Afbouwen glucocorticoïden bij kinderen

Initiatief: NVK Aantal modules: 4

Risicofactoren van bijnierschorsinsufficiëntie

Uitgangsvraag

Bij welke dosis, leeftijd, frequentie, duur, type en toedieningsvorm glucocorticoïdgebruik is het afbouwen van glucocorticoïden bij kinderen geïndiceerd?

Aanbeveling

Overweeg indien de behandelduur met glucocorticoïden langer dan 14 dagen is geweest om bij de volgende patiënten een afbouwschema in te zetten:

  • Patiënten die dagelijks na 16:00 uur hydrocortison gebruiken;
  • Patiënten die prednison (>4mg/m2) gebruiken na 10 uur ’s ochtends;
  • Patiënten die dexamethason gebruiken;
  • Patiënten die dagelijks (inhalatie-, cutane, rectale, nasale of intraveneuze) glucocorticoïden gebruiken en waarbij er sprake is van een onverwacht afbuigende lengtegroei dan wel Cushingoïde kenmerken;
  • Patiënten die tevens een sterke CYP3A4 remmer gebruiken die de afbraak van glucocorticoïden remt.

Overwegingen

De onderstaande overwegingen en aanbevelingen gelden voor het overgrote deel van de populatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft.

 

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er zijn geen studies gevonden waarin er door middel van multivariate analyses is onderzocht of, en zo ja, welke dosis, frequentie, duur, type en toedieningsvorm glucocorticoïdgebruik bij welke leeftijd van het kind voorspellend zijn voor een bijnierschorsinsufficiëntie of voor een bijniercrisis bij kinderen die glucocorticoïden hebben gebruikt. Gezien de lage bewijskracht is het moeilijk om de uitgangsvraag op basis van de literatuur te beantwoorden. Echter op basis van het fysiologisch werkingsmechanisme en de expertise van de werkgroep is het toch mogelijk om voor sommige factoren – de frequentie per dag (en tijdstip), het type van glucocorticoïd, de dosis prednison gebruik, en de toedieningsvorm – richting te geven. De werkgroep acht het niet mogelijk om voor de factoren ‘leeftijd’, ‘dosis (op de dosis van prednison na)´ en ‘duur van de behandeling’ van glucocorticoïdgebruik middels specifieke grenzen aan te geven welke kinderen een groter risico lopen. Wel wil de werkgroep met betrekking tot de leeftijd van patiënten extra oplettendheid vragen voor de patiënten < 5 jaar. Daarnaast wordt aangenomen dat er tenminste een behandelduur van 14 dagen moet zijn voordat bijnierschorsinsufficiëntie kan ontstaan (Caudri, 2014; Paragliola, 2017).

 

Frequentie per dag (en tijdstip) van glucocorticoïdbehandeling

De hoogste ACTH afgifte vindt plaats tussen 4 en 6 uur in de ochtend, gevolgd door een oploop van cortisol tussen 6 en 8 uur in de ochtend (Chrousos, 2009). In de avond is de fysiologische cortisolproductie het laagst. Met dit gegeven ligt het voor de hand dat voornamelijk patiënten waarbij de glucocorticoïden ook op een later tijdstip op de dag worden gegeven een groter risico hebben op het ontstaan van bijnierschorsinsufficiëntie (Cost, 1988). Het risico lijkt afhankelijk van de biologische halfwaardetijd en hiermee werkingsduur van het soort glucocorticoïd (biologische t1/2 prednison is 12-36u, biologische t1/2 hydrocortison is 8-12u, biologische t1/2 dexamethason 36-72u; Farmacotherapeutisch Kompas, 2018).

 

We hebben ervaren dat er bij schema’s waar er om de dag steroïden worden genomen er een lager risico is op bijnierschorsinsufficientie. De kans dat er dan afgebouwd moet worden is ook kleiner bij een dergelijk behandelschema.

 

Type glucocorticoïd

Er is weinig informatie beschikbaar over welk type glucocorticoïd een hoger risico met zich mee brengt. Echter, zoals in de vorige alinea is beschreven lijkt het risico afhankelijk de biologische halfwaardetijd en hiermee met de werkingsduur van het soort glucocorticoïd.

 

Toedieningsvorm glucocorticoïd

Het ligt verder voor de hand dat patiënten die orale glucocorticoïden in een suprafysiologische dagdosis gebruiken een groter risico lopen op bijnierschorssuppressie dan patiënten die bijvoorbeeld alleen inhalatieglucocorticoïden gebruiken. Immers, de orale medicatie werkt altijd systemisch, waar de inhalatiemedicatie vooral lokaal werkt. Wanneer er wel sprake is van systemische opname is dat vaak het eerst zichtbaar aan een onverwacht afbuigende lengtegroei en/of Cushingoïde kenmerken. Het risico op bijnierschorssuppressie is groter bij een inhalatie in de avond. Hoewel inhalatie-medicatie met beclomethason de meeste systemische bijwerkingen geeft (Paragliola, 2017), zijn er >60 casussen bekend met bijnierschorssuppressie na behandeling met ≥500 mcg/dag fluticason (Ahmet, 2011).

 

Bij gebruik van dermatocorticosteroïden die intermitterend worden gebruikt (2-3 keer per week) is de gedachte dat een dergelijk schema niet snel tot bijniersuppressie zal leiden. Bij matig-ernstig tot ernstig eczeem worden soms echter ook dermatocorticosteroïden gebruikt die één- tot tweemaal daags worden gegeven. Gezien de jeuk-remmende werking en om de therapietrouw te bevorderen (’s avonds meer tijd om te smeren dan ’s ochtends en het plakken van de zalf aan de pyjama is minder storend dan de dagelijkse kleding) worden deze middelen vaak voor het slapen gaan aangebracht. Hierdoor is er ook bij éénmaal daags gebruik een kans dat er een bijnierschorsinsufficiëntie ontstaat. De kans op een bijnierschorsinsufficiëntie is bij kinderen < 3 jaar groter door het relatief grote lichaamsoppervlak ten opzichte van het lichaamsgewicht. Bij huidaandoeningen zoals bij atopisch eczeem, is de absorptie via de huid bijna tweemaal groter in vergelijking met de gezonde huid (Leidraad dermatocorticosteroïden, NVDV, 2018). Het risico zou ook groter kunnen zijn als er tegelijkertijd andere geneesmiddelen zoals inhalatie/neusspray/gewrichtsinjecties met corticosteroïden of sterke CYP3A4-remmers worden gebruikt. Hoewel bijnierschorsinsufficiëntie bij gebruik van dermatocorticosteroïden niet veel beschreven wordt, dient er wel aan gedacht te worden indien er sprake is van een onverwacht afbuigende lengtegroei en/of Cushingoïde verschijnselen.

 

Bij alle toedieningsvormen, dus ook bij rectale, nasale of intraveneuze toedieningsvormen is het goed om bedacht te zijn op bijnierschorsinsufficiëntie wanneer patiënten dagelijks glucocorticoïden gebruiken en/of waarbij er sprake is van een onverwacht afbuigende lengtegroei dan wel Cushingoïde kenmerken.

 

Dosis prednison

Prednison bindt aan de glucocorticoïd receptor. Dit complex diffundeert naar de celkern waarbij het DNA wordt afgelezen en resulteert in eiwitproductie (Huisman, 2006). Deze genomische werking verklaart waarom dit effect pas na 30 minuten tot enkele uren optreedt. Bij hoge dosis prednison (GC’s) treden ook niet-genomische effecten op (dus zonder aflezen van DNA zoals boven beschreven). Hierbij is het klinisch effect al binnen minuten. Over het algemeen kan gesteld worden dat een hoge dosis sneller werkt dan lage dosis doordat ook niet-genomische effecten optreden. Daarnaast geeft een hogere dosis een hogere saturatie van de glucocorticoïd receptoren en daarmee een toename van de bijwerkingen. De suppressie door GC’s op de HPA as wordt toegeschreven aan 1) de afname van receptoren voor ACTH op bijnierschors niveau (genomisch=langzaam) en 2) de niet genomische (snelle) effecten op hypofyse niveau waarbij de afgifte van ACTH gestopt wordt.

 

Er zijn geen precieze gegevens over de relatie tussen dosis en bezetting van de receptoren. De gedachte is dat er een grote interindividuele variatie is. Bij 50% bezetting van de glucocorticoïd receptoren zijn er relatief weinig bijwerkingen (Buttgereit 2002). Er is voor volwassenen berekend met behulp van bekende bindingsconstantes, vrije steroïd concentratie en andere variabelen, dat 7,5 mg/1,73 m2 prednison een verzadiging van 42% geeft. Dat komt neer op 4 mg/m2. Paragliola (2017) geeft aan dat het risico bij deze dosis beperkt is indien prednison in de ochtend en niet langer dan 3 weken gegeven wordt.

 

Leeftijd

Hawcutt (2015) rapporteerde dat de baseline cortisolwaarde en de piekcortisolwaarde na de low dose ACTH simulatietest (0,5 mcg/1,73 m2) niet geassocieerd waren met leeftijd en geslacht bij kinderen met astma met >6 maanden gebruik van inhalatieglucocorticoïden. Er zijn geen studies gevonden waarin ook jonge kinderen (<5 jaar) waren geïncludeerd. De ervaring van de werkgroepsleden is dat kinderen in deze leeftijdsgroep een groter risico hebben op een niet herkende bijnierschorssuppressie. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door het feit dat bij deze kinderen de klachten vaak niet worden herkend omdat de verschijnselen van bijnierschorssuppressie (zoals algemene malaise) lijken op een virale infectie. Het is daarom belangrijk om bij deze patiëntengroep extra oplettend te zijn.

 

Overige factoren

Er wordt aangenomen dat glucocorticoïden worden gemetaboliseerd via cytochroom CYP3A4. Bij gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4 remmers (bijvoorbeeld antischimmelmiddelen, anti-HIV middelen en CNI-inhibiters (calcineurineremmers) zoals cyclosporine/tacrolimus) is er sprake van een interactie, en wordt de afbraak van glucocorticoïden geremd. Er kan derhalve sprake zijn van een hogere systematische blootstelling en een grotere kans op bijnierschorssuppressie (Ahmet, 2011). In de studie van Salem (2015) die opgenomen was in de Cochrane review van Rensen (2017) werd ook gerapporteerd dat een hogere dosis fluconazole (>10 mg/kg/d) geassocieerd was met een langere duur van bijnierschorsinsufficiëntie. Bij gelijktijdig gebruik van glucocorticoïden en andere medicatie wordt geadviseerd het Farmacotherapeutisch Kompas te raadplegen of te overleggen met een apotheker.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Niet van toepassing.

 

Kosten (middelenbeslag)

Niet van toepassing.

 

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

Niet van toepassing.

 

Haalbaarheid en implementatie

Niet van toepassing.

 

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Op basis van de hierboven beschreven argumenten is de volgende aanbeveling opgesteld. De werkgroep acht het niet mogelijk om voor de factoren ‘leeftijd’ en ‘dosering' (op de dosis van prednison na) van glucocorticoïdgebruik middels specifieke grenzen aan te geven welke kinderen een groter risico lopen op bijnierschorsinsufficiëntie. Voor de factor ‘duur’ van glucocorticoïdgebruik is ook geen specifieke grens te geven, maar er wordt aangenomen dat de behandelduur tenminste 14 dagen moet zijn voordat er sprake kan zijn van bijnierschorsinsufficiëntie. Met betrekking tot de leeftijd van patiënten wil de werkgroep wel extra oplettendheid vragen voor de patiënten <5 jaar, aangezien in deze groep het risico op een niet herkende bijnierschorssuppressie groter is.

Onderbouwing

Binnen de kindergeneeskunde wordt frequent gebruik gemaakt van glucocorticoïdbehandeling om een diversiteit aan ziekten te behandelen. Indien een behandeling langer dan 14 dagen nodig is, wordt de kans groter dat er een bijnierschorssuppressie ontstaat. Hierdoor heeft de patiënt een potentieel risico op een bijniercrisis (ofwel Addisonse crisis). Het is niet bekend bij welke glucocorticoïden, welke dosering of duur van de behandeling het risico op bijnierschorssuppressie/bijnierschorsinsufficiëntie het grootst is. Mogelijk is het risico ook gerelateerd aan de leeftijd. Er is behoefte aan duidelijkheid met betrekking tot de risicopopulatie, zodat bij deze populatie de juiste vervolgstappen kunnen worden gezet.

Zeer laag GRADE

Het is niet duidelijk wat het effect is van de (cumulatieve) dosis, leeftijd, frequentie, duur en type toedieningsvorm glucocorticoïden op het ontstaan van bijnierschorsinsufficiëntie en bijniercrisis bij kinderen die glucocorticoïden hebben gebruikt.

 

Bronnen: Ahmet, 2017; Einaudi, 2008; Hawcutt, 2015; Kuperman, 2012 en Salem, 2015

Beschrijving studies

In de literatuur zijn verschillende studies gevonden die mogelijk enig inzicht geven op het antwoord van de uitgangsvraag (Ahmet, 2017; Hawcutt; 2015; Rensen, 2017). Echter, gezien de beperkingen in het design van deze studies moeten de resultaten voorzichtig worden geïnterpreteerd. Voor details van deze studies zie tabel 1 en de evidence tabel.

 

Ahmet (2017) onderzocht met univariate modellen welke factoren voorspellend zijn voor de aanwezigheid van bijnierschorssuppressie na de afbouw van glucocorticoïden tot de fysiologische dagdosis bij kinderen met reumatische aandoeningen die minimaal vier weken waren behandeld met glucocorticoïden. Er was sprake van bijnierschorssuppressie indien het ochtendcortisolniveau <108 nmol/L was of als de low dose ACTH simulatietest (1 mcg) afwijkend was (<500 nmol/L; verricht na staken van de glucocorticoïden). In totaal werden 31 kinderen (<16 jaar) bestudeerd die een mediane duur van 39 weken oraal prednisongebruik hadden in een gemiddelde dosis van 8,9 mg/m2 en een mediane maximum dosis van 26,7 mg/m2

 

Hawcutt (2015) onderzocht prognostische factoren van basale ochtendcortisolwaarden en piekcortisolwaarden na de low dose ACTH simulatietest (0,5 mcg/1,73 m2) bij kinderen met astma die >6 maanden gebruik maakten van inhalatieglucocorticoïden. In totaal werden 525 kinderen (5-18 jaar) bestudeerd. Er werd niet beschreven in deze studie of patiënten de glucocorticoïden verspreid over de dag of éénmaal daags gedoseerd kregen.

 

Rensen (2017) onderzocht de prevalentie en de duur van hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA)-as suppressie bij patiënten met acute lymfatische leukemie in een Cochrane review. In totaal zijn er in deze review tien studies geïncludeerd (acht relatief kleine, heterogene cohortstudies en twee randomized controlled trials (RCT’s)) die in totaal 298 kinderen beschreven. Drie studies, waaronder de twee RCT’s, bekeken prognostische factoren van het effect van prednison- en dexamethasongebruik op suppressie van de bijnierfunctie (Einaudi, 2008; Kuperman, 2012; Salem, 2015). De resultaten uit deze studies zijn daarom afzonderlijk beschreven hieronder. De studies gebruikten lage-dosis ACTH stimulatietesten om een afwijkende bijnierfunctie vast te stellen. Door verschillen in type, (cumulatieve) dosis, duur en methode van stoppen van glucocorticoïden therapie was het niet mogelijk om de resultaten te poolen.

 

Resultaten

Tabel 1 beschrijft de afbouwschema’s voor de verschillende studies (Ahmet, 2017; Einaudi, 2008, Hawcutt, 2015; Kuperman, 2012; Salem, 2015).

 

Tabel 1. Overzicht van de geïncludeerde studies bij uitgangsvraag 1: gespecificeerd zijn de patiëntpopulatie, gebruikte test, type behandeling (inclusief behandelduur) en het gevolgde afbouwschema.

Auteur (jaartal)

Patiënten

Test

Type behandeling, inclusief behandelduur

Afbouwschema

Ahmet (2017)

N=31 kinderen (≤16 jaar) met reumatische aandoeningen, die minimaal vier weken waren behandeld met glucocorticoïden.

Bijnierschorssuppressie werd gedefinieerd als een ochtendcortisolwaarde <108 nmol/l of als een cortisolpiek-waarde <500 nmol/l op de ACTH test (dosis 1 mcg ACTH, bloedafname na 15, 30 en 60 minuten).

Minimaal 4 weken oraal prednisongebruik, mediane behandelduur 39,6 weken.

Bij alle 31 patiënten werd de prednison geleidelijk afgebouwd tot de fysiologische dagdosis die 1x per dag ’s morgens werd gegeven. Deze dosis werd 4 weken gecontinueerd en vervolgens werd de ochtendcortisolwaarde bepaald.

- Bij een ochtendcortisolwaarde >171 nmol/l werd de prednison gestopt en 1 maand later een low dose ACTH test verricht.

- Bij een ochtendcortisolwaarde <171 nmol/l werd de fysiologische dagdosis prednison gecontinueerd en 4-wekelijks de ochtendcortisolwaarde herhaald.

- Bij een ochtendcortisolwaarde >500 nmol/l werd de prednison gestopt en geen low dose ACTH test gedaan.

Einaudi (2008)

(uit: Rensen, 2017)

N=64 kinderen (<18 jaar) met acute lymfatische leukemie.

Lage-dosis ACTH stimulatietest (1 mcg/1,73 m2) tussen 8.00 en 11.00 uur in de ochtend.

Inductiefase: oraal prednison (60 mg/m2/d, verdeeld in 3 dagelijkse doses) gegeven op dag 1 t/m 7. Op dag 8 werden de kinderen gerandomiseerd naar dexamethason (10 mg/m2/d) of prednison (60 mg/m2/d), beide verdeeld in 3 orale doses t/m dag 29.

Vanaf dag 30 werden de doses van beide corticosteroïden elke 3 dagen verminderd met 50% tot complete beëindiging na 9 dagen.

Hawcutt (2015)

N=525 kinderen (5-18 jaar) met astma en >6 maanden gebruik van inhalatieglucocorticoïden.

Low dose korte ACTH stimulatietest, bestaande uit een dosis van 500 ng/1,73m2 Synacthen. Bloed werd afgenomen op t= 0, 15, 20, 25, 30 en 35 minuten. Alle tests werden voor 11.00 uur in de ochtend uitgevoerd.

Minimaal 6 maanden gebruik van inhalatiecorticosteroïden.

De ACTH test werd verricht onder gebruik van inhalatieglucocorticoïden.

Kuperman (2012)

(uit: Rensen, 2017)

N=29 kinderen (gemiddelde leeftijd 8 ± 4,4 jaar) met acute lymfatische leukemie.

Low dose ACTH stimulatietest (1 mcg/m2) (met afwijkende afkapgrens, 392 nmol/L) tussen 8.00 en 9.00 uur in de ochtend (1,0 mcg/m2 van cosyntropine, basaal cortisol en na 30 minuten).

Remissie inductiefase: Kinderen werden gerandomiseerd om prednison (40 mg/m2/d) of dexamethason (6 mg/m2/d) te krijgen, beide verdeeld in 3 dagelijkse doses gedurende 28 dagen, zonder afbouw.

Abrupt staken, geen afbouwschema.

Salem (2015)

(uit: Rensen, 2017)

N=40 kinderen (<18 jaar) met acute lymfatische leukemie.

Low dose ACTH stimulatietest (1 mcg tetracosactide (Synacthen, Novartis) tussen 8.00 en 11.00 uur in de ochtend (basaal cortisol en na 30 minuten)).

Inductiefase CCG-1991 protocol: dexamethason 6 mg/m2 gedurende 28 opeenvolgende dagen, herinductiefase: dexamethason 6 mg/m2 gedurende 21 opeenvolgende dagen, beide gevolgd door een afbouwfase van onbekende duur. Inductiefase gemodificeerd BFM-1990 protocol: prednison 60 mg/m2 gedurende 28 opeenvolgende dagen, herinductiefase: prednison 60 mg/m2 gedurende 21 opeenvolgende dagen, beide gevolgd door een afbouwfase van onbekende duur.

Afbouwen van onbekende duur.

 

(Cumulatieve) dosis van glucocorticoïden

Ahmet (2017) rapporteerde op basis van univariate analyses dat een hoge maximum prednisondagdosis de enige voorspellende factor was voor het optreden van bijnierschorssuppressie bij kinderen met reumatische aandoeningen met >4 weken gebruik van glucocorticoïden: een prednisondagdosis >18mg/m2 in deze patiëntengroep voorspelde een bijnierschorssuppressie met 71% specificiteit en 88% sensitiviteit. Helaas werd het aantal doseringen per dag en het moment van medicatie inname niet vermeld. De cumulatieve (dosis x duur) prednisondosis (mg/m2) was niet geassocieerd met bijnierschorssuppressie.

 

Hawcutt (2015) rapporteerde dat de baseline cortisolwaarde voor de low dose ACTH simulatietest (0,5 mcg/1,73 m2) niet geassocieerd was met de cumulatieve inhalatie-, intranasale, of cumulatieve orale rescue glucocorticoïd dosis bij kinderen met astma met >6 maanden gebruik van inhalatieglucocorticoïden. De piekcortisolwaarde na de low dose ACTH simulatietest was daarentegen wel geassocieerd met de totale cumulatieve dosis van inhalatie-, intranasale en orale rescue glucocorticoïden.

 

Frequentie per dag van de glucocorticoïdbehandeling

Er werden geen studies gevonden die de frequentie van glucocorticoïden behandeling voor de kans op bijnierschorsinsufficiëntie of bijniercrisis bestudeerden.

 

Type en duur van de glucocorticoïden behandeling / duur van bijnierschorssuppressie

De resultaten van de drie studies uit de Cochrane review van Rensen (2017) waarin een vergelijking is gemaakt tussen prednison en dexamethason bij kinderen met acute lymfatische leukemie kwamen niet overeen (Einaudi, 2008; Kuperman, 2012; Salem, 2015). In twee RCT’s (Einaudi, 2008; Kuperman, 2012) werden geen verschillen in het ontstaan en de duur van bijnierschorssuppressie gevonden bij patiënten met acute lymfatische leukemie die prednison of dexamethason 28-38 dagen gebruikten. In de observationele studie van Salem (2015) herstelde de HPA-as van patiënten die prednison gebruikten sneller dan die van patiënten die dexamethason gebruikten.

 

In de studie van Ahmet (2017) werd in een univariate analyse geen relatie gevonden tussen de duur van de glucocorticoïden behandeling en het optreden van bijnierschorssuppressie bij kinderen met reumatische aandoeningen die >4 weken gebruik hadden gemaakt van glucocorticoïden.

 

Toedieningsvorm glucocorticoïd

Er werden geen studies gevonden die het effect van de toedieningsvorm van glucocorticoïden bestudeerden voor de kans op bijnierschorsinsufficiëntie of bijniercrisis.

 

Leeftijd

Hawcutt (2015) rapporteerde dat de baseline cortisolwaarde en de piekcortisolwaarde na de low dose ACTH simulatietest (0,5 mcg/1,73 m2) niet geassocieerd was met leeftijd bij kinderen met astma met >6 maanden gebruik van inhalatieglucocorticoïden.

 

Bewijskracht van de literatuur

Prognostische factoren

Bij prognostische studies met een observationeel design begint men op een hoog niveau van bewijskracht. De bewijskracht voor de in deze literatuursamenvatting onderzochte prognostische factoren ((cumulatieve) dosis, leeftijd, frequentie per dag, duur van de behandeling, type en toedieningsvorm) werd in totaal met drie niveaus verlaagd. Ten eerste omdat er beperkingen in de onderzoeksopzet waren (mogelijke risk of bias, zie tabellen). Zo was de duur van follow-up te kort in de studie van Hawcutt (2015) en waren de resultaten van de analyses in de studie van Ahmet (2017) en Hawcutt (2015) niet gecorrigeerd voor mogelijke confounders (geen multivariaat model). Daarnaast was er sprake van een beperkte extrapoleerbaarheid van de resultaten (bias ten gevolge van indirectheid). Er waren verschillen tussen de onderzoekspopulaties: de studies van Einaudi (2008), Kuperman (2012) en Salem (2015) beschreven kinderen met acute lymfatische leukemie, terwijl de studie van Hawcutt (2015) kinderen met astma beschreef en de studie van Ahmet (2017) kinderen met reumatische aandoeningen. Verder waren er verschillen in de gebruikte middelen, doses en meetmethoden om bijnierschorsinsufficiëntie vast te stellen. Tot slot was er, met uitzondering van de studie van Hawcutt (2015), sprake van een gering aantal (<100) patiënten (imprecisie van het resultaat) (Ahmet, 2017; Einaudi, 2008; Kuperman, 2012; Salem, 2015).

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Welke factoren zijn voorspellend voor een bijniercrisis en/of bijnierschorsinsufficiëntie?

 

P: patiënten (1 maand -18 jaar) die glucocorticoïden hebben gebruikt

I: potentieel voorspellende factoren: dosis, leeftijd, frequentie per dag, duur van de behandeling (minimaal 14 dagen) en type glucocorticoïd en toedieningsvorm glucocorticoïd

C: niet van toepassing (prognostische vraag)

O: bijnierschorsinsufficiëntie en bijniercrisis

 

Interventie

De werkgroep heeft niet a priori afkapwaarden gedefinieerd voor de potentieel voorspellende factoren, maar ging uit van de in de studies beschreven definities en gebruikte afkapwaarden. In de literatuursamenvatting worden de doseringen zoals beschreven in de geïncludeerde artikelen beschreven. Met de factor ´toedieningsvorm´ wordt bedoelt of de glucocorticoïd bijvoorbeeld oraal, rectaal of cutaan werd gegeven of werd geïnhaleerd.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte een bijnierschorsinsufficiëntie en bijniercrisis voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten. Bij de uitkomstmaat bijnierschorsinsufficiëntie werden de resultaten zoals bepaald door middel van (ochtend) cortisolmetingen (tussen 8 en 10 uur ’s ochtends) of door middel van een stimulatietest (bijv. low dose ACTH test, insuline tolerantie test of metyrapon-test) geïncludeerd. De werkgroep heeft de uitkomstmaat bijniercrisis niet à priori gedefinieerd, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In deze vraag zijn we specifiek op zoek naar literatuur die antwoord kan geven op de vraag welke patiënten veel of juist weinig risico lopen op een verminderde bijnierfunctie. Idealiter kan dan met een klinische beslisregel (algoritme) de kans op een goede of slechte uitkomst voor de individuele patiënt worden ingeschat. Bij voorkeur is hier een multivariaat (predictie) model beschikbaar en is het predictiemodel ook getest op een onafhankelijke patiëntenpopulatie (diagnostische accuratesse bekend).

 

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 1 februari 2018 met relevante zoektermen gezocht naar literatuur over voorspellende factoren voor een glucocorticoïden geïndiceerde bijnierschorsinsufficiëntie. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 480 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: artikelen over kinderen, één van de hierboven benoemde mogelijke prognostische factoren onderzoekend, bij voorkeur in een multivariaat predictiemodel, bij minimaal 20 patiënten, en op de uitkomst bijnierschorsinsufficiëntie en/of bijniercrisis. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 44 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst bleek er geen studie beschikbaar waarin er een multivariaat predictiemodel is ontwikkeld. Wel zijn er drie studies gevonden die enig inzicht geven, en deze drie studies zijn definitief geselecteerd. De overige 41 studies zijn geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording).

 

Drie onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

  1. Ahmet A, Brienza V, Tran A, Lemieux J, Aglipay M, Barrowman N, et al. Frequency and Duration of Adrenal Suppression Following Glucocorticoid Therapy in Children With Rheumatic Diseases. 2017; Arthritis Care and Research. 69(8):1224-30.
  2. Ahmet A, Kim H, Spier S. Adrenal suppression: A practical guide to the screening and management of this under-recognized complication of inhaled corticosteroid therapy. Allergy Asthma Clin Immunol. 2011 Aug 25;7:13. PubMed PMID: 21867553; PubMed Central PMCID: PMC3177893.
  3. Buttgereit F, da Silva JA, Boers M, Burmester GR, Cutolo M, Jacobs J, Kirwan J, Köhler L, Van Riel P, Vischer T, Bijlsma JW. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis. 2002 Aug;61(8):718-22. PubMed PMID: 12117678; PubMed Central PMCID: PMC1754188.
  4. Caudri D, van den Akker E. Glucocorticoïd- stress-schema bij kinderen. Praktische Pediatrie, 2014:1:43-46
  5. Cost WS. Corticosteroiden. Ned Tijdschr Geneesk 1988;132, nr 26;1179-1186
  6. Chrousos GP, Kino T, Charmandari E. Evaluation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in childhood and adolescence. Neuroimmunomodulation. 2009;16(5):272-83. doi: 10.1159/000216185. Epub 2009 Jun 29. Review. PubMed PMID: 19571588; PubMed Central PMCID: PMC2790806.
  7. Einaudi S, Bertorello N, Masera N, Farinasso L, Barisone E, Rizzari C, Corrias A, Villa A, Riva F, Saracco P, Pastore G. Adrenal axis function after high-dose steroid therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2008 Mar;50(3):537-41. PubMed PMID: 17828747.
  8. Farmaceutisch Kompas (internet). (cited 8 October 2018) Available from www.farmacotherapeutischkompas.nl.
  9. Hawcutt DB, Jorgensen AL, Wallin N, Thompson B, Peak M, Lacy D, et al. Adrenal responses to a low-dose short synacthen test in children with asthma.[Erratum appears in Clin Endocrinol (Oxf). 2016 May;84(5):793; PMID: 27043153]. 2015; Clinical Endocrinology. 82(5):648-56.
  10. Huisman AM, Jacobs JWG, Buttgereit F, Bijlsma JWJ. Nieuwe ontwikkelingen in glucocorticoidtherapie: selectieve g;ucocorticoidreceptoragonisten, nitrosteroiden en liposomale glucocorticoiden. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150;476-80
  11. Kuperman H, Odone Filho V, Cristofani LM, Assis de Almeida MT, Setian N, Damiani D. Evaluation of adrenal reserve in children with acute lymphocytic leukemia treated with prednisone or dexamethasone. Horm Res Paediatr. 2012;78(2):73-80. Epub 2012 Aug 21. PubMed PMID: 22922775.
  12. Paragliola RM, Papi G, Pontecorvi A, Corsello SM. Treatment with Synthetic Glucocorticoids and the Hypothalamus-Pituitary-Adrenal Axis. Int J Mol Sci. 2017 Oct 20;18(10). pii: E2201. doi: 10.3390/ijms18102201. Review. PubMed PMID:29053578; PubMed Central PMCID: PMC5666882.
  13. Rensen N, Gemke RJBJ, van Dalen EC, Rotteveel J, Kaspers GJL. Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis suppression after treatment with glucocorticoid therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia. 2017; Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017(11).
  14. Salem A, Tantawy A, El Sedfy H, El Laboudy M, Toaima D, Mahmoud N, et al. A prospective study of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in children with acute lymphoblastic leukemia receiving chemotherapy. Hematology 2015;20(6):320

Evidence table for prognostic studies

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Prognostic factor(s)

Follow-up

 

Outcome measures and effect size

Comments

Ahmet, 2017

Type of study: prospective observational cohort

 

Setting: rheumatology clinic

 

Country: Canada

 

Source of funding: unknown

 

Test: Serum cortisol levels were measured by competitive binding immunoenzymatic assay (Beckman Coulter). The blood sample for cortisol levels was obtained between 8:00 and 9:00 AM, prior to administration of daily GC

Inclusion criteria:

All patients followed in the rheumatology clinic who had greater than 4 weeks of GC treatment and were ready to discontinue GC therapy between January 2011 and July 2012 were prospectively enrolled in the study.

 

Exclusion criteria: Patients age >16 years were excluded to allow for sufficient length of follow-up. Patients with known adrenal insufficiency unrelated to GC therapy were also excluded from the study, as well as patients whose clinical management did not follow the AS guidelines.

 

N= 39

 

Mean age ± SD: 12.9 [5.8-14.4]

 

Sex: 35.5% M / 64.5% F

 

Other important characteristics (confounders and effect modifiers):

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

Sex, maximum GC dose, cumulative GC dose, average GC dose, GC duration, Resolution of AS.

 

Method of measurement not reported (presumably, it was collected from patient files).

Endpoint of follow-up: 2 years

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%): 8 (21%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Violations of the study protocol (AS screening guidelines not followed)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Based on univariate analyses:

 

Predictors of AS higher maximum GC dose was the only predictor for AS that reached statistical significance (P=0.04). A ROC curve for maximum prednisone dose (mg/m2) for the prediction of AS yielded an area under the curve of 0.72. A maximum prednisone dose greater than 18 mg/m2 predicted AS with 71% specificity and 88% sensitivity; this threshold was chosen as it optimizes both specificity and sensitivity.

 

Higher cumulative GC dose and older age showed a trend as possible predictors for AS, although these did not reach statistical significance (Table 2). There were no reported cases of symptomatic AS or adrenal crisis during the study period.

Notes:

- No multivariate model

 

Hawcutt, 2015

Type of study: observational cohort study.

 

Setting: multicentre, paediatric outpatients

 

Country: UK

 

Source of funding: The study was supported by the Department of Health (NHS Chair of Pharmacogenetics), and the NIHR Research for Patient Benefit scheme (PB-PG-0706-10171). Both MP and RLS are NIHR Senior Investigators. DH was supported by a NIHR academic clinical lectureship.

 

Test: Low dose short synacthen test

Inclusion criteria: children 5-18 years, treated with inhaled corticosteroids >6 months, diagnosis of asthma, under care of a paediatrician experienced in the treatment of asthma, clinical concern about adrenal suppression sufficient to warrant a LDSST or participant in EMSC study

 

Exclusion criteria: type 1 or type 2 diabetes, competent older participant declining assent.

 

N= 525

 

Mean age ± SD: 11.3 ± 3.3

 

Sex: 58% M / 42% F

 

Other important characteristics (confounders and effect modifiers):

Eczema: 69.5%

Hayfever: 67.8%

FEV1: 79%

FVC: 88%

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

Factors studied for baseline cortisol:

 

Gender, inhaled/ intranasal cumulative dose for regular or rescue corticosteroids, number of courses of rescue oral corticosteroids either when those on regular oral corticosteroids were excluded or included, total cortisol cumulative dose.

 

Factors studied for peak cortisol:

 

Age, gender, inhaled/ intranasal corticosteroid cumulative dose, number of rescue courses either when those on regular oral corticosteroids were excluded or included.

 

Method of measurement not reported.

 

 

Endpoint of follow-up: not reported.

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Not reported.

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Comparison of patient characteristics between those with impaired and sufficient peak cortisol

It was necessary to log-transform total corticosteroid cumulative dose as its distribution was skewed. We carefully evaluated the dose–response relationship with impaired adrenal response. Specifically, we found that:

The standardized mean daily dose of inhaled/ intranasal corticosteroids was similar in those with impaired responses (807 mcg (SD: 443)) and normal responses (741 mcg (SD: 461)) (P = 0.22).

• The mean daily dose of total corticosteroid cumulative dose was not significantly different between the two groups (median 3600 mcg (IQR: 10150) impaired and 3000 (IQR: 5700) normal (P = 0.01)).

There was no difference in age between patients with normal or impaired responses (mean age 11.4 (SD: 3.07) years impaired, 11.1 (SD: 3.49) years normal; P = 0.37) (

• The proportion with impaired response was significantly higher in those on regular oral corticosteroids (66%; chi-square test; P < 0.001) (Table 3).

Compares effect on impaired or sufficient cortisol

Rensen, 2017

 

 

Study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR of RCTs and observational studies

 

Literature search up to December 2016

H: Salem, 2015

I: Einaudi, 2008

J: Kuperman, 2012

 

Setting and Country:

H: Egypt

I: Italy

J: Brazil

 

 

 

Source of funding:

Editorial Base of Cochrane Childhood Cancer is funded by

‘Stichting Kinderen Kankervrij’ (KiKa), the Netherlands: non-commercial

 

Inclusion criteria SR: Children between the ages of 0 and 18 years who were treated with glucocorticoids for acute lymphoblastic leukemia (ALL), irrespective of the duration of follow-up after completion of glucocorticoid therapy.

 

Exclusion criteria SR: cranial radiotherapy because this treatment may damage the HPA axis, as well as assessment of HPA axis function by a CRH stimulation test only because this test is indicated only for patients with a central disorder of the HPA axis

 

10 studies included, 3 studies were included in this literature review.

 

Important patient characteristics at baseline:

 

N, mean age, %M

H: N=40, age unknown, 55%M

I: 64, 4y 11m 46%M; en 6y9M; 45%M

J: Prednison: N=29; 8.0 +/- 4.4Y

Dexamethason: N=13; 5.3 +/- 3.6y

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

Primary outcome

• Adrenal insufficiency (occurrence and duration), measured by early-morning plasma cortisol levels (between 8 and 10 a.m.) or by stimulation tests (e.g. low-dose ACTH stimulation test, glucagon stimulation test).We used the cut-off limit as defined by the authors of original studies.

 

Secondary outcomes

To examine whether adrenal insufficiency after administration of glucocorticoids is dependent on:

• moment of testing after cessation of glucocorticoid therapy;·

• (cumulative) dose of glucocorticoids;

• type of glucocorticoid: prednisone, prednisolone, or dexamethasone;

• duration of glucocorticoid therapy;

• method of cessation of glucocorticoid therapy: abrupt or gradual; or

• other possible risk factors (such as fluconazole and presence of infection/stress).

 

 

End-point of follow-up (Cochrane):

H: till normalization of adrenal function

I: 9 days tapering doses

J: two months

 

 

 

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Type of glucocorticoid:

Three studies including two RCTs investigated the difference between prednisone and dexamethasone in terms of occurrence and duration of adrenal insufficiency. The RCTs found no differences between prednisone and dexamethasone arms. In the other (observational) study, children who received prednisone recovered earlier than children who received dexamethasone. Second, treatment with fluconazole appeared to prolong the duration of adrenal insufficiency, which was evaluated in two studies.

 

Other factors:

Owing to heterogeneity, it was not possible to identify whether adrenal function after administration of glucocorticoids was dependent on the moment of testing; the (cumulative) dose, type, or duration of glucocorticoid therapy; or the method of cessation of glucocorticoid therapy.

 

 

 

 

 

 

 

Table of quality assessment – prognostic studies

(The criteria used in this checklist are adapted from: Altman DG (2001). Systematic reviews of evaluations of prognostic variables. In: Egger M, Smith GD, Altman DG (eds.). Systematic reviews in health care. London: BMJ Books; Laupacis A, Wells G, Richardson WS, Tugwell P (1994). Users' guides to the medical literature. How to use an article about prognosis. Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA,272:234-7)

Study reference

 

(first author, year of publication)

Was there a representative and well-defined sample of patients at a similar point in the course of the disease?

 

(yes/no/unclear)

Was follow-up sufficiently long and complete?

 

 

(yes/no/unclear)

Was the outcome of interest defined and adequately measured?

 

 

(yes/no/unclear)

Was the prognostic factor of interest defined and adequately measured?

 

 

(yes/no/unclear)

Was loss to follow-up / incomplete outcome data described and acceptable?

 

 

(yes/no/unclear)

Was there statistical adjustment for all important prognostic factors?

 

 (yes/no/unclear)

Level of evidence

 

 

Ahmet, 2017

Yes

Yes

Yes

Unclear

Unclear

No

B

Hawcutt, 2015

Yes

No (1 measurement)

Yes

Yes

Yes

Yes

B

A1: Meta-analysis of at least 2 independent studies of level A2

A2: Prospective inception cohort* (patients enrolled at same point in disease course), adequate study size and follow-up (≥80%), adequate control for confounding and no selective loss to follow-up

B: Prospective cohort* but not fulfilling all criteria for category-A2, retrospective cohort study or, case-control study, or cross-sectional study

C: non-comparative study

* untreated controls from a RCT can also be considered as a cohort.

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Al Nofal, 2017

Gaat over chronische adrenerge insufficientie, niet over afbouw van glucocorticoiden, gaat ook niet duidelijk over kinderen

Christensson, 2008

Soort syst review maar geen multivariate analyse: geen factoren uit te halen die kans op adrenerge crisis beïnvloeden

Kuperman, 2012

Opgenomen in systematic review Rensen, 2017

Abramovits, 2010

5 van de 62 patiënten krijgen adrenal supression, toedieningsvorm is hier wel crème, maar er wordt geen vergelijking gepresenteerd met een andere toedieningsvorm

Einaudi, 2008

Opgenomen in systematic review Rensen, 2017

Patel, 2004

Andere PICO

Mahachoklertwattana, 2004

Opgenomen in systematic review Rensen, 2017

Hampl, 1994

Andere PICO: effect van glucocorticoid therapie op glucocorticoid receptor content, cortisol levels, en hormoonlevels

Kelly, 1991

Studie vergelijkt twee crèmes bij de behandeling van steroid responsive dermatoses; heeft niet het design om prognostische factoren voor ontstaan van adrenerge crisis te bepalen

Rix, 2005

Opgenomen in systematic review Rensen, 2017

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 15-05-2019

Laatst geautoriseerd  : 15-05-2019

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

Risicofactoren voor een bijnierschorsinsufficiëntie en bijniercrisis

NVK

2018

2023: of zijn er redenen te verwachten dit eerder te doen?

Eens in de vijf jaar

NVK

Kwalitatief goede nieuwe multivariate analyses

 

Uiterlijk in 2023 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (https://www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

In deze richtlijn worden aanbevelingen gedaan voor het afbouwen van glucocorticoïden bij kinderen (>1 maand & <18 jaar) die langer dan 14 dagen zijn behandeld met een glucocorticoïd. Hiermee wordt een bijdrage geleverd aan het verminderen van het risico op een bijniercrisis bij deze patiënten en verbetering van de kwaliteit van leven.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor patiënten en alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen (1 maand - 18 jaar) die langer dan 14 dagen zijn behandeld met glucocorticoïden.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een werkgroep ingesteld, bestaande uit gemandateerde vertegenwoordigers van de NVK die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen die worden behandeld met glucocorticoïden. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep:

  • Dr. H.J. van der Kamp, kinderarts – endocrinoloog, werkzaam in het Wilhelmina Kinderziekenhuis, Universitair Medisch Centrum te Utrecht, NVK, voorzitter
  • Dr. S.S.M. Kamphuis, kinderarts – reumatoloog/immunoloog, werkzaam in het Sophia Kinderziekenhuis, Erasmus Universitair Medisch Centrum te Rotterdam, NVK
  • Dr. P.J.F.M. Merkus, kinderarts – pulmonoloog, werkzaam in het Radboud Amalia Kinderziekenhuis te Nijmegen, NVK
  • Dr. E.J. Schroor, kinderarts, werkzaam in Isala te Zwolle, NVK

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. S. Persoon, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten te Utrecht
  • Ing. L.H.M. Niesink-Boerboom MSc, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • A. Gallmann, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepsleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Van der Kamp

Kinderarts - endocrinoloog

Regelmatig betrokken bij Bijniernet en NVACP

-

Geen actie nodig

Schroor

Kinderarts

-

-

Geen actie nodig

Merkus

Kinderarts-pulmonoloog

Voorzitter NVK-SKL

sectiehoofd kindergeneeskunde

lid WAC Longfonds

lid LAN

Lid Werkgroep Nosmokind

 

Betaald:

Associate Editor ERJ

-

Geen actie nodig

Kamphuis

Kinderarts- reumatoloog/immunoloog

Lid medische adviesraad patiëntenvereniging NVLE. Lid namens sectie kinderreumatologie in pCSO. Voorzitter Europese Lupus Working Party.

-

Geen actie

Persoon

Adviseur Kennisinstituut

Gastvrijheidsaanstelling afdeling Revalidatie Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, in verband met promotietraject.

Project: Physical fitness to improve fitness and combat fatigue in patients with multiple myeloma or lymphoma treated with high dose chemotherapy.

April-augustus 2018: Docent Team Technologie, Fontys Paramedische Hogeschool. Begeleiden van studenten bij afstudeerstages. Max 1 dag in de week, betaald.

Geen,

Promotieonderzoek werd gefinancierd door KWF, financier had geen invloed op uitkomsten onderzoek of op huidige werkzaamheden

Geen actie nodig

Niesink-Boerboom

Informatiespecialist

-

-

Geen actie nodig

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens alle stappen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met het patiëntperspectief. Met de Stichting Kind en Ziekenhuis en de Patiëntenfederatie heeft voorgaand aan het ontwikkelproces contact plaatsgevonden over het patiëntperspectief en de conceptrichtlijn is voor commentaar aan Stichting Kind en Ziekenhuis, de Patiëntenfederatie en Diabetesvereniging Nederland voorgelegd.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabellen zijn te vinden in de bijlagen van de afzonderlijke modules. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, omdat er geen substantiële barrières konden worden geïdentificeerd die de implementatie van de aanbeveling zouden kunnen bemoeilijken.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse, uitgangsvragen en uitkomstmaten

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Op basis van de uitkomsten van deze inventarisatie zijn door de voorzitter en de adviseur concept uitgangsvragen opgesteld, die vervolgens met de werkgroep zijn besproken. Het conceptraamwerk is schriftelijk voorgelegd aan betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties. Door de Diabetesvereniging Nederland, Stichting Kind en Ziekenhuis, Lareb, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers en de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen is inhoudelijke input op het conceptraamwerk geleverd. Deze input is met de werkgroep besproken, waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Een overzicht met antwoorden op de schriftelijk ingestuurd punten is in de richtlijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten op hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als 1) cruciaal, 2) belangrijk (maar niet cruciaal) en 3) onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn heeft de werkgroep overwogen om interne kwaliteitsindicatoren te ontwikkelen om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, omdat er geen substantiële barrières konden worden geïdentificeerd die de implementatie van de aanbeveling zouden kunnen bemoeilijken.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub. 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Diagnostische accuratesse ACTH-test