Herhaalde Miskraam (adaptatietraject internationale richtlijn)

Initiatief: NVOG Aantal modules: 80

Humaan leukocyten antigeen (HLA)

Uitgangsvraag

Wat is de waarde van immunologische screening naar humaan leukocyten antigeen (HLA) bij vrouwen met herhaalde miskramen?

Aanbeveling

Verricht geen HLA-typering bij vrouwen met herhaalde miskramen.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
De foetus kan worden beschouwd als half lichaamsvreemd, waarbij echter tijdens de zwangerschap geen afstotingsreactie tegen optreedt. Zwangerschapscomplicaties, zoals miskramen, zouden gezien kunnen worden als een afstotingsreactie, waarbij het Humane Leukocyten Antigeen (HLA) systeem een belangrijke rol speelt. Omdat er verschillende manieren zijn hoe HLA een immuunreactie kan beïnvloeden, worden de studies naar HLA in herhaalde miskramen patiënten verdeeld in 3 categorieën:
1) studies naar HLA-allel compatibiliteit tussen koppels met herhaalde miskramen
2) studies naar HLA-allel prevalentie in vrouwen met herhaalde miskramen
3) studies naar HLA-C in partners en HLA-G allel in vrouwen met herhaalde miskramen

 

HLA-compatibiliteit
Theoretisch zou een hoge mate van HLA compatibiliteit tussen partners resulteren in weinig maternale herkenning van de paternale antigenen en onvoldoende adaptatie van de immuunrespons. Een adequate adaptatie wordt echter noodzakelijk geacht voor juiste ontwikkeling van de zwangerschap, en HLA-compatibiliteit wordt daarom onderzocht in verschillende zwangerschapscomplicaties, waaronder herhaalde miskramen. Er zijn verschillende meta-analyses gepubliceerd met wisselende resultaten, waarschijnlijk als gevolg van verschillende definitie voor herhaalde miskramen, verschillende controlegroepen, verschillende HLA-allelen en HLA typeringsmethoden. In de meest recente meta-analyse uit 2015, werden alleen studies geïncludeerd die een moleculaire HLA-typeringsmethode gebruikten en patiënten selecteerden met ≥3 onverklaarde herhaalde miskramen (Meuleman, 2015). Voor compatibiliteit in het HLA-B en HLA-DR allel werd een associatie gevonden met herhaalde miskramen (OR 1.39, 95% CI 1.11-1.75) respectievelijk (OR 1.57, 95% CI 1.10-1.25). De studies vertoonden echter een hoge mate van zowel informatie- als selectie bias.

 

HLA-allel prevalentie
Verschillende studies onderzochten of specifieke maternale HLA allelen geassocieerd zijn met het krijgen van herhaalde miskramen. De resultaten van deze studies zijn echter inconsistent. Meuleman (2015) poolde de resultaten van eerdere studies, waarbij een significant risico op herhaalde miskramen werd gevonden voor HLA-DRB1*4 (OR 1.41, 95% CI 1.05-1.90), HLA-DRB1*15 (OR 1.57, 95% CI 1.15-2.14) voor HLA-E*01:01 allel (OR 1.47, 95% CI 0.20-1.81), en een beschermend effect voor HLA-DRB1*13 (OR 0.63, 95% CI 0.45-0.89) en HLA-DRB1*14 (OR 0.54, 95% CI 0.31-0.94) (Meuleman, 2015). De geïncludeerde studies waren echter veelal klein en vertoonden een hoge mate van zowel informatie- als selectie bias. Het is bovendien de vraag of de gevonden associaties een gevolg is van een onderliggende auto-immuun aandoening, vaak gerelateerd met HLA-klasse II allelen en gerelateerd met herhaalde miskramen, of door een ander mechanisme kunnen worden verklaard. Op basis hiervan konden geen conclusies getrokken worden uit deze bevindingen. Er zijn daarnaast geen studies die het prognostische effect van het dragen van een specifiek HLA-gen aantoont.

 

HLA-C en -G allel
Trofoblast cellen brengen enkel HLA-C, HLA-G en HLA-E tot expressie op het celmembraan, die een directe interactie met immuun cellen in de decidua kunnen aangaan via verschillende receptoren. De uitkomst van deze interactie kan inhiberend of activerend zijn, afhankelijk van de groep waaraan HLA-C kan worden toebedeeld (C1 en C2). De combinatie van partners met HLA-C en een remmend effect van de receptor zou meer frequent zijn bij herhaalde miskramen- dan controle koppels (Hiby, 2008). Verschillende vervolgstudies vonden eveneens deze associatie (Varla-Leftherioti, 2003, Vargas, 2009), geen associatie (Witt et al., 2004), of juist in de controle populatie (Faridi and Agrawal, 2011).

Een andere groep van studies hebben HLA-G polymorfisme bestudeerd in herhaalde miskramen. Homozygotie van een HLA-G14 bp insertie in het HLA-G gen zou resulteren in laag level ‘soluble’ HLA-G, met als gevolg een verminderd immuun-suppressieve werking.

Twee meta-analyses toonden aan dat de frequentie van een HLA-G14 bp insertie significant hoger was in vrouwen met herhaalde miskramen (OR 1.27 (1.04-1.55) en 1.47 (1.13-1.91), respectievelijk) (Wang et al., 2013, Fan et al., 2014), 1 toont geen significantie (OR 1.20 (0.95-1.50) (Meuleman 2015). HLA-G14 bp insertie is in een sterke positieve linkage disequilibrium met HLA-klasse II (Hviid and Christiansen, 2005), en daarom is het de vraag of de associatie van HLA-G14 bp insertie met herhaalde miskramen primair of secundair is aan deze associatie.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Voor de patiënt is het belangrijkste doel om een verklaring te vinden voor de herhaalde miskramen en om indien mogelijk de kans op en het vertrouwen in een doorgaande zwangerschap in de toekomst te vergroten. De meeste onderzoeken vormen een minimale belasting voor de patiënt omdat het veelal bloedonderzoek betreffen. Het uitsluiten van oorzaken kan het vertrouwen in een volgende zwangerschap vergroten. Voor de patiënt is het niet altijd begrijpelijk dat sommige onderzoeken niet standaard aangeboden worden. De patiënt kan het als nadeel ervaren dat onderzoeken niet routinematig worden aangeboden, omdat er wellicht gevallen zijn waarbij een mogelijke oorzaak gemist wordt en omdat deze screening in het buitenland vaak wel gebeurt. De zorgverlener behoort alleen die onderzoeken te adviseren die een associatie hebben aangetoond met herhaalde miskramen.

Daarnaast bestaan er enkele HLA-klasse I en klasse II geassocieerde ziekten, zoals de ziekte van Bechterew, ziekte van Reiter (HLA-B27-allel), ziekte van Behςet (HLA-B51 en HLA-B52. 6) en diabetes mellitus (HLA-DR3 en/of HLADR4) (Claas, 2006). Bij het inzetten van onderzoek naar HLA-compatibiliteit of bepaalde typeringen kan een dusdanige ziekte-geassocieerd HLA gevonden worden. Mogelijk geeft dit naast onrust bij de patiënte, wegens een relatief verhoogd risico op ontwikkelen van een ziektebeeld, aanleiding tot verdere diagnostiek en daarmee gepaard gaande zorgkosten.

 

Kosten (middelen)
Geen kosten aangezien de screening niet wordt aanbevolen in het kader van deze richtlijn.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Niet van toepassing.

Onderbouwing

De zwangerschap wordt in de literatuur vergeleken met een getransplanteerd orgaan. Het moederlijke immuunsysteem moet een zwangerschap accepteren; het zwangerschapsweefsel is voor de helft lichaamsvreemd. Mogelijk speelt het moederlijke immuunsysteem een rol bij het krijgen van miskramen. Daarom wordt het humaan leukocyten antigeen (HLA) in de literatuur in verband gebracht met het krijgen van miskramen.

ESHRE Guideline group on RPL (2022)

 

Summary of literature

 

Due to the different ways HLA2 can influence immune reactions, studies of HLA in RPL can be divided into three main categories: 1) studies of HLA allele compatibility (sharing) between partners with RPL, 2) studies of HLA allele prevalence in women with RPL and 3) studies of HLA-C and -G alleles in partners with RPL.

HLA compatibility
Increased HLA compatibility between partners was originally thought to decrease the probability of the mother to produce so-called blocking antibodies that were suggested to protect against fetal rejection. A meta-analysis reported that allele sharing in the HLA-A, -B and -C loci was not found with different frequencies in RPL and control couples whereas sharing in the HLA-DR locus was borderline significantly increased (Beydoun and Saftlas, 2005). In a subsequent large case-control study using up-to-date DNA-based HLA determination no increased HLA-DR sharing was found in RPL couples (Aruna et al., 2011).

 

HLA allele prevalence in women with RPL
In one case-control study of 588 Caucasian women with RPL and 562 Caucasian controls, the HLA-DRB1*03 allele was found significantly more often in women with RPL than controls also after correction for multiple comparisons (Kruse et al., 2004). The association to HLA-DRB1*03 was stronger in women with ≥4 previous pregnancy losses or women with secondary RPL (OR = 1.8, 95% CI 1.3-2.5). This dose response effect supports a causative role for HLA-DRB1*03 (or a gene variant in LD with this allele) in RPL (or at least secondary RPL) (Kruse et al., 2004). In a recent very large case-control study  including 1078 Caucasian women with RPL and 2066 controls it was found that the HLA-DRB1*07 allele was highly significantly associated to RPL (OR = 1.29, 95% CI 1.09-1.52 in heterozygous RPL patients and OR = 2.27,  95% CI 1.31-3.93 in homozygous patients) (Thomsen et al. 2021). In this study, the association did not become stronger with increased number of miscarriages or in patients with secondary RPL and the association to HLA-DRB1*03 was not confirmed. Other studies have been conducted on the HLA class II genes (HLA-DRB1 or –DQB1) but they included insufficient numbers of patients and controls to have sufficient power after correction for multiple testing, which is essential when studying multiple HLA alleles. There are no prospective studies investigating the prognostic impact of carrying HLA-DRB1*03, or other HLA genes in patients with primary RPL whereas several studies of the impact of carriage of maternal HLA class II have been performed in women with secondary RPL.

In a cohort study, it has been suggested that the prior birth of a boy in women with secondary RPL can affect subsequent pregnancy outcome negatively (for birth after a firstborn boy vs. a firstborn girl; adjusted OR 0.37; 95% CI 0.2-0.7) (Nielsen et al., 2008). A prospective study (n=358) provided evidence that women with secondary RPL after the birth of a boy have a significantly lower (22%) subsequent live birth rate when they carried one of three HLA class II alleles DRB1*15:01; -DQB1*05:01/05:02 and -DRB3*03:01 known to predispose to clinically relevant anti-HY immune reactions (Nielsen et al., 2009).

Carrying two of these HLA alleles was associated with a significantly higher risk than carrying zero or one allele suggesting a dose-response relationship. In a subsequent cohort study of long-term outcome (n=585) the negative prognostic effect of HLA-DRB1*15 and -*DQB1*05:01/02 was confirmed. Furthermore, HLA-DRB1*07:01 and HLA-DRB3*03:01 also seemed to have a negative prognostic effect, though probably weaker. As in the Nielsen study, the negative prognostic effect of maternal carriage of HY-restricting HLA class II alleles on subsequent live birth was only observed for women with a firstborn boy (Kolte et al., 2016).

 

HLA-C and -G alleles in couples
Reactions of NK cells (cytotoxicity and cytokine production) in pregnant women are suggested to be modified by interactions between specific receptors (Killer immunoglobulin-like receptors or KIRs) on the NK cells and HLA-C or HLA-G, which are the only HLA genes expressed on the trophoblast.3 Hiby and colleagues reported that the combination of the woman carrying KIR genes that are mainly inhibitory and the man carrying C2 allotypes is more frequent among RPL than control couples (Hiby et al., 2008). Another case-control study reported that maternal inhibitory KIRs in combination with C2 homozygosity in both partners was found significantly more often in controls (Faridi and Agrawal, 2011). In a third study no association between maternal activating or inhibitory KIR and RPL could be detected in 52 women with RPL (Witt et al., 2004), whereas smaller studies found a significant increase in activating or decrease of inhibitory KIRs in women with RPL (Vargas et al., 2009, Varla-Leftherioti et al., 2003). Due to the contradictive findings concerning KIR genotyping in couples with RPL, KIR and HLA-C typing is not suitable for diagnostic and therapeutic purposes at present.

Another set of studies have investigated HLA-G polymorphisms in RPL. Soluble HLA-G is suggested to modulate NK cytotoxicity and cytokine secretion at the feto-maternal interface. Low plasma soluble HLA-G levels may be associated with homozygosity for a HLA-G14 bp insertion in the HLA-G gene. Two meta-analyses reported that the HLA-G14 bp insertion frequency was significantly increased in women with RPL (OR 1.27 (1.04-1.55) and 1.47 (1.13-1.91), respectively) (Wang et al., 2013, Fan et al., 2014). Since the HLA-G14 bp insertion is in strong positive linkage disequilibrium with the HLA-DRB1*03 allele (Hviid and Christiansen, 2005), the question remains whether the association of RPL to the HLA-G14 bp insertion is secondary to a primary association to the HLA-DRB*03 allele.

2 The HLA region comprises several genetic loci located on chromosome 6 and it contains the most polymorphic genes known in humans. Dependent on the genetic distance between the various HLA loci, the alleles of the genes in each locus display various degrees of linkage disequilibrium (LD), which means that alleles in different loci are inherited together more or less often than expected by chance. LD to genetic variants in other loci in the HLA region must be considered when finding a specific allele associated with RPL.

 

3 HLA-C alleles can be divided into C1 and C2 groups according to a genetic dimorphism leading to changes in the segment of HLA-C molecule that can bind KIR. This binding between KIR and HLA-C will ultimately result in either inhibition or activation of NK cell function.

 

Recommendations

 

Conditional

HLA determination in women with RPL is not recommended

in clinical practice. Only HLA class II determination (HLA-DRB1*15:01, HLA-DRB1*07 and HLA-DQB1*05:01/05:2) could be

considered in Scandinavian women with secondary RPL after

the birth of a boy, for prognostic purposes.

 

ESHRE Guideline group on RPL (2022)

 

Justifications

 

Association

Contributing factor

Prognosis

Treatment

HLA-compatibility

Controversial evidence

NA

No prognostic potential

NA

HLA class II:

HLA-DR and HLA-Dq (maternal)

Strong, but only shown in Scandinavian women

YES, especially for secondary RPL after first born boy

Negative impact on future live birth

None available

HLA-G

Significant but weak

No data

No data

NA

KIR and HLA-C

Controversial evidence

No data

No data

NA

 

The association between subsequent pregnancy outcome and HLA polymorphisms in women or couples with RPL is not sufficiently studied. For HLA compatibility and HLA-C alleles in couples, the evidence for an association with RPL is inconsistent, while a weak association is reported for specific HLA-G alleles in RPL women. Investigation of HLA-DR (or other classical HLA genes) in women with RPL is not recommended in clinical practice, but could be performed in a research setting. An exception could be investigation of class II HLA in women with secondary RPL after the birth of a boy, even though this has only been shown in a large Scandinavian study and needs further confirmation in non-Scandinavian women. With the availability of additional data, the information on the specific HLA alleles to be determines was adapted in the recommendation.

 

References
The references for this submodule can be found here.

The results of the summary of literature were adapted from the international ESHRE guideline Recurrent Pregnancy Loss (2022). More details about the methodology of the ESHRE guideline on RPL (2022) can be found in “Annex 5: Methodology” of the ESHRE guideline and in the Manual for ESHRE guideline development, version 2013, which can be consulted at the ESHRE website. The evidence tables and literature studies can be found at the ESHRE website in Supplementary data files.

  1. Claas FHJ, B.M.E. von Blomberg BME. HLA geassocieerde auto-immuunziekte. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2006; 31: 296-300
  2. ESHRE Guideline Group on RPL. Goddijn M, Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Nielsen HS, Peramo B, Quenby S, van der Hoorn ML, Middeldorp S, Mcheik S, Vermeulen N. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2022 Febr 1;2023(2):hoy004.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  :

Laatst geautoriseerd  : 05-06-2023

Geplande herbeoordeling  :

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
  • Patiëntenfederatie Nederland
  • Freya
  • Vereniging voor Fertiliteitsartsen
  • Nederlandse Internisten Vereniging - Allergologie en Klinische Immunologie
  • Nederlandse Internisten Vereniging - Endocrinologie
  • Nederlandse Internisten Vereniging - Vasculaire Geneeskunde

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodules.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep aangesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met herhaalde miskramen.

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoekfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en eventuele ondernomen acties vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Achternaam werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Hoorn, van der

Gynaecoloog-perinatoloog LUMC

Geen

Geen

Geen

Knijnenburg

Directeur - Freya, vereniging voor mensen met vruchtbaarheidsproblemen, 1,0 fte

Communicatiemedewerker - van der Pol consulting b.v. 0,2 fte

Lid begeleidingscommissie evaluatie Embryowet - vacatie

Dienstverband bij de patiëntenvereniging op het gebied van de richtlijn.

Geen

Kuc

Fertiliteitsarts St. Antoniusziekenhuis

Bestuurslid Vereniging van Fertiliteitsartsen

Geen

Geen

Geen

Lashley

Gynaecoloog, subspecialisatie voortplantingsgeneeskunde LUMC

Geen

Geen

Geen

Limper

Internist - klinisch immunoloog, UMC Utrecht

Lid wetenschappelijke adviesraad Farmacotherapeutisch kompas; onkostenvergoeding

Geen

Geen

Maarle, van

Klinisch Geneticus

Afdeling Klinische Genetica

Amsterdam UMC, locatie AMC

Geen

Geen

Geen

Mulders

Gynaecoloog-perinatoloog EMC

Onbetaald:

NVOG SIG jonge zwangerschap - algemeen bestuurslid

 

Geen

 

Achternaam werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Bruinsma

Huisarts, praktijkhouder, Vondelpraktijk, Beverwijk, 1,0 fte

Medisch coördinator Stichting Huisartsenpost Midden Kennemerland, 0,2 fte

Crisiscoördinator HAGRO Beverwijk, Velsen-Noord, Wijk aan Zee (vacatiegelden voor vergaderingen).

Incidenteel lid werkgroep NHG, net standaard Anticonceptie afgerond (vacatiegelden voor vergaderingen).

Geen

Crombag

Klinisch Verloskundige en onderzoeker, Divisie Vrouw en Baby, Wilhelmina Kinderziekenhuis Utrecht

Postdoc onderzoeker KU Leuven

Programmacommissie lid Down Edwards en Patau RIVM/ CvB

CDH UK

Gift surg project, Wellcome trust

IMITAS-studie, Zonmw

Affirm, Zonmw

Hammers

Kaderhuisarts Urogynaecologie

Gastdocent Urogynaecologie voor AIOS RUG - Betaald

Werkgroeplid richtlijn Chronische bekkenpijn - vergoeding

MAR Bekkenbodem4all - onkostenvergoeding

Geen

Krol

Internist-endocrinoloog Amphia ziekenhuis

Voorzitter commissie Patiënteninformatie NVE - onbetaald

Lid redactie magazine de Internist NIV - onbetaald

Geen

Middeldorp

Afdelingshoofd Interne Geneeskunde, Radboudumc Nijmegen

Geen

Hoofdonderzoeker Alife2 studie. Dit onderzoek evalueert de effectiviteit van laag-moleculair-gewicht heparine bij herhaalde miskramen. Resultaten worden in 2022 verwacht.

Mintjes

Klinisch psycholoog 0,22 fte/week

Medisch manager 0,22 fte/week

Afdelingshoofd 0,22 fte/week

Lid Ethische commissie Gelre Ziekenhuis 0,06 fte/week

Docent management en innovatie 0,06 fte/week RCSW Nijmegen

NVRG Systeemtherapeut, betaald

Gespreksleider Moreel Beraad, betaald

Geen

van Nieuwenhuijzen

GZ-psycholoog, vanaf januari in opleiding tot klinisch psycholoog

Afdeling medische psychologie

Albert Schweitzer Ziekenhuis

N.B. aangemeld als ervaringsdeskundige

Geen

Geen

Van der Kevie-Kersemaekers

Laboratoriumspecialist Klinische Genetica, Divisie Laboratoria, Apotheek en Biomedische Genetica, Genoomdiagnostiek, UMC Utrecht, VKGL

Raad van Accreditatie, vakdeskundige

Betaald

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging Freya in de werkgroep te laten deelnemen. De afgevaardigde heeft actief meegeschreven met de verschillende modules en heeft het losse hoofdstuk Patiëntenwaarden (bijlage 1) ontwikkeld door middel van een achterbanraadpleging.
Daarnaast hebben naast Freya ook Het buikencollectief (voorheen Zelfbewust Zwanger), Schildklierorganisatie Nederland en Miskraambegeleiding Nederland input gegeven tijdens de schriftelijke stakeholderraadpleging en commentaarfase. De schriftelijke stakeholderraadpleging is op te vragen via secretariaat@kennisinstituut.nl.

Implementatie

In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de uitvoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

Werkwijze internationale richtlijn
De methode van de internationale richtlijn is beschreven in de ESHRE-guideline manual en de ESHRE-guideline Recurrent Pregnancy Loss Annex 5: Methodology (p.150-151). Hier volgt een verkorte samenvatting.

 

Zoekstrategie
De zoekstrategie, uitgevoerd door een onafhankelijke zoekspecialist, is uitgevoerd in verschillende databases. Er is in ieder geval gezocht in MEDLINE/PubMed en de Cochrane bibliotheek, maar soms ook in extra databases zoals NEED, PsycInfo en Embase.

 

Literatuurselectie
De literatuur is voorgeselecteerd op titel (soms ook abstract) door de ESHRE-onderzoekspecialist en de uiteindelijke abstract-full tekst-selectie is gedaan door de werkgroep. Het selectieproces en de lijst van geëxcludeerde artikelen zijn terug te vinden in ‘Annex 7 Literature study’ van de ESHRE-guideline Recurrent Pregnancy Loss (los document). De zoekstrategie is bij de internationale werkgroep op te vragen.

 

Bewijskracht
De internationale werkgroep deed allereerst een kwaliteitscheck op elke individuele studie, om de studies eruit te halen die niet relevant waren of een zeer lage bewijskracht hadden (behalve als er geen betere studies beschikbaar waren). Hiervoor werden verschillende checklists gebruikt, zoals de AMSTAR-kwaliteitschecklist voor systematische reviews. Vervolgens werden evidence-tabellen opgesteld, door middel van het standaard template van Guidelines International Network (http://www.g-i-n.net/). The GRADE-methode werd gebruikt om een evidence-profiel op te stellen en ‘summary of findings’ tabellen. Deze zijn te vinden in ‘Annex 8 Evidence tables’ (los document). De kwaliteit van bewijs samen resulteerde in een ‘body of evidence’ van 4 niveaus:

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • Er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • Het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • Er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • De literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

De kwaliteit van bewijs werd beoordeeld door te beginnen met het studie design (trials of observationele studie) en vervolgens af te waarderen door factoren die de kwaliteit van bewijs verlagen en op te waarderen voor factoren die de kwaliteit van bewijs verhogen: 

Bron van de ‘body of evidence’

Initiële kwaliteit van bewijs

Factoren die de kwaliteit van bewijs verlagen

Factoren die de kwaliteit van bewijs verhogen

Kwaliteit van de ‘body of evidence’

RCT’s

Hoog

1. Risk of bias
2. Inconsistentie
3. Indirectheid
4. Imprecisie
5. Publicatie bias

 

1. Groot effect
2. Dosis-respons
3. Alle overige aannemelijke bronnen van confounding zouden niet kunnen leiden tot een groter effect dan dat wat gemeten is, of een effect terwijl dat niet gevonden is.

Hoog + + + +

Gemiddeld + + + -

Laag + + - -

Zeer laag + - - -

 

Observationele studies

Laag

 

Aanbevelingen
Na de selectie en samenvatting van het bewijs werden door de internationale groep aanbevelingen opgesteld. Er werden ‘sterke’, ‘conditionele’ en ‘overige’ aanbevelingen geformuleerd. Termen als ‘recommend’ en ‘concludes to’ werden gebruikt voor sterke aanbevelingen en ‘consider’ en ‘suggest’ werden gebruikt voor conditionele aanbevelingen. Interpretatie van sterke of conditionele aanbevelingen voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers zijn als volgt:

Implicaties van sterke en conditionele aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Conditionele aanbeveling

Overige aanbevelingen

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.

“Good practice point”: een aanbeveling gebaseerd op advies van de internationale werkgroep.

 

“Research-only recommendation”: de test of interventie zou alleen in een onderzoeksetting moeten worden overwogen, wanneer de juiste goedkeuring van het protocol en veiligheidsmaatregelen zijn getroffen.

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

 

Conceptversie en publicatie
Nadat de conceptversie gereed was, werd het review proces gestart. De beoordelaars bestonden onder andere uit coördinators en afgevaardigden van de “ESHRE SIG Implantation and Early Pregnancy” en de “ESHRE SIG Quality and Safety in ART”, contactpersonen en afgevaardigden van patiëntenverenigingen en organisaties door heel Europa. De lijst met peer-beoordelaars is te vinden in Annex 6 ‘Stakeholder consultation’ (p. 152) van de ESHRE-richtlijn Recurrent Pregnancy Loss. De richtlijn is gepubliceerd op de ESHRE-website en in ‘Human Reproduction’. Een versie voor patiënten is ook te vinden op de ESHRE-website.

 

Methode adaptatie
Toetsing internationale richtlijn op geschiktheid voor adaptatie
De internationale richtlijn is getoetst op basis van de adviezen uit het adviesrapport MSR 2.0. Dit bestond uit (1) onafhankelijkheid van de richtlijn, (2) methodologische kwaliteit, (3) inschatting of het adapteren leidt tot een kosten en/of tijdsbesparing ten opzichte van het ontwikkelen van een nieuwe richtlijn. Het stappenplan ‘adaptatietraject’ uit het adviesrapport MSR 2.0 is gevolgd om de internationale richtlijn naar een Nederlandse versie te adapteren.

 

Toetsing van het internationale raamwerk
In plaats van een schriftelijke knelpuntenanalyse is het internationale raamwerk vertaald naar het Nederlands en is gevraagd om aandachtspunten bij het adapteren. Dit raamwerk is voorgelegd aan alle betrokken partijen, organisaties en patiëntverenigingen. De schriftelijke stakeholderraadpleging is op te vragen via secretariaat@kennisinstituut.nl.

 

Van bewijs naar aanbeveling
De literatuursamenvattingen zijn onvertaald overgenomen van de internationale richtlijn. De internationale aanbevelingen (‘recommendations’) en overwegingen (‘justifications’) zijn kritisch beoordeeld en aangepast naar de Nederlandse situatie. Hierbij is rekening gehouden met nieuwe literatuur, die verschenen is na het uitkomen van de ESHRE-richtlijn, en raakvlak met andere Nederlandse richtlijnen. Ook is rekening gehouden met de aspecten (1) voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs, (2) waarden en voorkeuren van patiënten, (3) kosten (middelen) en (4) aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Waarden en voorkeuren van patiënten en organisatie van zorg komen ook aan bod in twee aparte hoofdstukken.

 

Update ESHRE-richtlijn in 2022
Van 2021 tot 2022 heeft ESHRE-richtlijngroep een update uitgevoerd. De Nederlandse werkgroep heeft contact gehouden met de internationale ESHRE-richtlijngroep over updates. De Nederlandse werkgroep heeft gewacht met publicatie tot de internationale richtlijnwerkgroep updates had gepubliceerd.

Commentaar- en autorisatiefase


De conceptrichtlijnmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar (Bijlagen richtlijn Herhaalde Miskraam (los bestand), bijlage 5). Het commentaar werd verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie.

 

Literatuur

ESHRE Guideline Group on RPL, Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Middeldorp S, Nelen W, Peramo B, Quenby S, Vermeulen N, Goddijn M. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2018 Apr 6;2018(2):hoy004

 

ESHRE Guideline Group. Vermeulen N, Le Clef N, Mcheik S, D’Angelo A, Tilleman K, Veleva Z, Nelen W. Manual for ESHRE guideline development. Version 2020. URL [https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Guideline-development-process] Consulted at 2nd December, 2021.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

 

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

 

 

Volgende:
Prognose en behandeling bij koppels met herhaalde miskramen