Behandeling LMWH bij nierfunctiestoornissen en risico op VTE

Beoordeeld: 24-03-2021

Uitgangsvraag

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

Kunnen patiënten met nierfunctiestoornissen en een risico op VTE, preventief behandeld worden met een aangepaste dosering LMWH?
Moet VTE profylaxe bij patiënten met nierfunctiestoornissen en een risico op VTE worden geleid worden op basis van anti-Xa activiteit?

Aanbeveling

Geef ter voorkoming van trombo-embolische complicaties LMWH in een normale (profylactische) dosering bij patiënten met een eGFR < 60 ml/min/1.73m².

Er is op basis van de beschikbare literatuur geen voorkeur voor een bepaald type LMWH.

Er lijkt geen meerwaarde te zijn voor het meten van Anti-Xa activiteit bij profylactisch gebruik van LMWH.

Overwegingen

De uitgangsvragen kunnen op basis van de beschikbare literatuur niet beantwoord worden, omdat deze vergelijkingen niet direct zijn gedaan. Bovendien bestaat deze literatuur alleen uit observationele studies, die voor het overgrote deel anti-Xa activiteit als uitkomstmaat hebben en niet klinische uitkomsten als bloedingen of veneuze trombo-embolieën (VTE). Daarbij is er veelal sprake van een relatief korte behandelduur. Tot slot zijn er onvoldoende studies van bepaalde typen LMWH, waardoor een advies ten aanzien van afzonderlijke typen LMWH moeilijk te onderbouwen is.

De meeste literatuur betreft enoxaparine, hoewel dit nog steeds een beperkte hoeveelheid betreft. Uit twee systematic reviews (Lim, 2006; Nutescu, 2009) die reeds beschikbaar waren ten tijde van de eerdere NIV-richtlijn Antitrombotisch Beleid (2016) blijkt dat, hoewel er in sommige studies wel hogere anti-Xa activiteit worden gemeten bij gebruik van profylactisch enoxaparine bij ernstigere stadia van chronische nierschade, deze spiegels wel onder de ondergrens van de therapeutische anti-Xa range bleven. Een recentere systematic review (Atiq, 2015) adviseert een dosisreductie bij gebruik van profylactisch enoxaparine bij patiënten met een eGFR < 30ml/min/1.73m² op basis van twee studies. De eerste betreft een studie bij 12 patiënten met een eGFR < 30ml/min/1.73m², waarbij significant hogere anti-Xa activiteit werden gemeten na vier dagen behandeling met enoxaparine 40 mg per dag in vergelijking met mensen zonder nierinsufficiëntie (Sanderink, 2002). De tweede betreft een RCT in 26 patiënten met een eGFR 20 tot 50ml/min/1.73m² die bij behandeling met enoxaparine 40mg per dag hogere anti-Xa activiteit hadden ten opzichte van 27 vergelijkbare patiënten die met profylactisch tinzaparine werden behandeld (Mahe, 2007). Echter, ook in deze studies bleven de anti-Xa activiteit onder de ondergrens van de therapeutische anti-Xa range. Er waren in deze studie ook geen verschillen in aantal trombo-embolieën of bloedingen waargenomen. Tinzaparine is in Nederland ook niet geregistreerd voor profylactische behandeling van VTE. Tot slot is er nog een prospectieve single arm studie bij 30 patiënten met een eGFR < 30ml/min/1.73m², opgenomen op de intensive care met een niet-chirurgische diagnose, die geen accumulatie op basis van gemeten anti-Xa activiteit laat zien na behandeling met enoxaparine 30mg per dag. Ook waren er geen patiënten met trombotische complicaties of ernstige bloedingen (Castelluci, 2016). Er zijn geen studies die profylactische doseringen enoxaparine hebben onderzocht bij patiënten met een verminderde nierfunctie met als primaire uitkomstmaat het optreden van trombo-embolieën of bloedingen, afgezien van een recente observationele studie in 160 patiënten met een eGFR < 30ml/min/1.73m², behandeld met een profylactische dosering enoxaparine van 20mg per dag (Karaoui, 2019). De auteurs vonden een 5.6% incidentie veneuze trombo-embolieën, vergelijkbaar met de in de literatuur beschreven VTE-incidentie bij mensen met een normale nierfunctie behandeld met enoxaparine 40 mg per dag. De gevonden 10% incidentie van ernstige bloedingen was lager dan eerder in de literatuur beschreven.

Er zijn geen aanwijzingen voor accumulatie van profylactische doseringen dalteparine bij 115 geriatrische patiënten met nierinsufficiëntie (Tincani, 2006) en ook niet bij subgroepen van patiënten met nierinsufficiëntie in een cohort van 1875 patiënten opgenomen op de intensive care (Cook, 2011). Dit laatste komt overeen met bevindingen van twee eerdere kleinere studies in een vergelijkbare populatie (Douketis, 2008; Rabbat, 2005).

Er zijn ook geen aanwijzingen voor stapeling van profylactische doseringen tinzaparine, op basis van slechts twee studies van 27 respectievelijk 28 patiënten met nierinsufficiëntie bij 4 respectievelijk 8 dagen follow-up (Mahe, 2007; Projean, 2019). Vanuit farmacokinetisch oogpunt zouden tinzaparine en dalteparine theoretisch de LMWHs met het kleinste risico op accumulatie moeten zijn, aangezien dit de typen LMWH met de grootste molecuulgrootte en daarmee ook de minste renale klaring zijn.

Ten aanzien van het in Nederland meest gebruikte preparaat nadroparine, zijn nauwelijks gegevens beschikbaar. Ten tijde van de NfN richtlijn Antistolling bij nierinsufficiëntie (2012) en de NIV richtlijn Antitrombotisch beleid (2016) was er slechts een single-dose studie in 6 patiënten met een nefrotisch syndroom (Alhenc-Gelas, 1995) en een multiple-dose studie betreffende profylactisch nadroparine in 7 patiënten met een eGFR 10 tot 20ml/min/1.73m² en 5 patiënten met een eGFR 30 tot 50ml/min/1.73m² waarbij er hogere anti-Xa activiteit werden gemeten bij de patiënten met een sterker verminderde nierfunctie (Goudable, 1991). Nadien is er nog een studie verschenen die liet zien dat er geen aanwijzingen voor accumulatie van profylactisch nadroparine waren bij 15 patiënten met een eGFR< 50ml/min/1.73m² ten opzichte van patiënten met een eGFR> 50ml/min/1.73m² (Atiq, 2015). Er kunnen op basis van deze studie geen uitspraken worden gedaan over patiënten met een eGFR< 30ml/min/1.73m² aangezien er maar 2 patiënten met deze nierfunctie in de studie geïncludeerd waren (Atiq, 2015).

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Het goed informeren van patiënten die antitrombotica gebruiken is belangrijk. Zie voor de belangrijkste aandachtspunten de module ‘Communicatie met patiënten’.

Samenvattend zijn op basis van de huidige literatuur hooguit onderstaande overwegingen te formuleren:

Er zijn geen aanwijzingen voor significante accumulatie bij profylactische doses van dalteparine of tinzaparine bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Bronnen: Tincani, 2006; Cook, 2011; Mahe, 2007; Projean, 2019

Er zijn enige aanwijzingen voor accumulatie bij (overigens variërende) profylactische doseringen enoxaparine, echter zonder gemeten anti-Xa activiteit in de therapeutische range. Voor de thans geadviseerde dosering van 20 mg/dag lijkt dit niet het geval.
Bronnen: Nutescu, 2009; Atiq, 2015; Karaoui, 2019

Op basis van zeer beperkte gegevens lijkt er geen accumulatie op te treden bij profylactische doseringen nadroparine. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een eGFR< 30ml/min/1.73m².
Bronnen: Nutescu, 2009; Cook, 2011; Kebede, 2013; Atiq, 2015; Karaoui, 2019

Er lijkt geen duidelijk verhoogd bloedingsrisico te zijn bij profylactisch gebruik van LMWH, op basis van een zeer beperkt aantal studies met het optreden van bloedingen als primaire uitkomstmaat.
Bronnen: Nutescu, 2009; Cook, 2011; Atiq, 2015; Karaoui, 2019

Onderbouwing

Achtergrond

Laagmoleculair gewichtsheparines (LMWH’s) worden grotendeels renaal geklaard. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie lijkt het bloedingsrisico bij een profylactische dosering LMWH laag te zijn. Echter, er zijn met betrekking tot dit onderwerp geen grote vergelijkende studies beschikbaar, maar overwegend kleine studies met serum anti-Xa activiteit als eindpunt. Het is voor de verschillende typen LMWH onvoldoende duidelijk of een volledige dosis, een gereduceerde dosis of een dosis gebaseerd op anti-Xa activiteit het veiligst en effectiefst is als tromboseprofylaxe bij patiënten met een eGFR < 60ml/min/1.73m².

Conclusies

GRADE

Er zijn geen studies beschikbaar die een aangepaste profylactische dosering LMWH vergelijken met standaard profylactische dosering LMWH bij patiënten met nierfunctiestoornissen (eGFR < 60ml/min/1.73m²) met een risico op diep veneuze trombose en/of longembolie.

Samenvatting literatuur

De literatuur search heeft geen gerandomiseerde trials gevonden die een aangepaste dosering LMWH vergelijken met standaard dosering LMWH bij patiënten met nierfunctiestoornissen (klaring < 60ml/min) met een risico op diep veneuze trombose en/of longembolie.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Wat is de effectiviteit en veiligheid van VTE profylaxe met een aangepaste dosering LMWH in vergelijking met een gebruikelijke dosering LMWH op het risico van een VTE of een majeure bloeding bij patiënten met nierfunctiestoornissen?
Wat is de effectiviteit en veiligheid van VTE profylaxe met een dosering LMWH gebaseerd op metingen van anti-Xa activiteit in vergelijking met een vaststaande dosering LMWH op het risico van een VTE of een majeure bloeding bij patiënten met nierfunctiestoornissen?

P: patiënten met nierfunctiestoornissen (eGFR < 60ml/min/1.73m²) met een risico op diep veneuze trombose en/of longembolie. Patiënten met nierfunctie-vervangende therapie worden uitgesloten;

I: profylaxe, aangepaste dosering laagmoleculair heparine (LMWH). Studies met ongefractioneerde heparine worden niet meegenomen;

I: profylaxe, dosering laagmoleculair heparine (LMWH) aangepast op basis van gemeten anti-Xa activiteit;

C: profylaxe, vaststaande dosering LMWH.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte het risico op VTE, het risico op majeure bloeding, het gecombineerde risico op VTE of majeure bloeding en mortaliteit belangrijke uitkomstmaten.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID) en Embase is op 15 maart 2019 met relevante zoektermen gezocht naar Systematische reviews, RCT’s en observationeel onderzoek verschenen vanaf 1946. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 463 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: gerandomiseerd onderzoek of een systematische review met een gedetailleerde/gedocumenteerde zoekstrategie, risk of bias en studieselectie in het Engels of Nederlands, of observationeel onderzoek die aan de PICO voldoen. De literatuurselectie is samen met de module ‘Behandeling DVT of VTE met LMWH bij patiënten met een nierfunctiestoornis’ gedaan. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 18 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 18 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 0 studies definitief geselecteerd.

Resultaten

Er zijn geen onderzoeken opgenomen in de literatuuranalyse. Eventuele observationele studies die voor deze patiëntengroep zijn gevonden worden meegenomen in de overwegingen.

Referenties

Alhenc-Gelas M, Rossert J, Jacquot C, Aiach M (1995).Pharmacokinetic study of the low-molecular-weight heparin fraxiparin in patients with nephrotic syndrome. Nephron. 71(2):149-52.
Atiq F, Van Den Bemt PMLA, Leebeek FWG, Van Gelder T, Versmissen J (2015). A systematic review on the accumulation of prophylactic dosages of low-molecular-weight heparins (LMWHs) in patients with renal insufficiency. European Journal of Clinical Pharmacology. 71(8):921-9.
Atiq F, van den Bemt PM, Leebeek FW, van Gelder T, Versmissen J (2015). No accumulation of a prophylactic dose of nadroparin in moderate renal insufficiency. Neth J Med. 73(8):373-8.
Castellucci LA, Shaw J, Giulivi A, Edwards C, Carrier M, Patel R (2016). Determining the safety of enoxaparin prophylaxis in critically ill patients with severe renal insufficiency - The PACER pilot study. Thrombosis Research. 144:69-71.
Douketis J, Cook D, Meade M, Guyatt G, Geerts W, Skrobik Y, Albert M, Granton J, Hébert P, Pagliarello G, Marshall J, Fowler R, Freitag A, Rabbat C, Anderson D, Zytaruk N, Heels-Ansdell D, Crowther M; Canadian Critical Care Trials Group (2008). Prophylaxis against deep vein thrombosis in critically ill patients with severe renal insufficiency with the low-molecular-weight heparin dalteparin: an assessment of safety and pharmacodynamics: the DIRECT study. Arch Intern Med. 168(16):1805-12. doi: 10.1001/archinte.168.16.1805.
Goudable C1, Saivin S, Houin G, Sie P, Boneu B, Tonthat H, Suc JM (1991). Pharmacokinetics of a low molecular weight heparin (Fraxiparine) in various stages of chronic renal failure. Nephron. 59(4):543-5.
Karaoui LR, Tawil S, Salameh P, Chamoun N (2019). Enoxaparin 20 mg for thromboprophylaxis in severe renal impairment. J Int Med Res. 47(1):225-234. doi: 10.1177/0300060518799896.
Kebede S, Prakasa KR, Shermock K, Shihab HM, Brotman DJ, Sharma R, et al (2013). A systematic review of venous thromboembolism prophylaxis strategies in patients with renal insufficiency, obesity, or on antiplatelet agents. Journal of Hospital Medicine. 8(7):394-401.
Lim W, Dentali F, Eikelboom JW, Crowther MA. Annals of Internal Medicine (2006). Meta-analysis: Low-molecular-weight heparin and bleeding in patients with severe renal insufficiency. 144(9):673-84.
Mahé I, Aghassarian M, Drouet L, Bal Dit-Sollier C, Lacut K, Heilmann JJ, Mottier D, Bergmann JF (2007). Tinzaparin and enoxaparin given at prophylactic dose for eight days in medical elderly patients with impaired renal function: a comparative pharmacokinetic study. Thromb Haemost. 97(4):581-6.
Nutescu EA, Spinler SA, Wittkowsky A, Dager WE. Low-molecular-weight heparins in renal impairment and obesity: Available evidence and clinical practice recommendations across medical and surgical settings (2009). Annals of Pharmacotherapy. 43(6):1064-83.
Projean D, Lalonde S, Morin J, Nogues E, Séguin A, Vincent A, Lafrance JP, Masson V, Kassis J, Fafard J, Lordkipanidzé M (2019). Study of the bioaccumulation of tinzaparin in renally impaired patients when given at prophylactic doses - The STRIP study. Thromb Res. 174:48-50. doi: 10.1016/j.thromres.2018.11.031.
PROTECT Investigators for the Canadian Critical Care Trials Group and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group, Cook D, Meade M, Guyatt G, Walter S, Heels-Ansdell D, Warkentin TE, Zytaruk N, Crowther M, Geerts W, Cooper DJ, Vallance S, Qushmaq I, Rocha M, Berwanger O, Vlahakis NE (2011). Dalteparin versus unfractionated heparin in critically ill patients. N Engl J Med. 364(14):1305-14. doi: 10.1056/NEJMoa1014475.
Rabbat CG, Cook DJ, Crowther MA, McDonald E, Clarke F, Meade MO, Lee KA, Cook RJ (2005). Dalteparin thromboprophylaxis for critically ill medical-surgical patients with renal insufficiency. J Crit Care. 20(4):357-63.
Sanderink GJ1, Guimart CG, Ozoux ML, Jariwala NU, Shukla UA, Boutouyrie BX (2002). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the prophylactic dose of enoxaparin once daily over 4 days in patients with renal impairment. Thromb Res. 105(3):225-31.
Tincani E1, Mannucci C, Casolari B, Turrini F, Crowther MA, Prisco D, Cenci AM, Bondi M (2006). Safety of dalteparin for the prophylaxis of venous thromboembolism in elderly medical patients with renal insufficiency: a pilot study. Haematologica. 91(7):976-9.

Evidence tabellen

Er werden geen studies van voldoende kwaliteit gevonden en derhalve zijn er geen evidencetabellen opgesteld.

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Shaikh 2017	Geen systematic review
Atiq 2015	Uitkomstmaat voldoet niet
Kebede 2013	Voldoet niet aan interventie/controle
Scotte 2012	Patiëntenpopulatie voldoet niet
Hoffmann 2012	Voldoet niet aan interventie/controle
Nutescu 2009	Geen systematic review
Lim 2006	Voldoet niet aan interventie/controle
George-Phillips 2006	Voldoet niet aan interventie/controle
Nagge 2002	Voldoet niet aan interventie/controle
Projean 2019	Geen vergelijkende studie
Espinosaalmanza 2019	Niet gerandomiseerde studie
Pellizzari 2018	Geen vergelijkende studie
Pai 2018	Ongefractioneerde heparine
Castellucci 2016	Geen vergelijkende studie
Atiq 2015	Voldoet niet aan interventie/controle
Sharif-Askari 2014	Ongefractioneerde heparine
Rico 2014	Voldoet niet aan interventie/controle
Hester 2014	Voldoet niet aan interventie/controle

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 24-03-2021

Laatst geautoriseerd : 24-03-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2027

Belangrijkste wijzigingenten opzichte van de vorige versie: Aantal nieuwe modules over compressie therapie bij DVT van het been; behandeling LMWH bij (risico op) VTE bij patiënten met nierfunctiestoornissen en strategie over bloed/ingreep bij trombolytica. De modules voor periprocedureel beleid en bloeding bij DOACS zijn gewijzigd

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Orthopaedische Vereniging
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule. Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd mede gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met stollingsproblemen.

Kerngroep

Prof. dr. M.V. (Menno) Huisman, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC, NIV (voorzitter)
Dr. M.J.H.A. (Marieke) Kruip, internist-hematoloog, ErasmusMC, NIV, NVVH (Nederlandse Vereniging voor Hematologie)
Dr. F.A. (Erik) Klok, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC, NIV
Dr. M.A. (Marc) Brouwer, cardioloog, RadboudUMC, NVVC
Dr. H.B. (Harmen) Ettema, orthopedisch chirurg, Isala, NOV
Drs. B. (Banne) Nemeth, aios orthopedie, LUMC, NOV
Dr. A.M. (Arno) Wiersema, vaatchirurg, NVVH
Dr. M.E. (Maarten) Tushuizen, maag-darm-leverarts, LUMC, NVMDL
Dr. J.M. (Jonathan) Coutinho, neuroloog, AMC-UVA, NVN
Drs. A. (Andrew) Oostindjer, huisarts/Kaderhuisarts HVZ, NHG

Klankbordgroep

Dr. J.J.C.M. (Sjef) van de Leur, arts klinische chemie, Isala, NVKC
Dr. A.W.M.M. (Ankie) Koopman - van Gemert, anesthesioloog, ASZ, NVA
Dr. M.G. (Mariëlle) van Pampus, gynaecoloog, OLVG, NVOG
Drs. R.J. (Repke) Snijder, longarts, Antoniusziekenhuis, NVALT
Drs. R.J. (Rutger) Lely, radioloog, VUMC, NVVR
Dr. C. (Bibi) van Montfrans, dermatoloog, ErasmusMC, NVDV
Dr. R.A. (Richard) Faaij, klinisch geriater, Diakonessenhuis, NVKG
Dr. B. (Bauke) van Minnen, kaakchirurg, UMCG, NVMKA
Drs. A (Annemarie) Auwerda, beleidsadviseur, Harteraad
Prof. dr. S (Saskia) Middeldorp, internist vasculaire-geneeskunde, AMC-UVA, NIV
M.J. (Jacqueline) Krol- van Straaten, internist - nefroloog, Hagaziekenhuis, NIV
Dr. L. (Lilly) Jakulj, internist-nefroloog, Amsterdam UMC, NIV
Dr. M. (Marcel) Schouten, internist - nefroloog, Tergooi, NIV
Dr. N. (Nakisa) Khorsand, ziekenhuisapotheker, OLVG, NVZA
Dr. M.F. (Margreet) Warlé-van Herwaarden, openbaar apotheker, KNMP

Met ondersteuning van

Dr. S.R. (Sabine) Zwakenberg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. E. (Ellen) Paap, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. H. (Hanneke) Olthuis, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. E. (Eva) Volmeijer, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten [tot februari 2020]

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Kerngroep

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
prof. dr. M.V. (Menno) Huisman	Internist vasculaire geneeskunde Leids Universitair Medisch Centrum	- Voorzitter commissie herziening Antitrombotisch Beleid, onbetaald - Voorzitter commissie landelijke transmurale afspraak antistolling, onbetaald - Voorzitter werkgroep met inspectie over indicator antistolling, onbetaald	- Adviseur farmaceutische bedrijven die (nieuwe) antistollingsmiddelen maken (gelden gaan naar afdeling Interne Geneeskunde LUMC) - ZONMW grant Dutch-AF - registry met onderzoek op het gebied van antistolling bij patiënten met atriumfibrilleren (gelden gaan naar afdeling Interne Geneeskunde LUMC) - Research grants van farmaceutische bedrijven die (nieuwe) antistollingsmiddelen make; (gelden gaan naar afdeling Interne Geneeskunde LUMC)	Deelname in werkgroep als voorzitter in verband met expertise op dit gebied. In verband met adviseur farmaceutische bedrijven: participeert niet bij besluitvorming middelen
dr. M.J.H.A. (Marieke) Kruip	Internist-hematoloog Erasmus MC	Medisch leider trombosedienst Star-SHL, gedetacheerd vanuit het Erasmus MC	- Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Boehringer-Ingelheim - Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Daiichi Sankyo - Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Bayer - Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Pfizer - 2016: Symposium over Richtlijn antitrombotisch beleid, internistendagen en bijscholing / Bayer / € 1169,- + € 129,-, € 224,- ten gunste van de afdeling hematologie	In verband met belangen geen participatie besluitvorming keuze middelen
dr. F.A. (Erik) Klok	Internist Vasculair geneeskundige, LUMC, Leiden	Adjunct Professor Universiteit van Mainz, Duitsland (onbetaald)	Dr. F.A. Klok heeft financiële steun ontvangen voor studies (unrestricted research grants) van Bayer, BMS/Pfizer, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, MSD, Actelion, Trombose Stichting Nederland, de Hartstichting en ZonMW. Dit betroffen allen studies naar diagnostiek van longembolie/DVT of voorkomen van lange termijn effecten (pulmonale hypertensie, lagere kwaliteit van leven et cetera).	Geen, gesponsorde studies gaan over diagnostiek. Diagnostiek komt vooralsnog niet aan bod in deze richtlijn. Mocht dit het geval zijn belangen opnieuw bespreken. Geen actie nodig
dr. M.A. (Marc) Brouwer	Cardioloog, Radboudumc	- Afgevaardigde van de NVVO bij LSKA (onbetaald) - Wetenschappelijke Raad van de Nederlandse Reanimatie raad (onbetaald)	De researchafdeling cardiologie heeft voor verschillende projecten financiële ondersteuning ontvangen van : Astra Zeneca, BMS-Pfizer, Boehringer Ingelheim, Beyer, Daiichi Sankyo - Dutch AF registry TRAIL randomized trial REDUCE trial on DAFT duration REDUCE MVI trial	Geen, ander onderwerp
dr. H.B. (Harmen) Ettema	Orthopedisch chirurg Isala Klinieken, Zwolle		In verleden deelname verschillende RCT waarvan de laatste > 3 jaar gelden	RCT's >3 jaar geleden, geen actie
drs. B. (Banne) Nemeth	AIOS Orthopedie LUMC Leiden PhD Klinische Epidemiologie en Orthopedie, LUMC Leiden			geen
dr. A.M. (Arno) Wiersema	Vaatchirurg in het Westfriesgasthuis te Hoorn en AUMC, locatie Vumc	Grant onderzoek ACT en heparine arteriële vaatingrepen Medtronic, geen onderwerp van deze richtlijn	Grant onderzoek ACT en heparine arteriële vaatingrepen Medtronic, geen onderwerp van deze richtlijn	geen
dr. M.E. (Maarten) Tushuizen	MDL-arts, staflid Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden	MDL-arts; DC-kliniek Almere, Almere, verrichten van endoscopie (betaald)		geen
dr. J.M. (Jonathan) Coutinho	Neuroloog Amsterdam UMC		RESPECT-CVT studie. Gefinancierd door Boehringer. Ondergetekende zit in het steering Committee van deze studie	geen actie, studie gaat over andere patiëntpopulatie
A. (Andrew) Oostindjer	Huisarts - eigen praktijk in Oldenzaal. Kaderhuisarts HVZ	Als Kaderhuisarts HVZ: Onderwijs verzorgen voor verschillende organisaties (Zorggroep Thoon, - Zorggroep HRZU, SCEM, Health Investment, HartVaatHAG, huisartsen opleiding VUA dependance Twente) - verschillende andere organisaties onder andere farmaceutische bedrijven zoals Pfizer, BMS Bayer, Sanofi Aventis, Astra Zeneca, Amgen Consulent voor Pfizer - beoordelen van informatie materiaal bedoeld voor patiënten en medici.	Momenteel wel lid van de antistollingscommissie van het Medisch Spectrum Twente (onbetaald)	geen
Klankbordgroep
dr. J.J.C.M. (Sjef) van de Leur	Arts klinische chemie, Isala	Bestuurslid FNT, onbetaald		Geen
dr. A.W.M.M. (Ankie) Koopman - van Gemert	Anesthesioloog, opleider Albert Schweitzer ziekenhuis	- participatie richtlijnen: neuraxisblokkade, bloedtransfusie, ESA (vacatiegelden) - bestuur TRIP en vz hemovigilantiekamer (onbetaald) - gebruikersgroep sanquin (onbetaald) - lid experteam antistolling en veiligheid rapport voor minister (onbetaald) - IGZ indicatoren antistolling (onbetaald)		Geen
dr. M.G. (Mariëlle) van Pampus	Gynaecoloog OLVG			Geen
drs. R.J. (Repke) Snijder	Longarts st. Antonius Ziekenhuis Nieuwegein			Geen
drs. R.J. (Rutger) Lely	(Interventie)radioloog AUMC, locatie Vumc			Geen
dr. C. (Bibi) van Montfrans	Dermatoloog Erasmus MC	- Lid board European academy of dermatology and venereology (EADV) (onbetaald) - lid scientific programming committee EADV voorzitter patient working group EADV (onbetaald)		Geen
dr. R.A. (Richard) Faaij	Klinisch geriater Diakonessenhuis Utrecht-Zeist-Doorn			Geen
dr. B. (Bauke) van Minnen	Kaakchirurg UMCG			Geen
mw. A (Annemarie) Auwerda	Beleidsadviseur, Harteraad			Geen
prof. dr. S (Saskia) Middeldorp	Internist-vasculair geneeskundige, hoogleraar Trombose en hemostase Amsterdam UMC - locatie AMC Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam	Onbetaald: NVTH-voorzitter, Stichting Haemophilia-bestuurslid, Stichting Amstol - bestuurslid ASH Guideline Coordination Committee-lid EHA Guideline Executive Committee-lid Betaald: Diverse honoraria naar AMR Medical Research B.V. Bedrijven: Aspen - Bayer - BMS/Pfizer - Boehringer Ingelhei - Daiichi Sankyo - GKS - Portola - Sanquin -Sanofi. Voor lezingen/onderwijs	Research support, wordt betaald aan AMC Medical Research B.V. Bedrijven: Aspen - Bayer - BMS/Pfizer - Boehringer lngelheim - Daiichi Sankyo - GSK - Portola - Sanquin - Highlow studie, GSK, overgenomen door Aspen, financiering voor investigator initiated trial, wordt gestort op AMC Medical Research B.V - Sanquin, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van NOACs in gezonde vrijwilligers, wordt gestort op AMR Medical Research BV - BMS/Pfizer, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van NOACs in gezonde vrijwillers, wrodt gestort op AMR Medical Research BV - Daiichi Sankyo, financiering voor investigator initiated study naar lange termijn gevolgen van VTE	Participeert niet bij besluitvorming omtrent middelen. In rol van klankbordgroeplid is hier echter ook geen sprake van. Participatie wegens expertise. Openheid over deze belangen is voldoende.
M.J. (Jacqueline) Krol- van Straaten	Internist - Nefroloog Haga ziekenhuis, Den Haag	Lid werkgroep KNMP Geneesmiddelen en Dialyse. Reis- en onkosten vergoeding (1-4x per jaar) Richtlijncommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - betaald (vacatiegelden)		Geen
dr. M. (Marcel) Schouten	Internist-nefroloog Tergooi	Richtlijncommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - betaald (vacatiegelden)		Geen
dr. N. (Nakisa) Khorsand	Ziekenhuisapotheker, OLVG, Amsterdam	Voorzitter special interest group hematologie van NVZA (onbetaald)		Geen
dr. M.F. (Margreet) Warlé- van Herwaarden	Apotheker, Apotheek Groesbeek	participeert af en toe in onderzoek (onbetaald) participeert in regionale commissie DOAC's/NOA's Nijmegen (NECF) (onbetaald) participeert in special interest group hart- en vaatziekten KNMP (onbetaald)		Geen
Dr. L. (Lilly) Jakulj	Internist-nefroloog Stichting Dianet Internist-nefroloog Amsterdam UMC locatie AMC”	Lid richtlijnencommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie (onbetaald)		Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde patiëntenvereniging in de klankbordgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Harteraad en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de werkgroep de knelpunten middels een enquête. Naast de in de kern- en klankbordgroep vertegenwoordigde partijen werden de FNT, IGJ, KiMO, NHG, NFU, NVZ, STZ, V&VN, Verenso, VIG, VWS, ZiNL en ZN uitgenodigd deze enquête in te vullen.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nul effect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Richtlijnendatabase

Antitrombotisch beleid