Van behandeling met aromataseremmers is bij de meta-analyse van de EBCTCG in 2006 meegenomen. In 2004 en 2007 verscheen een systematische review over de rol van de verschillende soorten aromataseremmers in de behandeling van borstkanker bij postmenopauzale vrouwen [Choueiri 2004, Eisen 2007]. Er zijn drie soorten adjuvante studies met aromataseremmers verricht:

1. upfront studies waarin een aromataseremmer wordt vergeleken met adjuvant tamoxifen (gedurende 5 jaar);
2. sequentiestudies waarin behandeling met 2-3 jaar tamoxifen gevolgd door 3-2 jaar een aromataseremmer, dan wel de omgekeerde volgorde wordt vergeleken met 5 jaar tamoxifen of 5 jaar een aromataseremmer;
3. extensiestudies waarin de waarde wordt onderzocht van voortzetting met een aromataseremmer na 5 jaar adjuvante endocriene therapie.

Upfront studies

Er zijn drie upfront studies. De Anastrozol, Tamoxifen, Alleen of in Combinatie (ATAC)-studie (n=5.216 hormoonreceptor positieve patiënten) begon in 1998 met drie behandelingsarmen. Na de eerste interim-analyse werd inclusie in de combinatiearm gestaakt omdat geen winst werd gezien ten opzichte van tamoxifen monotherapie, terwijl wel winst werd waargenomen voor anastrozol.

De BIG 1-98 studie van de Breast International Group (n=4.922 hormoonreceptor positieve patiënten) had vier behandelingsarmen: 5 jaar tamoxifen, 5 jaar letrozol, sequentieel tamoxifen 2 jaar àletrozol 3 jaar of letrozol 2 jaar à tamoxifen 3 jaar. Beide studies tonen een voordeel voor aromataseremmers wat betreft ziektevrije overleving (ATAC HR 0,86; 95%CI: 0,78-0,95; p=0,003; BIG 1-98 HR 0,88; 95%CI: 0,78-0,99; p=0,03) maar geen overlevingswinst na een mediane follow-up van respectievelijk 120 en 76 maanden [Howell 2005, ATAC 2008, Cuzick 2010, Thurliman 2005, Regan 2011].

De derde upfront studie (ABCSG-12, 2009) werd uitgevoerd in Oostenrijk bij premenopauzale vrouwen die allen gedurende 3 jaar werden behandeld met een LHRH-agonist waarbij gerandomiseerd werd tussen 3 jaar tamoxifen (n=900) of 3 jaar anastrozol (n=903). Daarnaast werd een tweede randomisatie uitgevoerd wel of geen zoledronaat intraveneus elke 6 maanden. Na een mediane follow-up van 47,8 maanden was er geen verschil in ziektevrije overleving tussen de patiënten die met een LHRH-agonist plus tamoxifen of anastrozol werden behandeld (HR 1,10; 95%CI 0,70-1,53). Er was wel een significant verschil tussen de patiënten die met zoledronaat werden behandeld of niet [Gnant 2009, EBCTCG 2015]. Er zijn 2 meta-analyses verricht naar upfront aromataseremmers gedurende 5 jaar [Dowsett 2010, EBCTCG 2015]. Het percentage recidief ziekte was na 5 jaar 9,6% voor een aromataseremmer versus 12,6% voor tamoxifen en na 10 jaar respectievelijk 19,1% versus 22,7%, met zowel een afname in metastasen op afstand, lokaal recidief als contralaterale borstkanker. Borstkanker specifieke overleving was niet significant verschillend na 5 en 8 jaar, maar wel na 10 jaar (12,1% versus 14,2%; RR 0,85, p=0,009) [Dowsett 2010, EBCTCG 2015].

Sequentiestudies

Er zijn twee typen sequentiestudies. Ten eerste studies waarin patiënten na 2-3 jaar tamoxifengebruik werden gerandomiseerd tussen het voortzetten van tamoxifen of behandeling met een aromataseremmer gedurende in totaal 5 jaar. Deze studies vergelijken sequentiële behandeling van tamoxifen gevolgd door een aromataseremmer met monotherapie met tamoxifen. Hierbij is er een selectie, omdat alleen die patiënten geïncludeerd zijn, die na 2-3 jaar tamoxifengebruik nog ziektevrij zijn. Tot dit type sequentiestudies behoren de IntergroupExemestaneStudy (IES), de Italian Tamoxifen Anastrozole (ITA) studie, en de ArimidexNolvadex 95 (ARNO-95) studie.

Alle studies toonden een verbetering van de ziektevrije overleving voor de sequentiële therapie: HR 0,75 (95%CI 0,65-0,87) na mediane follow-up van 58 maanden in de IES [Coombes 2006, Coombes 2007], HR 0,35 (95%CI 0,18-0,68) na een mediane follow-up van 36 maanden in de ITA studie [Boccardo 2005] en HR 0,53 (95%CI 0,28-0,99) in de ARNO-95 studie [Kaufmann 2007]. In de IES werd een overlevingsvoordeel gerapporteerd bij 4.724 patiënten na weglaten van 122 patiënten met negatieve oestrogeenreceptoren: HR 0,83 (95%CI: 0,69-1,00; p=0,05). Ook in de ARNO95 studie is een overlevingsvoordeel gevonden.

In de EBCTCG meta-analyse van deze studies gaf sequentiële behandeling van tamoxifen gevolgd door een aromataseremmer minder recidief ziekte (RR 0,82; p=0,001) en minder sterfte (RR 0,82; p=0,0002) [EBCTCG 2015]. Een andere meta-analyse, waarin ook studies met randomisatie direct na chirurgie werden meegenomen (ABCSG8, BIG 1-98), rapporteerde geen significant verschil in DFS voor sequentiële behandeling van tamoxifen gevolgd door een aromataseremmer in de studies met randomisatie direct na chirurgie (RR 0,94; 95%CI 0,87-1,02) en geen significant verschil in OS in zowel de studies met randomisatie na 2-3 jaar tamoxifen of direct na chirurgie (RR 0,73; 95%CI 0,52-1,03 en RR 0,97; 95%CI 0,86-1,09) [Ryden 2016].

In het tweede type sequentiestudies worden patiënten aan het begin van de adjuvante endocriene therapie gerandomiseerd tussen monotherapie (met tamoxifen of een aromataseremmer) of sequentiële therapie (met tamoxifen en vervolgens een aromataseremmer of andersom). Hiertoe behoren de sequentie-armen van de BIG 1-98 studie, de ABCSG-8 studie en de Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multicenter (TEAM2b) studie.

In de ABCSG-8 studie was er een bijna significant voordeel in ziektevrije overleving tussen de patiënten die met 2 jaar tamoxifen werden behandeld gevolgd door 3 jaar anastrozol (n=1.865) versus 5 jaar tamoxifen (n=1.849); (HR 0,85; 95%CI: 0,71-1,01; p=0,067) terwijl er wel een significant overlevingsvoordeel werd gevonden; (HR 0,78; 95%CI: 0,62-0,98; p=0,032) [Jakesz 2008].

De BIG 1-98 en de TEAM2b studie vergeleken sequentiële therapie behandeling van tamoxifen gevolgd door een aromataseremmer met monotherapie met een aromataseremmer. In de BIG 1-98 studie toonden de beide sequentie-armen geen significant verschil met 5 jaar letrozol (HR respectievelijk 1,05 (95%CI 0,84-1,32) voor tamoxifen/letrozol versus letrozol en 0,96 (95%CI 0,76-1,21) voor letrozol/tamoxifen versus letrozol) [Regan 2011]. In de TEAM2b studie (n=9.766 patiënten) werd na een follow-up van 10 jaar geen verschil in ziektevrije overleving (67% versus 67%) en totale overleving (87,2% versus 88,7%) gevonden tussen patiënten die gedurende 5 jaar werden behandeld met exemestaan of met een sequentiële behandeling van 2,5-3 jaar tamoxifen gevolgd door 2,5-2 jaar exemestaan [Derks 2017].

In de EBCTCG meta-analyse wordt na het eerste jaar voor de sequentiële behandeling niet meer een betere DFS gevonden (RR 0,99), noch een verschil in borstkanker specifieke overleving (RR 0,89, p=0,11) en totale overleving (RR 0,96, p=0,46). Ook in de meta-analyse van Ryden (2016) wordt geen verschil in DFS geconstateerd (RR 1,04; 95%CI 0,97-1,11).

Extensiestudies (zie ook uitgangsvraag adjuvant endocrien postmenopauzaal)

De gepubliceerde extensiestudies zijn de Mammary-17 (MA.17), de ABCSG-6A en de NSABP B-33 studie. De MA.17 studie randomiseerde tussen letrozol of placebo na 5 jaar tamoxifen en werd vroegtijdig gestopt omdat het absolute verschil in ziektevrije overleving tussen beide armen significant (4,7%) was in het voordeel van letrozol behandeling [Goss 2012]. Patiënten uit de placebogroep konden hierna kiezen voor letrozol behandeling; daarvan maakten 1.579 (73%) van de 2.268 patiënten die ziektevrij waren gebruik [Goss 2008]. Patiënten die alsnog voor letrozol kozen waren in het algemeen wat jonger, hadden vaker okselkliermetastasen bij de primaire behandeling en hadden vaker adjuvante chemotherapie gekregen in vergelijking met de 804 patiënten die niet voor alsnog behandeling met letrozol kozen. Met een mediane follow-up van 5,3 jaar was er een voordeel voor de groep die alsnog met letrozol werden behandeld (mediane tijd na tamoxifen 2,8 jaar) ten opzichte van de groep die hier niet voor koos zowel in ziektevrije overleving (HR 0,37; 95%CI 0,23-0,61; p<0,0001) als distant ziektevrije overleving (HR 0,39; 95%CI 0,20-0,74; p=0,004). Ook de ABCSG-6A studie en de NSABP B-33 studie toonden voordeel van respectievelijk 3 jaar anastrozol na 5 jaar tamoxifen [Jakesz 2007] (HR voor ziektevrije overleving 0,62; 95%CI 0,40-0,96; p=0,031) en 2 jaar exemestaan na 5 jaar tamoxifen [Mamounas 2006].

De DATA studie en de LEAD studie onderzochten wat na 2-3 jaar tamoxifen de waarde is van een langere duur van een aromataseremmer (5-6 versus 3 jaar). De DATA studie liet geen meerwaarde zien in de hele populatie, en suggereert alleen voor de subgroep van patiënten met ER/PR+ en klierpositieve ziekte een voordeel voor 6 jaar anastrozol over 3 jaar anastrozol (5 jaars DFS 86% vs. 75,9%; HR 0,58) [Tjan-Heijnen 2017]. De IDEAL studie onderzocht de waarde van adjuvant letrozol gedurende 5 of 2,5 jaar in aansluiting op 5 jaar adjuvante endocriene therapie met tamoxifen en/of een aromataseremmer. Deze studie vond geen significante voordelen van een langere duur van adjuvant letrozol in extended setting [Blok 2017]. De follow up van zowel de DATA als de IDEAL studie is echter nog kort (mediaan 4 jaar). In de NSABP B-42, een grote studie met bijna 4.000 patiënten, werd met 5 jaar letrozol in extended setting na 5 jaar adjuvante endocriene therapie wel een significant voordeel gezien voor borstkankervrije overleving en afstandsmetastasen (HR 0,71 en 0,72) (SABCS 2016). De MA-17 studie onderzocht de waarde van voortzetten van letrozol versus placebo gedurende jaar 10 t/m 15, na adjuvante therapie met tamoxifen en 5 jaar letrozol in de MA-17 studie. Er was een significante afname van recidief ziekte (DFS HR 0,66; p=0,01) zonder verschil in overleving (OS HR 0,97; p=ns) [Goss ASCO 2016].