Als direct alternatieven voor trombocytentransfusie kunnen worden genoemd: trombopoietine mimetica (door stimulatie van de endogene trombocyten productie); desmopressine (door verhoging van de vWF concentratie waardoor betere endotheel adhesie); rFVIIa, fibrinogeen of rFXIII (waardoor verbeterde vorming van cross-linked fibrine). Ook toekomstige behandelingen met artificiële en gemodificeerde trombocyten zoals gevriesdroogde trombocyten, hemostatische (nano)partikels of plaatjesmembraan deeltjes, waarvoor op nu nog alleen dierexperimenteel bewijs is gerapporteerd, kunnen wellicht directe alternatieven voor trombocyten transfusies gaan worden. Het product bevroren bloedplaatjes (frozen platelets), dat ontwikkeld is door het Amerikaanse leger en van oudsher wordt toegepast bij oorlogsverwondingen, lijkt nu steeds meer in de belangstelling te staan als alternatief voor trombocytentransfusie.

De noodzaak voor alternatieven voor trombocytentransfusies wordt ingegeven door het toenemend gebruik van trombocytentransfusies (2,4 miljoen eenheden in Europa (Van Hoeven, 2015) en 1,3 miljoen eenheden in de Verenigde Staten (Whitaker, 2015)), terwijl tegelijkertijd fundamentele vragen over de effectiviteit van profylactische trombocytentransfusies deels onbeantwoord blijven. RCT’s benadrukken dat het trombocytenaantal alleen een slechte voorspeller is van bloedingen en dat andere factoren moeten worden meegewogen als risicovoorspeller (Desborough, 2016).

Ondanks de toegenomen toepassing blijven trombocytentransfusies kostbare bloedproducten, die mede door hun korte houdbaarheid en specifieke bewaareigenschappen niet altijd en overal beschikbaar zijn. Een andere overweging is dat trombocytentransfusies gepaard gaan met soms ernstige transfusiereacties, met name bacteriële contaminatie, allergische/anafylactische reacties en koortsreacties. Alternatieven voor trombocytentransfusies kunnen in spoedsituaties sneller worden toegepast, met mogelijk betere uitkomsten ten aanzien van vermindering/voorkómen van bloedingen. Patiënten die bloedtransfusies weigeren, zoals Jehova’s getuigen, of patiënten die refractair zijn op trombocytentransfusies, zouden kunnen worden geholpen bij alternatieve behandelingen. Ten slotte, de beperkte toegang tot veilige bloedproducten in grote delen van de wereld benadrukt de noodzaak voor alternatieve behandelingen voor bloedtransfusie.

Beperkingen van de gestelde uitgangsvragen

De indicatie voor alternatieven wordt beperkt tot de profylactische toediening. Daardoor blijven de indicaties bij bloedingen (therapeutische indicatie) en bij ingrepen/operaties ingeval van trombocytopenie buiten beschouwing. De therapeutische setting zal in een ander deel van deze richtlijn worden beschreven.

Patiënten zonder trombocytopenie, maar met een (verworven) trombopathie worden evenmin in deze module meegenomen. Voor deze groep wordt verwezen naar de richtlijn antitrombotisch beleid (https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/antitrombotisch_beleid/antitrombotisch_beleid_-_korte_beschrijving.html) en naar de nieuw te reviseren richtlijn congenitale trombopathie.

Omdat kunstmatige trombocytensubstituten nog te experimenteel zijn en niet beschikbaar voor de Nederlandse situatie heeft de werkgroep ervoor gekozen deze alternatieven niet mee te nemen. Dit geldt ook voor het product bevroren bloedplaatjes (frozen platelets). In de toekomst is er wellicht wel plaats voor deze middelen in de richtlijn.

Patiënten met tijdelijke aanmaakstoornis

TPO-mimetica

Plasmatransfusies

Fibrinogeenconcentraat, recombinant activated factor VII, desmopressine

Antifibrinolytica: TXA

Antifibrinolytica: EACA

Patiënten met chronische beenmergaandoening

TPO-mimetica

TPO-mimetica

De P omvat twee patiëntengroepen, waarvoor beiden een separate Cochrane review beschikbaar is (Desborough, 2016a; Desborough, 2016b). Deze systematische reviews zijn als uitgangspunt voor de uitwerking van deze vraag genomen. Studies over additieven bij chronische aanmaakstoornissen zitten in de review. Over additieven bij tijdelijke aanmaakstoornissen is een losse systematische review geschreven die voor deze richtlijn is gebruikt (Estcourt, 2016). De resultaten worden per patiëntengroep beschreven.

Patiënten met tijdelijke aanmaakstoornis

Zoeken en selecteren

Voor de Cochrane review van Desbourough (2016a) is van 1946 tot 19 mei 2016 systematisch gezocht in de volgende databases: Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE, Embase, PubMed, CINAHL, UKBTS/SRI Transfusion Evidence Library, Web of Science, LILACS, IndMed, KoreaMed, PakMediNet (Desborough, 2016a). Ook werd gezocht in verschillende databases naar nog lopende trials.

In de Cochrane review worden de volgende alternatieven meegenomen:

• • kunstmatige trombocyten substituten;
  • plasmaproducten;
  • rFVIIa;
  • fibrinogeen;
  • TPO- mimetica;
  • DDAVP.

De antifibrinolytische middelen (tranexaminezuur (TXA) en epsilon aminocaproic zuur (EACA) worden voor patiënten met een tijdelijke aanmaakstoornis in een separate Cochrane review beschreven (Estcourt, 2016). Deze review en de resultaten worden verderop in de tekst (zie kop antifibrinolytische middelen) besproken.

De literatuurzoekactie leverde 3583 unieke treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: gerandomiseerd vergelijkend onderzoek bij patiënten met hematologische maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie of stamceltransplantatie. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 157 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 149 studies geëxcludeerd, en 8 studies definitief geselecteerd. Er werden 6 lopende studies benoemd die mogelijk relevant zijn, maar ten tijde van de Cochrane nog niet gepubliceerd waren:

• EudraCT 2015-000929-37 (website bekeken september 2017: nog geen resultaten beschikbaar).
• NCT01397149: studie is afgebroken i.v.m. te weinig inclusies.
• NCT01656252: de studie is afgebroken op verzoek van Novartis, op basis van resultaten verkregen in een andere studie.
• NCT01890746 (website bekeken september 2017: studie afgerond, maar geen peer reviewed publicatie gevonden).
• Popat 2015 NCT01000051 (website bekeken september 2017: this study is ongoing, but not recruiting participants)
• Vadhan-Raj 2010 (website bekeken september 2017: studie afgerond maar geen peer reviewed publicatie gevonden).

Geen van deze studies is bij het schrijven van deze module (oktober 2017)beschikbaar.

Resultaten

Acht onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse van de Cochrane review. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Er werden 10 trials in acht referenties met 554 participanten geïncludeerd. Zes trials (336 participanten) includeerden alleen deelnemers met acute myeloide leukemie die intensieve chemotherapie ondergingen, twee trials (38 participanten) includeerden participanten met lymfoom die intensieve chemotherapie ondergingen en twee trials (180 participanten) onderzochten participanten met allogene stamceltransplantatie. Mannen en vrouwen zijn evenredig vertegenwoordigd in de onderzoeken. De leeftijd ligt tussen de 16 en 81 jaar. Alle onderzoeken werden uitgevoerd in hoge-inkomens landen. Acht trials rapporteren dat de leveranciers van het product de trial sponsorden, twee trials rapporteren niet of zij sponsoring ontvingen. Er werden geen studies gevonden naar fibrinogeen concentraat, recombinant geactiveerd factor VII of desmopressine.

Negen trials vergeleken TPO-mimetica met placebo of standaard zorg en trombocytentransfusie; zeven gebruikten pegylated recombinant human megakaryocyte growth and differentiation factor (PEG-rHuMGDF) en twee gebruikten recombinant human thrombopoietin (rhTPO). Een trial vergeleek een plasma product (trombocyten-arme plasma) met trombocytentransfusie. De doseringen in de trials varieerde van 2,5 μg/kg (Archimbaud 1999-T1; Archimbaud 1999-T2; Moskowitz 2007-T1; Schiffer 2000) tot 30 μg/kg (Geissler 2003-T2) voor PEG-rHuMGDF. Patiënten behandeld met rhTPO ontvingen 300 units/kg in een trial (Miao, 2012) en 15.000 units in een andere trial (Han, 2015). Er was heterogeniteit in de duur van behandeling (van een enkele dosis tot 28 dagen behandeling) en timing van de behandeling (van zes dagen voor start van de chemotherapie tot 11 dagen na start van chemotherapie). Van belang is te melden dat PEG-rHuMGDF inmiddels is teruggetrokken in verband met de ontdekking dat in sommige gevallen voor zowel patiënten als gezonde vrijwilligers antiplatelet antibodies ontwikkelden resulterend in een langere trombocytopenie (Li, 2001). Deze bevinding is meegenomen in het graderen van de bewijskracht en het trekken van conclusies voor deze richtlijn.

De auteurs van de Cochrane concluderen, dat alle studies die werden geïncludeerd een hoog risico op bias hebben, en dat een meta-analyse niet mogelijk was in zeven trials door problemen met de manier waarop de uitkomsten gerapporteerd zijn. Zo wordt dezelfde controlegroep in verschillende studies gebruikt (meta-analyse is niet mogelijk omdat deze patiënten dan meegenomen worden als individuele patiënten); en worden de patiënten die eerst in een studie worden geïncludeerd later in een andere studie geïncludeerd. Ook wordt de data van verschillende interventie-armen samen gerapporteerd of wordt de data gerapporteerd als mediaan met range.

TPO-mimetica

Bloedingen

Aantal patiënten met minimaal één bloedingsepisode

Drie studies (210 participanten) rapporteerden een hoger aantal participanten met minimaal één bloeding (Geissler, 2003-T1; Geissler, 2003-T2; Han, 2015). Slechts één studie rapporteerde de uitkomsten dusdanig dat deze geanalyseerd kon worden (Han, 2015). Er was geen bewijs van een verschil in het risico op bloedingen tussen patiënten behandeld met een TPO-mimetica of placebo of standaard zorg in aanvulling op een trombocytentransfusie (OR 0.40, 95% CI 0.10 tot 1.62, een studie, 120 patiënten, zeer lage bewijskracht).

De andere twee studies rapporteerden de data van controlegroep en interventiegroep samen. Deze rapporteerden dat 22,5% van de participanten behandeld met een TPO mimeticum in vergelijking met 50% van de patiënten die placebo of standaard zorg kregen, minimaal één bloedingsepisode kregen.

Aantal patiënten met minimaal één ernstige of levensbedreigende bloeding

Drie studies (209 participanten) rapporteerden het aantal patiënten met minimaal één episode van een ernstige of levensbedreigende bloeding (Geissler, 2003-T1; Geissler, 2003-T2; Han, 2015). Er is geen bewijs voor een verschil in het risico op een levensbedreigende bloeding tussen participanten die behandeld werden met TPO mimeticum in vergelijking met de controlegroep na 30 dagen (OR 1,46, 95% CI 0,06 tot 33,14, drie studies, 209 patiënten, zeer lage bewijskracht) of 90 dagen OR 1,00, 95% CI 0,06 tot 16,37 (een studie, 120 patiënten, zeer lage bewijskracht).

Overige uitkomstmaten ten aanzien van bloedingen

Er werden geen onderzoeken gevonden waarin het aantal dagen met bloeding per patiënt, aantal patiënten met minimaal één ernstige of levensbedreigende bloeding of tijd van randomisatie tot eerste bloedingsepisode werd gerapporteerd.

Mortaliteit

Vijf studies (266 participanten) rapporteerden all-cause mortaliteit. Data van vier studies kon niet worden meegenomen in de meta-analyse omdat de interventie en/of controlegroepen samen werden gerapporteerd. Er is geen bewijs voor een verschil in all-cause mortaliteit tussen patiënten behandeld met TPO-mimetica versus controle na 30 dagen (OR niet berekenbaar, een studie, 120 patiënten, zeer lage bewijskracht) of 90 dagen (OR 1,00, 95% CI 0,24 tot 4,20, een studie, 120 patiënten, zeer lage bewijskracht). Twee van de studies die niet in de meta-analyse konden worden meegenomen rapporteerden mortaliteit van 0% tot 9,3% in de gecombineerde TPO mimeticum arm en 11,8% in de gecombineerde controle arm van de studie. Twee andere trials rapporteerden een mortaliteit na 90 dagen van 13,6% in de interventiearm en 25% in de controlearm.

De mortaliteit secundair aan bloedingen of infecties werd in geen van de studies gerapporteerd.

Trombocytentransfusies

Aantal trombocyten transfusies per patiënt en aantal units per patiënt binnen 30 dagen na aanvang van de trial

Zes studies (378 participanten) rapporteerden trombocytentransfusies per patiënt. In één studie werden de resultaten zo gepresenteerd dat deze geschikt waren voor meta-analyse (Han, 2015). Er was een significante afname in behoefte aan transfusie tussen participanten die TPO-mimetica kregen in vergelijking met de controlegroep (mean difference -3 units 95% CI -5,39 tot -0,61, één studie, 120 patiënten, zeer lage bewijskracht). Trombocytentransfusies per patiënt werden gepresenteerd als medianen in vijf van de trials. De range van de medianen was 4 tot 10 trombocytentransfusies per participant die TPO-mimetica ontvingen en 4 tot 8 transfusies voor participanten die een placebo of standaard zorg kregen.

Adverse effects van de behandeling

Transfusiereacties: geen studie rapporteerde transfusiereacties.

Transfusie overgedragen infecties: geen studie rapporteerde transfusiereacties.

Tromboembolie: Zeven studies (498 participanten) rapporteren tromboembolische events. Twee studies rapporteren data op een manier die meta-analyse mogelijk maakt. Geen enkele patiënt in deze trials had een trombo-embolie (Han, 2015; Miao, 2012).

Voor de overige vijf studies kon de data niet gecombineerd worden omdat de interventie en controlearmen gecombineerd waren. De ratio trombo-embolische varieerde van 0% tot 9.1% voor participanten die TPO-mimetica kregen tot 5.9% tot 15.8% voor patiënten in de controlegroep.

Ontwikkeling trombocytenantistoffen: geen van de geïncludeerde trials rapporteerde transfusiereacties de ontwikkeling trombocytenantistoffen.

Ontwikkeling van trombocyten refractairiteit: geen trial rapporteerde de ontwikkeling van trombocyten refractairiteit.

Geneesmiddelen reacties binnen 30 en 90 dagen na aanvang van de studie: zes studies (385 participanten) rapporteren bijwerkingen tegen de middelen. De data van studies kon niet gecombineerd worden omdat de controlearmen en interventiearmen gecombineerd werden, een studie rapporteerde de controlearm individueel een interventiearmen gecombineerd (Miao, 2012) en in drie trials werd het aantal events onvoldoende duidelijk gerapporteerd om data-extractie mogelijk te maken. Geneesmiddel reacties werden vaker gerapporteerd bij participanten die TPO-mimetica ontvingen (1,5% tot 17,1%) dan de placebo- of standaard zorggroep (0%), maar het type reactie was niet consistent tussen de trials en geen van de trials rapporteerde hetzelfde type adverse event (met uitzondering van trombo-embolie hierboven gerapporteerd).

Plasmaproducten

Eén studie met 18 participanten vergelijkt een plasmaproduct met trombocytentransfusie (Higby, 1974). De patiënten kregen tweemaal per week een transfusie die gestart werd bij een trombocytengetal van minder dan 30*10⁹/l en die werd gecontinueerd tot het getal boven de 30*10⁹/l uit kwam en ten minste twee dagen bleef zonder transfusie. Omdat deze studie in begin jaren ’70 werd uitgevoerd zijn er zorgen over de generaliseerbaarheid van deze resultaten naar de huidige situatie: er zijn mogelijk verschillen in de kwaliteit van de trombocyten en wijzigingen in de behandeling van patiënten met hematologische maligniteiten. Het is echter onwaarschijnlijk dat een vergelijkbare trial opnieuw zal worden uitgevoerd wegens ethische bezwaren: de controle-arm stelt patiënten bloot aan een transfusieproduct dat mogelijk schadelijk is en naar verwachting geen voordelen voor de patiënt oplevert. Deze kleine studie kan niet worden beoordeeld op de gekozen uitkomstmaten: bloeding, mortaliteit, adverse effect of andere uitkomstmaten. Daarom is besloten om de resultaten van deze studie niet uitvoering in deze richtlijn te beschrijven.

Antifibrinolytica

Deze middelen worden beschreven in de Cochrane review van Estcourt (2016). Dit is een update van een eerdere systematische review. Studies over patiënten met een hematologische ziekte (maligne of niet maligne) en ernstige trombocytopenie door beenmergfalen (secundair aan de ziekte of door de behandeling) waarvoor trombocytentransfusies nodig waren en waarin antifibrinolitica (tranexaminezuur en epsilon aminocaproinzuur (EACA) als additief middel werden toegepast, werden geïncludeerd. Er werd gezocht tot maart 2016. De originele search (januari 2013) leverde 953 unieke hits op. De aanvullende search (maart 2016) leverde 322 mogelijk relevante hits op. Uiteindelijk werden vier afgeronde onderzoeken met in totaal 95 patiënten geïncludeerd. Tevens zijn drie studies geschikt voor inclusie, maar deze studies zijn bij het schrijven van deze richtlijn (oktober 2017) nog niet afgerond:

• • Problema, 2014.
  • Treatt, 2015.
  • A-treat, 2015.

Drie studies onderzoeken TXA in de reductie van bloedingen tijdens behandeling van AML (Avvisati, 1989; Fricke, 1991; Shpilberg, 1995). De resultaten van een van deze studies (8 patiënten) kunnen echter niet worden meegenomen door ernstige methodologische beperkingen van de studie (Fricke, 1991). Een studie evalueerde het effect van EACA voor bloedingen tijdens inductie chemotherapie voor acute leukemie (Gallardo, 1983)

TXA versus placebo

De resultaten van twee studies (68 patiënten) die TXA vergleken met placebo worden hier beschreven. De populatie verschilde per studie: APML-patiënten die inductie chemotherapie ondergingen (12 patiënten) (Avvisati, 1989) en AMLS (56 patiënten) die verschillende therapieën ondergingen (Shpilberg, 1995). In de studie van Avvisati werden naast de onderzochte interventie (of placebo) trombocytentransfusies (6 tot 8 units/m²) gegeven voor de eerste zeven dagen en additioneel voor bloedingen; en erytrocyten werden gegeven om de hemoglobineconcentratie boven 90g/l te houden. In Shpilberg werden trombocytentransfusies (4 units/m²) gegeven onafhankelijk van de waarden, maar alleen wanneer een klinisch significante bloeding optrad. Erytrocyten werden gegeven om de hemoglobinewaarde boven 90g/l (5,5 mmol/l) te houden.

Bloedingen

Twee studies rapporteerden bloedingen, echter op een andere manier. Shpilberg (1995) rapporteerde het gemiddelde aantal bloedingsevenementen per patiënt: tijdens inductie chemotherapie was er geen verschil in het aantal bloedingen tussen de TXA en placebo (38 patiënten, mean difference: 1,70 bloedingen (95%CI: -0,37 tot 3,77). Ook tijdens consolidatie chemotherapie werd er geen verschil gezien (18 patiënten, MD −1,50 bloedingen (95% CI −3,25 tot 0,25)). Opmerkelijk hier is dat de auteurs van het originele artikel rapporteren dat er een significant verschil gevonden werd. De auteurs van de Cochrane review geven aan dit niet te kunnen verklaren omdat niet wordt vermeld welke statistische analyses uitgevoerd werden.

Avvisati (1989) rapporteerde bloeding als een cumulatieve score in de eerste observatieperiode (dag 2 tot 7), tweede periode (dag 8 tot 14) en overall score. De studie meldt dat er een reductie in de overall cumulatieve bloedingsscores was in de TXA-groep (p=0,0045).

Mortaliteit

Geen van de studies rapporteerde all-cause mortaliteit en mortaliteit door trombo-embolie. De studie van Shpilberg (1995) (56 patiënten) rapporteerde mortaliteit secundair aan een bloeding, en stelt dat er geen fatale bloedingen waren.

Aantal trombocyten transfusies per patiënt en aantal units per patiënt

Geen van de studies rapporteerde het aantal trombocytentransfusies per patiënt. De studie van Shpilberg rapporteerde het aantal units per patiënt. Tijdens inductietherapie was er geen verschil in het aantal units per patiënt (38 patiënten, mean difference -1,00 units (95% CI -9,11 tot 7,11). Tijdens consolidatietherapie was er een afname in het aantal trombocytencomponenten per patiënt (18 patiënten, MD −5,60, 95% CI −9,02 tot −2,18).

Adverse effects

Tromboembolie: Twee studies rapporteren het optreden van een tromboembolie (68 patiënten). Er werden in geen van beide studies gevallen gerapporteerd.

Geneesmiddelbijwerking: Avvisatie rapporteerde de bijwerkingen van de antifibinolytica niet. Shpilberg (1995) (56 patiënten) rapporteerden dat er geen bijwerkingen werden gezien.

Bijwerking van de transfusie: werd in geen van de studies gerapporteerd.

Epsilon aminocaproic acid (EACA) versus placebo

Er was slechts één studie die EACA vergeleek met placebo (Gallardo, 1983). Dit was een abstract die een gerandomiseerde studie beschrijft bij volwassen patiënten (n=19) die remissie inductie ondergaan voor acute leukemie (AML en ALL). Alle patiënten ontvingen trombocytentransfusies bij trombocytopenie (lager dan 20*10⁹/l). Een arm van de studie ontving EACA (100mg/kg oplaaddosis en 12 tot 24 gram de opvolgende dagen), en de andere arm niet.

Bloedingen

Geen van de studies rapporteerde het aantal en de ernst van bloedingsepisodes binnen 30 dagen na aanvang van de studie.

Mortaliteit

De studie van Gallardo rapporteerde niet de mortaliteit (all cause) of mortaliteit ten gevolge van een bloeding. De studie rapporteert dat er geen patiënten overleden ten gevolge van een trombose (18 patiënten).

Aantal trombocytentransfusies of units

De studie rapporteert niet het aantal transfusies of units per patiënt. De studie rapporteert wel dat het aantal transfusies per dag at risk lager was bij patiënten die EACA kregen: 1 per 13,3 dagen at risk versus 1 per 10,5 dagen at risk bij patiënten die placebo kregen. Echter de auteurs noteren dat dit niet significant was (geen p-waarde).

Adverse events

Er werden geen specifieke bijwerkingen van de antifibrinolytica beschreven, hoewel de auteurs rapporteren dat de bijwerkingen minimaal waren (18 patiënten). Bijwerkingen van de transfusies werden niet gerapporteerd.

Bewijskracht van de literatuur

De auteurs van de Cochrane review hebben de bewijskracht per uitkomstmaat gegradeerd met de GRADE-methodiek. Deze gradering werd voor deze richtlijn overgenomen. Een algemene opmerking over de bewijskracht voor de uitkomstmaten over bloedingen: de manier waarop bloedingen beoordeeld en gerapporteerd worden varieert erg tussen studies. Daarnaast worden bloedingen soms retrospectief geanalyseerd. Dit leidt tot een risico op bias omdat bloedingen gemist kunnen worden, en vooral meer ernstige bloedingen minder vaak gemist zullen worden. Ook bij prospectieve rapportage van bloedingen kan nog vertekening optreden doordat verschillende beoordelaars een bloeding anders zullen beoordelen en het moeilijk is om de beoordelaars te blinderen voor de interventie.

TPO-mimetica

De bewijskracht voor alle uitkomstmaten is zeer laag omdat er gedowngrade is vanwege beperkingen in de studie-opzet (niet geblindeerd) en imprecisie. Daarnaast werden er in de studies middelen gebruikt die teruggetrokken zijn. De resultaten van deze studies maken het daarom niet mogelijk een conclusie te trekken over TPO-mimetica die voor de Nederlandse praktijk beschikbaar zijn.

Korthoudbare Plasmaproducten

Er was een trial die PPP vergelijkt met trombocytentransfusies. Deze studie heeft een risico op bias door verschil in de baseline karakteristieken van de patiënten en onduidelijkheid over de methode van randomisatie. Verder is voor alle uitkomstmaten met twee niveaus gedowngrade naar een zeer lage bewijskracht in verband met beperkingen in de studie-opzet en imprecisie.

Antifibrinolytica

De bewijskracht voor alle uitkomsten is met een niveau verlaagd omdat alle studies naar antifibrinolytica methodologische beperkingen hadden. TXA versus placebo: de bewijskracht voor alle uitkomstmaten is met twee niveaus verlaagd naar zeer laag gezien imprecisie (in totaal 68 patiënten in twee studies) en heterogeniteit (andere patiëntpopulaties, verschillende therapieën). Daarnaast werd in de studie van Shpilberg (1995) trombocytentransfusies gegeven wanneer er een klinisch significante bloeding optrad (dus niet echt profylactisch).

EACA versus placebo: de bewijskracht voor alle uitkomstmaten is met twee niveaus verlaag gezien imprecisie (in totaal slechts 19 patiënten) en beperkingen in de studieopzet (enkel abstract beschikbaar, details over studie kwaliteit niet beschikbaar).

Patiënten met chronische beenmergaandoening

Voor de Cochrane review van Desborough (2016b) is van 1946 tot 27 april 2016 systematisch gezocht in de volgende databases: Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE, Embase, PubMed, CINAHL, UKBTS/SRI Transfusion Evidence Library, Web of Science, LILACS, IndMed, KoreaMed, PakMediNet (Desborough, 2016b). Ook werd gezocht in verschillende databases naar nog lopende trials. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording.

De literatuurzoekactie leverde 4.104 unieke treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: gerandomiseerd vergelijkend onderzoek bij patiënten van alle leeftijden met trombocytopenie door chronisch beenmergfalen. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 92 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 67 studies geëxcludeerd en 7 studies definitief geselecteerd. Er werden geen studies gevonden naar plasmaproducten, fibrinogeen concentraat, rFVIIA, rFXIII, rIL6 of rIL11.

Er werden vier lopende studies benoemd die mogelijk relevant zijn, maar ten tijde van de Cochrane nog niet gepubliceerd waren:

• EudraCT 2010-022890-33: Eltrombopag for the treatment of thrombocytopenia due to low- and intermediate risk myelodysplastic syndromes.
• EudraCT 2014-000174-19; fficacy and Safety of Eltrombopag in Patients with Acquired Moderate Aplastic Anemia (EMAA) who are treated with Ciclosporin A Prospective Randomized Multicenter Study.
• NCT02099747: A Prospective Randomized Multicenter Study Comparing Horse Antithymocyte Globuline (hATG) + Cyclosporine A (CsA) With or Without Eltrombopag as Front-line Therapy for Severe Aplastic Anemia Patients.
• NCT02158936: A Study of Eltrombopag or Placebo in Combination With Azacitidine in Subjects With International Prognostic Scoring System (IPSS) Intermediate-1, Intermediate-2 or High-risk Myelodysplastic Syndromes (MDS).

Ook ten tijde van het schrijven van deze richtlijn (oktober 2017) waren deze studies nog niet afgerond en/of gepubliceerd.

TPO-mimetica versus placebo

Er waren vijf onderzoeken met 456 participanten die TPO-mimetica vergeleken met placebo (Giagounidis, 2014; Greenberg, 2013; Kantarjian, 2010; Platzbecker, 2015; Wang, 2012). Het type TPO-mimetica (vier romiplostim trials en een eltrombopag trial), dosering en duur van toediening varieerde tussen trials.

Aantal patiënten met minimaal een bloedingsepisode

Vier onderzoeken (206 patiënten) rapporteren de uitkomstmaat aantal patiënten met minimaal een bloedingsepisode (Greenberg, 2013; Kantarjian, 2010; Platzbecker, 2015; Wang, 2012). De resultaten van de studies naar romiplostim en eltrombopag zijn hier samen genomen. Er was onvoldoende bewijs om een verschil in het risico op een bloedingsepisode te detecteren tussen patiënten die behandeld werden met TPO-mimetica en placebo (RR 0,86, %-BI 0,56 tot 1,31, I² = 0%, vier studies, 206 patiënten, lage bewijskracht).

Aantal patiënten met minimaal een ernstige of levensbedreigende bloeding

Een studie (40 patiënten) rapporteerde het aantal patiënten met minimaal een ernstige of levensbedreigende bloeding (Kantajian, 2010). Er was onvoldoende bewijs om een verschil in het risico op een ernstige of levensbedreigende bloeding te detecteren tussen patiënten die behandeld werden met TPO-mimetica en placebo (RR 0,31, 95% CI 0,04 tot 2,26, een studie, 40 patiënten, lage bewijskracht).

Overige uitkomstmaten ten aanzien van bloedingen

Aantal dagen met een bloeding per patiënt werd in geen van de studies gerapporteerd.

Mortaliteit (all-cause)

Vijf studies (456 patiënten) rapporteerden de mortaliteit (all cause) (Giagounidis, 2014; Greenberg, 2013; Kantarjian, 2010; Platzbecker, 2015; Wang, 2012). Er was onvoldoende bewijs om een verschil in mortaliteit te detecteren tussen patiënten die behandeld werden met TPO-mimetica en placebo (RR 0,74; 95% CI 0,52 to 1,05, I² = 0%, vijf studies, 456 patiënten, zeer lage bewijskracht).

Mortaliteit (door bloeding)

Vijf studies (456 patiënten) rapporteerden de mortaliteit door een bloeding (Giagounidis, 2014; Greenberg, 2013; Kantarjian, 2010; Platzbecker, 2015; Wang, 2012). Er was geen bewijs voor een verschil in mortaliteit door bloeding tussen patiënten die behandeld werden met TPO-mimetica en placebo (RR 0,44, 95% CI 0,07 to 2,69, I²=38%, vijf studies, 457 patiënten).

Aantal patiënten die een trombocytentransfusie nodig hadden

Vier studies (206 patiënten) rapporteerden het aantal patiënten die een trombocytentransfusie nodig hadden (Greenberg, 2013; Kantarjian, 2010; Platzbecker, 2015; Wang, 2012). Er was een significante reductie in het aantal transfusies voor patiënten die behandeld werden met TPO-mimetica in vergelijking met placebo (RR 0,76, 95% CI 0,61 to 0,95, I²=0, vier studies, 206 patiënten, redelijke bewijskracht).

Aantal units trombocyten getransfundeerd per patiënt

Vijf studies (456 patiënten) rapporteerden het aantal units trombocyten getransfundeerd per patiënt (Giagounidis, 2014; Greenberg, 2013; Kantarjian, 2010; Platzbecker, 2015; Wang, 2012). Er waren echter te weinig gegevens beschikbaar om deze data te gebruiken voor meta-analyse, zie tabel 1 (overgenomen uit Desborough, 2016b).

Tabel 1 Trombocytentransfusies per patiënt*

Gemiddeld aantal transfusie episodes per patiënt

Geen trial rapporteerde deze uitkomstmaat.

Adverse events

Transfusiereacties: Een studie rapporteerde transfusiereacties (Platzbecker, 2015). Er werd in de studie een transfusiereactie gerapporteerd. Er was geen bewijs voor een verschil in de incidentie van transfusiereacties tussen patiënten die eltrombopag of placebo kregen (Peto odds ratio (pOR) 0,06; 95%CI 0,00 to 3,44, een studie, 98 patiënten, zeer lage bewijskracht).

Transfusie overgedragen infecties: deze uitkomstmaat werd in geen van de trials gerapporteerd.

Trombo-embolie: vijf studies (456 patiënten) rapporteren het optreden van trombo-embolieën (Giagounidis, 2014; Greenberg, 2013; Kantarjian, 2010; Platzbecker, 2015; Wang, 2012). Er was geen bewijs voor een verschil in het optreden van trombo-embolieën met TPO-mimetica in vergelijking met placebo (RR 1,41; 95% CI 0,39 to 5,01, I²=0%, vijf studies, 456 patiënten, zeer lage bewijskracht).

Ontwikkeling trombocytenantistoffen: deze uitkomstmaat werd in geen van de studies gerapporteerd.

Ontwikkeling van trombocyten refractairiteit: deze uitkomstmaat werd in geen van de studies gerapporteerd.

Geneesmiddelen reacties binnen 30 en 90 dagen na aanvang van de trial: Vijf studies (455 patiënten) rapporteerden drug reactions (Giagounidis, 2014; Greenberg, 2013; Kantarjian, 2010; Platzbecker, 2015; Wang, 2012). Er was geen bewijs voor een verschil in geneesmiddelreacties tussen TPO-mimetica en placebo (RR 1,12; 95%-CI 0,83 to 1,51, vijf studies, 455 patiënten, lage bewijskracht).

DDAVP versus placebo

Een studie met acht participanten vergeleek DDAVP met placebo (Mannuci, 1986). De enige uitkomstmaat die in deze trial werd gerapporteerd was duur van de bloedingstijd. Dit is een test die de bloedingsneiging inschat en wordt gedaan door een kleine snede in de onderarm van de participant te maken en te meten hoe lang het duurt voor de bloeding stopt. Deze test wordt niet meer gebruikt en wordt niet beschouwd als een betrouwbare test om het bloedingsrisico te meten. Er werden geen klinische uitkomsten gerapporteerd in deze studie en daarmee zijn de resultaten niet bruikbaar.

Tranexaminezuur versus placebo

Er werden geen studies naar tranexaminezuur geïncludeerd in de analyses omdat er significante methodologische beperkingen waren: de uitkomstmaat bloedingen was niet hetzelfde gedefinieerd in de interventie en controlegroep; voor slechts drie van de acht participanten was complete data beschikbaar, er is een hoog risico op rapportagebias en een van de acht patienten wordt beschreven in de trial terwijl deze aan de exclusiecriteria voldeet (Fricke, 1991).

Korthoudbare Plasmaproducten, fibrinogeen concentraat, rFVIIA, rFXIII, rIL6 of rIL11.

Er werden geen studies gevonden naar deze middelen.

De bewijskracht is overgenomen uit de Cochrane review. Daar beschrijven ze dat de bewijskracht voor alle uitkomstmaten een punt is verlaagd gezien er bij alle studies een verhoogd risico op bias is in verband met belangen van de auteurs (deelname advisory board en ontvangen van honoraria van farmaceut; farmaceut sponsorde de studie; auteur ontving sponsoring, was consultant, werknemer en/of bezit aandelen van de farmaceut). Verder werd de bewijskracht voor alle uitkomstmaten behalve aantal trombocytentransfusies, verlaagd in verband met imprecisie (underpowered). Voor mortaliteit, transfusiereacties en trombo-embolie werd wegens ernstige imprecisie met twee niveaus verlaagd.

Deze uitgangsvraag is uitgewerkt in de volgende systematische vraag:

Voor patiënten met een tijdelijke aanmaakstoornis (chemotherapie geïnduceerde trombocytopenie) of patiënten met een chronische aanmaakstoornis (beenmergziekte):

• Wat zijn de alternatieven voor trombocytentransfusies?
• Welke bijdragen hebben antifibrinolytica als additieve behandeling bij profylactische trombocytentransfusies?

P1: patiënten met trombocytopenie door een tijdelijke aanmaakstoornis (chemotherapie geïnduceerde) of

P2: door chronische aanmaakstoornis;

I: alternatief of additief;

C: placebo of profylactische trombocytentransfusie;

O: bloedingen.

• Aantal en ernst van bloedingsepisodes binnen 30 dagen na aanvang van de studie:
  • aantal patiënten met minimaal een bloeding WHO-graad 2 of groter;
  • totaal aantal dagen met bloeding per patiënt;
  • aantal patiënten met minimaal een ernstige of levensbedreigende bloeding (WHO-graad 3 en 4);
  • tijd van randomisatie tot eerste bloedingsepisode.
• Mortaliteit (all-causes, secundair aan bloeding of infectie) binnen 30 en 90 dagen na aanvang studie
• Aantal trombocyten transfusies per patiënt en aantal units per patiënt binnen 30 dagen na aanvang van de studie
• Ongewenste neveneffecten van de behandeling (transfusiereacties, transfusie overgedragen infecties, trombo-embolie, ontwikkeling trombocytenantistoffen, ontstaan van refractairiteit binnen 30 en 90 dagen na aanvang van de studie.

De werkgroep achtte bloedingen voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en alle overige benoemde uitkomstmaten voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten. De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.