Afbouwen glucocorticoïden bij kinderen

Initiatief: NVK Aantal modules: 4

Afbouwen van glucocorticoïden

Uitgangsvraag

Wat is het optimale afbouwschema van glucocorticoïden bij een kind van een bepaalde leeftijd of bij een bepaald type, toedieningsvorm, of duur van glucocorticoïd gebruik?

Aanbeveling

Aanbeveling 1

Overweeg om bij patiënten waarbij wordt gekozen om een afbouwschema in te zetten (zie de module ‘Risicofactoren voor een bijnierschorsinsufficiëntie en bijniercrisis’) de volgende stappen te ondernemen:

  • Het verlagen van de glucocorticoïdendosis tot de fysiologische dosis equivalent van 10 mg/m2/dag hydrocortison (verhouding 2:1:1);
  • Het afbouwen en stoppen van de avonddosis;
  • Het afbouwen en stoppen van de middagdosis;
  • Het afbouwen en stoppen van de ochtenddosis.

 

Aanbeveling 2

Geef aan bijnierschorsinsufficiënte patiënten die <50 mg/m2/dag hydrocortison equivalent gebruiken een stress-schema tot de uitslag van de ACTH test of metyrapon test normaal is. Voor het stress-schema wordt verwezen naar het Stress-schema bij de aanverwante producten. Instrueer ook de ouders.

 

Overweeg bij patiënten die > 50 mg/m2/dag hydrocortison equivalent gebruiken de dosis te verdelen om een betere 24-uurs dekking te krijgen.

 

Aanbeveling 3

Wees alert en handel naar bevinden indien:

  • De ziekte waarvoor de behandeling werd gegeven terugkeert.
  • Er sprake is van een “glucocorticoïd onttrekkingssyndroom”.
  • Er sprake is van een psychische afhankelijkheid.
  • Er sprake is van jonge kinderen, zij kunnen geen alarm slaan bij ziekte.
  • Er sprake is van adolescenten, zij kunnen het risico op bijniercrisis onderschatten.

 

Aanbeveling - subgroep inhalatiecorticoïden

Overweeg bij patiënten die inhalatieglucocorticoïden gebruiken en waarbij afbouwen geïndiceerd is, een afbouwschema met de volgende stappen:

  1. Start een onderhoudsbehandeling van hydrocortison (10 mg/m2/dag in 2:1:1).
  2. Verminder de dosis inhalatiecorticoïden in de avond (in overleg met hoofdbehandelaar en indien mogelijk).
  3. Zodra de groei is hersteld, start met afbouwen hydrocortison.

 

Aanbeveling - subgroep dermatocorticosteroïden

Overweeg bij patiënten die dermatocorticosteroïden gebruiken en waarbij er risico is op het ontstaan van een bijnierschorsinsufficiëntie om de dermatocorticosteroïden in de ochtend aan te laten brengen.

 

Overweeg de volgende stappen bij patiënten die dermatocorticosteroïden gebruiken en waarbij er een bijnierschorsinsufficiëntie bestaat:

  1. Smeer de glucocorticoïden in de ochtend.
  2. Start meteen een onderhoudsbehandeling van hydrocortison (10 mg/m2/dag in 2:1:1).
  3. Zodra de groei is hersteld, start met afbouwen hydrocortison.

Overwegingen

De onderstaande overwegingen gelden in principe voor het overgrote deel van de patiëntenpopulatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft. Echter, systemische effecten worden veel minder vaak gezien bij patiënten die inhalatieglucocorticoïden of dermatocorticosteroïden gebruiken. Een onverwacht afbuigende lengtegroei dan wel Cushingoïde kenmerken kunnen een aanwijzing zijn voor een systemische bijwerking. In het geval dat bijnierschorsinsufficiëntie dan aangetoond wordt, zou de behandelaar kunnen beslissen om de medicatie op een andere wijze of in een lagere dosis te geven. Deze aanvullende overwegingen worden bij de betreffende aspecten expliciet benoemd.

 

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er is geen relevante literatuur gevonden; er kon derhalve in de literatuursamenvatting geen conclusie met betrekking tot de cruciale en belangrijke uitkomstmaten worden getrokken. Er is een kennislacune wat betreft de optimale wijze van afbouwen van glucocorticoïden.

 

Voor het beantwoorden van de uitgangsvraag geeft het fysiologische werkingsmechanisme van de cortisolproductie ons wel richting. De hoogste ACTH afgifte vindt immers plaats tussen 4 en 6 uur in de ochtend, gevolgd door een oploop van cortisol tussen 6 en 8 uur (Chrousos, 2009). In de avond is de fysiologische cortisolproductie het laagst. Met dit gegeven komt de werkgroep tot een advies voor het voorkomen van bijnierschorsinsufficiëntie en een globaal voorstel voor een afbouwschema.

 

Voorkomen bijnierschorsinsufficiëntie

Gezien bovenstaande is er, indien mogelijk, een voorkeur om glucocorticoïden in de ochtend te geven om een bijnierschorsinsufficiëntie te voorkomen. Afhankelijk van de biologische halfwaardetijd van het soort glucocorticoïd (biologische t1/2 prednison is 12-36u, biologische t1/2 hydrocortison is 8-12u, biologische t1/2 dexamethason 36-72u; Farmacotherapeutisch Kompas, 2018) kan eventueel de laatste dosis in het begin van de middag gegeven worden (Caudri, 2014). Wanneer deze aanbeveling gevolgd wordt, zal rond middernacht (00.00 uur) de biologische werking van het cortisol beëindigd zijn. In reactie hierop zal het ACTH in de vroege ochtend stijgen en kan de bijnier gestimuleerd blijven.

 

Voorgesteld afbouwschema

De verschillende fasen van het door de werkgroep voorgesteld globale afbouwschema zijn weergeven in tabel 1. Indien de glucocorticoïden niet meer gegeven worden voor behandeling van de onderliggende ziekte kan binnen 0,5 tot 3 weken, afhankelijk van de duur en dosis, over worden gegaan op hydrocortison suppletie (10 mg/m2/dag in verhouding 2:1:1). Om het herstel van de bijnierfunctie te bevorderen dient de avonddosis als eerste gestopt te worden zodat de nachtelijke ACTH afgifte kans krijgt te herstellen. In de aanverwante producten is een meer specifiek voorbeeld afbouwschema opgenomen dat gebruikt zou kunnen worden.

 

Tabel 1. Uitleg globaal afbouwschema*

Fase I:

Afbouwen van een farmacotherapeutische dosering naar een fysiologische dosering van 10 mg/m2/dag hydrocortison.

De afbouw van farmacotherapeutische naar fysiologische dosis corticosteroïden verloopt meestal volgens ziekte specifieke protocollen. Over het algemeen geldt dat hoe langer de glucocorticoïden worden gebruikt, hoe langer de afbouw tot 10 mg/m2/dag hydrocortison duurt.

Fase II:

Herstel van de basale endogene glucocorticoïd synthese

De volgende weken wordt de hydrocortison avonddosis en vervolgens de middagdosis afgebouwd tot de helft van de fysiologische dosering. Deze 5 mg/m2/dag moet volledig in de ochtend worden gegeven, zodat het kind in ieder geval voldoende cortisol krijgt om naar school te gaan.

Indien de patiënt prednison krijgt gaat de voorkeur tijdens het afbouwen in deze fase uit naar omzetting naar hydrocortison. Hydrocortison heeft een kortere halfwaardetijd en is makkelijker te doseren in lagere dosis. Wanneer alleen hydrocortison in de ochtend wordt gegeven is de herstelfase van de bijnier al gestart. Het is daarom geen bezwaar om de patiënt een tijd op de ochtenddosis te laten staan. Indien patiënt de middag en avond zonder klachten doorkomt kan de ochtenddosis ook worden afgebouwd en gestopt.

Fase III:

Herstel van de stressrespons

Nadat de glucocorticoïden zijn afgebouwd en gestopt wordt 3 maanden gewacht voordat de stressrespons kan worden getest (zie de module ‘Diagnostische accuratesse van de ACTH-test‘ ). Zolang er geen adequate testrespons is geweest dient het stressschema steeds gehanteerd te blijven.

* voor een meer gedetailleerd voorbeeld afbouwschema en het stressschema wordt verwezen naar de aanverwante producten.

 

Het is belangrijk om de patiënt met bijnierschorsinsufficiëntie en zijn/haar ouders te instrueren hoe zij moeten handelen in het geval van ziekte en stress. Dit geldt ook voor patiënten die <50 mg/m2/dag (2:1:1) equivalente dosis hydrocortison (Afbouwschema, tabel 2) gebruiken. Indien zij een hogere equivalente dosis hydrocortison gebruiken is dit voldoende om een ernstige stressvolle situatie te doorstaan, mits de dosis verdeling verspreid over 24 uur plaatsvindt. Voor het stress-schema wordt verwezen naar het Stress-schema, tabel 1, dit schema komt overeen met het schema gepubliceerd door Caudri (2014). Het stress-schema moet gevolgd worden tot de ACTH-test of metyrapon-test niet meer afwijkend is.

 

Het is van belang dat de behandelaar zich bewust is dat 1) de ziekte waarvoor de glucocorticoïden behandeling werd gegeven terug kan keren; 2) er sprake kan zijn van “glucocorticoïd onttrekkingssyndroom”; 3) er sprake kan zijn van een psychische afhankelijkheid; 4) bij jonge kinderen en adolescenten een bijniercrisis soms te laat ontdekt wordt. Jonge kinderen kunnen geen alarm slaan en adolescenten kunnen de verschijnselen van bijnierschorssuppressie of bijniercrise onderschatten.

 

Het kan tot meer dan een jaar duren voordat de bijnierfunctie is hersteld (Hochberg, 2003; Rensen, 2017). De ervaring van de werkgroepleden is dat er een relatie lijkt te bestaan tussen de duur / dosis van de glucocorticoïdbehandeling en de duur van de bijnierschorsinsufficiëntie. Bij langdurig gebruik neemt afbouwen dan ook meer tijd in beslag. Bij kortdurend (<1 maand) gebruik zal de patiënt juist snel moeten afbouwen om een eventuele niet aanwezige bijnierschorsinsufficiëntie niet te initiëren.

 

Inhalatieglucocorticoïden

Indien er sprake is van een onverwacht afbuigende lengtegroei bij kinderen die inhalatieglucocorticoïden gebruiken, is er verdenking op systemische bijwerkingen. Een incorrecte/inadequate inhalatietechniek kan bijdragen aan meer systematische opname en de afbuigende lengtegroei, waardoor ook bij relatief lage dosis er problemen kunnen ontstaan.

 

Indien in verband met systemische bijwerkingen (zoals afbuigende lengtegroei) gekozen wordt om de inhalatieglucocorticoïden af te bouwen leert de ervaring dat dit niet goed mogelijk is. Patiënten zijn voor hun welbevinden afhankelijk van deze medicatie en bij afbouwen van deze medicatie voelen kinderen zich vaak ‘benauwd’. Het advies is om hen, bij bewezen bijnierschorsinsufficiëntie, eerst op een onderhoudsbehandeling met oraal hydrocortison te zetten (10 mg/m2/dag in verhouding 2:1:1) en daarna pas te starten met het verminderen of stoppen van de inhalatieglucocorticoïden. Ook hier is het belangrijk om bij het verminderen van de inhalatieglucocorticoïden als eerste de avonddosis te stoppen/afbouwen. Wanneer dit lukt, zal de groei herstellen. Het herstel van de bijnier kan lang duren (12 tot 18 maanden). Zodra de ideale dosis van de inhalatieglucocorticoïden is gevonden en de groei herstelt, kan er gestart worden met het afbouwen/verminderen van de orale medicatie in de avond.

 

Dermatocorticosteroïden

Om bijnierschorsinsufficiëntie te voorkomen bij het gebruik van dermatocorticosteroïden heeft het de voorkeur om de zalf in de ochtend te smeren en eventueel in de avond een antihistaminicum met sederend effect bij te geven om de jeuk te verminderen (niet bij kinderen <2 jaar). Voor therapietrouw daarentegen is de avond misschien een betere keus. Daarnaast vinden kinderen (expert opinion) dit ook vaak fijn om de nacht goed door te komen omdat het vaak snel de jeuk vermindert. Het is aan de behandelaar in overleg met ouders om hier een afweging te maken.

 

Wanneer er sprake is van onverwacht afbuigende lengtegroei dient de mogelijkheid van een bijnierschorsinsufficiëntie overwogen te worden. Als er sprake is van een bijnierschorsinsufficiëntie zouden de volgende stappen overwogen kunnen worden:

  1. Smeer de glucocorticoïden in de ochtend;
  2. Start een onderhoudsbehandeling van hydrocortison (10 mg/m2/dag in 2:1:1);
  3. Zodra de groei hersteld is, start met afbouwen hydrocortison.

 

Het is van belang dat de behandelaar zich bewust is, dat na langdurige behandeling van chronische dermatosen met topicale corticosteroïden zich afhankelijkheidsverschijnselen (ontrekkingsverschijnselen) kunnen voordoen, zoals dit wordt beschreven in de officiële productinformatie van diverse topicale corticosteroïden en in de leidraad dermatocorticosteroïden. Voor specifiekere informatie over het gebruik van dermatocorticosteroïden verwijzen we ook naar deze leidraad.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Belangrijkste doel voor de patiënt is om goed te kunnen functioneren. De ervaring leert dat kinderen en ouders graag snel willen stoppen met prednison/dexamethason vanwege de Cushingoïde bijwerking. Hydrocortison kan een goed alternatief zijn als de anti-inflammatoire werking (de ziekte specifieke behandeling) niet meer noodzakelijk is.

 

Het is voor ouders en kind belangrijk dat er duidelijk uitleg wordt gegeven over wanneer het stress-schema te gebruiken en hoe medicatie toe te dienen. Ook is het voor hen van belang dat zij 24/7 de mogelijkheid hebben om contact op te nemen met een kinderarts.

 

Kosten (middelenbeslag)

Er zijn voordelen op dit vlak te verwachten. Het toepassen van het voorgestelde globale afbouwschema (tabel 1) zal waarschijnlijk resulteren in een beter functionerend kind en daardoor minder schooluitval en minder arbeidsverzuim voor de ouders.

 

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

Er worden geen bezwaren vanuit overige relevante stakeholders verwacht. Het is daarbij wel van belang dat de anti-inflammatoire werking niet meer nodig is voor de behandeling van de oorspronkelijke ziekte.

 

Haalbaarheid en implementatie

Er zijn voor dit aspect geen noemenswaardige bezwaren die van invloed zijn op de besluitvorming.

 

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Gezien het verwachte werkingsmechanisme (zie voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs) en de afwezigheid van tegenargumenten hebben we de volgende aanbevelingen opgesteld.

Onderbouwing

Er wordt frequent gebruik gemaakt van glucocorticoïd behandeling om een diversiteit aan ziekten te behandelen. Er wordt aangenomen dat wanneer de behandeling langer dan 14 dagen duurt de kans dat een bijnierschorssuppressie ontstaat groter wordt (Caudri, 2014, Paragliola 2017). Bij een bijnierschorssuppressie heeft de patiënt een potentieel risico op een bijniercrisis. Op dit moment is er geen consensus over de te volgen afbouwstappen en het gebruik van een stress-schema tijdens of na het stoppen van glucocorticoïden. In deze richtlijnmodule wordt nader ingegaan op de inhoud van het afbouwschema en het stress-schema.

Er zijn geen studies gevonden die de zoekvraag beantwoorden.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is de effectiviteit van de verschillende afbouwschema’s bij patiënten na glucocorticoïd gebruik?

 

P: patiënten (1 maand - 18 jaar) die glucocorticoïd gebruiken

I: afbouwschema A

C: afbouwschema B

O: mortaliteit, bijniercrisis, bijnierschorsinsufficiëntie, gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte mortaliteit en bijniercrisis voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven en bijnierschorsinsufficiëntie voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Elsevier) is op 29 november 2017 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en observationeel onderzoek. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. Bij de zoekstrategie zijn zowel cutane-, orale- en inhalatieglucocorticoïden in ogenschouw genomen. De literatuurzoekactie leverde 148 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews (gezocht in ten minste twee databases, gedetailleerde zoekstrategie beschikbaar en risk of bias beoordeling uitgevoerd), gerandomiseerde gecontroleerde trials of observationeel onderzoek waarin patiënten (1 maand - 18 jaar) die glucocorticoïd gebruikten participeerden en waarin een vergelijking werd gemaakt tussen twee afbouwschema’s. Daarnaast moest ten minste één van bovenstaande (relevante) uitkomstmaten zijn geïncludeerd.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie zes studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens alle zes studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording). Er zijn geen onderzoeken opgenomen in de literatuuranalyse.

  1. Caudri D, van den Akker E. Glucocorticoïd- stress-schema bij kinderen. Praktische Pediatrie, 2014:1:43-46
  2. Chrousos GP, Kino T, Charmandari E. Evaluation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in childhood and adolescence. Neuroimmunomodulation. 2009;16(5):272-83. doi: 10.1159/000216185. Epub 2009 Jun 29. Review. PubMed PMID: 19571588; PubMed Central PMCID: PMC2790806.
  3. Hochberg Z, Pacak K, Chrousos GP. Endocrine withdrawal syndromes. Endocr Rev. 2003;24(4):523-38. Review. PubMed PMID: 12920153.
  4. Paragliola RM, Papi G, Pontecorvi A, Corsello SM. Treatment with Synthetic Glucocorticoids and the Hypothalamus-Pituitary-Adrenal Axis. Int J Mol Sci. 2017 Oct 20;18(10). pii: E2201. doi: 10.3390/ijms18102201. Review. PubMed PMID:29053578; PubMed Central PMCID: PMC5666882.
  5. Rensen N, Gemke RJBJ, van Dalen EC, et al. Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis suppression after treatment with glucocorticoid therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia. 2017; Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017(11).

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Alves, 2008

Artikel in het Portugees

Baraldo, 2014

Review, geen vergelijkende studies waarin kinderen participeerden geïncludeerd.

Felner, 2011

Commentaar

Huber, 2010

Geen vergelijkende studie

Miozzari, 2004

Geen vergelijking tussen verschillende afbouwschema’s, inclusie van volwassenen (gemiddelde leeftijd 45.8 jaar)

Saracco, 2005

De groepen die vergeleken werden verschillende in initiële therapie (prednison of dexamethason. Daarnaast waren de uitkomstenmaten niet als zodanig gedefinieerd.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 15-05-2019

Laatst geautoriseerd  : 15-05-2019

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

Afbouwen van glucocorticoïden

NVK

2018

2023

Elke 5 jaar

NVK

-

 

Uiterlijk in 2023 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (https://www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

In deze richtlijn worden aanbevelingen gedaan voor het afbouwen van glucocorticoïden bij kinderen (>1 maand & <18 jaar) die langer dan 14 dagen zijn behandeld met een glucocorticoïd. Hiermee wordt een bijdrage geleverd aan het verminderen van het risico op een bijniercrisis bij deze patiënten en verbetering van de kwaliteit van leven.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor patiënten en alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen (1 maand - 18 jaar) die langer dan 14 dagen zijn behandeld met glucocorticoïden.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een werkgroep ingesteld, bestaande uit gemandateerde vertegenwoordigers van de NVK die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen die worden behandeld met glucocorticoïden. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep:

  • Dr. H.J. van der Kamp, kinderarts – endocrinoloog, werkzaam in het Wilhelmina Kinderziekenhuis, Universitair Medisch Centrum te Utrecht, NVK, voorzitter
  • Dr. S.S.M. Kamphuis, kinderarts – reumatoloog/immunoloog, werkzaam in het Sophia Kinderziekenhuis, Erasmus Universitair Medisch Centrum te Rotterdam, NVK
  • Dr. P.J.F.M. Merkus, kinderarts – pulmonoloog, werkzaam in het Radboud Amalia Kinderziekenhuis te Nijmegen, NVK
  • Dr. E.J. Schroor, kinderarts, werkzaam in Isala te Zwolle, NVK

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. S. Persoon, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten te Utrecht
  • Ing. L.H.M. Niesink-Boerboom MSc, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • A. Gallmann, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepsleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Van der Kamp

Kinderarts - endocrinoloog

Regelmatig betrokken bij Bijniernet en NVACP

-

Geen actie nodig

Schroor

Kinderarts

-

-

Geen actie nodig

Merkus

Kinderarts-pulmonoloog

Voorzitter NVK-SKL

sectiehoofd kindergeneeskunde

lid WAC Longfonds

lid LAN

Lid Werkgroep Nosmokind

 

Betaald:

Associate Editor ERJ

-

Geen actie nodig

Kamphuis

Kinderarts- reumatoloog/immunoloog

Lid medische adviesraad patiëntenvereniging NVLE. Lid namens sectie kinderreumatologie in pCSO. Voorzitter Europese Lupus Working Party.

-

Geen actie

Persoon

Adviseur Kennisinstituut

Gastvrijheidsaanstelling afdeling Revalidatie Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, in verband met promotietraject.

Project: Physical fitness to improve fitness and combat fatigue in patients with multiple myeloma or lymphoma treated with high dose chemotherapy.

April-augustus 2018: Docent Team Technologie, Fontys Paramedische Hogeschool. Begeleiden van studenten bij afstudeerstages. Max 1 dag in de week, betaald.

Geen,

Promotieonderzoek werd gefinancierd door KWF, financier had geen invloed op uitkomsten onderzoek of op huidige werkzaamheden

Geen actie nodig

Niesink-Boerboom

Informatiespecialist

-

-

Geen actie nodig

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens alle stappen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met het patiëntperspectief. Met de Stichting Kind en Ziekenhuis en de Patiëntenfederatie heeft voorgaand aan het ontwikkelproces contact plaatsgevonden over het patiëntperspectief en de conceptrichtlijn is voor commentaar aan Stichting Kind en Ziekenhuis, de Patiëntenfederatie en Diabetesvereniging Nederland voorgelegd.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabellen zijn te vinden in de bijlagen van de afzonderlijke modules. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, omdat er geen substantiële barrières konden worden geïdentificeerd die de implementatie van de aanbeveling zouden kunnen bemoeilijken.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse, uitgangsvragen en uitkomstmaten

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Op basis van de uitkomsten van deze inventarisatie zijn door de voorzitter en de adviseur concept uitgangsvragen opgesteld, die vervolgens met de werkgroep zijn besproken. Het conceptraamwerk is schriftelijk voorgelegd aan betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties. Door de Diabetesvereniging Nederland, Stichting Kind en Ziekenhuis, Lareb, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers en de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen is inhoudelijke input op het conceptraamwerk geleverd. Deze input is met de werkgroep besproken, waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Een overzicht met antwoorden op de schriftelijk ingestuurd punten is in de richtlijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten op hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als 1) cruciaal, 2) belangrijk (maar niet cruciaal) en 3) onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn heeft de werkgroep overwogen om interne kwaliteitsindicatoren te ontwikkelen om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, omdat er geen substantiële barrières konden worden geïdentificeerd die de implementatie van de aanbeveling zouden kunnen bemoeilijken.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub. 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.