Alternatieven bij tijdelijke of chronische trombocytopenie

Laatst beoordeeld: 27-11-2019

Uitgangsvraag

Voor patiënten met een tijdelijke aanmaakstoornis (chemotherapie geïnduceerde trombocytopenie) of patiënten met een chronische aanmaakstoornis (beenmergziekte).

 

Deze uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

  1. Wat zijn de alternatieven voor trombocytentransfusies?
  2. Welke bijdragen hebben antifibrinolytica als additieve behandeling bij profylactische trombocytentransfusies?

Aanbeveling

Bij gebrek aan studies kunnen geen aanbevelingen worden gedaan voor alternatieven voor profylactische trombocytentransfusies bij tijdelijke of chronische aanmaakstoornis; noch voor behandelingen met tranexaminezuur.

Overwegingen

Het belang van het nagaan van alternatieven voor trombocytentransfusies wordt in de inleiding toegelicht. Uit de gepubliceerde studies en de uitgevoerde Cochrane analyses komt geen of te weinig bewijs naar voren om betrouwbare conclusies te trekken over de effectiviteit en veiligheid van alternatieven voor trombocytentransfusies. Dit geldt voor zowel tijdelijke als chronische aanmaakstoornis.

 

De lopende studies bij patiënten met een tijdelijke aanmaakstoornis zijn te klein voor belangrijke wijzigingen in de huidige bewijskracht, waarmee het huidige beleid ook na publicatie van de nieuwe data niet zal veranderen. Dit blijft een kennishiaat.

 

De komende 3 tot 5 jaar zullen naar verwachting ook resultaten bekend worden van nog lopende studies bij patiënten met een chronische aanmaakstoornis. Deze nieuwe data zullen wel meer bewijs opleveren of alternatieve voor trombocytentransfusies (i.c. TPO-mimetica) een rol gaan spelen in de behandeling en management van patiënten met een chronische aanmaakstoornis.

 

Voor wat betreft de additieve therapieën bij trombocytentransfusies ligt de nadruk uitsluitend op toepassing van antifibrinolytica. De gepubliceerde studies zijn te klein en voldoen methodologisch niet. Ook hier is het wachten op resultaten van lopende studies die binnen 3 tot 5 jaar worden verwacht.

Inleiding

Als direct alternatieven voor trombocytentransfusie kunnen worden genoemd: trombopoietine mimetica (door stimulatie van de endogene trombocyten productie); desmopressine (door verhoging van de vWF concentratie waardoor betere endotheel adhesie); rFVIIa, fibrinogeen of rFXIII (waardoor verbeterde vorming van cross-linked fibrine). Ook toekomstige behandelingen met artificiële en gemodificeerde trombocyten zoals gevriesdroogde trombocyten, hemostatische (nano)partikels of plaatjesmembraan deeltjes, waarvoor op nu nog alleen dierexperimenteel bewijs is gerapporteerd, kunnen wellicht directe alternatieven voor trombocyten transfusies gaan worden. Het product bevroren bloedplaatjes (frozen platelets), dat ontwikkeld is door het Amerikaanse leger en van oudsher wordt toegepast bij oorlogsverwondingen, lijkt nu steeds meer in de belangstelling te staan als alternatief voor trombocytentransfusie.

 

 

De noodzaak voor alternatieven voor trombocytentransfusies wordt ingegeven door het toenemend gebruik van trombocytentransfusies (2,4 miljoen eenheden in Europa (Van Hoeven, 2015) en 1,3 miljoen eenheden in de Verenigde Staten (Whitaker, 2015)), terwijl tegelijkertijd fundamentele vragen over de effectiviteit van profylactische trombocytentransfusies deels onbeantwoord blijven. RCT’s benadrukken dat het trombocytenaantal alleen een slechte voorspeller is van bloedingen en dat andere factoren moeten worden meegewogen als risicovoorspeller (Desborough, 2016).

 

Ondanks de toegenomen toepassing blijven trombocytentransfusies kostbare bloedproducten, die mede door hun korte houdbaarheid en specifieke bewaareigenschappen niet altijd en overal beschikbaar zijn. Een andere overweging is dat trombocytentransfusies gepaard gaan met soms ernstige transfusiereacties, met name bacteriële contaminatie, allergische/anafylactische reacties en koortsreacties. Alternatieven voor trombocytentransfusies kunnen in spoedsituaties sneller worden toegepast, met mogelijk betere uitkomsten ten aanzien van vermindering/voorkómen van bloedingen. Patiënten die bloedtransfusies weigeren, zoals Jehova’s getuigen, of patiënten die refractair zijn op trombocytentransfusies, zouden kunnen worden geholpen bij alternatieve behandelingen. Ten slotte, de beperkte toegang tot veilige bloedproducten in grote delen van de wereld benadrukt de noodzaak voor alternatieve behandelingen voor bloedtransfusie.

 

Beperkingen van de gestelde uitgangsvragen

De indicatie voor alternatieven wordt beperkt tot de profylactische toediening. Daardoor blijven de indicaties bij bloedingen (therapeutische indicatie) en bij ingrepen/operaties ingeval van trombocytopenie buiten beschouwing. De therapeutische setting zal in een ander deel van deze richtlijn worden beschreven.

 

Patiënten zonder trombocytopenie, maar met een (verworven) trombopathie worden evenmin in deze module meegenomen. Voor deze groep wordt verwezen naar de richtlijn antitrombotisch beleid (https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/antitrombotisch_beleid/antitrombotisch_beleid_-_korte_beschrijving.html) en naar de nieuw te reviseren richtlijn congenitale trombopathie.

 

Omdat kunstmatige trombocytensubstituten nog te experimenteel zijn en niet beschikbaar voor de Nederlandse situatie heeft de werkgroep ervoor gekozen deze alternatieven niet mee te nemen. Dit geldt ook voor het product bevroren bloedplaatjes (frozen platelets). In de toekomst is er wellicht wel plaats voor deze middelen in de richtlijn.

Conclusies

Patiënten met tijdelijke aanmaakstoornis

TPO-mimetica

-

GRADE

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om een conclusie te kunnen trekken over de effectiviteit en veiligheid van profylactische toediening van TPO-mimetica als alternatief voor trombocytentransfusies bij patiënten met trombocytopenie ten gevolge een tijdelijke aanmaakstoornis.

 

Bronnen (Desborough, 2016a)

 

Plasmatransfusies

-

GRADE

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om een conclusie te kunnen trekken over de effectiviteit en veiligheid van profylactische plasmatransfusies als alternatief voor trombocytentransfusies bij patiënten met trombocytopenie ten gevolge van een tijdelijke aanmaakstoornis

 

Bronnen (Desborough, 2016a)

 

Fibrinogeenconcentraat, recombinant activated factor VII, desmopressine

-

GRADE

Er werden geen studies van voldoende kwaliteit gevonden naar fibrinogeen concentraat, recombinant activated factor VII of desmopressine als alternatief voor profylactische trombocytentransfusies bij patiënten met trombocytopenie ten gevolge van een tijdelijke aanmaakstoornis (chemotherapie of stamceltransplantatie geïnduceerd).

 

Antifibrinolytica: TXA

-

GRADE

Er zijn onvoldoende gegevens om een conclusie te kunnen trekken over de additionele rol van TXA bij trombocytentransfusie in vergelijking met placebo op het optreden van bloedingen, aantal units trombocyten per patiënt, mortaliteit en bijwerkingen.

 

Antifibrinolytica: EACA

-

GRADE

Er zijn onvoldoende gegevens om een conclusie te kunnen trekken over het effect van EACA in vergelijking met placebo op het optreden van bloedingen, aantal units trombocyten per patiënt, mortaliteit en bijwerkingen.

 

Patiënten met chronische beenmergaandoening

TPO-mimetica

Redelijk

GRADE

Het is waarschijnlijk dat er minder trombocytentransfusies nodig zijn door behandeling met TPO-mimetica in vergelijking met placebo bij patiënten met trombocytopenie ten gevolge van een chronische aanmaakstoornis.

 

Bronnen (Desborough, 2016b)

 

TPO-mimetica

Laag of Zeer laag

GRADE

Er is onvoldoende bewijs om een conclusie te trekken over het verschil in:

  • het risico op minimaal een bloedingsepisode (bewijskracht laag);
  • het aantal patiënten met minimaal éen ernstige of levensbedreigende bloeding (bewijskracht laag);
  • geneesmiddelenreacties (bewijskracht laag);
  • mortaliteit (all cause) (bewijskracht zeer laag);
  • mortaliteit (secundair aan een bloeding) (bewijskracht zeer laag);
  • het aantal units trombocyten dat wordt getransfundeerd per patiënt (geen studieresultaten beschikbaar);
  • het aantal transfusiereacties (geen studieresultaten beschikbaar);
  • transfusie overgedragen infecties (geen studieresultaten beschikbaar);
  • optreden van trombo-embolie (geen studieresultaten beschikbaar)

 

met behandeling met TPO-mimetica in vergelijking met placebo bij patiënten met trombocytopenie ten gevolge van een chronische aanmaakstoornis.

 

Bronnen (Desborough, 2016b)

 


-

GRADE

Er werden geen studies van voldoende kwaliteit gevonden naar DDAVP, tranexaminezuur, trombocyten-arme plasmaproducten, fibrinogeen concentraat, recombinant activated factor VII, rFXIII, rIL6 of rIL11, DDAVP en tranexaminezuur bij patiënten met trombocytopenie door chronisch beenmerg falen.

Samenvatting literatuur

De P omvat twee patiëntengroepen, waarvoor beiden een separate Cochrane review beschikbaar is (Desborough, 2016a; Desborough, 2016b). Deze systematische reviews zijn als uitgangspunt voor de uitwerking van deze vraag genomen. Studies over additieven bij chronische aanmaakstoornissen zitten in de review. Over additieven bij tijdelijke aanmaakstoornissen is een losse systematische review geschreven die voor deze richtlijn is gebruikt (Estcourt, 2016). De resultaten worden per patiëntengroep beschreven.

 

Patiënten met tijdelijke aanmaakstoornis

Zoeken en selecteren

Voor de Cochrane review van Desbourough (2016a) is van 1946 tot 19 mei 2016 systematisch gezocht in de volgende databases: Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE, Embase, PubMed, CINAHL, UKBTS/SRI Transfusion Evidence Library, Web of Science, LILACS, IndMed, KoreaMed, PakMediNet (Desborough, 2016a). Ook werd gezocht in verschillende databases naar nog lopende trials.

 

In de Cochrane review worden de volgende alternatieven meegenomen:

    • kunstmatige trombocyten substituten;
    • plasmaproducten;
    • rFVIIa;
    • fibrinogeen;
    • TPO- mimetica;
    • DDAVP.

 

De antifibrinolytische middelen (tranexaminezuur (TXA) en epsilon aminocaproic zuur (EACA) worden voor patiënten met een tijdelijke aanmaakstoornis in een separate Cochrane review beschreven (Estcourt, 2016). Deze review en de resultaten worden verderop in de tekst (zie kop antifibrinolytische middelen) besproken.

 

De literatuurzoekactie leverde 3583 unieke treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: gerandomiseerd vergelijkend onderzoek bij patiënten met hematologische maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie of stamceltransplantatie. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 157 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 149 studies geëxcludeerd, en 8 studies definitief geselecteerd. Er werden 6 lopende studies benoemd die mogelijk relevant zijn, maar ten tijde van de Cochrane nog niet gepubliceerd waren:

  • EudraCT 2015-000929-37 (website bekeken september 2017: nog geen resultaten beschikbaar).
  • NCT01397149: studie is afgebroken i.v.m. te weinig inclusies.
  • NCT01656252: de studie is afgebroken op verzoek van Novartis, op basis van resultaten verkregen in een andere studie.
  • NCT01890746 (website bekeken september 2017: studie afgerond, maar geen peer reviewed publicatie gevonden).
  • Popat 2015 NCT01000051 (website bekeken september 2017: this study is ongoing, but not recruiting participants)
  • Vadhan-Raj 2010 (website bekeken september 2017: studie afgerond maar geen peer reviewed publicatie gevonden).

Geen van deze studies is bij het schrijven van deze module (oktober 2017)beschikbaar.

 

Resultaten

Acht onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse van de Cochrane review. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

 

Er werden 10 trials in acht referenties met 554 participanten geïncludeerd. Zes trials (336 participanten) includeerden alleen deelnemers met acute myeloide leukemie die intensieve chemotherapie ondergingen, twee trials (38 participanten) includeerden participanten met lymfoom die intensieve chemotherapie ondergingen en twee trials (180 participanten) onderzochten participanten met allogene stamceltransplantatie. Mannen en vrouwen zijn evenredig vertegenwoordigd in de onderzoeken. De leeftijd ligt tussen de 16 en 81 jaar. Alle onderzoeken werden uitgevoerd in hoge-inkomens landen. Acht trials rapporteren dat de leveranciers van het product de trial sponsorden, twee trials rapporteren niet of zij sponsoring ontvingen. Er werden geen studies gevonden naar fibrinogeen concentraat, recombinant geactiveerd factor VII of desmopressine.

 

Negen trials vergeleken TPO-mimetica met placebo of standaard zorg en trombocytentransfusie; zeven gebruikten pegylated recombinant human megakaryocyte growth and differentiation factor (PEG-rHuMGDF) en twee gebruikten recombinant human thrombopoietin (rhTPO). Een trial vergeleek een plasma product (trombocyten-arme plasma) met trombocytentransfusie. De doseringen in de trials varieerde van 2,5 μg/kg (Archimbaud 1999-T1; Archimbaud 1999-T2; Moskowitz 2007-T1; Schiffer 2000) tot 30 μg/kg (Geissler 2003-T2) voor PEG-rHuMGDF. Patiënten behandeld met rhTPO ontvingen 300 units/kg in een trial (Miao, 2012) en 15.000 units in een andere trial (Han, 2015). Er was heterogeniteit in de duur van behandeling (van een enkele dosis tot 28 dagen behandeling) en timing van de behandeling (van zes dagen voor start van de chemotherapie tot 11 dagen na start van chemotherapie). Van belang is te melden dat PEG-rHuMGDF inmiddels is teruggetrokken in verband met de ontdekking dat in sommige gevallen voor zowel patiënten als gezonde vrijwilligers antiplatelet antibodies ontwikkelden resulterend in een langere trombocytopenie (Li, 2001). Deze bevinding is meegenomen in het graderen van de bewijskracht en het trekken van conclusies voor deze richtlijn.

 

De auteurs van de Cochrane concluderen, dat alle studies die werden geïncludeerd een hoog risico op bias hebben, en dat een meta-analyse niet mogelijk was in zeven trials door problemen met de manier waarop de uitkomsten gerapporteerd zijn. Zo wordt dezelfde controlegroep in verschillende studies gebruikt (meta-analyse is niet mogelijk omdat deze patiënten dan meegenomen worden als individuele patiënten); en worden de patiënten die eerst in een studie worden geïncludeerd later in een andere studie geïncludeerd. Ook wordt de data van verschillende interventie-armen samen gerapporteerd of wordt de data gerapporteerd als mediaan met range.

 

TPO-mimetica

Bloedingen

Aantal patiënten met minimaal één bloedingsepisode

Drie studies (210 participanten) rapporteerden een hoger aantal participanten met minimaal één bloeding (Geissler, 2003-T1; Geissler, 2003-T2; Han, 2015). Slechts één studie rapporteerde de uitkomsten dusdanig dat deze geanalyseerd kon worden (Han, 2015). Er was geen bewijs van een verschil in het risico op bloedingen tussen patiënten behandeld met een TPO-mimetica of placebo of standaard zorg in aanvulling op een trombocytentransfusie (OR 0.40, 95% CI 0.10 tot 1.62, een studie, 120 patiënten, zeer lage bewijskracht).

 

De andere twee studies rapporteerden de data van controlegroep en interventiegroep samen. Deze rapporteerden dat 22,5% van de participanten behandeld met een TPO mimeticum in vergelijking met 50% van de patiënten die placebo of standaard zorg kregen, minimaal één bloedingsepisode kregen.

 

Aantal patiënten met minimaal één ernstige of levensbedreigende bloeding

Drie studies (209 participanten) rapporteerden het aantal patiënten met minimaal één episode van een ernstige of levensbedreigende bloeding (Geissler, 2003-T1; Geissler, 2003-T2; Han, 2015). Er is geen bewijs voor een verschil in het risico op een levensbedreigende bloeding tussen participanten die behandeld werden met TPO mimeticum in vergelijking met de controlegroep na 30 dagen (OR 1,46, 95% CI 0,06 tot 33,14, drie studies, 209 patiënten, zeer lage bewijskracht) of 90 dagen OR 1,00, 95% CI 0,06 tot 16,37 (een studie, 120 patiënten, zeer lage bewijskracht).

 

Overige uitkomstmaten ten aanzien van bloedingen

Er werden geen onderzoeken gevonden waarin het aantal dagen met bloeding per patiënt, aantal patiënten met minimaal één ernstige of levensbedreigende bloeding of tijd van randomisatie tot eerste bloedingsepisode werd gerapporteerd.

 

Mortaliteit

Vijf studies (266 participanten) rapporteerden all-cause mortaliteit. Data van vier studies kon niet worden meegenomen in de meta-analyse omdat de interventie en/of controlegroepen samen werden gerapporteerd. Er is geen bewijs voor een verschil in all-cause mortaliteit tussen patiënten behandeld met TPO-mimetica versus controle na 30 dagen (OR niet berekenbaar, een studie, 120 patiënten, zeer lage bewijskracht) of 90 dagen (OR 1,00, 95% CI 0,24 tot 4,20, een studie, 120 patiënten, zeer lage bewijskracht). Twee van de studies die niet in de meta-analyse konden worden meegenomen rapporteerden mortaliteit van 0% tot 9,3% in de gecombineerde TPO mimeticum arm en 11,8% in de gecombineerde controle arm van de studie. Twee andere trials rapporteerden een mortaliteit na 90 dagen van 13,6% in de interventiearm en 25% in de controlearm.

 

De mortaliteit secundair aan bloedingen of infecties werd in geen van de studies gerapporteerd.

 

Trombocytentransfusies

Aantal trombocyten transfusies per patiënt en aantal units per patiënt binnen 30 dagen na aanvang van de trial

Zes studies (378 participanten) rapporteerden trombocytentransfusies per patiënt. In één studie werden de resultaten zo gepresenteerd dat deze geschikt waren voor meta-analyse (Han, 2015). Er was een significante afname in behoefte aan transfusie tussen participanten die TPO-mimetica kregen in vergelijking met de controlegroep (mean difference -3 units 95% CI -5,39 tot -0,61, één studie, 120 patiënten, zeer lage bewijskracht). Trombocytentransfusies per patiënt werden gepresenteerd als medianen in vijf van de trials. De range van de medianen was 4 tot 10 trombocytentransfusies per participant die TPO-mimetica ontvingen en 4 tot 8 transfusies voor participanten die een placebo of standaard zorg kregen.

 

Adverse effects van de behandeling

Transfusiereacties: geen studie rapporteerde transfusiereacties.

 

Transfusie overgedragen infecties: geen studie rapporteerde transfusiereacties.

 

Tromboembolie: Zeven studies (498 participanten) rapporteren tromboembolische events. Twee studies rapporteren data op een manier die meta-analyse mogelijk maakt. Geen enkele patiënt in deze trials had een trombo-embolie (Han, 2015; Miao, 2012).

 

Voor de overige vijf studies kon de data niet gecombineerd worden omdat de interventie en controlearmen gecombineerd waren. De ratio trombo-embolische varieerde van 0% tot 9.1% voor participanten die TPO-mimetica kregen tot 5.9% tot 15.8% voor patiënten in de controlegroep.

 

Ontwikkeling trombocytenantistoffen: geen van de geïncludeerde trials rapporteerde transfusiereacties de ontwikkeling trombocytenantistoffen.

 

Ontwikkeling van trombocyten refractairiteit: geen trial rapporteerde de ontwikkeling van trombocyten refractairiteit.

 

Geneesmiddelen reacties binnen 30 en 90 dagen na aanvang van de studie: zes studies (385 participanten) rapporteren bijwerkingen tegen de middelen. De data van studies kon niet gecombineerd worden omdat de controlearmen en interventiearmen gecombineerd werden, een studie rapporteerde de controlearm individueel een interventiearmen gecombineerd (Miao, 2012) en in drie trials werd het aantal events onvoldoende duidelijk gerapporteerd om data-extractie mogelijk te maken. Geneesmiddel reacties werden vaker gerapporteerd bij participanten die TPO-mimetica ontvingen (1,5% tot 17,1%) dan de placebo- of standaard zorggroep (0%), maar het type reactie was niet consistent tussen de trials en geen van de trials rapporteerde hetzelfde type adverse event (met uitzondering van trombo-embolie hierboven gerapporteerd).

 

Plasmaproducten

Eén studie met 18 participanten vergelijkt een plasmaproduct met trombocytentransfusie (Higby, 1974). De patiënten kregen tweemaal per week een transfusie die gestart werd bij een trombocytengetal van minder dan 30*109/l en die werd gecontinueerd tot het getal boven de 30*109/l uit kwam en ten minste twee dagen bleef zonder transfusie. Omdat deze studie in begin jaren ’70 werd uitgevoerd zijn er zorgen over de generaliseerbaarheid van deze resultaten naar de huidige situatie: er zijn mogelijk verschillen in de kwaliteit van de trombocyten en wijzigingen in de behandeling van patiënten met hematologische maligniteiten. Het is echter onwaarschijnlijk dat een vergelijkbare trial opnieuw zal worden uitgevoerd wegens ethische bezwaren: de controle-arm stelt patiënten bloot aan een transfusieproduct dat mogelijk schadelijk is en naar verwachting geen voordelen voor de patiënt oplevert. Deze kleine studie kan niet worden beoordeeld op de gekozen uitkomstmaten: bloeding, mortaliteit, adverse effect of andere uitkomstmaten. Daarom is besloten om de resultaten van deze studie niet uitvoering in deze richtlijn te beschrijven.

 

Antifibrinolytica

Deze middelen worden beschreven in de Cochrane review van Estcourt (2016). Dit is een update van een eerdere systematische review. Studies over patiënten met een hematologische ziekte (maligne of niet maligne) en ernstige trombocytopenie door beenmergfalen (secundair aan de ziekte of door de behandeling) waarvoor trombocytentransfusies nodig waren en waarin antifibrinolitica (tranexaminezuur en epsilon aminocaproinzuur (EACA) als additief middel werden toegepast, werden geïncludeerd. Er werd gezocht tot maart 2016. De originele search (januari 2013) leverde 953 unieke hits op. De aanvullende search (maart 2016) leverde 322 mogelijk relevante hits op. Uiteindelijk werden vier afgeronde onderzoeken met in totaal 95 patiënten geïncludeerd. Tevens zijn drie studies geschikt voor inclusie, maar deze studies zijn bij het schrijven van deze richtlijn (oktober 2017) nog niet afgerond:

    • Problema, 2014.
    • Treatt, 2015.
    • A-treat, 2015.

 

Drie studies onderzoeken TXA in de reductie van bloedingen tijdens behandeling van AML (Avvisati, 1989; Fricke, 1991; Shpilberg, 1995). De resultaten van een van deze studies (8 patiënten) kunnen echter niet worden meegenomen door ernstige methodologische beperkingen van de studie (Fricke, 1991). Een studie evalueerde het effect van EACA voor bloedingen tijdens inductie chemotherapie voor acute leukemie (Gallardo, 1983)

 

TXA versus placebo

De resultaten van twee studies (68 patiënten) die TXA vergleken met placebo worden hier beschreven. De populatie verschilde per studie: APML-patiënten die inductie chemotherapie ondergingen (12 patiënten) (Avvisati, 1989) en AMLS (56 patiënten) die verschillende therapieën ondergingen (Shpilberg, 1995). In de studie van Avvisati werden naast de onderzochte interventie (of placebo) trombocytentransfusies (6 tot 8 units/m2) gegeven voor de eerste zeven dagen en additioneel voor bloedingen; en erytrocyten werden gegeven om de hemoglobineconcentratie boven 90g/l te houden. In Shpilberg werden trombocytentransfusies (4 units/m2) gegeven onafhankelijk van de waarden, maar alleen wanneer een klinisch significante bloeding optrad. Erytrocyten werden gegeven om de hemoglobinewaarde boven 90g/l (5,5 mmol/l) te houden.

 

Bloedingen

Twee studies rapporteerden bloedingen, echter op een andere manier. Shpilberg (1995) rapporteerde het gemiddelde aantal bloedingsevenementen per patiënt: tijdens inductie chemotherapie was er geen verschil in het aantal bloedingen tussen de TXA en placebo (38 patiënten, mean difference: 1,70 bloedingen (95%CI: -0,37 tot 3,77). Ook tijdens consolidatie chemotherapie werd er geen verschil gezien (18 patiënten, MD −1,50 bloedingen (95% CI −3,25 tot 0,25)). Opmerkelijk hier is dat de auteurs van het originele artikel rapporteren dat er een significant verschil gevonden werd. De auteurs van de Cochrane review geven aan dit niet te kunnen verklaren omdat niet wordt vermeld welke statistische analyses uitgevoerd werden.

 

Avvisati (1989) rapporteerde bloeding als een cumulatieve score in de eerste observatieperiode (dag 2 tot 7), tweede periode (dag 8 tot 14) en overall score. De studie meldt dat er een reductie in de overall cumulatieve bloedingsscores was in de TXA-groep (p=0,0045).

 

Mortaliteit

Geen van de studies rapporteerde all-cause mortaliteit en mortaliteit door trombo-embolie. De studie van Shpilberg (1995) (56 patiënten) rapporteerde mortaliteit secundair aan een bloeding, en stelt dat er geen fatale bloedingen waren.

 

Aantal trombocyten transfusies per patiënt en aantal units per patiënt

Geen van de studies rapporteerde het aantal trombocytentransfusies per patiënt. De studie van Shpilberg rapporteerde het aantal units per patiënt. Tijdens inductietherapie was er geen verschil in het aantal units per patiënt (38 patiënten, mean difference -1,00 units (95% CI -9,11 tot 7,11). Tijdens consolidatietherapie was er een afname in het aantal trombocytencomponenten per patiënt (18 patiënten, MD −5,60, 95% CI −9,02 tot −2,18).

 

Adverse effects

Tromboembolie: Twee studies rapporteren het optreden van een tromboembolie (68 patiënten). Er werden in geen van beide studies gevallen gerapporteerd.

 

Geneesmiddelbijwerking: Avvisatie rapporteerde de bijwerkingen van de antifibinolytica niet. Shpilberg (1995) (56 patiënten) rapporteerden dat er geen bijwerkingen werden gezien.

 

Bijwerking van de transfusie: werd in geen van de studies gerapporteerd.

 

Epsilon aminocaproic acid (EACA) versus placebo

Er was slechts één studie die EACA vergeleek met placebo (Gallardo, 1983). Dit was een abstract die een gerandomiseerde studie beschrijft bij volwassen patiënten (n=19) die remissie inductie ondergaan voor acute leukemie (AML en ALL). Alle patiënten ontvingen trombocytentransfusies bij trombocytopenie (lager dan 20*109/l). Een arm van de studie ontving EACA (100mg/kg oplaaddosis en 12 tot 24 gram de opvolgende dagen), en de andere arm niet.

 

Bloedingen

Geen van de studies rapporteerde het aantal en de ernst van bloedingsepisodes binnen 30 dagen na aanvang van de studie.

 

Mortaliteit

De studie van Gallardo rapporteerde niet de mortaliteit (all cause) of mortaliteit ten gevolge van een bloeding. De studie rapporteert dat er geen patiënten overleden ten gevolge van een trombose (18 patiënten).

 

Aantal trombocytentransfusies of units

De studie rapporteert niet het aantal transfusies of units per patiënt. De studie rapporteert wel dat het aantal transfusies per dag at risk lager was bij patiënten die EACA kregen: 1 per 13,3 dagen at risk versus 1 per 10,5 dagen at risk bij patiënten die placebo kregen. Echter de auteurs noteren dat dit niet significant was (geen p-waarde).

 

Adverse events

Er werden geen specifieke bijwerkingen van de antifibrinolytica beschreven, hoewel de auteurs rapporteren dat de bijwerkingen minimaal waren (18 patiënten). Bijwerkingen van de transfusies werden niet gerapporteerd.

 

Bewijskracht van de literatuur

De auteurs van de Cochrane review hebben de bewijskracht per uitkomstmaat gegradeerd met de GRADE-methodiek. Deze gradering werd voor deze richtlijn overgenomen. Een algemene opmerking over de bewijskracht voor de uitkomstmaten over bloedingen: de manier waarop bloedingen beoordeeld en gerapporteerd worden varieert erg tussen studies. Daarnaast worden bloedingen soms retrospectief geanalyseerd. Dit leidt tot een risico op bias omdat bloedingen gemist kunnen worden, en vooral meer ernstige bloedingen minder vaak gemist zullen worden. Ook bij prospectieve rapportage van bloedingen kan nog vertekening optreden doordat verschillende beoordelaars een bloeding anders zullen beoordelen en het moeilijk is om de beoordelaars te blinderen voor de interventie.

 

TPO-mimetica

De bewijskracht voor alle uitkomstmaten is zeer laag omdat er gedowngrade is vanwege beperkingen in de studie-opzet (niet geblindeerd) en imprecisie. Daarnaast werden er in de studies middelen gebruikt die teruggetrokken zijn. De resultaten van deze studies maken het daarom niet mogelijk een conclusie te trekken over TPO-mimetica die voor de Nederlandse praktijk beschikbaar zijn.

 

Korthoudbare Plasmaproducten

Er was een trial die PPP vergelijkt met trombocytentransfusies. Deze studie heeft een risico op bias door verschil in de baseline karakteristieken van de patiënten en onduidelijkheid over de methode van randomisatie. Verder is voor alle uitkomstmaten met twee niveaus gedowngrade naar een zeer lage bewijskracht in verband met beperkingen in de studie-opzet en imprecisie.

 

Antifibrinolytica

De bewijskracht voor alle uitkomsten is met een niveau verlaagd omdat alle studies naar antifibrinolytica methodologische beperkingen hadden. TXA versus placebo: de bewijskracht voor alle uitkomstmaten is met twee niveaus verlaagd naar zeer laag gezien imprecisie (in totaal 68 patiënten in twee studies) en heterogeniteit (andere patiëntpopulaties, verschillende therapieën). Daarnaast werd in de studie van Shpilberg (1995) trombocytentransfusies gegeven wanneer er een klinisch significante bloeding optrad (dus niet echt profylactisch).

 

EACA versus placebo: de bewijskracht voor alle uitkomstmaten is met twee niveaus verlaag gezien imprecisie (in totaal slechts 19 patiënten) en beperkingen in de studieopzet (enkel abstract beschikbaar, details over studie kwaliteit niet beschikbaar).

 

Patiënten met chronische beenmergaandoening

Voor de Cochrane review van Desborough (2016b) is van 1946 tot 27 april 2016 systematisch gezocht in de volgende databases: Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE, Embase, PubMed, CINAHL, UKBTS/SRI Transfusion Evidence Library, Web of Science, LILACS, IndMed, KoreaMed, PakMediNet (Desborough, 2016b). Ook werd gezocht in verschillende databases naar nog lopende trials. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording.

 

De literatuurzoekactie leverde 4.104 unieke treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: gerandomiseerd vergelijkend onderzoek bij patiënten van alle leeftijden met trombocytopenie door chronisch beenmergfalen. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 92 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 67 studies geëxcludeerd en 7 studies definitief geselecteerd. Er werden geen studies gevonden naar plasmaproducten, fibrinogeen concentraat, rFVIIA, rFXIII, rIL6 of rIL11.

Er werden vier lopende studies benoemd die mogelijk relevant zijn, maar ten tijde van de Cochrane nog niet gepubliceerd waren:

  • EudraCT 2010-022890-33: Eltrombopag for the treatment of thrombocytopenia due to low- and intermediate risk myelodysplastic syndromes.
  • EudraCT 2014-000174-19; fficacy and Safety of Eltrombopag in Patients with Acquired Moderate Aplastic Anemia (EMAA) who are treated with Ciclosporin A Prospective Randomized Multicenter Study.
  • NCT02099747: A Prospective Randomized Multicenter Study Comparing Horse Antithymocyte Globuline (hATG) + Cyclosporine A (CsA) With or Without Eltrombopag as Front-line Therapy for Severe Aplastic Anemia Patients.
  • NCT02158936: A Study of Eltrombopag or Placebo in Combination With Azacitidine in Subjects With International Prognostic Scoring System (IPSS) Intermediate-1, Intermediate-2 or High-risk Myelodysplastic Syndromes (MDS).

 

Ook ten tijde van het schrijven van deze richtlijn (oktober 2017) waren deze studies nog niet afgerond en/of gepubliceerd.

 

TPO-mimetica versus placebo

Er waren vijf onderzoeken met 456 participanten die TPO-mimetica vergeleken met placebo (Giagounidis, 2014; Greenberg, 2013; Kantarjian, 2010; Platzbecker, 2015; Wang, 2012). Het type TPO-mimetica (vier romiplostim trials en een eltrombopag trial), dosering en duur van toediening varieerde tussen trials.

 

Aantal patiënten met minimaal een bloedingsepisode

Vier onderzoeken (206 patiënten) rapporteren de uitkomstmaat aantal patiënten met minimaal een bloedingsepisode (Greenberg, 2013; Kantarjian, 2010; Platzbecker, 2015; Wang, 2012). De resultaten van de studies naar romiplostim en eltrombopag zijn hier samen genomen. Er was onvoldoende bewijs om een verschil in het risico op een bloedingsepisode te detecteren tussen patiënten die behandeld werden met TPO-mimetica en placebo (RR 0,86, %-BI 0,56 tot 1,31, I2 = 0%, vier studies, 206 patiënten, lage bewijskracht).

 

Aantal patiënten met minimaal een ernstige of levensbedreigende bloeding

Een studie (40 patiënten) rapporteerde het aantal patiënten met minimaal een ernstige of levensbedreigende bloeding (Kantajian, 2010). Er was onvoldoende bewijs om een verschil in het risico op een ernstige of levensbedreigende bloeding te detecteren tussen patiënten die behandeld werden met TPO-mimetica en placebo (RR 0,31, 95% CI 0,04 tot 2,26, een studie, 40 patiënten, lage bewijskracht).

 

Overige uitkomstmaten ten aanzien van bloedingen

Aantal dagen met een bloeding per patiënt werd in geen van de studies gerapporteerd.

 

Mortaliteit (all-cause)

Vijf studies (456 patiënten) rapporteerden de mortaliteit (all cause) (Giagounidis, 2014; Greenberg, 2013; Kantarjian, 2010; Platzbecker, 2015; Wang, 2012). Er was onvoldoende bewijs om een verschil in mortaliteit te detecteren tussen patiënten die behandeld werden met TPO-mimetica en placebo (RR 0,74; 95% CI 0,52 to 1,05, I2 = 0%, vijf studies, 456 patiënten, zeer lage bewijskracht).

 

Mortaliteit (door bloeding)

Vijf studies (456 patiënten) rapporteerden de mortaliteit door een bloeding (Giagounidis, 2014; Greenberg, 2013; Kantarjian, 2010; Platzbecker, 2015; Wang, 2012). Er was geen bewijs voor een verschil in mortaliteit door bloeding tussen patiënten die behandeld werden met TPO-mimetica en placebo (RR 0,44, 95% CI 0,07 to 2,69, I2=38%, vijf studies, 457 patiënten).

 

Aantal patiënten die een trombocytentransfusie nodig hadden

Vier studies (206 patiënten) rapporteerden het aantal patiënten die een trombocytentransfusie nodig hadden (Greenberg, 2013; Kantarjian, 2010; Platzbecker, 2015; Wang, 2012). Er was een significante reductie in het aantal transfusies voor patiënten die behandeld werden met TPO-mimetica in vergelijking met placebo (RR 0,76, 95% CI 0,61 to 0,95, I2=0, vier studies, 206 patiënten, redelijke bewijskracht).

 

Aantal units trombocyten getransfundeerd per patiënt

Vijf studies (456 patiënten) rapporteerden het aantal units trombocyten getransfundeerd per patiënt (Giagounidis, 2014; Greenberg, 2013; Kantarjian, 2010; Platzbecker, 2015; Wang, 2012). Er waren echter te weinig gegevens beschikbaar om deze data te gebruiken voor meta-analyse, zie tabel 1 (overgenomen uit Desborough, 2016b).

 

Tabel 1 Trombocytentransfusies per patiënt*

Studie

Inclusion criteria (platelet count)

Duration of follow-up

Platelet transfusions per participant (mean)

 

 

 

Placebo

Romiplostim (500µg)

Romiplostim (750µg)

eltrombopag

Kantarjian 2010

Any

16 weeks

6.08

8.08

2.43

-

Wang 2012

Any

16 weeks

3.92

0.21

6.23

-

Giagounidis 2014

< 20*109/L or ≥ 20 and bleeding

26 weeks

15.6

-

11.1

-

Greenberg 2013

Any

16 tot 20 weeks

5.8

-

3.1

-

Platzbecker 2015

< 30*109/L or transfusion dependent

26 weeks

28.8

-

-

37.8

*Resultaten zijn gerapporteerd als gemiddeld aantal trombocytentransfusies per patiënt. Standaarddeviaties werden niet in elke studie gerapporteerd.

 

Gemiddeld aantal transfusie episodes per patiënt

Geen trial rapporteerde deze uitkomstmaat.

 

Adverse events

Transfusiereacties: Een studie rapporteerde transfusiereacties (Platzbecker, 2015). Er werd in de studie een transfusiereactie gerapporteerd. Er was geen bewijs voor een verschil in de incidentie van transfusiereacties tussen patiënten die eltrombopag of placebo kregen (Peto odds ratio (pOR) 0,06; 95%CI 0,00 to 3,44, een studie, 98 patiënten, zeer lage bewijskracht).

 

Transfusie overgedragen infecties: deze uitkomstmaat werd in geen van de trials gerapporteerd.

 

Trombo-embolie: vijf studies (456 patiënten) rapporteren het optreden van trombo-embolieën (Giagounidis, 2014; Greenberg, 2013; Kantarjian, 2010; Platzbecker, 2015; Wang, 2012). Er was geen bewijs voor een verschil in het optreden van trombo-embolieën met TPO-mimetica in vergelijking met placebo (RR 1,41; 95% CI 0,39 to 5,01, I2=0%, vijf studies, 456 patiënten, zeer lage bewijskracht).

 

Ontwikkeling trombocytenantistoffen: deze uitkomstmaat werd in geen van de studies gerapporteerd.

 

Ontwikkeling van trombocyten refractairiteit: deze uitkomstmaat werd in geen van de studies gerapporteerd.

 

Geneesmiddelen reacties binnen 30 en 90 dagen na aanvang van de trial: Vijf studies (455 patiënten) rapporteerden drug reactions (Giagounidis, 2014; Greenberg, 2013; Kantarjian, 2010; Platzbecker, 2015; Wang, 2012). Er was geen bewijs voor een verschil in geneesmiddelreacties tussen TPO-mimetica en placebo (RR 1,12; 95%-CI 0,83 to 1,51, vijf studies, 455 patiënten, lage bewijskracht).

 

DDAVP versus placebo

Een studie met acht participanten vergeleek DDAVP met placebo (Mannuci, 1986). De enige uitkomstmaat die in deze trial werd gerapporteerd was duur van de bloedingstijd. Dit is een test die de bloedingsneiging inschat en wordt gedaan door een kleine snede in de onderarm van de participant te maken en te meten hoe lang het duurt voor de bloeding stopt. Deze test wordt niet meer gebruikt en wordt niet beschouwd als een betrouwbare test om het bloedingsrisico te meten. Er werden geen klinische uitkomsten gerapporteerd in deze studie en daarmee zijn de resultaten niet bruikbaar.

 

Tranexaminezuur versus placebo

Er werden geen studies naar tranexaminezuur geïncludeerd in de analyses omdat er significante methodologische beperkingen waren: de uitkomstmaat bloedingen was niet hetzelfde gedefinieerd in de interventie en controlegroep; voor slechts drie van de acht participanten was complete data beschikbaar, er is een hoog risico op rapportagebias en een van de acht patienten wordt beschreven in de trial terwijl deze aan de exclusiecriteria voldeet (Fricke, 1991).

 

Korthoudbare Plasmaproducten, fibrinogeen concentraat, rFVIIA, rFXIII, rIL6 of rIL11.

Er werden geen studies gevonden naar deze middelen.

 

De bewijskracht is overgenomen uit de Cochrane review. Daar beschrijven ze dat de bewijskracht voor alle uitkomstmaten een punt is verlaagd gezien er bij alle studies een verhoogd risico op bias is in verband met belangen van de auteurs (deelname advisory board en ontvangen van honoraria van farmaceut; farmaceut sponsorde de studie; auteur ontving sponsoring, was consultant, werknemer en/of bezit aandelen van de farmaceut). Verder werd de bewijskracht voor alle uitkomstmaten behalve aantal trombocytentransfusies, verlaagd in verband met imprecisie (underpowered). Voor mortaliteit, transfusiereacties en trombo-embolie werd wegens ernstige imprecisie met twee niveaus verlaagd.

Zoeken en selecteren

Deze uitgangsvraag is uitgewerkt in de volgende systematische vraag:

Voor patiënten met een tijdelijke aanmaakstoornis (chemotherapie geïnduceerde trombocytopenie) of patiënten met een chronische aanmaakstoornis (beenmergziekte):

  • Wat zijn de alternatieven voor trombocytentransfusies?
  • Welke bijdragen hebben antifibrinolytica als additieve behandeling bij profylactische trombocytentransfusies?

 

P1: patiënten met trombocytopenie door een tijdelijke aanmaakstoornis (chemotherapie geïnduceerde) of

P2: door chronische aanmaakstoornis;

I: alternatief of additief;

C: placebo of profylactische trombocytentransfusie;

O: bloedingen.

  • Aantal en ernst van bloedingsepisodes binnen 30 dagen na aanvang van de studie:
    • aantal patiënten met minimaal een bloeding WHO-graad 2 of groter;
    • totaal aantal dagen met bloeding per patiënt;
    • aantal patiënten met minimaal een ernstige of levensbedreigende bloeding (WHO-graad 3 en 4);
    • tijd van randomisatie tot eerste bloedingsepisode.
  • Mortaliteit (all-causes, secundair aan bloeding of infectie) binnen 30 en 90 dagen na aanvang studie
  • Aantal trombocyten transfusies per patiënt en aantal units per patiënt binnen 30 dagen na aanvang van de studie
  • Ongewenste neveneffecten van de behandeling (transfusiereacties, transfusie overgedragen infecties, trombo-embolie, ontwikkeling trombocytenantistoffen, ontstaan van refractairiteit binnen 30 en 90 dagen na aanvang van de studie.

 

De werkgroep achtte bloedingen voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en alle overige benoemde uitkomstmaten voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten. De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Referenties

  1. Desborough M, Estcourt LJ, Doree C, et al. Alternatives, and adjuncts, to prophylactic platelet transfusion for people with haematological malignancies undergoing intensive chemotherapy or stem cell transplantation. Cochrane Database Syst Rev. 2016a;22;(8):CD010982.
  2. Desborough M, Hadjinicolaou AV, Chaimani A, et al. Alternative agents to prophylactic platelet transfusion for preventing bleeding in people with thrombocytopenia due to chronic bone marrow failure: a meta-analysis and systematic review. Cochrane Database Syst Rev. 2016b;31;10:CD012055. Review. PubMed PMID: 27797129.
  3. Estcourt LJ, Desborough M, Brunskill SJ, et al. Antifibrinolytics (lysine analogues) for the prevention of bleeding in people with haematological disorders. Cochrane Database Syst Rev. 2016.
  4. Van Hoeven LR, Janssen MP, Rautmann G. The collection, testing and use of blood and blood components in Europe, 2012 report. European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare of the Council of Europe (EDQM), Strasbourg, France. https://www.edqm.eu/sites/default/files/the_collection_testing_and_use_of_blood_and_blood_components_in_europe 2012_report.pdf. 2015.
  5. Whitaker BI, Rajbhandary S, Harris A. The 2013 AABB Blood Collection, Utilization, and Patient Blood Management Survey Report. American Association of Blood Banks. Available at: http://www.aabb.org/research/hemovigilance/bloodsurvey/Pages/default.aspx. 2015.
  6. Desborough MJ, Smethurst PA, Estcourt LJ, et al. Alternatives to allogeneic platelet transfusion. Br J Haematol. 2016;175(3):381-392. doi:10.1111/bjh.14338. Epub 2016 Sep 21. Review.
  7. Li J, Yang C, Xia Y, et al. Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin. Blood. 2001; 98(12):3241–8. (PubMed: 11719360).

Evidence tabellen

Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Desborough, 2016a

 

individual study characteristics deduced from Desborough

SR and meta-analysis of RCTs

 

Literature search up to 19 may 2016

 

A: Archimbaud 1999-T1

B: Archimbaud 1999-T2

C: Geissler 2003-T1

D: Geissler 2003-T2

E: Han 2015

F: Higby 1974

G: Miao 2012

H: Moskowitz 2007-T1

I: Moskowitz 2007-T2

J: Schiffer 2000

 

Study design: RCT

 

Setting and Country:

A: NR

B: NR

C: Europe and Australia

D: Europe and Austalia

E: China

F: USA

G: China

H: USA

I: USA

J: USA

 

 

Source of funding:

NR

 

Inclusion criteria SR: RCT, haematological malignancies undergoing intensive chemotherapy or stem cell transplantation.

 

Exclusion criteria SR: antifibrinolytic drugs

 

10 studies included

 

Important patient characteristics at baseline:

Number of patients; characteristics important to the research question and/or for statistical adjustment (confounding in cohort studies); for example, age, sex, bmi, ...

 

Patients:

A: AML

B: AML

C: AML receiving consolidation therapy

D: AML receiving consolidation therapy

E: haematological malignancy

F: AML

G: Malignant blood cell disorder

H: Diagnosis of follicular lymphoma, grade III, DLBCL, transformed DLBCL, anaplastic large cell lymphoma, mantle cell lymphoma and peripheral T cell

I: grade III follicular lymphoma, DLBCL, transformed DLBCL, anaplastic large cell lymphoma, mantle cell lymphoma, peripheral T cell

J: AML

 

N:

A: 70

B: 38

C: 46

D: 44

E: 120

F: 21

G: 120
H: 22

I: 19

J: 60

 

 

Groups comparable at baseline?

TPO-mimetics:

A: PEG-rHuMGDF 2.5 μg/kg/day from 24 hours after the last dose of chemotherapy until a transfusion-independent platelet count ≥ 50*109/L. N = 24Intervention arm 2:PEG-rHuMGDF 5 μg/kg/day from 24 hours after the last dose of chemotherapy until a transfusion-independent platelet count ≥ 50*109/L. N = 24

B: Intervention arm 1:PEG-rHuMGDF 2.5 μg/kg/day as a single dose administered on day 7. N = 12Intervention arm 2:PEG-rHuMGDF 2.5 μg/kg/day for 7 days (day 8 to day 14). N = 14

C: PEG-rHuMGDF 30 μg/kg as a single dose on day -6. N =37

D: PEG-rHuMGDF 30 μg/kg, 13 doses from day -6 to day +6. N = 35

E: rhTPO 15,000 units daily, from day +1 until platelet count > 20*109/L for 7 days or 60 days. N = 60

G: Intervention arm 1:rhTPO 300 units/kg/day (Sansei Shengyang Pharmaceutical company product) from day +1 until platelet count of 50*109/L or platelet count > 20*109/L for 7 days. N = 23Intervention arm 2:rhTPO 300 units/kg/day from day +4 until platelet count of 50*109/L or platelet count > 20*109/L for 7 days. N = 20Intervention arm 2:rhTPO 300 units/kg/day from day +7 until platelet count of 50*109/L or platelet count > 20*109/L for 7 days. N = 24

H: Intervention arm 1:PEG-rHuMGDF 2.5 μg/kg/day on days 4 to 10 postchemotherapy. N = 8Intervention arm 2:PEG-rHuMGDF 5 μg/kg/day on days 4 to 10 postchemotherapy. N = 8

I: PEG-rHuMGDF 5 μg/kg/day on days 4-10 postchemotherapy. N =9

J:Intervention arm 1:PEG-rHuMGDF 2.5 μg/kg/day starting on day after last dose of chemotherapy and continuing until platelet count 50*109/L or 28 days (whichever came first). N = 19Intervention arm 2:PEG-rHuMGDF 5 μg/kg/day starting on day after last dose of chemotherapy and continuing until platelet count 50*109/L or 28 days (whichever came first). N = 19

 

Platelet-poor plasma

 

F: PPP, of equal volume to the platelets in the comparator arm, twice weekly. N = 9

 

A: placebo

B: placebo

C: placebo

D: placebo

E: placebo

G: Standard care. N = 22

H: Placebo

I: Placebo

J: placebo

 

 

F: 3 units of platelets per m2 body surface area (equivalent to 3 x 1011 platelets per m2) twice weekly. N = 9

 

End-point of follow-up:

 

A: NR

B: NR

C: 28 days after the last dose of chemotherapy

D: 28 days after the last dose of chemotherapy

E: 60 days after the last dose of chemotherapy

F: NR

G: NR

H: NR

I: NR

J: 35 days after last dose of chemotherapy

 

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

A: -

B: -

C: 1

D: 2

E: -

F: 3 participants were re-randomised after initial allocation from the PPP (intervention) arm to the platelet transfusion (comparator) arm. These participants were included in the PPP analysis but were excluded from the platelet transfusion arm analysis.

G: 31

H: 2

I: 1

J: 3

TPO mimetics

Risk of Bleeding

1 trial, 120 pts

OR 0.40, 95% CI 0.10 to 1.62

 

At least one bleeding episode

2 trials, 90 pts

22.5% versus 50%.

 

Number of participants with at least one episode of severe or life-threatening bleeding:

Three trials, 209 participants

After 30 days: OR 1.46, 95% CI 0.06 to 33.14

After 90 days: OR 1.00, 95% CI 0.06 to 16.37

 

All-cause mortality

30 days: OR not estimable as no deaths, one trial, 120 participants

90 days: R 1.00, 95% CI 0.24 to 4.20, one trial, 120 participants

 

Two additional trials reported all-cause mortality at 30 days that could not be included in meta-analysis with all-cause mortality of 0% to 9.3% in the combined TPO mimetic arms and 11.8% in the combined control arms (Archimbaud 1999-T1; Archimbaud 1999-T2). Two further trials reported all-cause mortality at 90 days in a manner that could not be used for meta-analysis with an all-cause mortality of 13.6% in the combined intervention arms and 25% in the combined control arms (Moskowitz 2007-T1; Moskowitz 2007-T2).

 

Number of platelet transfusions per participant

mean difference -3 units, 95% CI -5.39 to -0.61, one trial, 120 participants

 

Data could not be combined in the remaining five trials, as in four trials, the control arms had been combined and data were presented as medians

 

Thromboembolism

Rates of thromboembolism ranged from 0% to 9.1% for participants treated with TPO mimetics to 5.9% to 15.8% for participants treated with control.

 

Drug reactions

Drug reactions were reported more commonly among participants receiving TPO mimetics (1.5% to 17.1%) than placebo (0%), but the types of adverse events were not consistent between trials with no two trials reporting the same types of adverse event (with the exception of thromboembolism as reported above).

 

Platelet poor plasma

Number of participants with at least one bleeding episode

OR 16.00, 95% CI 1.32 to 194.62, one trial, 18 participants

 

Number of participants with at least one episode of severe or life-threatening bleeding

OR 4.00, 95% CI 0.56 to 28.40, one trial, 18 participants

 

Mortality secondary to bleeding

OR 0.30, 95% CI 0.01 to 8.35, one trial, 18 participants

 

No trials assessed artificial platelet substitutes, fibrinogen concentrate, recombinant activated factor VII or desmopressin

 

Many outcome measures were not reported on in the studies.

Estcourt, 2016

 

individual study characteristics deduced from Estcourt

 

SR and meta-analysis of RCTs

 

Literature search up to march 2016

 

A: Avvisati, 1989

B: Fricke, 1991

C: Shpilberg, 1995

D: Gallardo, 1983

 

Study design: RCT

A: parallel RCT

B: cross-over RCT

C: parallel RCT

D: parallel RCT

 

Setting and Country:

A: Italy and the Netherlands

B: USA

C: Israel

D: USA

 

Source of funding:

(commercial / non-commercial / industrial co-authorship)

 

Inclusion criteria SR: RCT, people of any haematological disorder (malignant or non-malignant) who were severely thrombocytopenic due to bone marrow failure (secondary to the disease or to its treatment) and required platelet transfusions

 

Exclusion criteria SR: immune thrombocytopenic purpura (ITP)

 

4 studies included

 

Important patient characteristics at baseline:

 

 

N

A: 14

B: 8

C: 38

D: 19

 

Sex:

A: % Male

B:

C:

D:

 

Groups comparable at baseline?

Describe intervention:

 

A: TXA

B: TXA

C: TXA

D: EACA therapy

 

Describe control:

 

A: placebo

B: placebo

C: placebo

D: no EACA therapy

 

End-point of follow-up:

 

A: for 14 days from start of antileukaemic treatment

B: not reported

C: not reported

D: not reported

 

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

A:

B:

C:

D:

 

TXA versus placebo

(many outcome measures not reported on in the selected studies)

 

Bleeding

Different definitions in studies:

Number of bleeding events per participant.

During induction therapy:

38 participants, mean difference (MD) 1.70 bleeding events, 95% confidence interval (CI) −0.37 to 3.77

During consolidation chemotherapy: 18 participants; MD −1.50 bleeding events (95% CI −3.25 to 0.25)

 

Bleeding as a cumulative score in the first observation period “there was a reduction in the overall cumulative haemorrhagic scores in the TXA study arm (P = 0.0045)”.

 

Mortality

Secondary to bleeding

0 of 56 pts

 

Adverse events of antifibrinolytic agents

0 of 56 pts

 

EACA versus no EACA

Bleeding

bleeding as the proportion of days at risk of bleeding (defined as where the platelet count was < 20*109/L):

capilary bleeding:

31% versus 50% (p-value not reported)

 

Major bleeding (defined as nose bleeding requiring posterior packing, gross GI or GU bleeding and bleeds within the central nervous system (CNS):

15 versus 19% (p-value not reported)

 

Mortality (secondary to thromboembolism):

0 of 18

Number of platelet transfusions or number of platelet components: Neither study reported the number of platelet transfusions per participant.

 

Number of red cell transfusions or number of red cell components: Neither study reported the number of red cell transfusions per participant.

Chronic bone marrow failure

Desborough, 2016b

 

individual study characteristics deduced from Desborough

 

SR and meta-analysis of RCTs

 

Literature search up to may 2016

A: Fricke 1991

B: Giagounidis 2014

C: Greenberg 2013

D: Kantarjian 2010

E: Mannucci 1986

F: Platzbecker 2015

G: Wang 2012

 

Study design: RCT

Parallelgroup two-arm trials: Giagounidis 2014; Greenberg 2013; Platzbecker 2015

 

Parallel group threearm trials: Kantarjian 2010; Wang 201

 

Cross-over trials Fricke 1991; Mannucci 1986.

 

Setting and Country:

A: USA

B: Australia, Canada, France, Germany, Italy, Poland, UK and the USA

C: USA

D: USA

E: Italy and Spain

F: Brazil, Denmark, France, Germany, Hong Kong, Italy, South Korea, Taiwan, UK and the USA

G: USA

 

Source of funding:

(commercial / non-commercial / industrial co-authorship)

 

Inclusion criteria SR: with thrombocytopenia due to chronic bone marrow failure who were allocated to either an alternative to platelet transfusion We excluded people undergoing intensive chemotherapy or stem cell transfusion.

 

Exclusion criteria SR:

 

7 studies included:

 

Important patient characteristics at baseline:

Type of patients

A: aplastic anaemia and MDS

B: MDS

C: MDS

D: MDS

E: aplastic anaemia and familial trombocytopenia

F: MDS and AML if no intensive treatment was planned

G: MDS

 

Treatment

 

A: unclear

B: no chemotherapy

C: low-dose chemotherapy decitabine

D: low-dose chemotherapy: azacitidine

E: unclear

F: no chemotherapy

G: low-dose chemotherapy lenalidomide

 

N

A: 8

B: 250

C: 29

D: 40

E: 53 (8 with chronic bone marrow failure)

F: 98

G: 39

 

Groups comparable at baseline? yes

Describe intervention:

 

TPO-mimetic

B: romiplostim (weekly subcutaneous 750 μg)

C: romiplostim (weekly subcutaneous 750 μg)

D: romiplostim

F: eltrombopag (oral 50 mg daily which was increased every two weeks based on the patients’ platelet and peripheral bone marrow blast counts)

G: romiplostim

 

DDVAP

E: desmopressin

 

Tranexamic acid

A: tranexaminic acid

 

No randomised trial of artificial platelet substitutes, platelet-poor plasma, fibrinogen concentrate, rFVIIa, rFXIII, rIL6 or rIL11 was identified.

Describe control:

 

A: placebo

B: Placebo

C: placebo

D: placebo

E: placebo

F: placebo

G: placebo

 

End-point of follow-up:

A: up to 2 years

B: up to 5 years

C: 16 weeks

D: 16 weeks

E: 4 hours

F: 12 months

G: 16 weeks

 

 

For how many participants were no complete outcome data available?

-

 

Outcome measure-1

RR (95%-CI)

TPO-mimetic

The number of participants with at least one bleeding episode

0.86 (0.56 to 1.31), I2 = 0%, four trials, 206 participants, low-quality evidence

 

The number of participants with at least one episode of severe or life-threatening bleeding

0.31 (0.04 to 2.26), one trial, 40 participants, low-quality evidence

 

Number of days of bleeding per participant: not reported in trials

 

All-cause mortality

0.74 (0.52 to 1.05), I2 = 0%, five trials, 456 participants, very low-quality evidence

 

Mortality due to bleeding

RR 0.44, 95% CI 0.07 to 2.69, I2 = 38%, five trials, 457 participants

 

Proportion of participants requiring a platelet transfusion

RR 0.76, 95% CI 0.61 to 0.95, I2 = 0, four trials, 206 participants, moderate-quality evidence

 

Transfusion reactions

0.79 (0.61, 1.02), one trial, 98 participants

 

Tromboembolism

1.41 (0.39 to 5.01), 5 trials, 456 participants, very low-quality evidence

 

Drug reactions

1.12 (0.83 to 1.51), 5 trials, 455 participants, very low-qualty evidence

 

Number of red cel transfusions per patients

Participants treated with eltrombopag received mean 4. 8 units red blood cells whereas those treated with placebo received mean 6.3 units over 6 months

 

Facultative:

 

Brief description of author’s conclusion

 

Risk of bias assessment of individual studies: see original article.

 

Level of evidence: GRADE (per comparison and outcome measure) including reasons for down/upgrading

 

Sensitivity analyses (excluding small studies; excluding studies with short follow-up; excluding low quality studies; relevant subgroup-analyses); mention only analyses which are of potential importance to the research question

 

Heterogeneity: clinical and statistical heterogeneity; explained versus unexplained (subgroupanalysis)

 

 

artificial platelet substitutes, platelet-poor plasma, fibrinogen concentrate, recombinant activated factor VII (rFVIIa), desmopressin (DDAVP), recombinant factor XIII (rFXIII), recombinant interleukin (rIL)6 or rIL11, or thrombopoietin (TPO) mimetics) or a comparator (placebo, standard of care or platelet transfusion).

 

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies

Based on AMSTAR checklist (Shea, 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

Study

 

 

 

 

 

 

 

First author, year

Appropriate and clearly focused question?1

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?2

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?3

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?4

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5

 

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?6

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7

 

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?8

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?9

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Desborough, 2016a

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Desborourgh, 2016b

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Estcourt, 2016

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

 

Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined.

  1. Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched.
  2. Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons.
  3. Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported.
  4. Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCT’s).
  5. Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table et cetera).
  6. Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (dat is Chi-square, I2)?
  7. An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (dat is Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score no. Score yes if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
  8. Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a yes, source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 27-11-2019

Laatst geautoriseerd : 27-11-2019

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn wordt een deel van de werkgroep in stand gehouden. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het afronden van de richtlijn zal de werkgroep per module een inschatting maken over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Internisten Vereniging (NIV), Nederlandse Vereniging van Anesthesiologie (NVA) en Nederlandse Vereniging van Klinische Chemie (NVKC) zijn regiehouders van deze richtlijn(module) en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn(module). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde en Nederlandse Veren

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Intensive Care
  • Stichting zeldzame bloedziekten

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

De transfusierichtlijn geeft ten eerste antwoorden op grote uitgangsvragen over wie, wanneer, hoe, hoeveel en met welke producten getransfundeerd wordt en wat daarvan volgens wetenschappelijk onderzoek aan voordelig/nadelig resultaat verwacht mag worden. Na het bepalen van de wetenschappelijke waarde van dit onderzoek, worden uiteindelijk aanbevelingen opgesteld, gebaseerd op de conclusies van het wetenschappelijke onderzoek en na het beschouwen van een additionele context van bijvoorbeeld kosten- ethische, maatschappelijke of wettelijke overwegingen. Deze aanbevelingen zijn bedoeld om verantwoord en wenselijk handelen voor leden van de beroepsgroep te definieren in de voorkomende dagelijkse klinische praktijk. Echter, er kan beargumenteerd altijd afgeweken worden van de algemene aanbevelingen en gekozen worden voor een meer op de individuele patient afgestemde ondersteuning.

 

Doelgroep

Naast de genoemde beoogde gebruikers van de richtlijn is de richtlijn ook bedoeld en van waarde voor de collega’s van de nationale bloedvoorzieningsorganisatie Sanquin.

Samenstelling werkgroep

Voor de herziening van de richtlijn zijn er in 2016 zes multidisciplinaire werkgroepen ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij patiënten die een bloedtransfusie nodig hebben. Een stuurgroep, bestaande uit de voorzitters van de deelprojecten, coördineerde de werkgroepen.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep Laboratoriumaspecten

  • Dr. J (Jennita) Slomp, laboratoriumspecialist klinische chemie en hematologie, voorzitter, NVKC
  • Dr. C. (Claudia) Folman, manager laboratorium erytrocytenserologie, NVKC
  • Prof. dr. M (Masja) de Haas, clustermanager immunohematologie diagnostiek, NVKC
  • G.H. (Judith) Lie, hemovigilantiefunctionaris, weefselvigilantiecoördinator, NVML
  • Dr. H. (Henk) Russcher, Laboratoriumspecialist Klinische Chemie en Hematologie, NVKC
  • Dr. M.R. (Martin) Schipperus, internist-hematoloog, NIV
  • N. (Nel) Som, senior hoofdanaliste bloedtransfusiedienst, NVML
  • Dr. K.M.K. (Karen) de Vooght, laboratoriumsepcialist klinische chemie en transfusie, NVKC
  • Dr. H. (Harry) de Wit, Laboratoriumspecialist Klinische Chemie en Hematologie, NVKC

 

Werkgroep Anemie

  • Prof. dr. J.J. (Jaap Jan) Zwaginga, internist-hematoloog/ transfusiespecialist/ hoogleraar transfusiegeneeskunde, voorzitter, NIV
  • Drs. K.A. (Klasien) Bergman, kinderarts-neonatologie, NVK
  • dr. J.M. (Jurriën) ten Berg, Cardioloog, NVVC
  • Dr. B.J. (Bart) Biemond, internist-hematoloog, NIV
  • Dr. P.A.W. (Peter) te Boekhorst, internist-hematoloog/ transfusiespecialist, NIV
  • Prof. dr. C.J. (Karin) Fijn van Draat, hoogleraar kinderhematologie/ senior onderzoeker Sanquin research, NVK
  • Dr. A.J. (Adriaan) van Gammeren, laboratoriumspecialist klinische chemie en hematologie, NVKC
  • Dr. N.P. (Nicole) Juffermans, Intensivist, NVIC
  • Dr. A.W.M.M. (Ankie) Koopman-van Gemert, anesthesioloog, NVA
  • Dr. L.E.M. (Liesbeth) Oosten, internist-hematoloog, NIV

 

Werkgroep Trombocytentransfusies

  • Dr. E.A.M. (Erik) Beckers, internist-hematoloog/ transfusiespecialist, hematoloog, voorzitter, NIV
  • Dr. M. (Michiel) Coppens, internist-vasculaire geneeskunde, NIV
  • Dr. A.J.G. (Gerard) Jansen, internist-hematoloog, NIV
  • Dr. J.L.H. (Jean-Louis) Kerkhoffs, internist-hematoloog, NIV
  • Dr. E. (Enrico) Lopriore, sectiehoofd neonatologie, NVK
  • Dr. C. (Heleen) van Ommen, kinderarts hematoloog, NVK
  • Dr. E.C.M. (Lizzy) van Pampus, internist-hematoloog-transfusiespecialist, NIV
  • Dr. R.E.G. (Roger) Schutgens, internist-hematoloog, NIV
  • Dr. J.W.P.H (Hans) Soons, laboratoriumspecialist klinische chemie, NVKC
  • Dr. A.P.J. (Alexander) Vlaar, internist-intensivist, NVIC

 

Werkgroep Bloedingen en bloedbesparende technieken

  • Dr. A. (Ankie) Koopman – van Gemert, anesthesioloog, voorzitter, NVA
  • Dr. J.J. (Hans) Duvekot, gynaecoloog-perinatoloog, NVOG
  • Dr. L.M.G. (Leo) Geeraedts, traumachirurg, NVvH
  • Dr. ir. Y.M.C. (Yvonne) Henskens, laboratoriumspecialist klinische chemie en hematologie, NVKC
  • Drs. E.J. (Elise) Huijssen-Huisman, kinderarts, kinderhematoloog, transfusiespecialist, NVK
  • Dr. N.P. (Nicole) Juffermans, intensivist, NVIC
  • Prof. dr. F.W.G. (Frank) Leebeek, internist hematoloog en internist vasculair geneeskundige, NIV
  • P.M.J. (Peter) Rosseel, anesthesioloog–intensivist, NVA
  • Dr. E.C.T.H. (Edward) Tan, traumachirurg, NVvH
  • Drs. V.A. (Victor) Viersen, anesthesioloog, NVA
  • Dr. A.B.A. (Alexander) Vonk, cardiothoracaal chirurg, NVT
  • Prof. dr. J.J. (Jaap Jan) Zwaginga, hematoloog/ transfusiespecialist/ hoogleraar transfusiegeneeskunde, NIV

 

Werkgroep Plasmatransfusies

  • Dr. J.W.P.H (Hans) Soons, laboratoriumspecialist klinische chemie, voorzitter, NVKC
  • Dr. E.A.M. (Erik) Beckers, internist-hematoloog/ transfusiespecialist, NIV
  • Drs. K.A. (Klasien) Bergman, kinderarts-neonatologie, NVK
  • Dr. M. (René) van Hulst, ziekenhuisapotheker, NVZA
  • Prof. dr. K. (Karina) Meijer, internist-hematoloog, NIV
  • Dr. M.C.A. (Marcella) Müller, internist-intensivist, NVIC
  • Dr. E.C.M. (Lizzy) van Pampus, internist-hematoloog/transfusiespecialist, NIV
  • Dr. Marjolein Peters, kinderarts-hematoloog, NVK
  • Drs. K.N.M.E.M. (Koen) Reyntjens, anesthesioloog, NVA

 

Werkgroep Transfusiereacties en gerelateerde aandoeningen

  • Dr. M.R. (Martin) Schipperus, internist-hematoloog, voorzitter, NIV
  • Dr. J.L.P. (Hans) van Duynhoven, laboratoriumspecialist klinische chemie, NVKC
  • Drs. C.T. (Christian) Favoccia, anesthesioloog, NVA
  • Prof dr. C.J. (Karin) Fijn van Draat, hoogleraar kinderhematologie/ senior onderzoeker Sanquin research, NVK
  • G.H. (Judith) Lie, hemovigilantiefunctionaris, weefselvigilantiecoördinator, NVML
  • Dr. T. (Tanja) Netelenbos, internist-hematoloog, NIV
  • Dr. J. (Jennita) Slomp, laboratoriumspecialist klinische chemie en hematologie, NVKC
  • Dr. Dik Versteeg, arts-microbioloog, NVMM
  • Dr. A.P.J. (Alexander) Vlaar, internist-Intensivist, NVIC
  • Dr. J.C. (Jo) Wiersum-Osselton, TRIP hemo- en biovigilantie, landelijk coördinator, sociale geneeskunde
  • C. (Clary) Wijenberg, verpleegkundig specialist palliatieve zorg, V&VN

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. M.M. (Marja) Molag, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. S.M. (Sabrina) Muller-Ploeger, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. M. (Marleen) Ploegmakers, senior-adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. E. (Ester) Rake, junior adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. E.E. (Eva) Volmeijer, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, projectleider
  • Drs. T. (Tessa) Geltink, junior adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. S. (Sanne) Snoeijs, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • D.P. (Diana) Gutierrez, projectsecretaresse Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Voorzitters (kerngroep)

M. Schipperus

Internist-hematoloog (100%)

Voorzitter Bestuur Stichting TRIP (Transfusie in patiënten), onbetaald

ITP-onderzoek gefinancierd door AMGeN

Advisory board Novartis

Lid participeert niet in besluitvorming omtrent producten van AMGEN of Novartis.

A. Koopman- van Gemert

Anesthesioloog

Diverse functies bij nationale en internationale commissies bv Concilium, Stuurgroep antistolling, examencommissie et cetera Internationaal lid van de Europese examencommissie

-Participatie in de PETS-studie van het EMC, geen financiële relatie.

-Participatie in verschillende onderzoeken (geen financiële relatie en geen direct verband bloedtransfusie)

-Organisatie symposia met sponsoring (geen directe financiële relatie en direct verband bloedtransfusie)

Geen restricties

J.J. Zwaginga

Hematoloog LUMC (Leiden), Transfusiespecialist, Hoogleraar transfusiegeneeskunde

-Penningmeester VHL=Vereniging Hematologische laboratoria

-Voorzitter van de benigne hematologische werkgroep van NVvH

-Sprekershonoraria Viforpharma (ijzer: medicatie kan transfusies uitsparen)

-Wetenschappelijke adviesraad: Novantis (ijzerchelatie kan transfusie gemedieerde ijzerstapeling opheffen)

- Gilead: CLL medicatie webcast geen relatie met transfusiebeleid

PI van meerdere Sanquin onderzoeken ogv

- allumminisatie door RBC transfusies

- ijzertoxiciteit door bloedtransfusies

- bloedings IRM (voldoende) plaatjestransfusies et cetera

Lid participeert niet in besluitvorming omtrent Novartis en wanneer SANQUIN-studies worden geïncludeerd waarbij lid een van de auteurs is

E. Beckers

Internist-hematoloog/transfusiespecialist MUMC + Maastricht

Bestuurslid Ned. Ver. Bloedtransfusie, onbetaald

- Bestuurslid Ned. Ver. Hematologie, onbetaald

- Lid adviesraad TRIP (Transfusie Reacties in Patiënten), onbetaald

- Lid Landelijke Gebruikers Raad Sanquin, onbetaald

- Lid Stuurgroep TiN studie (Trombocytopathie in Nederland)

Project 'Predictors of Bleeding' externe financiering door Bayer

 

Transparantieregister.nl: sprekers vergoeding van Roche; gastvrijheidsbijdrage van: Roche, Pfizer, Sanquin en Bayer

Lid participeert niet in besluitvorming omtrent producten van Bayer en Roche en wanneer specifiek de studie "predictors of bleeding" (gefinancierd door Bayer) worden geïncludeerd

J. Slomp

Laboratorium specialist Klinische Chemie en hematologie MST/Medlon

-Bestuurslid VHL - onbetaald

-Bestuurslid NVvH - onbetaald

-Werkgroep Bloedtransfusie VHL (vz.) onbetaald

-Lid LGR onbetaald

-

- Lid Expert committee TRIP (onbetaald)

-Medical Advisory Board Janssen: advies omtrent bloedtransfusie bij patiënten die daratumumab gebruiken, betaald

- In samenwerking met UMCU en VU bezig om een landelijk protocol op te stellen voor bloedtransfusie en daratumumab

Lid participeert niet in besluitvorming omtrent productn van Janssen (daratumumab)

H. Soons

Laboratoriumspecialist Klinische Chemie, St. Anna Ziekenhuis (1 fte) en Kempenhaeghe (detachering vanuit St. Anna Ziekenhuis)

 

-Bestuur Nederlandse Vereniging voor Bloedtransfusie (NVB), voorzitter, onbetaald

-Bestuur Transfusie Reacties in Patiënten (TRIP), secretaris, vacatiegeld

- Medisch Advies Raad Sanquin (MAR), lid, vacatiegeld

-Lid Landelijke Gebruikersraad Sanquin (LGR), onbetaald

 

Geen restricties

Werkgroep laboratoriumaspecten

H. de Wit

Laboratoriumspecialist Klinische Chemie en Hematologie, Certe

-Bestuurslid/

penningmeester Nederlandse Vereniging voor Bloedtransfusue (onbetaald)

- Bestuurslid/ penningmeester Stichting Vrienden van de NVB (onbet aald)

 

Geen restricties

K. de Vooght

Laboratoriumspecialist Klinische Chemie, Hoofd Patiëntenzorg LKCH ad interim

Bestuurslid/ penningmeester Stichting TRIP (onbetaald)

- Bestuurslid/voorzitter Stichting vrienden van de Utrechtse bloedbank (onbetaald)

- Lid Werkgroep Consortium Transfusiegeneeskundig Onderzoek (onbetaald)

- Lid PROTON II Adviesraad (onbetaald)

- Lidmaatschap NVB

- Lidmaatschap NVvH

- Docent OKU (Onderwijs Kring Utrecht) (betaald)

-Docent PAO Farmacie (betaald)

-Lid Wetenschappelijke commissie NVB/TRIP symposium (onbetaald)

 

Geen restricties

C. Folman

Manager Laboratorium Erytrocytenserologie (Sanquin)

- Docent Hogeschool Arnhem en Nijmegen, betaald

- Lid TRIX-werkgroep, onbetaald

- Secretaris werkgroep Bloedtransfusie van de VHL (Vereniging Hematologische Laboratoriumdiagnostiek), onbetaald

- Lid Expert Committee TRIP (Transfusie Reacties In Patiënten), onbetaald

-Lid wetenschappelijke commissie NVB (Nederlandse Vereniging voor Bloedtransfusie), onbetaald"

- Dienstverband Sanquin

- werkzaam in expertiselaboratorium waar onderzoek wordt gericht voor derden op het gebied van bloedtransfusie

Werkgroeplid is geen trekker/primaire auteur bij uitspraken over diagnostiek.

 

M. de Haas

-Bijzonder hoogleraar Translationele Immunohematologie (bezoldiging Sanquin, onbezoldigd aangesteld bij LUMC

-Clustermanager Immunohematologie Diagnostiek

- Secretaris NVB (tot mei 2017)
- Secretaris Stichting Vrienden van de Nederlandse Vereniging voor de Bloedtransfusie (tot mei 2017)
- Lid Working Party Rare Donors van International Society of the Blood Transfusion
- Lid Working Party of Immunogenetics van de International Society os the Blood Transfusion
- Lid van de Programmacommissie Prenatale Screening Infectieziekten en Erytrocytenimmunisatie (PSIE) van het RIVM
Lid van de commissie Deskundigheidsbevordering voor het PSIE programma van het RIVM
- Lid van de werkgroep laboratoria t.b.v. het PSIE programma van het RIVM
- Lid van de International Scientific committee of the European Symposium of Platelet and Granulocyte Immunobiology

-Dienstverband Sanquin

-Hoofd van een expertiselaboratorium dat ingezet zou kunnen worden door derden voor het uitvoeren van (uit de richtlijn voortkomende) laboratoriumdiagnostiek

Werkgroeplid is geen trekker/primaire auteur bij uitspraken over diagnostiek.

 

H. Russcher

Laboratoriumspecialist Klinisch Chemie en Hematologie, in het Erasmus MC en Havenziekenhuis

- Auditor RvA i.h.k.v. ISO 15189:2012 voor medische laboratoria - Betaald
- Voorzitter regionale gebruikersraad Sanquin regio Zuid-Zuid-West Nederland
- Lid Landelijkse gebruikersraad Sanquin
- Lid van Nederlandse Vereniging voor Bloedtransfusie
- Lid Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
- Voorzitter van de PR-commissie van de Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
- Extern Auditor voor ISO-15189-2012 in dienst van de Raad voor Accreditaties
- Lid van Advisory Board van Roche Diagnostics - Heamatology
- Gastdocent bij Hogeschool Rotterdam inzake onderwijs voor aspirant klinisch chemische analisten

 

restricties t.a.v. producten van Roche diagnostiek.Gebruikersraad geen belangen tav Sanquin, geen restriicties

N. Som

Senior hoofdanaliste bloedtransfusiedienst VUmc

- Hemovigilantiecoördinator Vumc
- Bestuurslid NVB (onbetaald)
- Lid van de TRIX werkgroep (onbetaald)
- Docent voor transfusieles aan verpleegkundigen bij Amstel Academie (Amstel Academie betaald aan de afdeling. Valt binnen huidige functie)

 

Geen restricties

J. Lie

-Stafadviseur hemovigilantie 24,8 uur

-Weefselvigil antiecoördinator 7,2 uur"

-Contactpersoon voor landelijk Bureau TRIP: meldingen transfusiereacties en bijwerkingen

- Voorzitter landelijk Hemovigilantoe Platform Nederland (vanaf 2016, eerder lid, mede oprichter HPN), onbetaald

- Voorzitter en oprichter Regionaal Hemovigilantie Platform Zuidoost

- BestuursLid NVB

 

Geen restricties

Werkgroep Anemie

A. Van Gammeren

Laboratoriumspecialist Klinische Chemie

 

 

 

Geen restricties

 

N. Juffermans

Intensivist

Chief editor Netherlands Journal of Critical Care, vergoeding

 

Geen restricties

 

K. Bergman

Kinderarts-neonatologie, Beatrix kinderziekenhuis, UMCG ten Groningen (0,9fte). Als kinderarts-neonatologie voorzitter van het Regioteam Perinatale Audit Noord Nederland (Perined). Deze functie (0,1fte) wordt uitgeoefend binnen de UMCG aanstelling.

-Lid programmacommissie Prenatale screening infectieziekten en erytrocyten-immunisatie RIVM namens NVK (vacatiegeld)

-Lid werkgroep neonatale infectieziekten sectie neonatologie NVK (onbetaald)

-Projectcommissielid ZonMw project: Introduction of Audit generated Changes in perinatal care using ""Tailored"" implementation strategies. (ACTion-project) (onbetaald)

=Projectcommissielid 5 genes per minute, afdeling Medische genetica, UMCG, Groningen (onbetaald)

 

Geen restricties

 

P. te Boekhorst

Internist-Hematoloog / Transfusiespecialist

 

Medisch Adviesraad Sanquin, Lid, Vacatiegeld

 

In verleden: - Gastvrijheid Firma Alexion

- Adviesraad Firma AmgeN (ITP)

Lid participeert niet bij besluitvorming omtrent ITP

B. Biemond

Internist-hematoloog

 

 

Geen restricties

L. Oosten

Hematoloog, Afdeling Immunohematologie & Bloedtransfusie bij het Leids Universitair Medisch Centum

 

 

Geen restricties

K. Fijn van Draat

-Hoogleraar kinderhematologie AMC

- Senior onderzoeker Sanquin Research

VIDI selectiecommissie ZONMW, onbetaald (wel vacatievergoeding)

Lid van de stuurgroep van de PLANET-2 studie die onderzoek doet naar triggers van trombocytentransfusie bij neonatenop de Neonatale Intensive Care Unit. PLANET-2 ontvangt geen sponsoring van de farmaceutische industrie

Geen restricties

Werkgroep trombocytentransfusies

A. Vlaar

- Internist-Intensivist, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

- Principal investigator Infusion related morbidity and mortality in the critically ill

- Klinisch brug figuur Sanquin, onbetaald
- Deelname Medische Advies Raad (MAR) bij Sanquin

 

Onderzoek gefinancierd door NWO, ZonMW, Sanquin: PI van de PACER studie (onder andere): hierbij worden trombotriggers voor invasieve ingrepen aangehouden.

Geen restricties (ten aanzien van PACER studie: geen tegengesteld belang. Studie wordt niet gepubliceerd binnen termijn afronding richtlijn).

l. van Pampus

Internist-hematoloog-transfusiespecialist Radboudumc

- Vice voorzitter hemovigilantiekamer TRIP (onbezoldigd)
- Regionale vertegenwoordiger LGR Sanquin (onbezoldigd)

 

Tegemoetkoming verblijfkosten Dublin (Ierland) het 17th Annual NATA Symposium on Patient Blood Management, Haemostasis and Thrombosis (NATA 2016) cf de CGR-rgels.

Geen restricties

G. Jansen

Internist-hematoloog, afdeling Hematologie, Erasmus MC

Post doctoraal onderzoeker bij afdeling Plasmaeiwitten, Sanquin Bloedvoorziening. Gastvrijheidovereenkomst, onbetaald

"1) Naam project: ""Surface sialic acid is critical for platelet survival"" Financier: Sanquin Product and Process development (PPOC nr. 13-019). Bedrag: 499.000 euro. Rol: AIO project 2013-2018. Principal investigator en co-promotor

 

Toelichting: van dit geld is een OIO aangesteld (Mw M. Rijkers) die in dienst van Sanquin (1,0 fte) dit onderzoek verricht"

Bij onderwerp sialic acid en trombocytenoverleving geen trekker /betrokkenheid opstellen aanbevelingen

J.L. Kerkhoffs

Internist - Hematoloog (0,8 FTE)

 

Transfusie-specialist / transfusie research (0,2 FTE) via Sanquin

 

Op Sanquin verricht ik klinisch transfusie onderzoek wat deels gefinancieerd wordt door de industrie TerumoBCT: PI van de PREPAReS studie, een RCT naar de klinische effectiviteit van trombocyten concentraten behandeld met een pathogeen-reductie proces (Mirasol, TERUMO BCT).

 

Restricties t.a.v. producten behandeld met pathogeen reductie proces en biomarkers. Deze onderwerpen zijn vooralsnog niet geprioriteerd voor de richtlijn, dus geen restricties nodig.

 

R. Schutgens

Internist-hematoloog

 

 

Lid van Medische Adviesraad patiëntenvereniging ITP

-Speakersfee (voor instituut) en/of unrestricted research grant en/of lid advisory board van: Bayer, Baxalta, CSL Behring, NovoNordisk, Sanquin, Pfizer, Bristol-Meyers Squibb

-Principal Investigator van de Trombocytopathie in Nederland (TiN) studie, mede gefinancierd door een unrestricted grant van Sanquin

- deelname (in UMCU) ontwikkeling PACT en U-PACT (geen financieel belang)

Geen betrokkenheid vragen bij bloedplaatjesfunctietest (PACT). Deze onderwerpen zijn vooralsnog niet geprioriteerd voor de richtlijn, dus geen restricties nodig.

M. Coppens

Internist-vasculaire geneeskunde

 

- Diverse naschollingen en adviesraden (allen incidenteel) aangaande directe orale anticoagulantie georganiseerd door de fabrikanten van deze middelen, te weten Boehringer Ingelheim, Bayer, Pfizer, Bristol-Meyers Squibb, Daiichi Sankyo. Deze diensten zijn betaald, waarbij het geld naar mijn instituut gaat

- Adviesraad aangaande 'The future of hemophilia treatment' georganiseerd door CSL Behring. Twee maal een advisory board; in 2015 en 2016. Deze diensten zijn betaald waarbij geld naar instituut gaat. CSL Behring produceert o.a. Haemocomplettan P (fibrinogeenconcentraat) en Beriplex (vierfactorenconcentraat). De huidige richtlijn zal mogelijk off-label gebruik van deze 2 middelen gaan bespreken. De genoemde adviesraad richtte zich op hemofilie A en B en de producten Haemocomplettan P en Beriplex zijn hier niet aan de orde geweest."

Lid van de Stuurgroep van de Trombopathie in Nederland studie (geen financiele belangen).

-Sanquin Blood Supply: Prothrombin Complex Concentrate (PCC) for the immediate reversal of the anticoagulant effects if new oral anticoagulants in emergency situations.

Sanquin Blood Supply is producent van Cofact, een PCC, - CSL Behring: Biomarkers to detect subclinical arthropathy and predict long-term clinical arthropathy in patients with hemophilia. This project was awarded a 2016 Heimburger Award. CSL Behring produceert zowel Haemocomplettan P (fibrinogeenconcentraat) als Beriplex (een PCC), Dit project is gecofinancierd door CSL Behring, maar hebben geen betrekking op Haemocomplettan P noch Beriplex.

Geen betrokkenheid opstellen aanbevelingen t.a.v. fibrinogeenconcrentraat en vierfactoren concentraat

E. Lopriore

Sectiehoofd Neonatologie WAKZ/LUMC

Lid bloedtransfusiecommissie LUMC

Onderzoek gefinancieerd door Sanquin:

1. PROC 12-012-027: Matisse studie: RCT in neonaten naar twee verschillende triggers voor trombocyten transfusies 50 vs 25; Promovenda: Suzanne Gunnink

2. PROC 16-33: Promotie onderzoek naar Rhesus hemolytische ziekt: Promovenda: Isabelle Ree

Geen restricties

H. van Ommen (meelezer)

Kinderhematoloog

 

'- PI Einstein junior (Bayer) Behandeling trombose bij kinderen

- PI Hokusai kinderen (Daiichi Sankyo) Behandeling trombose bij kinderen

- Nationaal coördinator BMS studie Apixaban ter preventie van trombose bij kinderen met een hartafwijking

Geen restricties

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afstemming met de Patiëntenfederatie, Stichting Zeldzame Bloedziekten en Oscar Nederland. Deze verenigingen zijn uitgenodigd voor de invitational conference (knelpuntenanalyse) voorafgaand aan deze herziening en hebben input geleverd voor de te prioriteren vragen. De verenigingen hebben aangegeven graag in de commentaarfase de conceptrichtlijn te ontvangen voor commentaar. Tevens zal in de eindfase van deze richtlijn nog worden overlegd over de communicatie aan patiënten en of er nog aanvullende teksten voor patiënten kunnen worden opgesteld.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan zal bij afronding van de richtlijn te vinden zijn bij de aanverwante producten. De werkgroep zal tevens de interne kwaliteitsindicatoren die bij de Richtlijn bloedtransfusie 2011 zijn opgesteld beoordelen en indien nodig door ontwikkelen.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitters van de werkgroepen en de adviseurs de knelpunten. De werkgroepen beoordeelden de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn Bloedtransfusiebeleid (2011) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door patiëntenverenigingen en andere aanwezigen tijdens de Invitational conference. De werkgroepen stelden vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitters en de adviseurs concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn in de werkgroepen besproken waarna de werkgroepleden de definitieve uitgangsvragen hebben vastgesteld. Vervolgens inventariseerden de werkgroepen per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroepen waardeerden deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroepen tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen en systematische reviews (Medline). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje “Overwegingen”.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk om mee te wegen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overwegingen en de weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn word aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroepen. Naar aanleiding van de commentaren word de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroepen. De definitieve richtlijn word aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2012.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.