Antitrombotisch beleid

Initiatief: NIV Aantal modules: 86

Bloeding of ingreep bij DOAC’s

Uitgangsvraag

Wat is de farmacologische strategie voor couperen in geval van bloeding (intracraniaal, gastro-intestinaal of traumatisch) bij DOAC’s?

Aanbeveling

Levensbedreigende bloeding

Overweeg om bij een levensbedreigende bloeding onder rivaroxaban of apixaban PCC 50E/kg of andexanet alfa te geven.

 

Overweeg bij een levensbedreigende bloeding onder dabigatran idarucizumab te geven.

 

Overweeg bij een levensbedreigende bloeding onder edoxaban PCC 50E/kg te geven.

 

Niet Levensbedreigende bloeding

Overweeg om bij een niet levensbedreigende, maar wel ernstige bloeding onder Xa remmers PCC 25E/kg of PCC 50E/kg te geven.

 

Overweeg om bij een niet levensbedreigende, maar wel ongecontroleerde bloeding onder dabigatran idarucizumab te geven.

 

Spoedingrepen

Stel, indien mogelijk, spoedingrepen bij patiënten die DOAC’s gebruiken tenminste één halfwaardetijd van het desbetreffende middel uit.

 

Indien uitstel van de spoedingreep tot een levensbedreigende situatie leidt, overweeg dan om bij gebruik van Xa remmers PCC 50e/kg te geven. Houd in dat geval bij de ingreep rekening met een aanhoudend verhoogde bloedingsneiging. Andexanet alfa is niet geregistreerd voor het couperen van een orale Xa remmer bij noodzaak tot een acute ingreep.

 

Indien uitstel van de spoedingreep tot een levensbedreigende situatie leidt, overweeg dan om bij gebruik van dabigatran idarucizumab te geven.

Overwegingen

Onderzoek naar het couperen van DOAC’s heeft zich initieel gefocust op gebruik van protrombine complex concentraat (PCC; merknamen Cofact, Beriplex en Octoplex), geactiveerd protrombinecomplex (aPCC; merknaam Feiba) en recombinant geactiveerd factor VII (rFVIIa; merknaam Novoseven). Er is preklinische data beschikbaar die suggereert dat rFVIIa, aPCC of PCC het antistollingseffect van dabigatran, rivaroxaban en apixaban zouden kunnen tegengaan en dat dit in diermodellen effectief is. Dabigatran kan via hemodialyse voor 2/3 worden verwijderd, voor Xa-remmers is dialyse niet zinvol. De laatste jaren heeft het onderzoek zich geconcentreerd op specifieke remmers van de DOAC’s. Zowel idarucizumab (monoclonaal antilichaam tegen dabigatran) als Andexanet alfa, (een gemodificeerd recombinant geïnactiveerd FXa-molecuul dat het effect van FXa-remmers antagoneert) zijn getest in klinische studies en geregistreerd voor gebruik in Nederland.

 

Om de rol van de verschillende middelen om het effect van DOAC’s te antagoneren in kaart te brengen, zijn de belangrijkste in de oorspronkelijke zoekstrategie geïdentificeerde cohort studies waarin tenminste 1 interventie beschreven werd hieronder samengevat.

 

PCC

Studies waarin plasma van met DOAC behandelde proefpersonen wordt behandeld met PCC, aPCC en/of rFVIIa laten sterk wisselende resultaten zien. Er zijn verschillende in vivo studies in mensen uitgevoerd. In één daarvan herstelde PCC 50E/kg de protrombinetijd (PT) en het endogene trombine potentieel in gezonde proefpersonen die rivaroxaban gebruikten. In diezelfde proefpersonen had PCC geen invloed op de verlengde aPTT, TT en ecarine clotting tijd als zij dabigatran gebruikten (Eerenberg, 2011). In een andere studie liet PCC 50E/kg een gedeeltelijke correctie van de PT en trombine generatie zien in gezonde proefpersonen die rivaroxaban gebruikten (Levi, 2014). Andere studies in gezonde proefpersonen hebben PCC in een dosis van 25E/kg onderzocht. In deze studies werd ook een verkorting van de PT waargenomen, maar geen toegenomen trombine generatie, dit laatste was wel gezien bij een hogere dosis PCC (Barco, 2016). Bovenstaande informatie is lastig te interpreteren, omdat het onbekend is of deze laboratoriumtesten correleren met de uitkomst van een ernstige bloeding, en hoe de 2 verschillende doses zich in dat opzicht tot elkaar verhouden. Echter, vergelijkingen met lagere doseringen ontbreken. De hogere dosis brengt aanzienlijk meer kosten en mogelijk ook een verhoogd tromboserisico met zich mee. Vanwege deze overwegingen wordt in de klinische praktijk bij niet direct levensbedreigende bloedingen ook wel 25E/kg gegeven, en bij levensbedreigende bloedingen 50E/kg.

 

De recentste studies waarin PCC is toegepast in patiënten die een orale Xa remmer gebruiken en een ernstige bloeding ontwikkelden staan beschreven in de evidence tabel en worden hieronder samengevat.

 

De studie van Majeed (2017) beschrijft 84 Zweedse patiënten, die apixaban of rivaroxaban gebruikten en een majeure bloeding doormaakten, en behandeld werden met PCC (mediane dosis 2000 IU). De meeste bloedingen waren intracranieel (70%) of gastro-intestinaal (16%). Volgens vooropgestelde criteria (ISTH) werd de behandeling met PCC als effectief ingeschat in 69% van de patiënten; 62% van de ineffectieve PCC behandelingen hadden een intracraniële bloeding. Een arteriële of veneuze trombose deed zich bij 3,5% van de patiënten voor in het beloop, na 1 maand was 32% van de patiënten overleden.

 

Schulman (2018) beschrijft 66 Canadese patiënten met een ernstige bloeding onder gebruik van rivaroxaban of apixaban welke werden behandeld met PCC (2000 IU); 55% had een intracraniële bloeding en 24% een gastro-intestinale bloeding. Volgens vooropgestelde criteria werd de behandeling met PCC als effectief ingeschat in 65% van de patiënten, matig in 20% en slecht in 15%; bij patiënten met een intracraniële bloeding was dit 67%, 17% en 17%. Achteraf werden ook de ISTH criteria toegepast: 68% had een goede effectiviteit van de PCC. Na 30 dagen was 14% overleden en had 8% een arteriële of veneuze trombose doorgemaakt.

 

Dybdahl beschrijft 35 Amerikaanse patiënten met een traumatische intracerebrale bloeding onder gebruik van rivaroxaban of apixaban die behandeld werden met PCC (50 IU/kg); 23% overleed en 2.9% ontwikkelde veneuze trombose (Dybdahl, 2019).

 

Sheikh-Taha (2019) rapporteert over 29 Amerikaanse patiënten met een ernstige bloeding onder gebruik van rivaroxaban of apixaban, die behandeld waren met PCC (50 IU/kg); 72% had een intracraniële bloeding en 14% een gastro-intestinale bloeding. Volgens de ISTH criteria werd bij 72% een adequate hemostase bereikt; dit was 61% van de patiënten met een intracraniële bloeding en 100% met een extracraniële ernstige bloeding. Eenentwintig procent van de patiënten overleed; allen hadden een intracraniële bloeding. Eén patiënt ontwikkelde een arteriële trombose (3.8%) en geen patiënt kreeg een veneuze trombose.

 

In een overzicht van majeure DOAC-geassocieerde bloedingen van 32 Britse ziekenhuizen werden 421 bloedingsepisodes beschreven (Green, 2019). Van alle patiënten die rivaroxaban (283), apixaban (89) of edoxaban (3) gebruikten, werd PCC in 37 tot 67% van de gevallen toegediend. Zevenendertig procent van alle bloedingen was intracranieel, 44% gastro-intestinaal. PCC werden vaker toegediend bij intracraniële bloedingen (50% van de gevallen) dan bij andere ernstige bloedingen (32%). Na toediening van PCC ontwikkelde 1,2% van de patiënten een veneuze of arteriële trombose; 21% van de patiënten overleed, waarbij er geen apart sterfte cijfer werd gemeld voor patiënten die PCC toegediend kregen.

 

Idarucizumab

In de RE-VERSE AD studie werden 503 met dabigatran behandelde patiënten die een ernstige bloeding ontwikkelden (33% intracraniële bloeding, 46% gastro-intestinale bloeding) of een acute ingreep met hoog bloedingsrisico moesten ondergaan, behandeld met idarucizumab (Pollack, 2017). Het effect van de dabigatran werd snel teniet gedaan, getuige een instantane en voortdurende normalisatie van de directe trombine remmingstest (Hemoclot-assay). De auteurs gebruikten niet de ISTH criteria voor het vaststellen van het bereiken van hemostase en het studieprotocol voorzag niet in herhaalde beeldvorming van intracraniële bloedingen om hematoomexpansie vast te kunnen leggen. Wel werd gerapporteerd dat de mediane duur tot het bereiken van hemostase in patiënten met een bloeding 2.5 uur was (in diegene waar dat te evalueren was), en dat perioperatieve hemostase als normaal werd beoordeeld bij 93% van de patiënten die een ingreep moesten ondergaan. Arteriële of veneuze trombose werd bij 4.8% vastgesteld in de eerste maand na toediening van idarucizumab, en de dertig dagen sterfte was 14% en 13% in de twee studiegroepen.

Daar er nauwelijks goede data zijn over andere behandeling dan idarucizumab bij patiënten die worden behandeld met dabigatran en die een ernstige bloeding ontwikkelen of een acute ingreep met hoog bloedingsrisico moeten ondergaan, en beschikbare data over het effect van PCC niet eenduidig zijn, beschouwt de commissie idarucizumab als het middel van keuze in deze situaties.

 

Andexanet alfa

De ANNEXA-4 studie (Connolly, 2019) liet zien dat bij 352 patiënten die apixaban of rivaroxaban gebruikten en een acute ernstige bloeding kregen (64% intracranieel, 26% gastro-intestinaal), het effect van de antistolling door Andexanet alfa snel teniet werd gedaan: de anti-FXa-activiteit daalde met 92%. Bij herbeoordeling, 12-uur na inclusie van patiënten in de studie, had 82% van de patiënten een goede hemostase volgens de studiecriteria. Na 30 dagen was 14% overleden en had 10% een arteriële of veneuze trombose doorgemaakt. In tegenstelling tot de studies met PCC werden in de ANNEXA-4 studie patiënten met de ernstigste categorieën intracraniële bloedingen expliciet uitgesloten van deelname.

 

Samenvattend werd in de ANNEXA-4 studie bij 82% van de patiënten adequate hemostase bereikt, terwijl dat in de cohort studies met PCC ongeveer 70% bedroeg. Het aantal trombotische complicaties na de Andexanet alfa was in de ANNEXA-4 studie groter (10% versus ~3% (0 tot 8%) in de studies met PCC). De sterfte na 30 dagen was lager in de annexa-4 studie dan in de PCC studies (14% versus 0 tot 23%). Een directe vergelijking tussen Andexanet alfa en PCC ontbreekt echter. Het uitsluiten van de ernstigste vormen van hersenbloedingen in de ANNEXA-4 studie kan hebben geleid tot een bias richting lagere sterfte ten opzichte van de studies met PCC die in soms alleen patiënten met een hersenbloeding includeerden. Overigens is onbekend of en hoeveel patiënten met de ernstigste intracraniële bloedingen in de PCC studies zijn geïncludeerd. In de ANNEXA-4 studie zijn patiënten met een lage anti-Xa activiteit (< 75 ng/mL) weer niet meegenomen in de effectiviteitsanalyse. Op basis van de beschikbare bewijsvoering kan de commissie geen voorkeur uitspreken voor PCC of Andexanet alfa in de setting van een Xa-remmer geassocieerde ernstige bloeding. Omdat het aantal patiënten dat edoxaban en een laagmoleculaire heparine (LMWH) gebruikte in de ANNEXA-4 studie laag was, is Andexanet alfa niet geregistreerd voor deze middelen; PCC is bij bloedingen onder LMWH of edoxaban het middel van keus.

 

Andexanet alfa is niet getest - en dus ook niet geregistreerd - voor het antagoneren van factor Xa-remmers bij spoedingrepen. PCC is in deze gevallen het middel van keus.

 

Bij de behandeling van een ernstige bloeding bij patiënten die antistollingsmedicatie gebruiken, is het corrigeren van de stolling van groot belang, maar ondergeschikt aan het stabiliseren van de hemodynamiek en het zo snel mogelijk bewerkstelligen van lokale hemostase door lokale compressie of een operatieve dan wel endoscopische ingreep. Afhankelijk van de ernst van de bloeding is er soms ook een indicatie om plasmaproducten - om het verlies en verbruik van stollingsfactoren te compenseren -en/of trombocyten toe te dienen.

 

Hoewel er duidelijke prijsverschillen zijn tussen PCC, andexanet alfa en idarucizumab , brengen alle drie kosten met zich mee. Daarnaast zijn alle drie mogelijk geassocieerd met een hoger risico op het optreden van trombotische complicaties. Derhalve is de enige harde indicatie om DOAC’s te antagoneren een levensbedreigende bloeding, gedefinieerd als een intracraniële bloeding of een bloeding in een ander kritiek orgaan, dan wel een bloeding die leidt tot refractaire hemodynamische instabiliteit en/of shock, of het neutraliseren van antistollingsactiviteit bij een spoedingreep. Verder moet, als de tijd dit toelaat, voordat een antistollingsantagonist wordt toegediend aan een patiënt met een bloeding, eerst worden beoordeeld of het aanwezige antistollingseffect wel relevant is. Dit kan door na te gaan wanneer de patiënt het antistollingsmiddel voor het laatst heeft ingenomen en door het aanwezige effect van de DOAC te meten met een specifieke, kwantitatieve test, indien die beschikbaar is (https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/antitrombotisch_beleid/laboratoriumtesten_bij_antistollingsmiddelen.html). Recent onderzoek liet zien dat de praktijk weerbarstig is. Van alle idarucizumab giften in 12 Nederlandse ziekenhuizen, werd de toediening bij beoordeling achteraf in 28% van de gevallen als onterecht beschouwd (van der Wall, 2019). Ook in de ANNEXA-4 studie bleek achteraf dat 28% van de geïncludeerde patiënten een lage anti-Xa-spiegel had op het moment dat zij andexanet alfa kregen toegediend.

 

De module ‘Communicatie met patiënten’ gaat uitgebreider in op wat patiënten belangrijk vinden in de informatievoorziening en besluitvorming.

Onderbouwing

Couperen van antistollingstherapie is vaak nodig in het geval van bloedingen of acute ingrepen met bloedingsrisico. Het stoppen van een DOAC en ondersteunende zorg bieden is meestal voldoende als de bloeding niet ernstig is, of als de ingreep kan worden uitgesteld. Echter, als een patiënt zich met een ernstige acute bloeding gerelateerd aan deze middelen presenteert, of als acute chirurgie nodig is, is er mogelijk een indicatie voor het couperen of antagoneren van het antistollingseffect. In de wetenschappelijke literatuur is er op dit gebied nog weinig gepubliceerd. Met name vergelijkende studies ontbreken. Waar er consensus is over indicaties en beste methode om dabigatran te antagoneren, is er minder duidelijkheid bij factor Xa remmers. Tot voorkort was het beleid om bij patiënten die factor Xa-remmers gebruiken en een ernstige bloeding krijgen, protrombinecomplex-concentraat (PCC) toe te dienen. Nu het Europees Geneesmiddelen Agentschap (EMA) andexanet alfa heeft goedgekeurd als specifiek middel om de antistolling door de factor Xa-remmers apixaban en rivaroxaban om te keren, moet er een keus gemaakt worden tussen PCC en andexanet alfa. De focus van deze module ligt op de overwegingen voor deze keus.

-

GRADE

Er zijn geen studies beschikbaar die een behandeling met Andexanet alfa vergelijken met PCC.

De literatuur search heeft geen studies gevonden die behandeling met Andexanet alfa vergelijken met PCC.

Deze module is een update van de module uit 2016. Voor deze module werd destijds geen systematische search en analyse uitgevoerd maar werd de internationale ACCP richtlijn (2012) als uitgangspunt genomen.

 

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

P: patiënten met een bloeding onder gebruik van DOAC’s;

I: reversal, antidote (Andexanet alfa, idarucizumab, Protrombinecomplexconcentraat (PCC));

C: reversal, antidote (onderlinge vergelijking).

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte sterfte en recidief veneuze of arteriële trombose binnen 1 maand na de acute presentatie een voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaat; en functioneel herstel na hersenbloeding, neurologisch letsel, beperkingen ADL, ernstige handicap, bijwerkingen en VTE voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 10 oktober 2019 met relevante zoektermen gezocht naar Systematische reviews, RCT’s en observationeel onderzoek verschenen vanaf 1946. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 605 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: gerandomiseerd onderzoek of een systematische review met een met gedetailleerde/gedocumenteerde zoekstrategie, risk of bias en studieselectie in het Engels of Nederlands, of observationeel onderzoek (cohort) die aan de PICO voldoen. Op basis van titel en abstract werden geen studies geselecteerd. Geen van de studies vergeleken behandeling met Andexanet alfa en PCC. Er zijn geen studies geschikt bevonden om in de literatuuranalyse verder uit te werken.

  1. ACCP: Michael K, Gould MD, FCCP: David A, et al. Prevention of VTE in Nonorthopedic Surgical Patients. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2012;141:2.
  2. Barco, S., Whitney Cheung, Y., Coppens, M., Hutten, B. A., Meijers, J. C., & Middeldorp, S. (2016). In vivo reversal of the anticoagulant effect of rivaroxaban with four‐factor prothrombin complex concentrate. British journal of haematology, 172(2), 255-261.
  3. Beyer-Westendorf J, Förster K, Pannach S, Ebertz F, Gelbricht V, Thieme C, Michalski F, Köhler C, Werth S, Sahin K, Tittl L, Hänsel U, Weiss N. Rates, management, and outcome of rivaroxaban bleeding in daily care: results from the Dresden NOAC registry. Blood. 2014 Aug 7;124(6):955-62. doi: 10.1182/blood-2014-03-563577. Epub 2014 May 23. PubMed PMID: 24859362; PubMed Central PMCID: PMC4126334.
  4. Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, Gibson CM, Curnutte JT, Lawrence JH, Yue P, Bronson MD, Lu G, Conley PB, Verhamme P, Schmidt J, Middeldorp S, Cohen AT, Beyer-Westendorf J, Albaladejo P, Lopez-Sendon J, Demchuk AM, Pallin DJ, Concha M,Goodman S, Leeds J, Souza S, Siegal DM, Zotova E, Meeks B, Ahmad S, Nakamya J, Milling TJ Jr; ANNEXA-4 Investigators. Full Study Report of Andexanet alfa Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med. 2019 Apr 4;380(14):1326-1335. doi: 10.1056/NEJMoa1814051. Epub 2019 Feb 7. PubMed PMID: 30730782; PubMed Central PMCID: PMC6699827.
  5. Dybdahl D, Walliser G, Chance Spalding M, Pershing M, Kincaid M. Four-factor prothrombin complex concentrate for the reversal of factor Xa inhibitors for traumatic intracranial hemorrhage. Am J Emerg Med. 2019 Oct;37(10):1907-1911. doi: 10.1016/j.ajem.2019.01.008. Epub 2019 Jan 9. PubMed PMID: 30651183.
  6. Green L, Tan J, Antoniou S, Alikhan R, Curry N, Everington T, Saja K, Stanworth S, Tait C, Morris JK, MacCallum P. Haematological management of major bleeding associated with direct oral anticoagulants - UK experience. Br J Haematol. 2019 May;185(3):514-522. doi: 10.1111/bjh.15808. Epub 2019 Feb 19. PubMed PMID: 30784047.
  7. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation. 2011 Oct 4;124(14):1573-9. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.029017. Epub 2011 Sep 6. PubMed PMID: 21900088.
  8. Levi M, Moore KT, Castillejos CF, Kubitza D, Berkowitz SD, Goldhaber SZ, Raghoebar M, Patel MR, Weitz JI, Levy JH. Comparison of three-factor and four-factor prothrombin complex concentrates regarding reversal of the anticoagulant effects of rivaroxaban in healthy volunteers. J Thromb Haemost. 2014 Sep;12(9):1428-36. doi: 10.1111/jth.12599. Epub 2014 Jul 24. PubMed PMID: 24811969.
  9. Majeed A, Ågren A, Holmström M, Bruzelius M, Chaireti R, Odeberg J, Hempel EL, Magnusson M, Frisk T, Schulman S. Management of rivaroxaban- or apixaban-associated major bleeding with prothrombin complex concentrates: a cohort study. Blood. 2017 Oct 12;130(15):1706-1712. doi: 10.1182/blood-2017-05-782060. Epub 2017 Aug 23. PubMed PMID: 28835439.
  10. Pollack CV Jr, Reilly PA, van Ryn J, Eikelboom JW, Glund S, Bernstein RA, Dubiel R, Huisman MV, Hylek EM, Kam CW, Kamphuisen PW, Kreuzer J, Levy JH, Royle G, Sellke FW, Stangier J, Steiner T, Verhamme P, Wang B, Young L, Weitz JI. Idarucizumab for Dabigatran Reversal - Full Cohort Analysis. N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):431-441. doi: 10.1056/NEJMoa1707278. Epub 2017 Jul 11. PubMed PMID: 28693366.
  11. Schulman S, Gross PL, Ritchie B, Nahirniak S, Lin Y, Lieberman L, Carrier M, Crowther MA, Ghosh I, Lazo-Langner A, Zondag M; Study Investigators. Erratum to: Prothrombin Complex Concentrate for Major Bleeding on Factor Xa Inhibitors: A Prospective Cohort Study. Thromb Haemost. 2018 Dec;118(12):2188. doi: 10.1055/s-0038-1675417. Epub 2018 Nov 12. PubMed PMID: 30419599.
  12. Sheikh-Taha M. Treatment of apixaban- and rivaroxaban-associated major bleeding using 4-factor prothrombin complex concentrate. Intern Emerg Med. 2019 Mar;14(2):265-269. doi: 10.1007/s11739-018-1977-9. Epub 2018 Nov 9. PubMed PMID: 30414056.
  13. van der Wall SJ, van Rein N, van den Bemt B, Kruip MJHA, Meijer K, Te Boome LCJ, Simmers TA, Alings AMW, Tieleman R, Klok FA, Huisman MV, Westerweel PE. Performance of idarucizumab as antidote of dabigatran in daily clinical practice. Europace. 2019 Mar 1;21(3):414-420. doi: 10.1093/europace/euy220. PubMed PMID: 30339226.
  14. Yoshimura S, Sato S, Todo K, Okada Y, Furui E, Matsuki T, Yamagami H, Koga M, Takahashi JC, Nagatsuka K, Arihiro S, Toyoda K; Stroke Acute Management with Urgent Risk-factor Assessment and Improvement (SAMURAI) Study Investigators. Prothrombin complex concentrate administration for bleeding associated with non-vitamin K antagonist oral anticoagulants: The SAMURAI-NVAF study. J Neurol Sci. 2017 Apr 15;375:150-157. doi: 10.1016/j.jns.2017.01.041. Epub 2017 Jan 15. PubMed PMID: 28320118.

Beschrijving van studies waarin PCC is toegepast in patiënten die een orale Xa remmer gebruiken

Studie (1e auteur + jaartal)

Land - setting

Studie populatie

(n, leeftijd (gemiddelde, geslacht %mv

Type bloeding

Type Xa Remmer

Interventie (Dosering/moment toedienen (indien beschreven))

Controle Dosering/moment toedienen) (indien beschreven))

Uitkomst (Mortaliteit/VTE)

Opmerkingen

Connolly, 2019

Noord Amerika en Europa – 63 ziekenhuizen

352 patiënten met acute bloeding binnen 18 uur na toediening Xa-remmer.

 

Gemiddeld Leeftijd: 77 jaar

 

Geslacht (%m/v): 53/47

Intracraniaal:

n=227 (64%)

 

gastro-intestinaal: n=90 (26%)

 

Anders:

n=35 (10%)

Rivaroxaban: n=128 (36%)

 

Apixaban: n=194 (55%)

 

Enoxaparin: n=20 (6%)

 

Edoxaban: n=10 (3%)

Andexanet alfa bolus (15 minuten) 400mg – gevolgd door een infuus (2 uur) met 480 mg

 -

Mortaliteit binnen 30 dagen:

n=49 (14%)

 

Trombose:

n=34 (10%)

Study gesponsord door industrie - Portola Pharmaceuticals

Majeed, 2017

Zweden – 25 ziekenhuizen

84 patiënten met acute bloeding binnen 24 uur na toediening Xa-remmer.

 

Gemiddelde leeftijd: 75 (70-83)

 

Geslacht (%m/v): 57/43

Intracraniaal:

n= 59 (70,2%)

 

gastro-intestinaal: n=13 (15,5%)

 

Anders:

n=12 (14%)

Rivaroxaban: n=45 (53,6%)

 

Apixaban:

n=39 (46,4%)

PCC – mediane dosering 2000 IU (interquartile

Range - 1500-2000 IU)

 -

Mortaliteit:

 -binnen 7 dagen: n=15 (18%)

- binnen 30 dagen: n=27 (32%)

 

Trombose:

n =3 (3,5%)

 -

Schulman, 2018

Canada - 9 ziekenhuizen

66 patiënten met acute bloeding tijdens behandeling van Xa-remmer.

 

Gemiddelde leeftijd: 76,9 jaar

 

Geslacht (%m/v): 67/33

Intracraniaal: n= 36 (55%)

 

Gastro-intestinaal: n=16 (24%)

 

Trauma gerelateerd:

n= 25 (38%)

 

Anders:

n=14 (21%)

Rivaroxaban: n= 37 (56%)

 

Apixaban:

n= 29 (44%)

PCC* – vaste dosering 2000 IU

 -

Mortaliteit binnen 30 dagen: n=9 (14%)

 

Thrombose:

n=5 (8%)

 

 

*Twee PCC's

zijn beschikbaar in Canada; Beriplex (CSL Behring, Pennsylvania,

Verenigde Staten) en Octaplex (Octapharma, Lachen, Zwitserland), beide concentraten met 4 factoren (bevattende factor II, VII, IX,

en X).

Sheikh-Taha, 2019

USA – 1 ziekenhuis

29 patiënten met acute bloeding onder behandeling van Xa-remmer

Intracraniaal:

n= 21 (72%)

 

Gastro-intestinaal: n=4 (14%)

 

Anders:

n=4 (14%)

Rivaroxaban: n= 16 (55%)

 

Apixaban:

n= 13 (44,8%)

4-factor PCC

Kcentra* - enkele dosis van 50 eenheden / kg intraveneus op basis van

werkelijke lichaamsgewicht (maximaal 5000 eenheden).

 -

Mortaliteit binnen 30 dagen:

n=6 (21%) – (alle met ICH)

 

Thrombose:

n=1 (3,4%)

PCC beschikbaar in USA: Kcentra (CSL Behring, King of Prussia, PA)

Dybdahl, 2018

USA - 2 ziekenhuizen

62 patiënten met acute traumatische intracraniale bloeding, onder behandeling van Xa-remmer.

 

Gemiddelde leeftijd 4-PCC behandelde groep: 78,9 jaar

 

Controle groep: 79,4

 

Geslacht 4-PCC (%m/v): 78/22

 

Geslacht controle groep (%m/v): 82/18

Intracraniaal:

n=62 (100%)

4F-PCC:

Rivaroxaban: n= 18 (51,4%)

Apixaban:

n= 17 (48,6%)

 

Controle groep:

Rivaroxaban: n=13 (48,2%)

Apixaban:

n=14 (51,9%)

n=35 patiënten

4-factor PCC. Dosering:

50 units/kg, (max. 5000 units) wanneer INR was ≥1.5.

 

Indien de INR ≤1.4 dan werd geen 4-PCC voorgeschreven.

 

n=27 patiënten – geen behandeling

4F-PCC - Mortaliteit binnen 30 dagen: n=8 (22,9%)

 

Controle - Mortaliteit binnen 30 dagen: n=1 (3,7%)

 

4F-PCC - Thrombose: n=1 (2,9%)

 

Controle - Thrombose:

n=0 (0%)

 

De 4F-PCC behandelde patiënten hadden een significant hogere ISS score (Injury Severity Score) - (17,6 versus. 12,1, p = 0,019).

 

 

Na correctie voor ISS bleek het verschil in Mortaliteit tussen de twee studiegroepen niet significant (p=0,20)

 

Green, 2019

UK – 32 ziekenhuizen

421 patiënten met een acute bloeding onder behandeling van DOAC

 

Gemiddelde leeftijd: 83 (75–88) jaar

 

Geslacht (%m/v):49/51

 

 

Intracraniaal:

n=155 (36,8%)

 

Gastro-intestinaal: n=186 (44,2%)

 

Overig:

n=80 (19%)

Rivaroxaban: n=283 (67%)

 

Apixaban:

n= 89 (21%)

 

Edoxaban:

n=3 (7%)

 

(Dabigatran: n=46 (11%)

n= 367 PCC behandeling.

 

De dosis PCC werd ingedeeld in 3 categorieën: ≤25 IU/kg, 26–49 IU/kg en ≥50 IU/kg.

n=54, geen behandeling

Mortaliteit binnen 30 dagen (totale studiepopulatie): n=88 (21,3%)

 

Overall 20% and 4,5% of ICH and non-ICH patients died within 2 days of admission respectively.

Analysis of 367 patients with known PCC dose regimens showed that, compared with not receiving PCC, doses of ≤25 iu/kg, 26–49 iu/ kg and ≥50 iu/kg of PCC were not significantly predictive of the cumulative risk of death; however there is arguably borderline evidence of the low dose regimen being associated with better outcomes.

 

Thrombose: n=5 (1,2%) in PCC groep en n=3 (0,7%) in controle groep.

 

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 24-03-2021

Laatst geautoriseerd  : 24-03-2021

Belangrijkste wijzigingenten opzichte van de vorige versie: Aantal nieuwe modules over compressie therapie bij DVT van het been; behandeling LMWH bij (risico op) VTE bij patiënten met nierfunctiestoornissen en strategie over bloed/ingreep bij trombolytica. De modules voor periprocedureel beleid en bloeding bij DOACS zijn gewijzigd

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Orthopaedische Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule. Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd mede gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met stollingsproblemen.

 

Kerngroep

  • Prof. dr. M.V. (Menno) Huisman, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC, NIV (voorzitter)
  • Dr. M.J.H.A. (Marieke) Kruip, internist-hematoloog, ErasmusMC, NIV, NVVH (Nederlandse Vereniging voor Hematologie)
  • Dr. F.A. (Erik) Klok, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC, NIV
  • Dr. M.A. (Marc) Brouwer, cardioloog, RadboudUMC, NVVC
  • Dr. H.B. (Harmen) Ettema, orthopedisch chirurg, Isala, NOV
  • Drs. B. (Banne) Nemeth, aios orthopedie, LUMC, NOV
  • Dr. A.M. (Arno) Wiersema, vaatchirurg, NVVH
  • Dr. M.E. (Maarten) Tushuizen, maag-darm-leverarts, LUMC, NVMDL
  • Dr. J.M. (Jonathan) Coutinho, neuroloog, AMC-UVA, NVN
  • Drs. A. (Andrew) Oostindjer, huisarts/Kaderhuisarts HVZ, NHG

 

Klankbordgroep

  • Dr. J.J.C.M. (Sjef) van de Leur, arts klinische chemie, Isala, NVKC
  • Dr. A.W.M.M. (Ankie) Koopman - van Gemert, anesthesioloog, ASZ, NVA
  • Dr. M.G. (Mariëlle) van Pampus, gynaecoloog, OLVG, NVOG
  • Drs. R.J. (Repke) Snijder, longarts, Antoniusziekenhuis, NVALT
  • Drs. R.J. (Rutger) Lely, radioloog, VUMC, NVVR
  • Dr. C. (Bibi) van Montfrans, dermatoloog, ErasmusMC, NVDV
  • Dr. R.A. (Richard) Faaij, klinisch geriater, Diakonessenhuis, NVKG
  • Dr. B. (Bauke) van Minnen, kaakchirurg, UMCG, NVMKA
  • Drs. A (Annemarie) Auwerda, beleidsadviseur, Harteraad
  • Prof. dr. S (Saskia) Middeldorp, internist vasculaire-geneeskunde, AMC-UVA, NIV
  • M.J. (Jacqueline) Krol- van Straaten, internist - nefroloog, Hagaziekenhuis, NIV
  • Dr. L. (Lilly) Jakulj, internist-nefroloog, Amsterdam UMC, NIV
  • Dr. M. (Marcel) Schouten, internist - nefroloog, Tergooi, NIV
  • Dr. N. (Nakisa) Khorsand, ziekenhuisapotheker, OLVG, NVZA
  • Dr. M.F. (Margreet) Warlé-van Herwaarden, openbaar apotheker, KNMP

 

Met ondersteuning van

  • Dr. S.R. (Sabine) Zwakenberg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. E. (Ellen) Paap, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. H. (Hanneke) Olthuis, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. E. (Eva) Volmeijer, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten [tot februari 2020]

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

 

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Kerngroep

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

prof. dr. M.V. (Menno) Huisman

Internist vasculaire geneeskunde Leids Universitair Medisch Centrum

- Voorzitter commissie herziening Antitrombotisch Beleid, onbetaald
- Voorzitter commissie landelijke transmurale afspraak antistolling, onbetaald
- Voorzitter werkgroep met inspectie over indicator antistolling, onbetaald

- Adviseur farmaceutische bedrijven die (nieuwe) antistollingsmiddelen maken (gelden gaan naar afdeling Interne Geneeskunde LUMC)

- ZONMW grant Dutch-AF - registry met onderzoek op het gebied van antistolling bij patiënten met atriumfibrilleren (gelden gaan naar afdeling Interne Geneeskunde LUMC)

- Research grants van farmaceutische bedrijven die (nieuwe) antistollingsmiddelen make; (gelden gaan naar afdeling Interne Geneeskunde LUMC)

Deelname in werkgroep als voorzitter in verband met expertise op dit gebied.

In verband met adviseur farmaceutische bedrijven: participeert niet bij besluitvorming middelen

dr. M.J.H.A. (Marieke) Kruip

Internist-hematoloog Erasmus MC

Medisch leider trombosedienst Star-SHL, gedetacheerd vanuit het Erasmus MC

- Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Boehringer-Ingelheim
- Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Daiichi Sankyo
- Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Bayer
- Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Pfizer

- 2016: Symposium over Richtlijn antitrombotisch beleid, internistendagen en bijscholing / Bayer / € 1169,- + € 129,-, € 224,- ten gunste van de afdeling hematologie

In verband met belangen geen participatie besluitvorming keuze middelen

dr. F.A. (Erik) Klok

Internist Vasculair geneeskundige, LUMC, Leiden

Adjunct Professor Universiteit van Mainz, Duitsland (onbetaald)

Dr. F.A. Klok heeft financiële steun ontvangen voor studies (unrestricted research grants) van Bayer, BMS/Pfizer, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, MSD, Actelion, Trombose Stichting Nederland, de Hartstichting en ZonMW. Dit betroffen allen studies naar diagnostiek van longembolie/DVT of voorkomen van lange termijn effecten (pulmonale hypertensie, lagere kwaliteit van leven et cetera).

Geen, gesponsorde studies gaan over diagnostiek. Diagnostiek komt vooralsnog niet aan bod in deze richtlijn. Mocht dit het geval zijn belangen opnieuw bespreken. Geen actie nodig

dr. M.A. (Marc) Brouwer

Cardioloog, Radboudumc

- Afgevaardigde van de NVVO bij LSKA (onbetaald)
- Wetenschappelijke Raad van de Nederlandse Reanimatie raad (onbetaald)

De researchafdeling cardiologie heeft voor verschillende projecten financiële ondersteuning ontvangen van : Astra Zeneca, BMS-Pfizer, Boehringer Ingelheim, Beyer, Daiichi Sankyo

- Dutch AF registry
TRAIL randomized trial
REDUCE trial on DAFT duration
REDUCE MVI trial

Geen, ander onderwerp

dr. H.B. (Harmen) Ettema

Orthopedisch chirurg Isala Klinieken, Zwolle

 

In verleden deelname verschillende RCT waarvan de laatste > 3 jaar gelden

RCT's >3 jaar geleden, geen actie

drs. B. (Banne) Nemeth

AIOS Orthopedie LUMC Leiden

PhD Klinische Epidemiologie en Orthopedie, LUMC Leiden

 

 

geen

dr. A.M. (Arno) Wiersema

Vaatchirurg in het Westfriesgasthuis te Hoorn en AUMC, locatie Vumc

Grant onderzoek ACT en heparine arteriële vaatingrepen Medtronic, geen onderwerp van deze richtlijn

Grant onderzoek ACT en heparine arteriële vaatingrepen Medtronic, geen onderwerp van deze richtlijn

geen

dr. M.E. (Maarten) Tushuizen

MDL-arts, staflid Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden

MDL-arts; DC-kliniek Almere, Almere, verrichten van endoscopie (betaald)

 

geen

dr. J.M. (Jonathan) Coutinho

Neuroloog Amsterdam UMC

 

RESPECT-CVT studie. Gefinancierd door Boehringer. Ondergetekende zit in het steering Committee van deze studie

geen actie, studie gaat over andere patiëntpopulatie

A. (Andrew) Oostindjer

Huisarts - eigen praktijk in Oldenzaal.
Kaderhuisarts HVZ

Als Kaderhuisarts HVZ:
Onderwijs verzorgen voor verschillende organisaties (Zorggroep Thoon, - Zorggroep HRZU, SCEM, Health Investment, HartVaatHAG, huisartsen opleiding VUA dependance Twente)
- verschillende andere organisaties onder andere farmaceutische bedrijven zoals Pfizer, BMS Bayer, Sanofi Aventis, Astra Zeneca, Amgen

Consulent voor Pfizer - beoordelen van informatie materiaal bedoeld voor patiënten en medici.

Momenteel wel lid van de antistollingscommissie van het Medisch Spectrum Twente (onbetaald)

geen

Klankbordgroep

dr. J.J.C.M. (Sjef) van de Leur

Arts klinische chemie, Isala

Bestuurslid FNT, onbetaald

 

Geen

dr. A.W.M.M. (Ankie) Koopman - van Gemert

Anesthesioloog, opleider Albert Schweitzer ziekenhuis

- participatie richtlijnen: neuraxisblokkade, bloedtransfusie, ESA (vacatiegelden)

- bestuur TRIP en vz hemovigilantiekamer (onbetaald)

- gebruikersgroep sanquin (onbetaald)
- lid experteam antistolling en veiligheid rapport voor minister (onbetaald)
- IGZ indicatoren antistolling (onbetaald)

 

Geen

dr. M.G. (Mariëlle) van Pampus

Gynaecoloog OLVG

 

 

Geen

drs. R.J. (Repke) Snijder

Longarts st. Antonius Ziekenhuis Nieuwegein

 

 

Geen

drs. R.J. (Rutger) Lely

(Interventie)radioloog AUMC, locatie Vumc

 

 

Geen

dr. C. (Bibi) van Montfrans

Dermatoloog Erasmus MC

- Lid board European academy of dermatology and venereology (EADV) (onbetaald)
- lid scientific programming committee EADV
voorzitter patient working group EADV
(onbetaald)

 

Geen

dr. R.A. (Richard) Faaij

Klinisch geriater Diakonessenhuis Utrecht-Zeist-Doorn

 

 

Geen

dr. B. (Bauke) van Minnen

Kaakchirurg UMCG

 

 

Geen

mw. A (Annemarie) Auwerda

Beleidsadviseur, Harteraad

 

 

Geen

prof. dr. S (Saskia) Middeldorp

Internist-vasculair geneeskundige, hoogleraar Trombose en hemostase Amsterdam UMC - locatie AMC Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam

Onbetaald: NVTH-voorzitter, Stichting Haemophilia-bestuurslid, Stichting Amstol - bestuurslid
ASH Guideline Coordination Committee-lid
EHA Guideline Executive Committee-lid

Betaald: Diverse honoraria naar AMR Medical Research B.V.

Bedrijven: Aspen - Bayer - BMS/Pfizer - Boehringer Ingelhei - Daiichi Sankyo - GKS - Portola - Sanquin -Sanofi. Voor lezingen/onderwijs

Research support, wordt betaald aan AMC Medical Research B.V. Bedrijven:

Aspen - Bayer - BMS/Pfizer - Boehringer lngelheim - Daiichi Sankyo - GSK - Portola - Sanquin

- Highlow studie, GSK, overgenomen door Aspen, financiering voor investigator initiated trial, wordt gestort op AMC Medical Research B.V

- Sanquin, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van NOACs in gezonde vrijwilligers, wordt gestort op AMR Medical Research BV

- BMS/Pfizer, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van NOACs in gezonde vrijwillers, wrodt gestort op AMR Medical Research BV

- Daiichi Sankyo, financiering voor investigator initiated study naar lange termijn gevolgen van VTE

Participeert niet bij besluitvorming omtrent middelen. In rol van klankbordgroeplid is hier echter ook geen sprake van. Participatie wegens expertise. Openheid over deze belangen is voldoende.

M.J. (Jacqueline) Krol- van Straaten

Internist - Nefroloog Haga ziekenhuis, Den Haag

Lid werkgroep KNMP Geneesmiddelen en Dialyse. Reis- en onkosten vergoeding (1-4x per jaar)

Richtlijncommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - betaald (vacatiegelden)

 

Geen

dr. M. (Marcel) Schouten

Internist-nefroloog Tergooi

Richtlijncommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - betaald (vacatiegelden)

 

Geen

dr. N. (Nakisa) Khorsand

Ziekenhuisapotheker, OLVG, Amsterdam

Voorzitter special interest group hematologie van NVZA (onbetaald)

 

Geen

dr. M.F. (Margreet) Warlé- van Herwaarden

Apotheker, Apotheek Groesbeek

participeert af en toe in onderzoek (onbetaald)
participeert in regionale commissie DOAC's/NOA's Nijmegen (NECF) (onbetaald)
participeert in special interest group hart- en vaatziekten KNMP (onbetaald)

 

Geen

Dr. L. (Lilly) Jakulj

Internist-nefroloog Stichting Dianet

Internist-nefroloog Amsterdam UMC locatie AMC”

Lid richtlijnencommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie (onbetaald)

 

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde patiëntenvereniging in de klankbordgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Harteraad en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de werkgroep de knelpunten middels een enquête. Naast de in de kern- en klankbordgroep vertegenwoordigde partijen werden de FNT, IGJ, KiMO, NHG, NFU, NVZ, STZ, V&VN, Verenso, VIG, VWS, ZiNL en ZN uitgenodigd deze enquête in te vullen.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nul effect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

 

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Volgende:
Laboratoriumtesten bij antistollingsmiddelen