Wat is de effectiviteit en wat zijn de bijwerkingen van elektroconvulsieve therapie (ECT) bij volwassenen met een (al dan niet medicatie-resistente) bipolaire stoornis?

Wat is de effectiviteit en wat zijn de bijwerkingen van rTMS bij volwassenen met een bipolaire stoornis?

Kwaliteit van het bewijs

ECT

Het bewijs voor ECT is van zeer lage kwaliteit, omdat het gebaseerd is op oude (veel risico op bias) en kleine studies. Nieuwe placebogecontroleerde RCT’s kunnen niet ondernomen worden omdat het onethisch zou zijn om een placeboconditie (‘sham ECT’) aan een ernstig zieke patiënt te geven.

rTMS

Het bewijs voor niet-convulsieve hersenstimulatie (zoals rTMS) bij patiënten met een bipolaire depressie is vooralsnog van lage tot zeer lage kwaliteit. Dit komt door risico op vertekening door beperkingen in de onderzoeksdesign en heterogeniteit in de data. Maar ook door te globale effect schatting en dat studies verschillen wat betreft patiëntkarakteristieken en gelijktijdige interventies (farmacotherapie en psychotherapie). Het effect van rTMS op manische symptomen is zeer beperkt onderzocht en die effecten lopen sterk uiteen, daarom is er een zeer lage graad van evidentie.

Balans tussen gewenste en ongewenste effecten

ECT

Het bewijs op basis van placebo (‘sham’) gecontroleerde RCT’s over de effecten van ECT is zeer gering, hoewel er wel grote effecten worden gevonden op symptomen in observationele studies. Op basis van andere overwegingen wordt (ook in andere richtlijnen) ECT aangeraden voor patiënten met een bipolaire stoornis in een depressieve, manische of gemengde episode die onvoldoende (snel) reageren op farmacotherapie. Daarnaast wordt ECT ook aanbevolen bij sommige patiënten met een niet-medicatieresistente bipolaire depressie.

Andere vormen van neurostimulatie

Bepaalde vormen van neuromodulatie (anders dan ECT), zoals a-tDCS-F3+c-tDCS-F4 , HD-tDCS-F3 , a-tDCS-F3+c-tDCS-F8, HF-dTMS en LF-rTMS-F4 lijken effectief voor patiënten met een bipolaire depressie, het is echter onduidelijk hoe goed de behandeling wordt getolereerd (behandeluitval). Kwaliteit van leven lijkt toe te nemen door Cranial Electrotherapy Stimulation (CES), maar het effect op depressieve symptomen is onduidelijk. Er is te weinig bewijs om te bepalen of rTMS een effect heeft voor patiënten in een manische episode.

Patiënten- en naastenperspectief

Aangezien ECT meestal als ingrijpender wordt ervaren dan farmacotherapie, en er een negatieve beeldvorming omheen kan bestaan, moet veel aandacht besteed worden aan uitleg van de voor- en nadelen, en hoe de behandeling wordt uitgevoerd.

Bij stemmingsstoornissen kunnen de toegepaste medicamenten ernstige bijwerkingen en/of complicaties geven, zeker bij patiënten met een verhoogde gevoeligheid hiervoor zoals ouderen en patiënten met cardiale comorbiditeit. Bij deze patiënten kan daarom ECT eerder worden overwogen.

Een ernstige manische episode kan leiden tot zeer risicovol gedrag (schulden, faillissement, dakloosheid, relatiebreuk) en/of tot lichamelijke uitputting (Van Waarde e.a., 2000), en/of tot een langdurig beloop met ernstige beperkingen in het functioneren (langdurige gedwongen opname, langdurige uitval van werk), waardoor dergelijke situaties behandeling met ECT sterk overwogen kan worden om de manische episode te doorbreken.

Een ernstige depressieve episode met sterke suïcidaliteit kan leiden tot geslaagde suïcide of ernstige schade aan de patiënt en/of ernstige belasting van naasten. Omdat ECT leidt tot een snelle afname van depressieve symptomatologie (inclusief suïcidaliteit) is ECT sterk te overwegen als ernstige suïcidaliteit op de voorgrond staat.

Aanvullende bewijs

ECT voor manie

Er zijn slechts drie gecontroleerde of vergelijkende prospectieve studies die ECT bij de behandeling van manie onderzochten (Versiani e.a., 2011). In deze onderzoeken is er een betere klinische respons bij ECT dan bij ‘sham’-ECT (Sikdar e.a., 1994), lithium (Small e.a., 1988) of de combinatie lithium met haloperidol (Mukherjee, 1989), maar de methodologie van deze onderzoeken is zwak. Alle 28 onderzoeken in de review tonen aan dat ECT effectief kan zijn bij de behandeling van manie.

Recent is er een review met meta-analyse gedaan naar het effect van ECT in combinatie met medicatie (‘ECT combo’) versus alleen medicatie (de aangeboden typen medicatie en dosis varieerden in en tussen de studies) (Zhang et al 2021). Twaalf RCT’s werden geïncludeerd met deelnemers (n=386) met een acute manie (vijf studies met matig ernstige klachten en zeven studies met ernstige klachten (gemeten met YMRS of BMRS)). ECT combo had een groot effect (SMD=-3.50 (95% CI: -4.57, -2.44) op vermindering van manische symptomen in vergelijking met alleen medicatie. Geheugenstoornissen traden veel meer op bij ECT combo, dit effect was ook groot (SMD=8.33; 95% CI: 2.73 to 25.45). Op andere bijwerkingen (slaperigheid, droge mond, duizeligheid, verandering in ECG) of behandeluitval werden geen verschillen tussen de interventies gevonden. Voorzichtigheid is geboden bij het trekken van conclusies over deze uitkomsten. De studies zijn bijna allemaal in China gedaan (één in India), de heterogeniteit in de data was groot (sommige studies hadden grote effecten en sommige geen of zelfs negatieve effecten), er bestaat kans op bias in de studies omdat ze hun onderzoeksmethode niet duidelijk rapporteerden en er lijkt sprake van publicatiebias. Verder waren bij alle bijwerkingen-uitkomstmaten het aantal gevallen zo klein dat er lastig conclusies over te trekken zijn.

Het grootste onderzoek tot nu is een Zweedse register studie (Popiolek 2022) met een respons van 84% van de 571 patiënten die behandeld werden voor een manische episode (3x per week een ECT sessie met gemiddeld 6 sessies). Patiënten met een ernstige manie en zonder comorbide angst of obsessieve-compulsieve stoornis reageerden het beste. Terugval in een manische of depressieve stemmingsepisode na een manie is groot (55%) maar niet hoger voor patiënten die met ECT behandeld zijn voor een manie (Popiolek et el 2024).

ECT voor bipolaire depressie

Er is maar 1 dubbelblinde RCT waarin de behandeling van een bipolaire depressie met ECT is onderzocht (Greenblatt e.a., 1964). Er waren 5 armen: ECT (n = 63), imipramine (n = 73), fenelzine (n = 38), monoamineoxidaseremmer (n = 68) en placebo (n = 39). De ECT-respons (76%) was significant beter dan placebo (46%) of medicatie (28-50%). Recente reviews vonden 9 (Versiani e.a., 2011) en 7 (Loo e.a., 2011) klinische onderzoeken naar ect bij bipolaire depressie en 10 (Versiani e.a., 2011) en 11 (Loo e.a., 2011) klinische onderzoeken die ECT-behandeling van unipolaire depressie vergeleken met bipolaire depressie. Dit zijn vergelijkende retrospectieve of niet-vergelijkende prospectieve en retrospectieve onderzoeken. Er lijkt weinig wetenschappelijke aandacht voor de behandeling van de bipolaire depressie in contrast met de onderzochte effectiviteit van ECT bij de unipolaire depressie. De meeste onderzoeken vergelijken ECT met een behandeling met tricyclische antidepressiva of monoamineoxidaseremmers, waarbij patiënten vaker verbeteren of herstellen na ECT, alhoewel dit verschil niet altijd significant is (Loo e.a., 2011; Versiani e.a., 2011).

Veel onderzoeken zijn gedaan in therapieresistente patiënten met een bipolaire depressie. Als er voor deze patiënten gezocht wordt naar een behandeloptie van hoogst mogelijk wetenschappelijk bewijs is ECT een goede behandeloptie (Sienaert e.a., 2013).

Het grootste onderzoek tot nu is een Zweedse register studie (Popiolek 2019) met een response van 80,2% van de 1251 patiënten die behandeld werden voor een depressieve episode ihkv een bipolaire stoornis (3x per week ECT, gemiddeld 7,8 sessies). Hogere leeftijd was geassocieerd met een hogere kans op response. Patiënten met comorbide persoonlijkheidsstoornis of obsessieve-compulsieve stoornis en patiënten die ervoor behandeld waren met lamotrigine reageerden het slechts; 52.9% werd binnen een jaar opnieuw opgenomen; meerdere opnames, jonge leeftijd, en nabehandeling met benzodiazepines of antipsychotica in het verleden was sterk geassocieerd met het risico op heropname en suïcidaliteit.

In een andere studie was de reponse rate voor bipolaire depressie 74,2% (1246/1680) vergeleken met 77,1% (437/567) bij unipolaire depressie (Bahji et la 2019). Remissie percentages waren ook vergelijkbaar.

In een RCT waarin 73 patiënten gerandomiseerd werden naar ECT of een volgende medicatiestap was de response hoger in de ECT groep (73,9%) vergeleken met de medicatie groep (35,0%) maar remissie was niet verschillend (Schoeyen et al, 2015).

rTMS voor manie

In een meta-analyse werden 4 RCT’s geïncludeerd (n=102) waarin rechts prefrontale hoogfrequente rTMS (4-6 weken dagelijkse behandeling) werd vergeleken met ‘sham’ of links prefrontale hoogfrequente rTMS. Remissie was hoger in de actieve arm, maar andere uitkomstmaten waren niet significant, waarschijnlijk vanwege de kleine steekproefgrootte. Toekomstig onderzoek zal moeten uitwijzen of rTMS een optie is voor het behandelen van manie.

rTMS voor bipolaire depressie

Er zijn 24 studies die de effectiviteit van rTMS (dagelijkse behandeling gedurende 4-6 weken) voor bipolaire depressie onderzochten (Konstantinou et al 2022), 9 van de 10 ‘sham’ gecontroleerde studies hadden een steekproefgrootte kleiner dan 20 of vonden geen verschil. De variatie in uitkomst tussen studies is goed te verklaren door de grote variatie in TMS protocol, de ‘sham’ conditie en farmacologische behandeling tijdens de studies. Gerapporteerde bijwerkingen zijn hoofdpijn, moeheid, pijn op de plaats van stimulatie en ongemak op de schedel. Studies die patiënten includeerden met zowel unipolaire als bipolaire depressie lieten geen verschillen zien in effect of bijwerkingen (Konstantinou et al, 2022). Toekomstig onderzoek zal moeten uitwijzen of rTMS een optie is voor het behandelen van bipolaire depressie.

Professioneel Perspectief

Elke regiebehandelaar in Nederland heeft te maken met patiënten met stemmingsstoornissen en zal op de hoogte moeten zijn van de indicatie voor ECT (of in de toekomst rTMS) bij specifieke groepen. Het niet overwegen van ECT bij bijvoorbeeld therapieresistente patiënten met een stemmingsstoornis, die lijden aan een depressieve-, suïcidale-, manische-, katatone- en/of psychotische episode, kan gezien worden als een kunstfout.

Middelenbeslag

Stemmingsstoornissen zijn kostbaar voor de maatschappij. Bij vermindering van de duur en het aantal depressieve episoden kan daarom het beslag op de middelen reduceren. ECT (en mogelijk ook rTMS) kan daaraan een bijdrage leveren.

Organisatie van zorg

In Nederland is de zorg voor patiënten met stemmingsstoornissen verdeeld over drie echelons. Patiënten met lichte stemmingsklachten worden behandeld in de eerste lijn (huisarts en POG GGZ). Indien er sprake is van een depressieve stemmingsstoornis kan de huisarts dit zelf behandelen of bij ernstiger stoornissen en/of complicerende factoren doorverwijzen naar de generalistische basis-GGZ of specialistische GGZ. De behandeling van bipolaire stoornissen vindt in de acute fase altijd plaats in de specialistische GGZ.

Verwacht zou mogen worden dat binnen de specialistische GGZ de patiënten met therapieresistente en/of psychotische depressieve episoden, therapieresistente manische episoden, en/of ernstige suïcidale episoden worden doorverwezen voor ECT-indicatiestelling bij een daartoe ingericht ECT-centrum. In de praktijk blijkt dit niet altijd te gebeuren, waarbij de indruk bestaat dat veel patiënten met therapieresistente depressieve episoden terugverwezen worden naar de eerste lijn, waardoor zij niet in aanmerking komen voor ECT-indicatiestelling. De werkgroep vindt dit zeer ongewenst, omdat bepaalde patiënten hierdoor ernstig tekortgedaan worden.

Maatschappelijk Perspectief

ECT was in het recente verleden een gestigmatiseerde behandeling. De werkgroep vindt het spijtig dat deze maatschappelijke attitude een vertragende en/of negatieve invloed heeft op de mogelijkheden voor patiënten om doorverwezen te worden voor verdere indicatiestelling voor ECT. Adequate voorlichting, openheid en bij- en nascholing van huisartsen, POH-GGZ, professionals in de basis-GGZ en de specialistische-GGZ over de aard en effecten van ECT kan de drempel voor ECT te verlagen als daartoe een indicatie bestaat.

Overige overwegingen

ECT kan (zeer) effectief zijn bij het behandelen van alle fasen van een bipolaire stoornis. Het wetenschappelijk bewijs komt vooral uit observationele studies (Scandinavische registers), ‘sham’ gecontroleerde studies zijn oud en kwalitatief onvoldoende goed uitgevoerd naar de huidige standaarden. Voor patiënten kan het lastig zijn om goed de balans op te maken tussen kans op ECT response en bijwerkingen, ook omdat hiervoor nog weinig gepersonaliseerde voorspellers bekend zijn. Uit onderzoek naar de effectiviteit van ECT voor unipolaire depressie is duidelijk gebleken dat medicatie-resistentie een negatieve voorspeller is voor ECT response (Loef et al, 2024) waardoor het advies is om ECT tijdig als optie met patiënt en zijn naaste te bespreken.