Wat is de aanbevolen strategie voor het toepassen van radiotherapie bij patiënten met ductaal carcinoma in situ (DCIS) om de kans op recidief en progressie naar invasief carcinoom te verminderen?

Subuitgangsvragen

1. Bij welke patiënten met DCIS is radiotherapie geïndiceerd om een recidief DCIS en invasief carcinoom te verminderen?
2. Wat is de aanbevolen dosis en fractioneringsschema bij patiënten met DCIS?
3. Welke patiënten met DCIS kunnen behandeld worden met partial breast irradiation (PBI)?

De onderbouwing van de module start met een analyse van de beschikbare literatuur over radiotherapie bij DCIS, aangevuld met relevante inzichten uit de praktijk. De combinatie van wetenschappelijk bewijs, praktijkervaring en expertopinie vormen de basis voor de geformuleerde aanbevelingen.

Effect van radiotherapie op lokaal recidief bij DCIS

Meerdere RCT’s hebben aangetoond dat bestraling van de gehele mamma (WBI) na borstsparende chirurgie het risico op een lokaal recidief (invasief en niet-invasief gecombineerd) significant reduceert, met een relatieve risicoreductie van ongeveer 50% (HR 0,59; 95% CI 0.41-.58)) (Goodwin, 2009). De absolute reductie in lokaal recidief is afhankelijk van het individueel uitgangsrisico en wordt mede bepaald door  patiënt-, tumor- en behandelingsgerelateerde factoren.

Meerdere klinische en pathologische variabelen zijn geïdentificeerd als risicofactor voor lokaal recidief, onder andere jonge leeftijd, graad 3, palpabele tumor als klinische presentatie, HER2 expressie, ER negativiteit en hoog risicoprofiel bij genexpressietest (Min Yi 2012, Rakovitch 2015, Solin 2013, Van Bockstal 2020).

Gerandomiseerde studies laten geen significante winst in overleving zien van radiotherapie bij patiënten, die in verband met DCIS, een borstsparende operatie hebben ondergaan. Deze is uitstekend bij DCIS (van Seijen 2021; Elshof 2016; Narod 2015). Een invasief lokaal recidief is in prospectieve studies echter wel geassocieerd met een verhoogde kans op mortaliteit (HR = 1.75, 95% CI = 1.45 to 2.96, P < .001) (Wapnir 2011) En analyse van de SEER-database toonde verschil in borstkanker-sterfte op 10 jaar (1,8% in RT groep vs 2,1 in non-RT groep) en aanwijzingen voor verschil in algehele overleving voor subgroepen met riscofactoren zoals jonge leeftijd, grootte, en graad (Sagara, 2016).

Een recente retrospectieve Nederlandse studie laat zien dat de kans op ipsilaterale invasieve borstkanker 10 jaar na de diagnose DCIS 3.1% (95% CI 2.6-3.5%) is na lumpectomie met radiotherapie, 7,1% (95% CI 5.5-9.1) na lumpectomie zonder radiotherapie en 1.6% (95% CI 1.3-2.1) na mastectomie (Alaeikhanehshir 2024).

Fractioneringsschema’s

In de RCT’s, waarin de winst van radiotherapie bij DCIS werd onderzocht, werden patiënten voornamelijk behandeld met een conventioneel fractioneringsschema van 50 Gy in 25 fracties (Correa 2010). Recentelijk werd prospectief aangetoond dat de lokale controle vergelijkbaar is voor patiënten die behandeld werden met een gehypofractioneerd schema (42.5 Gy in 16 fracties) (Chua 2022).

In de huidige klinische praktijk is een ultra-gehypofractioneerd schema van 26 Gy in 5 fracties de standaard voor PBI en het merendeel van de patiënten met WBI (standaard voor patiënten ≥ 18 jaar volgens afspraken van het landelijk platform radiotherapie mammacarcinoom) met als voordelen een verkorte behandeltijd en gereduceerde toxiciteit (Murray Brunt 2020).

Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken beschikbaar waarin dit schema werd gebruikt bij

patiënten met een puur DCIS. Het lijkt aannemelijk dat, op basis van de informatie van

hypofractioneren bij invasieve en bij gemengd DCIS-invasieve tumoren, deze data geëxtrapoleerd kunnen worden naar DCIS. Voor de actuele protocollen, zie het document werkgroep hypofractionering Landelijk platform radiotherapie mammacarcinoom (LPRM) voor NVRO-leden. Hierin staat o.a. beschreven dat in geval van een boost de voorkeur uit gaat naar een simultaneously integrated boost (SIB) met 15x2.67/3.2Gy.

Partial breast irradiation (PBI)

PBI heeft als doel het sparen van gezonde weefsels en zo het verminderen van toxiciteit, terwijl de lokale controle vergelijkbaar blijft met whole breast irradiation (WBI). Lange termijn resultaten hebben inderdaad gelijke lokale controle aangetoond voor patiënten met een laag risico op lokaal recidief. Slechts in een aantal studies naar het effect van (external beam) PBI konden patiënten met DCIS worden geïncludeerd (Whelan 2019; Vicini 2019; Meattini 2020). Het aantal patiënten met DCIS was echter beperkt en er is geen sub analyse voor deze groep uitgevoerd.

De internationale richtlijnen verschillen in aanbeveling voor patiënten met DCIS, waarbij de ASTRO-richtlijnen ruimer zijn (op basis van leeftijd en marge) dan de ESTRO-richtlijnen.

De LPRM volgt de recentere ASTRO richtlijn (Shaitelman 2024). Geschikte patiënten met DCIS zijn (indien voldaan wordt aan alle criteria): leeftijd ≥ 40 jaar, graad 1-2, grootte ≤ 2 cm. PBI kan worden overwogen indien 1 criterium: graad 3 of grootte tussen de 2 en 3 cm. PBI wordt afgeraden in geval van positieve snijranden, bekende BRCA1/2 mutatie en leeftijd ≤ 40 jaar (Shaitelman 2024).

Indicatie boost

Het risico op een lokaal recidief na borstsparende behandeling kan verder verlaagd worden door het toevoegen van een boost aan WBI (boost-no boost, Bartelink, 2015). Recentelijk is de eerste RCT naar de waarde van de boost specifiek voor DCIS gepubliceerd. In deze studie werd ook het effect van een gehypofractioneerd schema geëvalueerd. In patiënten met non-low-risk DCIS (één of meerdere risicofactoren; leeftijd ≤ 50 jaar, symptomatisch, microscopische grootte 15 mm, multifocaal, graad 2 of graad 3, centrale necrose, marge ≤ 10 mm) verbeterde de 5-jaars LR-free-rate significant van 92.7% zonder boost naar 97.1 % met boost (Chua 2022). In deze studie werd de boost van 16 Gy in fracties van 2 Gy sequentieel gegeven.
Gezien de invloed van marge status op het risico op lokaal recidief en het gegeven dat een boost het lokaal recidief risico verlaagt voor invasief mammacarcinoom, wordt bij (focaal en meer dan focaal) irradicaal DCIS een boost geadviseerd indien er geen re-excisie wordt uitgevoerd. Er zijn hiervoor geen gerandomiseerde studies voorhanden. Uit een systematic review bleek een verlaagd risico op lokaal recidief in patiënten met positieve marges en boost tov geen boost (6 studies, 811 patiënts; OR: 0.56, 95% CI: 0.36–0.87, very low level of evidence) (Nilsson, radiotherapy & oncologie 2015) Op basis van nationale consensus (LPRM 2020) is irradicaliteit (meer dan focaal irradicaal) een harde indicatie voor een boost.

Zoals bekend van studies in invasieve carcinomen gaat het geven van een boost gepaard met een verhoogde kans op toxiciteit en een sterk verminderde cosmetische uitkomst (boost-no boost, Bartelink, 2015). De winst van de boost dient bij een of meerdere risicofactoren, in samenspraak met de patiënt, afgewogen te worden tegen de kans op fibrose. In lijn met de behandeling voor invasief carcinoom kan WBI dus aangevuld worden met een boost in geval van hoog-risico DCIS.

Achterwege laten van radiotherapie

De absolute winst van radiotherapie is afhankelijk van het individuele risico op lokaal recidief en dient in een shared decision making (SDM) gesprek te worden afgewogen tegen mogelijke toxiciteit. . Hierbij kan gebruik gemaakt worden van een keuzehulp. Wanneer een recidief optreedt in een eerder bestraalde borst, was mastectomie traditioneel de standaardbehandeling. Tegenwoordig is re-irradiatie echter steeds vaker een optie, onder andere dankzij de toepassing van partial breast irradiation. In diverse (zowel gerandomiseerde als prospectieve eenarmige) studies is de mogelijkheid van excisie zonder radiotherapie onderzocht in een subgroep van “laag-risico” DCIS. De definitie van “laag-risico” DCIS wisselde tussen de studies, meestal graad 1 tot 2 laesies van beperkte omvang (<2,5 cm), radicaal verwijderd met wisselende marges (≥ 1 of ≥ 3 mm). (Solin 2015, McCormick 2015 en 2021). In de RTOG 9804 studie werden vrouwen gerandomiseerd tussen borstsparende chirurgie of borstsparende chirurgie en radiotherapie. In de chirurgie alleen arm was het 5-jaars lokale recidiefpercentage 3.5% vs 0.4% in chirurgie met radiotherapie arm. Vanwege het gebruik van endocriene therapie in internationale prospectieve studies (ongeveer 45% in de EGOG-ACRIN studie en 70% in de NRG/RTOG 9804 studie) zijn de lokaal recidief percentages niet representatief voor de Nederlandse situatie. Uit een retrospectieve Nederlandse studie op basis van Nederlandse kankerregistratie (NKR) data van vrouwen behandeld tussen 2005 en 2015 was het risico op een lokaal recidief in 10 jaar 7,1% (95% Ci 5.5-9.1) zonder radiotherapie en zonder endocriene therapie (Alaeikhanehshir 2024). Dit was 3.1% (95% CI 2.6-3.5%) voor vrouwen behandeld met radiotherapie. In Nederland is de lokale controle de afgelopen decennia verbeterd; het risico op een ipsilateraal invasief carcinoom daalde van 12.6% tussen 1989-1998 naar 5% tussen 2009-2021 voor vrouwen behandeld met alleen chirurgie. Voor vrouwen behandeld met chirurgie en radiotherapie daalde het risico van 5.7% naar 2.2% (O’Leary, 2024). Het risico op een contralateraal mammacarcinoom is hoger.

Gezien de goede lokale controle is de absolute winst voor geselecteerde patiënten beperkt. Voor patiënten met graad 1 en 2 DCIS dient het achterwege laten van radiotherapie te worden besproken met patiënt (SDM). Omdat een ipsilateraal invasief recidief na DCIS graad 3 vaker hooggradig is, is bij deze groep voorzichtigheid bij het weglaten van radiotherapie geboden.

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Radiotherapie bij DCIS heeft als voordeel dat het risico op een lokaal recidief wordt verminderd. Radiotherapie heeft geen significant effect op de overleving, maar mogelijk wel op kwaliteit van leven. Bijwerkingen van radiotherapie op korte termijn zijn vermoeidheid, huidreactie en oedeem. Op lange termijn oedeem, fibrose en (gering) verhoogd risico op secundaire maligniteiten. Daarnaast is re-irradiatie niet altijd mogelijk, dus in geval van een recidief komt de patiënt dan voor een salvage mastectomie in aanmerking. Als de patiënt niet eerder bestraald is, is een sparende therapie nog optioneel.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Patiënten met DCIS verschillen in hun voorkeuren met betrekking tot radiotherapie. Sommigen verkiezen maximale risicoreductie en accepteren bijwerkingen, terwijl anderen het risico op overbehandeling en bijwerkingen willen vermijden. Onderzoek toont aan dat sommige patiënten actieve surveillance verkiezen boven onmiddellijke behandeling. Het aantal patiënten waarbij radiotherapie achterwege gelaten wordt is de afgelopen jaren gestegen (78% voor DCIS graad I in tussen 2019-2021) (O’leary 2021). Een transparant shared decision making proces, ondersteund door keuzehulpen is essentieel om patiënten goed te informeren en hun voorkeuren mee te nemen in beslismomenten

Kosten (middelenbeslag)

In onze literatuuranalyse en aanbevelingen wegen we de kosten van mogelijke overbehandeling en de aanzienlijk hogere kosten die gepaard gaan met de behandeling van een (invasief) recidief mee. Radiotherapie voor standaard-risico patiënte is kosteneffectief. Voor laag-risico DCIS kan het achterwege laten van radiotherapie kosteneffectief zijn (Jhawar 2021, Munro 2021).

Gezondheidsgelijkheid

De aanbevelingen rondom radiotherapie beschreven in deze module hebben geen invloed op gezondheidsgelijkheid. Dit is standaardzorg die voor iedereen in dezelfde mate beschikbaar is.

Aanvaardbaarheid

Ethische aanvaardbaarheid

Radiotherapie wordt over het algemeen als aanvaardbaar beschouwd door betrokkenen. Het cluster ziet geen ethische bezwaren. De mate van aanvaardbaarheid van een afwachtend beleid is deels afhankelijk van de uitkomsten van de LORD studie. Deze studie zal meer duidelijkheid geven over de balans tussen het geaccepteerde risico op recidief en de mogelijke nadelen van behandeling met radiotherapie.

Duurzaamheid

Bij de overweging tussen een afwachtend beleid en chirurgische interventie speelt het duurzaamheidsaspect Refuse (weigeren/voorkomen van gebruik) een rol. Als de uitkomsten van met de name LORD-studie laten zien dat een afwachtend beleid oncologisch veilig is voor een geselecteerde groep van patiënten met DCIS, dan zal dat een grote impact hebben op duurzaamheid. Refuse is een van de belangrijkste pijlers hiervan, waarbij in de situatie van laaggradig DCIS zowel de operatie als de radiotherapie achterwege worden gelaten.

Haalbaarheid

Radiotherapie en het weglaten hiervan zijn beiden al standaardzorg zonder dat de follow-up hierdoor wordt veranderd. Het cluster voorziet geen belemmeringen.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Radiotherapie na borstsparende chirurgie met vrije marges verlaagt de kans op een lokaal recidief met ongeveer 50% zonder aangetoond effect op de overleving.

Traditioneel wordt de hele borst (whole breast irradiation, WBI), bestraald. Tegenwoordig komt een groot deel van de patiënten in aanmerking voor gedeeltelijke borstbestraling, waarmee gezonde weefsels minder worden belast.
Bij  patiënten met laag-risico DCIS is het absolute voordeel van radiotherapie beperkt en dient dit zorgvuldig te worden afgewogen tegen mogelijke bijwerkingen; in deze groep wordt aanbevolen om PBI of het achterwege laten van radiotherapie te bespreken. Voor hoog-risico blijft de standaard whole breast irradiation (WBI), eventueel met boost, maar ook hier is een afweging van risico’s en baten essentieel. Shared decision making speelt een centrale rol in deze besluitvorming. Lopende studies zullen meer duidelijkheid geven over de veiligheid en effectiviteit van de-escalatie van de behandeling