Mannelijke factor
Uitgangsvraag
Welke therapeutische interventies zouden kunnen worden aangeboden aan koppels met herhaalde miskramen met een mannelijke factor om de kans op een levendgeboren kind te vergroten?
Aanbeveling
Adviseer de mannelijke partner bij koppels met herhaalde miskramen om te stoppen met roken, een normaal lichaamsgewicht na te streven, alcoholgebruik te beperken en een normaal beweegpatroon aan te houden.
Verricht geen spermaselectie als behandeling bij koppels met herhaalde miskramen.
Het gebruik van antioxidanten aan koppels met herhaalde miskramen wordt niet aanbevolen ter vergroting van de kans op een levendgeboren kind.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Bij koppels met herhaalde miskramen bestaat een negatieve relatie tussen roken, alcoholinname, obesitas en excessief sporten van de man en de miskramen. Het wordt aangeraden om deze leefstijlfactoren (roken, alcoholconsumptie, beweegpatroon en lichaamsgewicht) te inventariseren bij de mannelijke partner (Hoofdstuk D Module 7 Mannelijke factoren).
Er zijn medicijnen die een schadelijk effect hebben op de spermatogenese. Vaak zijn deze schadelijke effecten 3 maanden na staken van de medicatie verdwenen.
Wat betreft de interventie sperma selectie ter voorkoming van miskramen zijn geen relevante artikelen gevonden bij vrouwen met herhaalde miskramen. Er is literatuur dat PICSI (fysiologische ICSI) leidt tot minder zwangerschapsverliezen (Miller, 2019). Dit onderzoek is gedaan bij vrouwen die ICSI onder gingen en geen herhaalde miskramen hadden. Bij gebrek aan gegevens over herhaalde miskramen raadt de richtlijnwerkgroep spermaselectie af.
Antioxidanten voor mannen worden vaak gebruikt, maar er is geen bewijs dat antioxidanten nuttig zouden kunnen zijn bij koppels met herhaalde miskramen. In een Cochrane review verhoogden antioxidanten wel de kans op een levendgeboren kind na antioxidanten-supplementatie bij subfertiele mannen (4 studies, 277 mannen, OR 4.21; 95% CI 2.08-8.5) maar het verminderde niet significant de kans op zwangerschapsverlies (3 studies, 247 mannen, OR 1.74; 95% CI 0.40-7.60) (Showell, 2014). Daarom werd een voorwaardelijke aanbeveling geformuleerd.
Waarden en voorkeuren van patiënten
Voor de vrouw kan het belangrijk zijn om niet enkel de focus te leggen op de vrouw, maar dat er ook aandacht is voor mannelijke factoren. Voor de man vergroot dit de medeverantwoordelijkheid. Aangezien ook mannelijke leefstijlfactoren bijdragen aan het krijgen van miskramen, dient hier in de spreekkamer aandacht voor zijn. Er is geen bewijs voor interventies zoals spermaselectie.
Kosten (middelen)
Er worden alleen leefstijladviezen aanbevolen.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Niet van toepassing.
Onderbouwing
Achtergrond
There is moderate evidence of associations between sperm DNA quality and miscarriage. Since there is also clear evidence that sperm DNA damage is caused by unhealthy lifestyles and disease, male partners should be advised of these risks.
Samenvatting literatuur
ESHRE Guideline group on RPL (2022)
Summary of literature
Smoking cessation
Cigarette smoke contains over 4,000 chemicals, many of which are oxidative; impairing sperm quality and function (Li et al., 2011) and inducing strand breaks in sperm DNA (Arabi, 2004, Hsu et al., 2009). Associations between smoking and reduced male fertility, heritable genomic damage and incidence of childhood cancer and impaired mental health of offspring has been well documented (Aitken et al., 2009, Aitken,Bakos 2021). There is no evidence on whether paternal smoking cessation has a beneficial effect on LBRs.
Obesity
Obesity is associated with impaired semen parameters and sperm DNA damage (Du Plessis et al., 2010, Keszthelyi et al. 2020). In one study of 520 men, a positive correlation between body mass index and sperm DNA fragmentation was reported, with a 20% increase in sperm DNA damage in obese men (Chavarro et al., 2010). Again, there is no evidence that paternal weight loss has an impact on LBR in RPL.
Medications
A range of prescribed drugs has deleterious effects on sperm quality (reviewed by (Sharma et al., 2013, Montagnoli et al. 2021). For example, selective serotonin reuptake inhibitors, corticosteroids, antibiotics, anti-inflammatories and even codeine can harm sperm function. Many of these effects are reversible so male partners of couples being investigated for RPL should have a full history taken so that these male risks may be identified and potentially deleterious medication avoided as part of a holistic approach for the couple.
Varicocele repair
Varicocele has an incidence of 40% in men presenting with infertility (Nagler et al., 1997, Dieamant et al. 2017)) and it leads to impaired semen quality and increased sperm DNA damage in comparison to healthy donors (Wright et al., 2014). Evidence suggests that varicocelectomy could improve sperm DNA integrity in infertile patients, but there have not been any studies in RPL (Wang et al., 2012, Birowo et al. 2020). In a recent retrospective study, no significant difference in miscarriage rates were observed after ICSI in 169 men who had undergone varicocele repair when compared with 79 men with clinical varicocele (Pasqualotto et al., 2012).Surgical intervention of varicocele, although it could improve sperm DNA quality, does not translate to a reduction in miscarriages (Cho et al., 2016, Pathak et al., 2016).
Sperm selection
Two randomised trials involving patients (not RPL) undergoing an IVF-ICSI cycle reported that ICSI with hyaluronan-selected sperm (so-called physiological ICSI or PICSI) decreased pregnancy loss rates compared with ICSI with sperm selected using standard methods (Majumdar,Majumdar 2013; Worrilow et al. 2013).
A more recent parallel, two-group, randomised trial (Miller et al. 2019) included couples undergoing an ICSI procedure with fresh embryo transfer at 16 assisted conception units in the UK. Couples were randomly assigned (1:1) with an online system to receive either PICSI or a standard ICSI procedure. This study called HABSelect is the largest randomised trial of PICSI to date and supports the earlier studies. A significant decrease was observed in pregnancy loss rates among couples in the PICSI group. There were no differences between groups in any other outcome. In a mechanistic study further examining this data, the authors concluded that among older women (>35 years) in particular, avoiding sperm with poor DNA quality was the most likely reason for the decrease in pregnancy loss reported in the trial’s PICSI arm. It must be noted that these miscarriages were not in women who had a history of recurrent miscarriage.
Nutrition and antioxidants
A balanced diet, rich in carbohydrates, fiber, vegetable protein and water, is associated with healthy sperm (i.e. good motility, morphology and DNA quality). Restricting intake of fats, especially trans-fats and sugars is also associated with good sperm quality. Natural antioxidants in the form of vitamins C and E and minerals like Selenium, Iron and Zinc decrease levels of reactive oxygen species (ROS). However, as a small physiological level of ROS is necessary for normal sperm function (Aitken et al., 2012, Doshi et al., 2012), men would be advised to test for seminal oxidative stress prior to embarking on additional dietary antioxidant supplementation. A major reason for the conflicting evidence is that some men have ROS and need antioxidants whilst others do not have ROS and so antioxidants are of no benefits (Aitken 2020) and indeed may be deleterious.
A Cochrane review of 61 studies has reported that men with poor semen quality showed improvement in sperm parameters following antioxidant therapy. In three studies reporting miscarriage, no significant difference was found in miscarriage rate between couples randomized to antioxidant therapy compared to placebo (OR 1.74; 95% CI 0.40-7.60). Live birth rate was higher in couples randomized to treatment (OR 1.79, 95% CI 1.20 to 2.67, P = 0.005, 7 RCTs, 750 men, I(2) = 40%, low-quality evidence) (Smits et al. 2019). However, these numbers are too small to be definitive and further research is needed. We found no studies assessing antioxidant therapy in couples with RPL.
Recommendations
|
Good practice point |
Couples with RPL should be informed that smoking, alcohol consumption, obesity and excessive exercise could have a negative impact on their chances of a live birth, and therefore cessation of smoking, a normal body weight, limited alcohol consumption and a normal exercise pattern is recommended.
ESHRE Guideline group on RPL (2022) |
|
Good practice point |
Sperm selection by PICSI may be considered for older women (>35 y) who have experienced RPL.
ESHRE Guideline group on RPL (2022) |
|
Conditional |
Antioxidants for men have not been shown to improve the chance of a live birth.
ESHRE Guideline group on RPL (2022) |
Justifications
Sperm selection by PICSI leads to a significant decrease in pregnancy loss rates in woman >35y (not RPL) as shown by a RCT (Miller et al. 2019; West et al. 2022) and may be considered as a treatment for couples experiencing RPL. However, further randomized studies including RPL women are needed to assess whether sperm selection by PICSI could improve ART outcomes.
Antioxidants for men are often used, but there is no evidence that antioxidants could be helpful in couples with RPL. In a Cochrane review, antioxidants did improve live birth rate after ART in subfertile men, but it did not significantly decrease the chance of a pregnancy loss (see also summary of findings table 8). Therefore, a conditional recommendation was formulated.
Zoeken en selecteren
The results of the summary of literature were adapted from the international ESHRE guideline Recurrent Pregnancy Loss (2022). More details about the methodology of the ESHRE guideline on RPL (2022) can be found in “Annex 5: Methodology” of the ESHRE guideline and in the Manual for ESHRE guideline development, version 2013, which can be consulted at the ESHRE website. The evidence tables and literature studies can be found at the ESHRE website in Supplementary data files.
Referenties
- ESHRE Guideline Group on RPL. Goddijn M, Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Nielsen HS, Peramo B, Quenby S, van der Hoorn ML, Middeldorp S, Mcheik S, Vermeulen N. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2022 Febr 1;2023(2):hoy004.
- Aitken RJ, De Iuliis GN, McLachlan RI. Biological and clinical significance of DNA damage in the male germ line. Int J Androl 2009;32: 46-56.
- Aitken RJ, Jones KT, Robertson SA. Reactive oxygen species and sperm function--in sickness and in health. J Androl 2012;33: 1096-1106.
- Aitken RJ. So near yet so far away. F S Rep 2020: 1; 176.
- Aitken RJ and Bakos HW. Should we be measuring DNA damage in human spermatozoa? New light on an old question. Hum Reprod 2021: 36; 1175-1185.
- Arabi M. Nicotinic infertility: assessing DNA and plasma membrane integrity of human spermatozoa. Andrologia 2004;36: 305-310.
- Birowo P, Rahendra Wijaya J, Atmoko W, and Rasyid N. The effects of varicocelectomy on the DNA fragmentation index and other sperm parameters: a meta-analysis. Basic Clin Androl 2020: 30; 15.
- Chavarro JE, Toth TL, Wright DL, Meeker JD, Hauser R. Body mass index in relation to semen quality, sperm DNA integrity, and serum reproductive hormone levels among men attending an infertility clinic. Fertil Steril 2010;93: 2222-2231.
- Cho CL, Esteves SC, Agarwal A. Novel insights into the pathophysiology of varicocele and its association with reactive oxygen species and sperm DNA fragmentation. Asian J Androl 2016;18: 186-193.
- Dieamant F, Petersen CG, Mauri AL, Conmar V, Mattila M, Vagnini LD, Renzi A, Costa BP, Zamara C, Oliveira JBA, et al. Semen parameters in men with varicocele: DNA fragmentation, chromatin packaging, mitochondrial membrane potential, and apoptosis. JBRA Assist Reprod 2017: 21; 295-301.
- Donnelly ET, O'Connell M, McClure N, Lewis SE. Differences in nuclear DNA fragmentation and mitochondrial integrity of semen and prepared human spermatozoa. Hum Reprod 2000;15: 1552-1561.
- Doshi SB, Khullar K, Sharma RK, Agarwal A. Role of reactive nitrogen species in male infertility. Reprod Biol Endocrinol 2012;10: 109.
- Du Plessis SS, Cabler S, McAlister DA, Sabanegh E, Agarwal A. The effect of obesity on sperm disorders and male infertility. Nat Rev Urol 2010;7: 153-161.
- Hsu PC, Chang HY, Guo YL, Liu YC, Shih TS. Effect of smoking on blood lead levels in workers and role of reactive oxygen species in lead-induced sperm chromatin DNA damage. Fertil Steril 2009;91: 1096-1103.
- Keszthelyi M, Gyarmathy VA, Kaposi A, and Kopa Z. The potential role of central obesity in male infertility: body mass index versus waist to hip ratio as they relate to selected semen parameters. BMC Public Health 2020: 20; 307
- Li Y, Lin H, Li Y, Cao J. Association between socio-psycho-behavioral factors and male semen quality: systematic review and meta-analyses. Fertil Steril 2011;95: 116-123.
- Majumdar G and Majumdar A. A prospective randomized study to evaluate the effect of hyaluronic acid sperm selection on the intracytoplasmic sperm injection outcome of patients with unexplained infertility having normal semen parameters. J Assist Reprod Genet 2013: 30; 1471-1475.
- Mansour Ghanaie M, Asgari SA, Dadrass N, Allahkhah A, Iran-Pour E, and Safarinejad MR. Effects of varicocele repair on spontaneous first trimester miscarriage: a randomized clinical trial. Urol J 2012: 9; 505-513.
- Miller D, Pavitt S, Sharma V, Forbes G, Hooper R, Bhattacharya S, Kirkman-Brown J, Coomarasamy A, Lewis S, Cutting R, et al. Physiological, hyaluronan-selected intracytoplasmic sperm injection for infertility treatment (HABSelect): a parallel, two-group, randomised trial. Lancet 2019: 393; 416-422.
- Montagnoli C, Ruggeri S, Cinelli G, Tozzi AE, Bovo C, Bortolus R, and Zanconato G. Anything New about Paternal Contribution to Reproductive Outcomes? A Review of the Evidence. World J Mens Health 2021: 39; 626-64
- Nagler HM, Luntz RK, Martinis FG. Varicocele. In Lipshultz LI and Howards S (eds) Infertility in the male Mosby-Year Book. 1997. Inc., , St Louis, USA, pp. 336-359.
- Pasqualotto FF, Braga DP, Figueira RC, Setti AS, Iaconelli A, Jr., Borges E, Jr. Varicocelectomy does not impact pregnancy outcomes following intracytoplasmic sperm injection procedures. J Androl 2012;33: 239-243.
- Pathak P, Chandrashekar A, Hakky TS, Pastuszak AW. Varicocele management in the era of in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection. Asian J Androl 2016;18: 343-348.
- Sakkas D, Manicardi GC, Tomlinson M, Mandrioli M, Bizzaro D, Bianchi PG, Bianchi U. The use of two density gradient centrifugation techniques and the swim-up method to separate spermatozoa with chromatin and nuclear DNA anomalies. Hum Reprod 2000;15: 1112-1116.
- Semet M, Paci M, Saïas-Magnan J, Metzler-Guillemain C, Boissier R, Lejeune H, and Perrin J. The impact of drugs on male fertility: a review. Andrology 2017: 5; 640-663.
- Sharma R, Biedenharn KR, Fedor JM, Agarwal A. Lifestyle factors and reproductive health: taking control of your fertility. Reprod Biol Endocrinol 2013;11: 66.
- Showell MG, Mackenzie-Proctor R, Brown J, Yazdani A, Stankiewicz MT, Hart RJ. Antioxidants for male subfertility. Cochrane Database Syst Rev 2014: Cd007411.
- Smits RM, Mackenzie-Proctor R, Yazdani A, Stankiewicz MT, Jordan V, and Showell MG. Antioxidants for male subfertility. Cochrane Database Syst Rev 2019: 3; Cd007411.
- Wang YJ, Zhang RQ, Lin YJ, Zhang RG, Zhang WL. Relationship between varicocele and sperm DNA damage and the effect of varicocele repair: a meta-analysis. Reprod Biomed Online 2012;25: 307-314.
- West R, Coomarasamy A, Frew L, Hutton R, Kirkman-Brown J, Lawlor M, Lewis S, Partanen R, Payne-Dwyer A, Roman-Montanana C, et al. Sperm selection with PICSI improved live birth outcomes among older couples and was connected with sperm DNA quality affecting all treatment outcomes. Human Reproduction 2022.
- Worrilow KC, Eid S, Woodhouse D, Perloe M, Smith S, Witmyer J, Ivani K, Khoury C, Ball GD, Elliot T, et al. Use of hyaluronan in the selection of sperm for intracytoplasmic sperm injection (ICSI): significant improvement in clinical outcomes--multicenter, double-blinded and randomized controlled trial. Hum Reprod 2013: 28; 306-314.
- Wright C, Milne S, Leeson H. Sperm DNA damage caused by oxidative stress: modifiable clinical, lifestyle and nutritional factors in male infertility. Reprod Biomed Online 2014;28: 684-703.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld :
Laatst geautoriseerd : 05-06-2023
Geplande herbeoordeling :
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodules.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep aangesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met herhaalde miskramen.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoekfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en eventuele ondernomen acties vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Achternaam werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Hoorn, van der |
Gynaecoloog-perinatoloog LUMC |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Knijnenburg |
Directeur - Freya, vereniging voor mensen met vruchtbaarheidsproblemen, 1,0 fte Communicatiemedewerker - van der Pol consulting b.v. 0,2 fte |
Lid begeleidingscommissie evaluatie Embryowet - vacatie |
Dienstverband bij de patiëntenvereniging op het gebied van de richtlijn. |
Geen |
|
Kuc |
Fertiliteitsarts St. Antoniusziekenhuis Bestuurslid Vereniging van Fertiliteitsartsen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Lashley |
Gynaecoloog, subspecialisatie voortplantingsgeneeskunde LUMC |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Limper |
Internist - klinisch immunoloog, UMC Utrecht |
Lid wetenschappelijke adviesraad Farmacotherapeutisch kompas; onkostenvergoeding |
Geen |
Geen |
|
Maarle, van |
Klinisch Geneticus Afdeling Klinische Genetica Amsterdam UMC, locatie AMC |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Mulders |
Gynaecoloog-perinatoloog EMC |
Onbetaald: NVOG SIG jonge zwangerschap - algemeen bestuurslid |
|
Geen |
|
Achternaam werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
|
Bruinsma |
Huisarts, praktijkhouder, Vondelpraktijk, Beverwijk, 1,0 fte Medisch coördinator Stichting Huisartsenpost Midden Kennemerland, 0,2 fte |
Crisiscoördinator HAGRO Beverwijk, Velsen-Noord, Wijk aan Zee (vacatiegelden voor vergaderingen). Incidenteel lid werkgroep NHG, net standaard Anticonceptie afgerond (vacatiegelden voor vergaderingen). |
Geen |
|
Crombag |
Klinisch Verloskundige en onderzoeker, Divisie Vrouw en Baby, Wilhelmina Kinderziekenhuis Utrecht |
Postdoc onderzoeker KU Leuven Programmacommissie lid Down Edwards en Patau RIVM/ CvB |
CDH UK Gift surg project, Wellcome trust IMITAS-studie, Zonmw Affirm, Zonmw |
|
Hammers |
Kaderhuisarts Urogynaecologie |
Gastdocent Urogynaecologie voor AIOS RUG - Betaald Werkgroeplid richtlijn Chronische bekkenpijn - vergoeding MAR Bekkenbodem4all - onkostenvergoeding |
Geen |
|
Krol |
Internist-endocrinoloog Amphia ziekenhuis |
Voorzitter commissie Patiënteninformatie NVE - onbetaald Lid redactie magazine de Internist NIV - onbetaald |
Geen |
|
Middeldorp |
Afdelingshoofd Interne Geneeskunde, Radboudumc Nijmegen |
Geen |
Hoofdonderzoeker Alife2 studie. Dit onderzoek evalueert de effectiviteit van laag-moleculair-gewicht heparine bij herhaalde miskramen. Resultaten worden in 2022 verwacht. |
|
Mintjes |
Klinisch psycholoog 0,22 fte/week Medisch manager 0,22 fte/week Afdelingshoofd 0,22 fte/week Lid Ethische commissie Gelre Ziekenhuis 0,06 fte/week Docent management en innovatie 0,06 fte/week RCSW Nijmegen |
NVRG Systeemtherapeut, betaald Gespreksleider Moreel Beraad, betaald |
Geen |
|
van Nieuwenhuijzen |
GZ-psycholoog, vanaf januari in opleiding tot klinisch psycholoog Afdeling medische psychologie Albert Schweitzer Ziekenhuis N.B. aangemeld als ervaringsdeskundige |
Geen |
Geen |
|
Van der Kevie-Kersemaekers |
Laboratoriumspecialist Klinische Genetica, Divisie Laboratoria, Apotheek en Biomedische Genetica, Genoomdiagnostiek, UMC Utrecht, VKGL |
Raad van Accreditatie, vakdeskundige Betaald |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging Freya in de werkgroep te laten deelnemen. De afgevaardigde heeft actief meegeschreven met de verschillende modules en heeft het losse hoofdstuk Patiëntenwaarden (bijlage 1) ontwikkeld door middel van een achterbanraadpleging.
Daarnaast hebben naast Freya ook Het buikencollectief (voorheen Zelfbewust Zwanger), Schildklierorganisatie Nederland en Miskraambegeleiding Nederland input gegeven tijdens de schriftelijke stakeholderraadpleging en commentaarfase. De schriftelijke stakeholderraadpleging is op te vragen via secretariaat@kennisinstituut.nl.
Implementatie
In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de uitvoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten.
Werkwijze
Werkwijze internationale richtlijn
De methode van de internationale richtlijn is beschreven in de ESHRE-guideline manual en de ESHRE-guideline Recurrent Pregnancy Loss Annex 5: Methodology (p.150-151). Hier volgt een verkorte samenvatting.
Zoekstrategie
De zoekstrategie, uitgevoerd door een onafhankelijke zoekspecialist, is uitgevoerd in verschillende databases. Er is in ieder geval gezocht in MEDLINE/PubMed en de Cochrane bibliotheek, maar soms ook in extra databases zoals NEED, PsycInfo en Embase.
Literatuurselectie
De literatuur is voorgeselecteerd op titel (soms ook abstract) door de ESHRE-onderzoekspecialist en de uiteindelijke abstract-full tekst-selectie is gedaan door de werkgroep. Het selectieproces en de lijst van geëxcludeerde artikelen zijn terug te vinden in ‘Annex 7 Literature study’ van de ESHRE-guideline Recurrent Pregnancy Loss (los document). De zoekstrategie is bij de internationale werkgroep op te vragen.
Bewijskracht
De internationale werkgroep deed allereerst een kwaliteitscheck op elke individuele studie, om de studies eruit te halen die niet relevant waren of een zeer lage bewijskracht hadden (behalve als er geen betere studies beschikbaar waren). Hiervoor werden verschillende checklists gebruikt, zoals de AMSTAR-kwaliteitschecklist voor systematische reviews. Vervolgens werden evidence-tabellen opgesteld, door middel van het standaard template van Guidelines International Network (http://www.g-i-n.net/). The GRADE-methode werd gebruikt om een evidence-profiel op te stellen en ‘summary of findings’ tabellen. Deze zijn te vinden in ‘Annex 8 Evidence tables’ (los document). De kwaliteit van bewijs samen resulteerde in een ‘body of evidence’ van 4 niveaus:
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
De kwaliteit van bewijs werd beoordeeld door te beginnen met het studie design (trials of observationele studie) en vervolgens af te waarderen door factoren die de kwaliteit van bewijs verlagen en op te waarderen voor factoren die de kwaliteit van bewijs verhogen:
|
Bron van de ‘body of evidence’ |
Initiële kwaliteit van bewijs |
Factoren die de kwaliteit van bewijs verlagen |
Factoren die de kwaliteit van bewijs verhogen |
Kwaliteit van de ‘body of evidence’ |
|
RCT’s |
Hoog |
1. Risk of bias
|
1. Groot effect |
Hoog + + + + Gemiddeld + + + - Laag + + - - Zeer laag + - - -
|
|
Observationele studies |
Laag |
Aanbevelingen
Na de selectie en samenvatting van het bewijs werden door de internationale groep aanbevelingen opgesteld. Er werden ‘sterke’, ‘conditionele’ en ‘overige’ aanbevelingen geformuleerd. Termen als ‘recommend’ en ‘concludes to’ werden gebruikt voor sterke aanbevelingen en ‘consider’ en ‘suggest’ werden gebruikt voor conditionele aanbevelingen. Interpretatie van sterke of conditionele aanbevelingen voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers zijn als volgt:
|
Implicaties van sterke en conditionele aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
|||
|
|
Sterke aanbeveling |
Conditionele aanbeveling |
Overige aanbevelingen |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
“Good practice point”: een aanbeveling gebaseerd op advies van de internationale werkgroep.
“Research-only recommendation”: de test of interventie zou alleen in een onderzoeksetting moeten worden overwogen, wanneer de juiste goedkeuring van het protocol en veiligheidsmaatregelen zijn getroffen. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
|
Conceptversie en publicatie
Nadat de conceptversie gereed was, werd het review proces gestart. De beoordelaars bestonden onder andere uit coördinators en afgevaardigden van de “ESHRE SIG Implantation and Early Pregnancy” en de “ESHRE SIG Quality and Safety in ART”, contactpersonen en afgevaardigden van patiëntenverenigingen en organisaties door heel Europa. De lijst met peer-beoordelaars is te vinden in Annex 6 ‘Stakeholder consultation’ (p. 152) van de ESHRE-richtlijn Recurrent Pregnancy Loss. De richtlijn is gepubliceerd op de ESHRE-website en in ‘Human Reproduction’. Een versie voor patiënten is ook te vinden op de ESHRE-website.
Methode adaptatie
Toetsing internationale richtlijn op geschiktheid voor adaptatie
De internationale richtlijn is getoetst op basis van de adviezen uit het adviesrapport MSR 2.0. Dit bestond uit (1) onafhankelijkheid van de richtlijn, (2) methodologische kwaliteit, (3) inschatting of het adapteren leidt tot een kosten en/of tijdsbesparing ten opzichte van het ontwikkelen van een nieuwe richtlijn. Het stappenplan ‘adaptatietraject’ uit het adviesrapport MSR 2.0 is gevolgd om de internationale richtlijn naar een Nederlandse versie te adapteren.
Toetsing van het internationale raamwerk
In plaats van een schriftelijke knelpuntenanalyse is het internationale raamwerk vertaald naar het Nederlands en is gevraagd om aandachtspunten bij het adapteren. Dit raamwerk is voorgelegd aan alle betrokken partijen, organisaties en patiëntverenigingen. De schriftelijke stakeholderraadpleging is op te vragen via secretariaat@kennisinstituut.nl.
Van bewijs naar aanbeveling
De literatuursamenvattingen zijn onvertaald overgenomen van de internationale richtlijn. De internationale aanbevelingen (‘recommendations’) en overwegingen (‘justifications’) zijn kritisch beoordeeld en aangepast naar de Nederlandse situatie. Hierbij is rekening gehouden met nieuwe literatuur, die verschenen is na het uitkomen van de ESHRE-richtlijn, en raakvlak met andere Nederlandse richtlijnen. Ook is rekening gehouden met de aspecten (1) voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs, (2) waarden en voorkeuren van patiënten, (3) kosten (middelen) en (4) aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Waarden en voorkeuren van patiënten en organisatie van zorg komen ook aan bod in twee aparte hoofdstukken.
Update ESHRE-richtlijn in 2022
Van 2021 tot 2022 heeft ESHRE-richtlijngroep een update uitgevoerd. De Nederlandse werkgroep heeft contact gehouden met de internationale ESHRE-richtlijngroep over updates. De Nederlandse werkgroep heeft gewacht met publicatie tot de internationale richtlijnwerkgroep updates had gepubliceerd.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar (Bijlagen richtlijn Herhaalde Miskraam (los bestand), bijlage 5). Het commentaar werd verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie.
Literatuur
ESHRE Guideline Group on RPL, Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Middeldorp S, Nelen W, Peramo B, Quenby S, Vermeulen N, Goddijn M. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2018 Apr 6;2018(2):hoy004
ESHRE Guideline Group. Vermeulen N, Le Clef N, Mcheik S, D’Angelo A, Tilleman K, Veleva Z, Nelen W. Manual for ESHRE guideline development. Version 2020. URL [https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Guideline-development-process] Consulted at 2nd December, 2021.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.