Vitamine D
Uitgangsvraag
Wat is de waarde van vitamine D supplementatie bij vrouwen met herhaalde miskramen om de kans op een levendgeboren kind te vergroten?
Aanbeveling
Adviseer vrouwen met herhaalde miskramen tijdens een preconceptiegesprek om vitamine D te gaan gebruiken, conform het algemene advies van de Gezondheidsraad voor alle zwangere vrouwen.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Studies naar de associatie tussen vitamine D deficiëntie en herhaalde miskramen zijn weinig voorkomend en van lage methodologische kwaliteit. Op basis van gebrek aan bewijs over de associatie tussen vitamine D en het ontstaan van een miskraam wordt er niet geadviseerd om vitamine D te testen bij vrouwen met herhaalde miskramen (zie ook deel D module 5.7 Vitamine D).
Er zijn geen studies die het effect van vitamine D gebruik op de kans op een doorgaande zwangerschap onderzoeken. Twee reviews over vitamine D gebruik in zwangerschap lieten zien dat er geen nadelige gevolgen zijn van vitamine D gebruik (De-Regil, 2016, Wagner, 2017).
Aangezien in Nederland de Gezondheidsraad het advies geeft aan alle zwangere vrouwen vitamine D te gebruiken, wordt dat advies in deze richtlijn overgenomen. In Nederland heeft de Gezondheidsraad een algemeen advies uitgebracht over vitamine D gebruik bij zwangere vrouwen. Het Gezondheidsraadrapport constateert dat zwangere vrouwen geen verhoogde behoefte aan extra vitamine D hebben, mits zij voldoende aan zonlicht worden blootgesteld en ook voedingsmiddelen gebruiken waar vitamine D (en calcium) in zit. Toch adviseert het rapport zwangere vrouwen uit voorzorg per dag 10 microgram extra vitamine D te gebruiken.
Waarden en voorkeuren van patiënten
Het is van belang met koppels met herhaalde miskramen duidelijk te bespreken welke behandelingen zinvol of niet zinvol zijn. Op dit moment is er weinig bewijs dat een supplementatie met vitamine D bij vrouwen met herhaalde miskramen de kans op een levendgeboren kind vergroot. Wel kan de supplementatie worden aanbevolen ter bevordering van de algemene gezondheid bij zwangerschap conform het advies van de gezondheidsraad.
Kosten (middelen)
De kosten van vitamine D zijn laag.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
In Nederland heeft de Gezondheidsraad een algemeen advies uitgebracht over vitamine D gebruik bij zwangere vrouwen, waarbij geadviseerd wordt aan alle zwangere vrouwen om uit voorzorg per dag 10 microgram extra vitamine D te gebruiken.
Onderbouwing
Achtergrond
De rol van vitamine D is vaak onderzocht bij obstetrische complicaties, er zijn weinig studies naar de rol van vitamine D bij herhaalde miskramen. Koppels met herhaalde miskramen worden vaak preconceptioneel op de poli gezien, hetzij bij het doormaken van een tweede (of hoger aantal) miskraam, of in een preconceptioneel adviesgesprek. Tijdens dit consult kan er aandacht zijn voor preconceptionele adviezen, waar foliumzuur en vitamine D gebruik ter sprake kunnen komen.
Samenvatting literatuur
ESHRE Guideline group on RPL (2022)
Summary of literature
Vitamin D deficiency has been studied extensively in relation to obstetrical complications and was described as a risk factor for gestational diabetes, small for gestational age infants and preeclampsia in systematic reviews (Aghajafari et al., 2013). Furthermore, vitamin D deficiency during pregnancy adversely affects health, growth and development of the child (McAree et al., 2013). Even though vitamin D deficiency seems prevalent in women with RPL (47.4%, <30 ng/ml) (Ota et al., 2014), testing of vitamin D levels is not recommended with the aim of identifying cause or providing treatment options in women with RPL.
There are no studies evaluating the effect of vitamin D supplementation on the chance of a live birth in the next pregnancy in women with RPL. One recent study concluded that vitamin D supplementation in women with RPL and vitamin D deficiency or insufficiency (n=64) could reduce abnormalities of cellular immune responses observed in women with low vitamin D levels (Chen et al., 2016).
Independent of RPL, concerns have been raised on the prevalence of vitamin D deficiency and insufficiency among pregnant women. Vitamin D status is affected by factors that regulate its production in the skin, including skin pigmentation, latitude, season, dressing codes, aging, sunscreen use and air pollution (De-Regil et al., 2016).
A recent review combining trials on vitamin D supplementation in pregnancy, which cumulatively involved more than 2000 pregnant women, reported that there were no adverse events observed attributable to vitamin D supplementation (De-Regil et al., 2016, Wagner et al., 2017). All trials started vitamin D supplementation after 20 weeks of gestation, and daily doses ranged from 200 to 2000 IU. Regarding the benefit of vitamin D supplementation on pregnancy related outcomes, evidence is scarce and inconsistent. Vitamin D supplementation during pregnancy seems to reduce the risk of preterm birth (three trials) and low birth weight (four trials). Miscarriage was not discussed (De-Regil et al., 2016).
Recommendations
|
Good practice point |
Preconception counselling in women with RPL could include the general advice to consider prophylactic vitamin D supplementation.
ESHRE Guideline group on RPL (2022) |
Justifications
Based on the significant prevalence of vitamin D deficiency in women with RPL and the possibly associated obstetrical and fetal complications, prescribing vitamin D supplementation can be considered, even though evidence for the effectiveness is absent. With regard to harm, most experts agree that supplemental vitamin D is safe in dosages up to 4,000 IU per day during pregnancy or lactation, even though data on the safety of higher doses are lacking (2011, Del Valle et al., 2011).
References
The references for this submodule can be found here.
Zoeken en selecteren
The results of the summary of literature were adapted from the international ESHRE guideline Recurrent Pregnancy Loss (2022). More details about the methodology of the ESHRE guideline on RPL (2022) can be found in “Annex 5: Methodology” of the ESHRE guideline and in the Manual for ESHRE guideline development, version 2013, which can be consulted at the ESHRE website. The evidence tables and literature studies can be found at the ESHRE website in Supplementary data files.
Referenties
- ESHRE Guideline Group on RPL. Goddijn M, Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Nielsen HS, Peramo B, Quenby S, van der Hoorn ML, Middeldorp S, Mcheik S, Vermeulen N. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2022 Febr 1;2023(2):hoy004.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld :
Laatst geautoriseerd : 05-06-2023
Geplande herbeoordeling :
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodules.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep aangesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met herhaalde miskramen.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoekfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en eventuele ondernomen acties vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Achternaam werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Hoorn, van der |
Gynaecoloog-perinatoloog LUMC |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Knijnenburg |
Directeur - Freya, vereniging voor mensen met vruchtbaarheidsproblemen, 1,0 fte Communicatiemedewerker - van der Pol consulting b.v. 0,2 fte |
Lid begeleidingscommissie evaluatie Embryowet - vacatie |
Dienstverband bij de patiëntenvereniging op het gebied van de richtlijn. |
Geen |
|
Kuc |
Fertiliteitsarts St. Antoniusziekenhuis Bestuurslid Vereniging van Fertiliteitsartsen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Lashley |
Gynaecoloog, subspecialisatie voortplantingsgeneeskunde LUMC |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Limper |
Internist - klinisch immunoloog, UMC Utrecht |
Lid wetenschappelijke adviesraad Farmacotherapeutisch kompas; onkostenvergoeding |
Geen |
Geen |
|
Maarle, van |
Klinisch Geneticus Afdeling Klinische Genetica Amsterdam UMC, locatie AMC |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Mulders |
Gynaecoloog-perinatoloog EMC |
Onbetaald: NVOG SIG jonge zwangerschap - algemeen bestuurslid |
|
Geen |
|
Achternaam werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
|
Bruinsma |
Huisarts, praktijkhouder, Vondelpraktijk, Beverwijk, 1,0 fte Medisch coördinator Stichting Huisartsenpost Midden Kennemerland, 0,2 fte |
Crisiscoördinator HAGRO Beverwijk, Velsen-Noord, Wijk aan Zee (vacatiegelden voor vergaderingen). Incidenteel lid werkgroep NHG, net standaard Anticonceptie afgerond (vacatiegelden voor vergaderingen). |
Geen |
|
Crombag |
Klinisch Verloskundige en onderzoeker, Divisie Vrouw en Baby, Wilhelmina Kinderziekenhuis Utrecht |
Postdoc onderzoeker KU Leuven Programmacommissie lid Down Edwards en Patau RIVM/ CvB |
CDH UK Gift surg project, Wellcome trust IMITAS-studie, Zonmw Affirm, Zonmw |
|
Hammers |
Kaderhuisarts Urogynaecologie |
Gastdocent Urogynaecologie voor AIOS RUG - Betaald Werkgroeplid richtlijn Chronische bekkenpijn - vergoeding MAR Bekkenbodem4all - onkostenvergoeding |
Geen |
|
Krol |
Internist-endocrinoloog Amphia ziekenhuis |
Voorzitter commissie Patiënteninformatie NVE - onbetaald Lid redactie magazine de Internist NIV - onbetaald |
Geen |
|
Middeldorp |
Afdelingshoofd Interne Geneeskunde, Radboudumc Nijmegen |
Geen |
Hoofdonderzoeker Alife2 studie. Dit onderzoek evalueert de effectiviteit van laag-moleculair-gewicht heparine bij herhaalde miskramen. Resultaten worden in 2022 verwacht. |
|
Mintjes |
Klinisch psycholoog 0,22 fte/week Medisch manager 0,22 fte/week Afdelingshoofd 0,22 fte/week Lid Ethische commissie Gelre Ziekenhuis 0,06 fte/week Docent management en innovatie 0,06 fte/week RCSW Nijmegen |
NVRG Systeemtherapeut, betaald Gespreksleider Moreel Beraad, betaald |
Geen |
|
van Nieuwenhuijzen |
GZ-psycholoog, vanaf januari in opleiding tot klinisch psycholoog Afdeling medische psychologie Albert Schweitzer Ziekenhuis N.B. aangemeld als ervaringsdeskundige |
Geen |
Geen |
|
Van der Kevie-Kersemaekers |
Laboratoriumspecialist Klinische Genetica, Divisie Laboratoria, Apotheek en Biomedische Genetica, Genoomdiagnostiek, UMC Utrecht, VKGL |
Raad van Accreditatie, vakdeskundige Betaald |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging Freya in de werkgroep te laten deelnemen. De afgevaardigde heeft actief meegeschreven met de verschillende modules en heeft het losse hoofdstuk Patiëntenwaarden (bijlage 1) ontwikkeld door middel van een achterbanraadpleging.
Daarnaast hebben naast Freya ook Het buikencollectief (voorheen Zelfbewust Zwanger), Schildklierorganisatie Nederland en Miskraambegeleiding Nederland input gegeven tijdens de schriftelijke stakeholderraadpleging en commentaarfase. De schriftelijke stakeholderraadpleging is op te vragen via secretariaat@kennisinstituut.nl.
Implementatie
In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de uitvoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten.
Werkwijze
Werkwijze internationale richtlijn
De methode van de internationale richtlijn is beschreven in de ESHRE-guideline manual en de ESHRE-guideline Recurrent Pregnancy Loss Annex 5: Methodology (p.150-151). Hier volgt een verkorte samenvatting.
Zoekstrategie
De zoekstrategie, uitgevoerd door een onafhankelijke zoekspecialist, is uitgevoerd in verschillende databases. Er is in ieder geval gezocht in MEDLINE/PubMed en de Cochrane bibliotheek, maar soms ook in extra databases zoals NEED, PsycInfo en Embase.
Literatuurselectie
De literatuur is voorgeselecteerd op titel (soms ook abstract) door de ESHRE-onderzoekspecialist en de uiteindelijke abstract-full tekst-selectie is gedaan door de werkgroep. Het selectieproces en de lijst van geëxcludeerde artikelen zijn terug te vinden in ‘Annex 7 Literature study’ van de ESHRE-guideline Recurrent Pregnancy Loss (los document). De zoekstrategie is bij de internationale werkgroep op te vragen.
Bewijskracht
De internationale werkgroep deed allereerst een kwaliteitscheck op elke individuele studie, om de studies eruit te halen die niet relevant waren of een zeer lage bewijskracht hadden (behalve als er geen betere studies beschikbaar waren). Hiervoor werden verschillende checklists gebruikt, zoals de AMSTAR-kwaliteitschecklist voor systematische reviews. Vervolgens werden evidence-tabellen opgesteld, door middel van het standaard template van Guidelines International Network (http://www.g-i-n.net/). The GRADE-methode werd gebruikt om een evidence-profiel op te stellen en ‘summary of findings’ tabellen. Deze zijn te vinden in ‘Annex 8 Evidence tables’ (los document). De kwaliteit van bewijs samen resulteerde in een ‘body of evidence’ van 4 niveaus:
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
De kwaliteit van bewijs werd beoordeeld door te beginnen met het studie design (trials of observationele studie) en vervolgens af te waarderen door factoren die de kwaliteit van bewijs verlagen en op te waarderen voor factoren die de kwaliteit van bewijs verhogen:
|
Bron van de ‘body of evidence’ |
Initiële kwaliteit van bewijs |
Factoren die de kwaliteit van bewijs verlagen |
Factoren die de kwaliteit van bewijs verhogen |
Kwaliteit van de ‘body of evidence’ |
|
RCT’s |
Hoog |
1. Risk of bias
|
1. Groot effect |
Hoog + + + + Gemiddeld + + + - Laag + + - - Zeer laag + - - -
|
|
Observationele studies |
Laag |
Aanbevelingen
Na de selectie en samenvatting van het bewijs werden door de internationale groep aanbevelingen opgesteld. Er werden ‘sterke’, ‘conditionele’ en ‘overige’ aanbevelingen geformuleerd. Termen als ‘recommend’ en ‘concludes to’ werden gebruikt voor sterke aanbevelingen en ‘consider’ en ‘suggest’ werden gebruikt voor conditionele aanbevelingen. Interpretatie van sterke of conditionele aanbevelingen voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers zijn als volgt:
|
Implicaties van sterke en conditionele aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
|||
|
|
Sterke aanbeveling |
Conditionele aanbeveling |
Overige aanbevelingen |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
“Good practice point”: een aanbeveling gebaseerd op advies van de internationale werkgroep.
“Research-only recommendation”: de test of interventie zou alleen in een onderzoeksetting moeten worden overwogen, wanneer de juiste goedkeuring van het protocol en veiligheidsmaatregelen zijn getroffen. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
|
Conceptversie en publicatie
Nadat de conceptversie gereed was, werd het review proces gestart. De beoordelaars bestonden onder andere uit coördinators en afgevaardigden van de “ESHRE SIG Implantation and Early Pregnancy” en de “ESHRE SIG Quality and Safety in ART”, contactpersonen en afgevaardigden van patiëntenverenigingen en organisaties door heel Europa. De lijst met peer-beoordelaars is te vinden in Annex 6 ‘Stakeholder consultation’ (p. 152) van de ESHRE-richtlijn Recurrent Pregnancy Loss. De richtlijn is gepubliceerd op de ESHRE-website en in ‘Human Reproduction’. Een versie voor patiënten is ook te vinden op de ESHRE-website.
Methode adaptatie
Toetsing internationale richtlijn op geschiktheid voor adaptatie
De internationale richtlijn is getoetst op basis van de adviezen uit het adviesrapport MSR 2.0. Dit bestond uit (1) onafhankelijkheid van de richtlijn, (2) methodologische kwaliteit, (3) inschatting of het adapteren leidt tot een kosten en/of tijdsbesparing ten opzichte van het ontwikkelen van een nieuwe richtlijn. Het stappenplan ‘adaptatietraject’ uit het adviesrapport MSR 2.0 is gevolgd om de internationale richtlijn naar een Nederlandse versie te adapteren.
Toetsing van het internationale raamwerk
In plaats van een schriftelijke knelpuntenanalyse is het internationale raamwerk vertaald naar het Nederlands en is gevraagd om aandachtspunten bij het adapteren. Dit raamwerk is voorgelegd aan alle betrokken partijen, organisaties en patiëntverenigingen. De schriftelijke stakeholderraadpleging is op te vragen via secretariaat@kennisinstituut.nl.
Van bewijs naar aanbeveling
De literatuursamenvattingen zijn onvertaald overgenomen van de internationale richtlijn. De internationale aanbevelingen (‘recommendations’) en overwegingen (‘justifications’) zijn kritisch beoordeeld en aangepast naar de Nederlandse situatie. Hierbij is rekening gehouden met nieuwe literatuur, die verschenen is na het uitkomen van de ESHRE-richtlijn, en raakvlak met andere Nederlandse richtlijnen. Ook is rekening gehouden met de aspecten (1) voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs, (2) waarden en voorkeuren van patiënten, (3) kosten (middelen) en (4) aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Waarden en voorkeuren van patiënten en organisatie van zorg komen ook aan bod in twee aparte hoofdstukken.
Update ESHRE-richtlijn in 2022
Van 2021 tot 2022 heeft ESHRE-richtlijngroep een update uitgevoerd. De Nederlandse werkgroep heeft contact gehouden met de internationale ESHRE-richtlijngroep over updates. De Nederlandse werkgroep heeft gewacht met publicatie tot de internationale richtlijnwerkgroep updates had gepubliceerd.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar (Bijlagen richtlijn Herhaalde Miskraam (los bestand), bijlage 5). Het commentaar werd verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie.
Literatuur
ESHRE Guideline Group on RPL, Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Middeldorp S, Nelen W, Peramo B, Quenby S, Vermeulen N, Goddijn M. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2018 Apr 6;2018(2):hoy004
ESHRE Guideline Group. Vermeulen N, Le Clef N, Mcheik S, D’Angelo A, Tilleman K, Veleva Z, Nelen W. Manual for ESHRE guideline development. Version 2020. URL [https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Guideline-development-process] Consulted at 2nd December, 2021.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.