantal patiënten en complicaties laag is (imprecisie).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat esthetisch resultaat is niet te beoordelen, omdat geen van de vergelijkende onderzoeken dit heeft onderzocht.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende vraagstelling:
Wat zijn de effecten van een uitgestelde borstreconstructie binnen het jaar na radiotherapie op het esthetische resultaat en het voorkomen van postoperatieve complicaties in vergelijking tot een uitgestelde reconstructie tenminste één jaar na radiotherapie?
In de databases Medline (OVID) en Embase is gezocht naar uitgestelde borstreconstructies na radiotherapie. De zoekverantwoording is weergegeven in bijlage. De literatuurzoekactie leverde 58 treffers op. Studies die voldeden aan de volgende selectiecriteria zijn opgenomen in de samenvatting van de literatuur: origineel onderzoek; vergelijkend onderzoek, systematische review van vergelijkend onderzoek; vergelijking van uitgestelde borstreconstructie binnen het jaar na radiotherapie met uitgestelde borstreconstructie na minimaal één jaar na radiotherapie en met minimaal een van de volgende uitkomstmaten: esthetisch resultaat of postoperatieve complicaties.
Twee onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse (Momoh et al, 2012 en Baumann et al, 2011). De evidencetabellen hiervan kunt u in bijlage vinden.
Referenties
- Baumann DP, Crosby MA, Selber JC, et al. Optimal timing of delayed free lower abdominal flap breast reconstruction after postmastectomy radiation therapy. Plast Reconstr Surg. 2011;127:1100-6.
- Chang DW, Barnea Y, Robb GL. Effects of an autologous flap combined with an implant for breast reconstruction: an evaluation of 1000 consecutive reconstructions of previously irradiated breasts. Plast Reconstr Surg. 2008;122:356-62.
- Fiets WE, Van Helvoirt RP, Nortier JW, et al. Acute toxicity of concurrent adjuvant radiotherapy and chemotherapy (CMF or AC) in breast cancer patients: a prospective, comparative, non-randomised study. Eur J Cancer. 2003;39:1081-8.
- Kraus-Tiefenbacher U, Sfintizky A, Welzel G, et al. Factors of influence on acute skin toxicity of breast cancer patients treated with standard three-dimensional conformal radiotherapy (3D-CRT) after breast conserving surgery (BCS). Radiat Oncol. 2012;7:217.
- Levine SM, Patel N, Disa JJ. Outcomes of delayed abdominal-based autologous reconstruction versus latissimus dorsi flap plus implant reconstruction in previously irradiated patients. Ann Plast Surg. 2012;69:380-2.
- Lindegren A, Halle M, Docherty Skogh AC, et al. Postmastectomy breast reconstruction in the irradiated breast: a comparative study of DIEP and latissimus dorsi flap outcome. Plast Reconstr Surg. 2012;130:10-8.
- McKeown DJ, Hogg FJ, Brown IM, et al. The timing of autologous latissimus dorsi breast reconstruction and effect of radiotherapy on outcome. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2009;62:488-93.
- Momoh AO, Colakoglu S, de Blacam C, et al. Delayed autologous breast reconstruction after postmastectomy radiation therapy: is there an optimal time? Ann Plast Surg. 2012;69:14-8.
- Spear SL, Boehmler JH, Taylor NS, et al. The role of the latissimus dorsi flap in reconstruction of the irradiated breast. Plast Reconstr Surg. 2007;119:1-9.
- Thomson HJ, Potter S, Greenwood RJ, et al. A prospective longitudinal study of cosmetic outcome in immediate latissimus dorsi breast reconstruction and the influence of radiotherapy. Ann Surg Oncol. 2008;15:1081-91.
Evidence tabellen
Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)
|
Study reference
(first author, year of publication) |
Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?1
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4
(unlikely/likely/unclear) |
|
Momoh et al., 2012 |
Likely: Note: decision regarding timing of reconstruction was based on patient-, and often surgeon preferences |
Unlikely Note: wide ranges |
Unclear: Note: outcome measures were not defined |
Unclear |
|
Baumann et al., 2011 |
Likely: Note: decision regarding timing of delayed reconstruction was based on surgeon preferences |
Unlikely Note: wide ranges |
Unlikely Note: outcome measures were defined |
Unclear |
- Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
- Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
- Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
- Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.
Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
Momoh et al., 2012 |
Type of study: Retrospective cohort
Setting: Beth Israel Deaconess Medical Center
Country: USA
Source of funding: Supported by the Peter Jay Sharp Foundation |
Inclusion criteria: -consecutive women who underwent purely autologous breast reconstruction (all primary reconstructions with the use of a flap) at a time after completion of mastectomy and adjuvant therapy -between 1999 and 2010
Exclusion criteria: -patients with immediate reconstruction -patients with implant –based reconstruction or a combination of implant and autologous reconstruction
N total at baseline: Intervention 1:17 Intervention2: 51 Control 1: 83 Control 2: 49
Important prognostic factors2: Mean age (range): I1: 47.5 (41.1 – 63.5) years C1: 47.2 (26.0 – 69.0) years P =0.88
I2: 46.8 (34.4 – 64.9) years C2: 47.9 (24.1 – 69.3) years P=0.91
Smoking: I1: 1/17 (5.9%) C1: 9/83 (10.8%) P=1.00
I2: 6/51 (11.8%) C2: 4/49 (8.2%) P=0.74
Groups comparable at baseline? Unclear |
1.Reconstruction less than 6 months after postmastectomy radiation therapy (PMRT)
2.Reconstruction less than 12 months after postmastectomy radiation therapy (PMRT) |
1.Reconstruction 6 months or more after postmastectomy radiation therapy (PMRT)
2.Reconstruction 12 months or more after postmastectomy radiation therapy (PMRT) |
Mean length of follow-up (range): I1: 41.9 (4.6 – 136.4) months C1: 29.2 (3.2 – 112.7) months P= 0.10
I2: 38.6 (3.3 – 135.4) months C2: 27.8 (3.2 – 112.7) months P= 0.0001
Loss-to-follow-up: None
|
Aesthetic result: Not reported
Postoperative complications (see column comments) Total flap loss: I1: 0/17 (0%) C1: 1/83 (1.2%) P= 1.00
I2: 0/51 (0%) C2: 1/49 (2%) P= 0.49
Partial flap loss: I1: 0/17 (0%) C1: 2/83 (2.4%) P= 1.00
I2: 2/51 (4%) C2: 0/49 (0%) P= 0.50
Vascular thrombosis (required return to operating room within 72 hours): I1: 1/17 (4.2%) C1: 3/83 (3.6%) P= 0.53
I2: 3/51 (6%) C2: 1/49 (2%) P= 0.62
Wound dehiscence: I1: 2/17 (8.3%) C1: 9/83 (10.8%) P= 1.00
I2: 7/51 (14%) C2: 4/49 (8%) P= 0.53
Fat necrosis: I1: 1/17 (4.2%) C1: 11/83 (13.3%) P= 0.69
I2: 5/51 (10%) C2: 7/49 (14%) P= 0.55
Infection: I1: 2/17 (8.3%) C1: 5/83 (6.0%) P= 0.34
I2: 5/51 (10%) C2: 3/49 (6%) P= 0.72
Seroma: I1: 1/17 (4.2%) C1: 2/83 (2.4%) P= 0.43
I2: 0/51 (0%) C2: 2/49 (4%) P= 0.50 |
Larger number of patients is needed to show significant differences
Note: I1: reconstruction <6 months after PMRT; C1: reconstruction >6 months after PMRT
I2: reconstruction <12 months after PMRT; C2: reconstruction > 12 months after PMRT
|
|
Baumann et al., 2011 |
Type of study: Retrospective cohort
Setting: University of Texas M.D. Anderson Cancer Center
Country: Texas, USA
Source of funding: No external financial support |
Inclusion criteria: -patients with locally advanced breast cancer who underwent delayed breast reconstruction with a free lower abdominal flap following postmastectomy radiation therapy -between July 2005 and December 2009
Exclusion criteria: -patients who underwent reconstruction with a pedicled TRAM flap, received prior radiation for treatment of a nonbreast malignancy or had a tissue expander in place at time of delayed flap reconstruction
N total at baseline: Intervention: 82 Control: 107
Important prognostic factors2: Mean age ± SD: I: 46 ± 8.6 C: 49 ± 9.2 P=0.212
Smoking history: I: 17/82 (21%) C: 33/107 (31%) P= 0.118
Alcohol use: I: 44/82 (54%) C: 42/107 (39%) P = 0.049
Groups comparable at baseline? No major differences between groups, except for alcohol use (more in intervention group) |
Reconstruction less than 12 months after postmastectomy radiation therapy (PMRT) |
Reconstruction 12 months or more after postmastectomy radiation therapy (PMRT) |
Mean length of follow-up ±SD: I: 378.5 days ± 339.5 C: 296 days ± 277.6 P= 0.087
Loss-to-follow-up: None
|
Aesthetic result: Not reported
Postoperative complications: Total flap loss: I: 5/82 (6%) C: 0/107 (0%) P= 0.014
Partial flap loss: Defined as flap necrosis that affected less than one third of flap volume and required debridement I: 5/82 (6%) C: 9/107 (8%) P= 0.590
Microvascular thrombosis requiring a return to the operating room: I: 7/82 (9%) C: 4/107 (4%) P= 0.214
Reoperation <30 days: I: 12/82 (15%) C: 5/107 (5%) P =0.022
Wound dehiscence: Defined as incisional separation that required operative debridement or more than 2 wk to heal I: 10/82 (12%) C: 12/107 (11%) P= 0.835
Fat necrosis: Defined as any palpable firmness, nodule or mass greater than 1cm in diameter that was present beyond 6wk after surgery I: 5/82 (6%) C: 10/107 (9%) P = 0.589
Infection: Defined as focal cutaneous inflammation and erythemia without fluid collection I: 3/82 (4%) C: 1/107 (1%) P= 0.631
Seroma: Not reported |
Possible selection bias: decision regarding timing of delayed reconstruction was based on surgeon preferences
Conclusion authors: patients who underwent reconstruction 12 months after postmastectomy radiation therapy developed fewer complications |
Notes:
- Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
- Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
- For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
- For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 08-04-2019
Laatst geautoriseerd : 08-04-2019
Geplande herbeoordeling : 01-01-2019
Uiterlijk in 2018 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
In 2017 tot 2018
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door J.J.A. de Beer, zelfstandig richtlijnmethodoloog en B. Niël-Weise, zelfstandig richtlijnmethodoloog en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
In 2011 tot 2013
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door B.S. Niël-Weise, arts-microbioloog (n.p.)/epidemioloog, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Doel en doelgroep
Doel
Ontwikkelen van een multidisciplinaire kwaliteitsrichtlijn voor borstreconstructies bij vrouwen na borstsparende therapie of ablatio vanwege borstkanker of na een profylactische ablatio.
Doelgroep
De richtlijn beoogt een praktisch handvat te bieden aan plastisch chirurgen en de leden van het multidisciplinair mammateam (oncologisch chirurg, internist-oncoloog, radiotherapeut-oncoloog, radioloog, patholoog, psycholoog, verpleegkundig specialist mammacare-verpleegkundige). Tevens is er een versie voor patiënten ontwikkeld welke zal worden aangepast met de herzieningen in 2018.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de module borstreconstructie en systemische therapie is in 2017 een werkgroep ingesteld, bestaand uit vertegenwoordigers van die specialismen die inhoudelijk direct gerelateerd zijn aan het betreffend onderwerp (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in oktober 2011 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een borstreconstructie (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende 2 jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.
De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Voor de module borstreconstructie en systemische therapie (2017-2018):
Werkgroep
- Dr. M.A.M. Mureau (voorzitter), plastisch chirurg, Erasmus MC Kanker Instituut, Erasmus Universitair Medisch Centrum Rotterdam
- Prof. Dr. R. van der Hulst, plastisch chirurg, Maastricht Universitair Medisch Centrum/Orbis Medisch Centrum/Viecuri Medisch Centrum, Maastricht
- Dr. C.H. Smorenburg, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam
- Mw. C. Willems, Borstkankervereniging Nederland, Utrecht
- Mevr. D. Ligtenberg, Borstkankervereniging Nederland, Utrecht
Meelezers:
- Dr. M.B.E. Menke-Pluijmers, oncologisch chirurg, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht
- Dr. N.S. Russell, radiotherapeut-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam
- Mw. D. van der Zee, V&VN Verpleegkundig Specialisten, Diakonessenhuis, Utrecht/Zeist.
Met ondersteuning van:
- Mw. B.S. Niël-Weise, arts-microbioloog (niet praktiserend), zelfstandig richtlijnmethodoloog, Deventer
- Dr. ir. J.J.A. de Beer, zelfstandig richtlijnmethodoloog, Utrecht
Voor alle andere teksten (2011-2013):
- Dr. M.A.M. Mureau (voorzitter), plastisch chirurg, Erasmus MC Kanker Instituut, Erasmus Universitair Medisch Centrum Rotterdam
- Prof. Dr. R. van der Hulst, plastisch chirurg, Maastricht Universitair Medisch Centrum/Orbis Medisch Centrum/Viecuri Medisch Centrum, Maastricht
- Dr. L. A.E. Woerdeman, plastisch chirurg, Antoni van Leeuwenhoek / Nederlands Kanker instituut, Amsterdam
- Drs. A.A.W.M Turnhout, plastisch chirurg, Tergooi Ziekenhuis, locatie Hilversum
- Drs. N.A.S. Posch, plastisch chirurg, Haga-ziekenhuis, Den Haag
- Dr. M.B.E. Menke-Pluijmers, oncologisch chirurg, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht
- Dr. E.J.T. Luiten, oncologisch chirurg, Amphia Ziekenhuis, Breda
- Drs. A.H. Westenberg, radiotherapeut-oncoloog, Arnhems Radiotherapeutisch Instituut, Arnhem
- Dr. J.P. Gopie, psycholoog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
- Dr. H.M. Zonderland, radioloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
- Drs. M. Westerhof, Borstkankervereniging Nederland, Utrecht
- Mw. E.M.M.Krol-Warmerdam MA, V&VN Verpleegkundig Specialisten, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
Met ondersteuning van
- Drs. B.S. Niël-Weise, arts-microbioloog (n.p.)/epidemioloog, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Een overzicht hiervan kunt u bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch specialisten (KiMS) opvragen en voor de revisie in 2017 bij de Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie. Een overzicht van de belangenverklaringen van de werkgroepleden in 2017 vindt u hieronder:
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Reputatie-management |
Extern gefinancierd onderzoek |
Kennis Valorisatie |
Overige belangen |
|
Mureau |
Plastisch en reconstructief chirurg |
Voorzitter NVPC; voorzitter commissie kwaliteit; wetenschappelijk commissielid DBIR; lid Clinical Audit Board NBCA.
Behoudens vacatiegeld en km vergoeding zijn deze functies onbetaald. |
geen |
geen |
Voorzitter NVPC |
geen |
geen |
geen |
|
van der Hulst |
Plastisch chirurg |
Werkzaam in de mooi kliniek |
Aandelen in microsure, ontwikkeling robot voor microchirurgie nvty |
geen |
geen |
Hoofdonderzoeker verschillende BREAST trial, gerandomiseerde studie naar effectiviteit en veiligheid lipofilling voor volledige borstreconstructie |
geen |
geen |
|
Smorenburg |
Internist-oncoloog |
Voorzitter richtlijn Borstkanker |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
|
Willems |
Namens BVN |
|
|
|
|
|
|
|
|
Ligtenberg |
Namens BVN |
|
|
|
|
|
|
|
|
Hans de Beer |
zelfstandig adviseur richtlijnontwikkeling /richtlijnmethodoloog |
onderzoeker als fellow (onbetaald) |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
In 2015 en 2016 heb ik workshops over de GRADE-methodiek gegeven bij enkele farmaceuten. Deze activiteiten hebben geen consequenties voor de opdrachtgever of voor het onderhavige project. |
|
Barbara Niël-Weise |
zelfstandig adviseur richtlijnontwikkeling /richtlijnmethodoloog |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
Inbreng patiëntenperspectief
In 2013 en 2017:
Borstkankervereniging Nederland (BVN) heeft schriftelijk input geleverd tijdens de knelpuntanalyse en in de commentaarfase. Patiënten werden tevens in de werkgroep vertegenwoordigd door een afgevaardigde van Borstkankervereniging Nederland.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen volgens het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (www.agreecollaboration.org), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep, de werkgroepleden en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers van Borstkankervereniging Nederland (BVN), Zorgverzekeraars Nederland (ZN), College voor Zorgverzekeringen (CvZ) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg IGZ via een invitational conference in 2013 en schriftelijk in 2017 . Een verslag van de invitational conference kunt u vinden in de bijlage van deze module.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen [http://www.g-i-n.net/library/international-guidelines-library; www.guideline.gov] en naar systematische reviews [Cochrane Library; Medline]. Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van desbetreffende uitgangsvraag.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de methodologische checklijsten.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij voldoende overeenkomsten tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kwaliteit van bewijs (‘quality of evidence’) werd beoordeeld met behulp van GRADE (Guyatt et al., 2008). GRADE is een methode die per uitkomstmaat van een interventie, of voor een risico- of prognostische factor, een gradering aan de kwaliteit van bewijs toekent op basis van de mate van vertrouwen in de schatting van de effectgrootte (tabel 1 en 2).
Tabel 1 Indeling van de kwaliteit van bewijs volgens GRADE
|
Hoog |
Er is veel vertrouwen dat het werkelijke effect dicht in de buurt ligt van het geschatte effect. |
|
|
|
|
Matig |
Er is matig vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect, maar er is een mogelijkheid dat het hiervan substantieel afwijkt. |
|
|
|
|
Laag |
Er is beperkt vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillen van het geschatte effect. |
|
|
|
|
Zeer laag |
Er is weinig vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van het geschatte effect. |
Tabel 2 De kwaliteit van bewijs wordt bepaald op basis van de volgende criteria
|
Type bewijs |
Voor studies over interventies: RCT start in de categorie ‘hoog’. Observationele studie start in de categorie ‘laag’. Alle overige studietypen starten in de categorie ‘zeer laag’.
Voor studies over een risico- of prognostische factor: Prospectieve of retrospectieve cohortstudie start in de categorie ‘hoog’. Voor andere studieontwerpen wordt afgewaardeerd via ‘risk of bias’. |
|
|
|
|
|
|
Afwaarderen |
‘Risk of bias’ |
- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig |
|
|
|
|
|
|
Inconsistentie |
- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig |
|
|
|
|
|
|
Indirect bewijs |
- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig |
|
|
|
|
|
|
Onnauwkeurigheid |
- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig |
|
|
|
|
|
|
Publicatiebias |
- 1 Waarschijnlijk - 2 Zeer waarschijnlijk |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Opwaarderen |
Groot effect |
+ 1 Groot + 2 Zeer groot |
|
|
|
|
|
|
Dosis-respons relatie |
+ 1 Bewijs voor gradiënt |
|
|
|
|
|
|
Alle plausibele ‘confounding’ |
+ 1 zou een effect kunnen reduceren + 1 zou een tegengesteld effect kunnen suggereren terwijl de resultaten geen effect laten zien. |
Formuleren van de conclusies
Een conclusie verwijst niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence).
Overwegingen
Voor het komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs over de gewenste en ongewenste effecten van een interventie, of over de effectgrootte van een risico- of prognostische factor, vaak ook nog andere factoren van belang (Alonso-Coello et al., 2016).
Genoemd kunnen worden:
- kosten,
- waarden, voorkeuren en ervaringen van patiënten en behandelaars met betrekking tot interventies en uitkomsten van zorg,
- balans van gewenste en ongewenste effecten van interventies ten opzichte van geen of andere interventies,
- aanvaardbaarheid van interventies,
- haalbaarheid van een aanbeveling.
Bij voorkeur wordt ook voor deze aspecten naar wetenschappelijk bewijs gezocht. De werkgroep die deze richtlijn heeft opgesteld, heeft hiervan afgezien omdat de hiervoor benodigde tijd in geen enkele verhouding zou staan tot de verwachte opbrengst. De werkgroep heeft, daar waar dit noodzakelijk werd geacht, op basis van eigen ervaring en expertise de hiervoor genoemde aspecten geïnventariseerd.
Deze aspecten worden besproken na de ‘conclusie’ onder het kopje ‘overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beste beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. Dit is afhankelijk van het gewicht dat wordt toegekend aan kosten, gewenste of ongewenste effecten en andere onder de overwegingen genoemde factoren.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module 'Organisatie van nazorg en nacontrole'.
Indicatorontwikkeling
Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de methodiek zoals beschreven in Programm für Nationale VersorgungsLeitlinien von BÄK, KBV und AWMF Qualitätsindikatoren. Manual für Autoren: 6. Qualitätsindikatoren für Nationale VersorgungsLeitlinien (2009).
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in de Kennislacunes.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. Tevens werd de richtlijn voorgelegd aan de volgende organisaties ter becommentariëring: Borstkankervereniging Nederland (BVN), Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Zorgverzekeraars Nederland (ZN), Nederlandse zorgautoriteit (NZA), College voor Zorgverzekeringen (CvZ), Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ), Achmea, CZ, Menzis en VGZ. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.
Literatuurlijst
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089.
Guyatt et al., 2008Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, Schünemann HJ; GRADE Working Group (2008). GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 336: 924-6.
Programm für Nationale VersorgungsLeitlinien von BÄK, KBV und AWMF Qualitätsindikatoren. Manual für Autoren: 6. Qualitätsindikatoren für Nationale VersorgungsLeitlinien (2009).
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.