(GRADE)

Er is bewijs van matige kwaliteit, dat bij patiënten met ER-receptor positieve borstkanker er een mogelijk verschil is in de totale overleving tussen de groep die 5 jaar een vorm van adjuvante endocriene therapie ondergaat met de groep die langer dan 5 jaar adjuvante endocriene therapie ondergaat, ter faveure van de verlengde endocriene therapie

Al-Mubarak 2014, Petrelli 2013, Goss 2016

Er is bewijs van hoge kwaliteit, dat bij patiënten met ER-receptor positieve borstkanker de ziektevrije overleving in de follow-up lager is in de groep die 5 jaar een vorm van adjuvante endocriene therapie ondergaat vergeleken met de groep die langer dan 5 jaar adjuvante endocriene therapie ondergaat.

Al-Mubarak 2014, Petrelli 2013, Goss 2016

Er is bewijs van hoge kwaliteit, dat bij patiënten met ER-receptor positieve borstkanker er een gering verschil is in de toxiciteit tussen de groep die 5 jaar een vorm van adjuvante endocriene therapie ondergaat vergeleken met de groep die langer dan 5 jaar adjuvante endocriene therapie ondergaat. Verlengd toedienen van aromataseremmers geeft meer botgerelateerde toxiciteit (Goss), terwijl verlengd tamoxifen meer longembolie, CVA en endometriumcarcinoom geeft (Davies).

Goss 2016, Davies 2013

De standaard duur van de adjuvante endocriene behandeling van borstkanker is gesteld op 5 jaar. In deze module wordt besproken of er winst aantoonbaar is van langer dan 5 jaar adjuvante endocriene behandeling in zijn algemeenheid of specifiek voor een van de - in de adjuvante situatie gebruikte - endocriene middelen.

Beschrijving van de studies (volgens GRADE)

Twee systematische reviews vergeleken adjuvante endocriene behandeling met 5 jaar tamoxifen met een langere duur van endocriene therapie (gedefinieerd als langer dan 5 jaar) bij pre- en postmenopauzale vrouwen [Al-Mubarak 2014, Petrelli 2013]. Alleen in de systematische review van Al-Mubarak is de uitkomstmaat recidief gestratificeerd voor menopauzale status. Al-Mubarak beschrijft vijf RCT’s, waarin verlengd adjuvant tamoxifen werd bestudeerd (één met twee artikelen), welke allen zowel pre- als postmenopauzale vrouwen includeerden [Tormey 1996 (E4181/E5181), Steward 2001 (Scottish trial), Fischer 2001 (NSABP B-14), Davies 2013 (ATLAS), Gray 2013 (aTTom)] waarvan in drie studies de data van baseline menopauzale status beschikbaar waren [Tormey 1996, Steward 2001, Davies 2013]. De meta-analyse van Petrelli identificeerde 8 RCT’s, dezelfde vijf studies met adjuvant verlengd tamoxifen als Al-Mubarak en drie studies met verlengd aromataseremmer gebruik na 5 jaar tamoxifen [Petrelli 2013, Jakesz 2007 (anastrozol 3 jaar), Jin/Goss 2012 (letrozol 5 jaar), Mamounas 2008 (exemestaan 5 jaar)].

Kwaliteit van bewijs

Al-Mubarak heeft geen protocol gerapporteerd, geen gedupliceerde studie-selectie uitgevoerd, geen lijst van geëxcludeerde studies gegeven, geen details van de geïncludeerde studies beschreven, de studies niet beoordeeld en de publicatie bias niet beschreven. Dit alles kan leiden tot bias. In de systematische review van Petrelli is ook geen protocol gerapporteerd, geen lijst van geëxcludeerde studies gegeven, geen kwaliteit van bewijs beschreven en geen gebruik gemaakt hiervan in de aanbevelingen.

Davies heeft geen details gerapporteerd over de “allocation concealment” en de blindering van de uitkomstmaat-onderzoeker is niet beschreven. Goss (2003) en Ingle (2008) hebben geen details gerapporteerd over de “allocation concealment”, blindering van patiënten, personeel en uitkomstmaat-onderzoeker en er is géén protocol geïdentificeerd. In de studie van Jackesz (2007) is de “allocation concealment” en de blindering van de uitkomstmaat-onderzoeker niet beschreven. In de studie van Mamounas (2008) is de “allocation concealment”, blindering van patiënten, personeel en uitkomstmaat-onderzoeker niet beschreven en is er géén protocol gerapporteerd. Torney (1996) heeft geen details gerapporteerd over blindering van de patiënten, zorg-personeel, over de persoon die de uitkomstmaat scoorde. Verder zijn er geen details over missing data en er is geen protocol genoemd.

Effect op totale overleving

In totaal waren in deze 2 systematische reviews 8 studies beschikbaar voor OS analyse [Petrelli 2013]. Voor patiënten met ER-positieve borstkanker (6 studies) gaf verlengde endocriene therapie na 5 jaar tamoxifen een significante verbetering in OS (OR 0,89; 95%CI: 0,80-0,99; p=0,03). In vergelijking met 5 jaar adjuvant tamoxifen gaf verlengde endocriene therapie een reductie van mortaliteit van ER-positieve borstkanker van 10%. Data betreffende klierstatus (3 studies) en menopauzale status (4 studies) waren niet significant verschillend. De meta-analyse van Al-Mubarak betreffende verlengd adjuvant tamoxifen (5 studies) liet geen significant verschil in overleving zien. De 3 studies met een grotere populatie klierpositieve (N+) patiënten (>=40%), rapporteerden individueel een voordeel van verlengde adjuvante endocriene therapie [Tormey 1996, Davies 2013, Gray 2013].

De MA.17 studie (verlengd letrozol versus geen verlengde therapie) liet voor N+ ziekte een significante verbetering in OS zien: HR 0,61; p=0,04 [Goss 2003]. De ATLAS studie [Davies 2013] liet bij een mediane follow-up van 5 jaar wel een significante verbetering in borstkanker specifieke overleving na 10 jaar zien RR 0,71 (95%CI: 0,58-0,88), maar niet tijdens de behandeling jaar 5-9 RR 0,97 (95%CI: 0,79-1,18). De borstkankerspecifieke overleving tussen 5-14 jaar was 12,2 versus 15,0% met een absoluut verschil van 2,8% in het voordeel van 10 jaar behandeling. De OS was significant verschillend met 639 doden bij 10 jaar tamoxifen en 722 bij 5 jaar tamoxifen gebruik (HR 0,87; 95%CI 0,78-0,97; p=0,01).

Effect op ziektevrije overleving.

In totaal waren in deze twee systematische reviews 8 studies beschikbaar voor recurrent free survival (RFS) analyse [Petrelli 2013]. Voor ER-positieve patiënten (6 studies) gaf verlengde endocriene therapie na 5 jaar tamoxifen een significante verbetering in RFS (OR 0,72; 95%CI: 0,56-0,92; p=0,010). In vergelijking met 5 jaar adjuvant tamoxifen gaf verlengde endocriene therapie een reductie van recidief van hormoonreceptor-positieve borstkanker van 30% [Petrelli 2013]. Betreffende de subgroep analyses was het RFS voordeel van verlengde endocriene therapie significant beter bij pN+ (OR 0,76; p<0,0001) en postmenopauzale vrouwen (OR 0,8; p<0,0001). Dit laatste komt overeen met de bevinding van de EBCTCG meta-analyse betreffende adjuvant tamoxifen welke liet zien dat de absolute winst van 5 jaar adjuvant tamoxifen het grootst was in pN+ en oudere (postmenopauzale) patiënten.

De meta-analyse van Al-Mubarak betreffende verlengd adjuvant tamoxifen (5 studies) liet geen significant verschil in RFS zien. Betreffende de subgroep analyse werd er een voordeel van verlengd tamoxifen gezien voor pN+ ziekte (OR 0,76; 95%CI: 0,63-0,92 in tegenstelling tot pN0 ziekte (OR 0,93; 95%CI: 0,76-1,14).

Effect op progressievrije overleving

Er zijn geen studies gevonden die het effect op progressievrije overleving onderzocht hebben.

Effect op kwaliteit van leven

In de MA.17 studie, waarin verlengde endocriene therapie van 5 jaar versus 10 jaar werd vergeleken, was de kwaliteit van leven gelijk in beide armen [Goss 2016].

Effect op toxiciteit

Twee gerandomiseerde studies hebben toxiciteit genoteerd, echter dit is op verschillende manieren gerapporteerd wat het poolen van beide resultaten onmogelijk maakt [Tormey 1996, Davies 2013]. Jakesz (2007) heeft geen statistisch significant verschil gevonden tussen beide groepen betreffende serieuze bijwerkingen (RR 1,42; 95%CI: 0,47-4,27) (absoluut: 5 meer per 1.000; 95%CI: 7 minder – 42 meer) [Fischer 2001]. Mamounas (2008) heeft ook geen statistisch significant verschil gevonden tussen beide groepen betreffende graad IV bijwerkingen (RR 1% vs. 1%) en graad III bijwerkingen (RR 9% vs. 6%). In de ATLAS studie wordt bij 10 jaar tamoxifen meer toxiciteit gezien dan bij 5 jaar: voor longembolie HR 1,87 (95%CI: 1,13-3,07) en tussen 5-14 jaar kwam bij 3,1% versus 1,6% endometriumcarcinoom voor met een respectievelijke mortaliteit van endometriumcarcinoom 0,4 versus 0,2% [Davies 2013]. De bijwerking ischemische hartziekte was echter minder (HR 0,76; 95%CI 0,60-0,95).

Uit de MA.17 blijkt wel dat een aromataseremmer na 5 jaar meer hot flushes (58 vs. 54%), osteoporose (8,1 vs. 6,0%) en artralgie (25 vs. 21%) geeft dan placebo. Verlengd aromataseremmer gaf meer botgerelateerde toxiciteit, inclusief meer botpijn (18 vs. 14%, fracturen (14 vs. 9%) en osteoporose 8,1 vs. 6,0%) [Goss 2016].

Lopende en recent gesloten extensie studies

Tabel 1 beschrijft 6 lopende en recent gesloten studies. De DATA studie en de LEAD studie onderzochten wat na 2-3 jaar tamoxifen de waarde is van een langere duur van een aromataseremmer (5-6 versus 3 jaar). De SALSA studie onderzoekt deze vraagstelling na 5 jaar adjuvante endocriene therapie. De MA.17-R studie onderzocht de waarde van voortzetten van letrozol versus placebo gedurende jaar 10 t/m 15, na adjuvante therapie met tamoxifen en 5 jaar letrozol in de MA.17 studie. Er was een significante reductie in recidieven (DFS HR 0,66; p=0,01) zonder dat dit tot verschil in overleving leidde (OS HR 0,97; p=ns.).

Tabel 1: Studies met verlengde endocriene therapie met een aromataseremmer