CRRT, MARS en plasmaferese bij acuut leverfalen

Laatst beoordeeld: 16-12-2020

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van continue nierfunctie vervangende therapie (CRRT), moleculair adsorbent recirculating system (MARS) en plasmaferese bij de behandeling van acuut leverfalen?

Aanbeveling

Plasmaferese is geen standaard behandeling bij acuut leverfalen maar kan op individuele basis, met name bij hemodynamische instabiele patiënten, worden overwogen

 

Er is geen plaats voor behandeling met MARS.

 

Bied CRRT vroegtijdig aan bij patiënten met acuut leverfalen en nierinsufficiëntie.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

De kwaliteit van het bewijs is zeer laag waarbij de resultaten veelal worden beïnvloed door de beschikbaarheid van levertransplantatie. Het is mogelijk dat plasmaferese de overleving van patiënten met acuut leverfalen kan verhogen, echter lijkt het voordeel mogelijk beperkt tot degenen die niet getransplanteerd worden. De complicaties in beide studies waren vergelijkbaar in de interventie- en controlegroep (Saliba, 2013; Larsen, 2015). Mogelijke nadelen hangen samen met de eventuele noodzaak tot antistolling van het extracorporale circuit en verstoring van stollingsparameters die een rol spelen in de beslissing tot wel of geen levertransplantatie. Behandeling middels MARS heeft geen aangetoond voordeel. Indien er sprake is van een progressieve nierinsufficiëntie verdient het de aanbeveling om vroegtijdig een CRRT/dialyse katheter te plaatsen.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

De patiënten zijn vaak te ziek om een perspectief in te brengen.

 

Kosten (middelenbeslag)

Er zijn geen gegevens over de kosteneffectiviteit van plasmaferese, MARS of CRRT. Plasmaferese en MARS zijn arbeidsintensieve en daarmee kostbare behandelingen.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Plasmaferese is in de meeste ziekenhuizen beschikbaar.

 

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Er is mogelijk een beperkt voordeel van behandeling van plasmaferese bij patiënten met acuut leverfalen. De kwaliteit van het bewijs is laag en het effect te beperkt om behandeling met plasmaferese aan te bevelen. Gezien de beschreven hemodynamische verbetering na behandeling met plasmaferese (Larsen 2015), kan deze interventie op individuele basis bij hemodynamische instabiele patiënten aanbevolen worden. Dit moet worden afgewogen tegen eventuele genoemde nadelen. Als dosering kan worden aangehouden: 15% van het ideale lichaamsgewicht aan plasma gedurende 3 opeenvolgende dagen.

 

Aangezien acuut nierfalen een veel voorkomende (vroege) complicatie is bij patiënten met acuut leverfalen, zal er in een aanzienlijk deel van de patiënten een indicatie zijn voor nierfunctie vervangende therapie. Naast de behandeling van acuut nierfalen is er geen bewijs voor een additioneel voordeel van CRRT bij patiënten met acuut leverfalen. De werkgroep is van mening dat vroegtijdige behandeling middels CRRT kan bijdragen aan metabole optimalisatie bij patiënten met acuut leverfalen en nierinsufficiëntie. Het mogelijke effect van CRRT is op het serum ammoniak bij patiënten met acuut leverfalen is nog niet duidelijk.

Inleiding

Acuut leverfalen wordt vaak gecompliceerd door acute nierinsufficiëntie, hetzij ten gevolge van directe medicamenteuze nefrotoxiciteit (bijvoorbeeld paracetamol) danwel in het kader van multiorgaanfalen. Continue nierfunctie vervangende therapie (CRRT), waartoe CVVH of CVVHD(F) behoren, is noodzakelijk bij overvulling, ernstige hyperkaliëmie en ernstige acidose. Daarnaast is CRRT mogelijk in staat om het serum ammoniak te verlagen. Voor leverfunctievervanging zijn CRRT, MARS en plasmaferese mogelijkheden ter ondersteuning van de falende ontgiftende werking van de lever. Het is onduidelijk of plasmaferese en MARS beter is dan CRRT. Het effect van deze ondersteunende therapieën op de overleving is onduidelijk. De werkgroep heeft overige, minder gangbare, modaliteiten van leverfunctie vervangende therapieën buiten beschouwing gelaten.

Conclusies

Overleving - plasmaferese

Zeer laag

GRADE

Op dit moment is er is geen bewijs dat plasmaferese de overleving beïnvloedt bij patiënten met acuut leverfalen die getransplanteerd worden; mogelijk verhoogt plasmaferese de overleving in vergelijking met standaardbehandeling bij patiënten met acuut leverfalen die niet voor transplantatie in aanmerking komen.

 

Bronnen: (Larsen, 2015)

 

Overleving - MARS

Zeer laag

GRADE

Er is geen bewijs dat MARS de overleving beïnvloedt bij patiënten met acuut leverfalen; mogelijk heeft MARS geen invloed op overleving in vergelijking met standaardbehandeling (eventueel met CRRT) bij patiënten met acuut leverfalen.

 

Bronnen: (Saliba, 2013)

 

Transplantatievrije overleving - plasmaferese

Zeer laag

GRADE

Er is geen bewijs dat plasmaferese de transplantatievrije overleving verbetert bij patiënten met acuut leverfalen die op de wachtlijst staan.

 

Bronnen: (Larsen, 2015)

 

Transplantatievrije overleving - MARS

Zeer laag

GRADE

Er is geen bewijs dat MARS de transplantatievrije overleving verbetert bij patiënten met acuut leverfalen die op de wachtlijst staan.

 

Bronnen: (Saliba, 2013)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Plasmaferese

Larsen (2015) voerde een RCT uit naar high volume plasma (HVP) in patiënten met acuut leverfalen. De patiënten in de HVP-groep (n=92) ontvingen 15% van het ideale lichaamsgewicht (8 tot 12 liter per dag, per procedure) aan plasma gedurende drie opeenvolgende dagen. Plasma werd met 1 tot 2 liter per uur verwijderd en vervangen. De controlegroep (n=90) ontving de standaardbehandeling voor acuut leverfalen. Indien nodig ontving de controlegroep continue hemofiltratie, maar het is niet duidelijk hoeveel mensen dit hebben gekregen. Overleving, levertransplantatie en transplantatievrije overleving gedurende de ziekenhuisopname werden meegenomen als uitkomstmaten. De gemiddelde duur van de ziekenhuisopname was 21,9 (SD 28,3) dagen in de HVP-groep en 41,8 (SD: 27,9) dagen in de controlegroep.

 

MARS

Saliba (2013) heeft een RCT uitgevoerd naar het effect van MARS op overleving in 16 Franse transplantatiecentra. In totaal zijn er 102 patiënten met acuut leverfalen geïncludeerd, waarvan 49 patiënten behandeld met MARS en 53 met een conventionele behandeling (waaronder mogelijk CRRT). De interventiegroep ontving minimaal 5 uur een MARS behandeling gedurende de eerste 12 uur, gevolgd door 3 opeenvolgende sessies van minstens 8 uur in de eerste 4 dagen. Ten slotte ontving de interventiegroep 2 tot 3 MARS sessies per week tot een therapeutische respons (afname hepatische encefalopathie, verandering in bloedwaarden) of levertransplantatie. Overleving en transplantatievrije overleving is beschreven gedurende 6 maanden.

 

Resultaten

Overleving

Plasmaferese

Larsen (2015) vond een overleving van 58,7% in de HVP-groep en 47,8% in de controlegroep tot ontslag uit het ziekenhuis (p<0,01) (Larsen, 2015).

 

MARS

Behandeling met MARS resulteerde in een hogere overleving (84,9%) in vergelijking met de conventionele behandeling (75,5%), maar dit verschil was niet statistisch significant (p=0,28) (Saliba, 2013).

 

Transplantatie vrije overleving

Plasmaferese

HVP resulteerde in een hogere transplantatievrije overleving in vergelijking met de controlegroep in de eerste drie maanden. Dit was gepresenteerd middels een Kaplan Meier curve, met een log-rank p-waarde <0,01 (Larsen, 2015).

 

MARS

Saliba (2013) vond geen verschil in transplantatievrije overleving tussen de MARS (19%) en de controle groep (27%), p=0,35.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van RCTs begint hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat overleving en transplantatievrije overleving is met 3 niveaus verlaagd tot zeer laag gezien de beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en voor het geringe aantal patiënten (imprecisie).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

  • Wat zijn de (on)gunstige effecten van plasmaferese bij patiënten met acuut leverfalen?
  • Wat zijn de (on)gunstige effecten van moleculair adsorbent recirculating system (MARS) bij patiënten met acuut leverfalen?
  • Wat zijn de (on)gunstige effecten van continue venoveneuze hemofiltratie (CRRT) bij patiënten met acuut leverfalen?

 

P: patiënten patiënten met acuut leverfalen;

I: interventie CCRT, MARS of plasmaferese;

C: controle geen CRRT, MARS of plasmaferese;

O: outcome overleving, transplantatievrij overleving.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte overleving en transplantatievrije overleving voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 8 mei 2019 met relevante zoektermen gezocht naar studies naar CRRT, MARS en plasmaferese bij acuut leverfalen. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 327 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews en RCT’s gepubliceerd na 2000. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 17 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 14 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en twee studies definitief geselecteerd.

 

Resultaten

In totaal zijn er twee studies, waarvan één over MARS en één over plasmaferese, opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

Referenties

  1. Gerth, H. U., Pohlen, M., Thölking, G., Pavenstädt, H., Brand, M., Wilms, C., ... & Schmidt, H. H. (2017). Molecular adsorbent recirculating system (MARS) in acute liver injury and graft dysfunction: Results from a case-control study. PloS one, 12(4), e0175529.
  2. Larsen, F. S., Schmidt, L. E., Bernsmeier, C., Rasmussen, A., Isoniemi, H., Patel, V. C., ... & Eefsen, M. (2016). High-volume plasma exchange in patients with acute liver failure: an open randomised controlled trial. Journal of hepatology, 64(1), 69-78.
  3. Saliba, F., Camus, C., Durand, F., Mathurin, P., Letierce, A., Delafosse, B., ... & Samuel, D. (2013). Albumin dialysis with a noncell artificial liver support device in patients with acute liver failure: a randomized, controlled trial. Annals of internal medicine, 159(8), 522-531.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Larsen, 2015

Type of study:

RCT

 

Setting and country: multi centre (Europe).

 

Funding and conflicts of interest: funding support from NIHR Imperial Biochemical

Research Centre (BRC), Medical Research Council (MRC), European

Association for the Study of the Liver (EASL) and Rosetrees

Charitable Trust.

Inclusion criteria:

- > 18 years

- ALF: at least grade 2 hepatic encephalopathy.

- All aetiologies including acute Wilson’s disease, Budd-Chiari syndrome and acute presentation of autoimmune hepatitis were eligible for inclusion.

- A diagnostic ALF screen was secured incorporating serological tests, hepatitis serology, autoimmune markers, and microbiological cultures, in addition to ultrasound imaging and/or CT imaging as determined by the treating clinician.

 

Exclusion criteria:

- withdrawal of assent;

- alcoholic hepatitis;

- primary non-function of liver graft or graft dysfunction;

- any form of known chronic liver

disease,

- known malignancies;

- liver resections with liver failure; - hypoxic hepatitis and malignancy presenting as ALF;

- patients with clinical suspicion of irreversible brain injury or brain deaths.

 

N total at baseline:

Intervention: 92

Control: 90

 

Important prognostic factors2:

age ± SD:

I: 46 (33-56)

C: 45 (36-56)

 

Sex % females:

I: 71.7%

C: 63.3%

 

HE grade (2/3/4)

I: 7/28/55

: 6/26/58

 

Groups comparable at baseline? yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

The volume of HVP exchanged was stipulated as 15% of ideal body weight (representing 8–12 L per day per procedure); patient plasma was removed at a rate of 1–2 L per hour with replacement with fresh frozen plasma in equivalent volume. The HVP procedure was undertaken on three consecutive days but with no fixed time interval between each treatment.

 

Including standard medical treatment (as described by control treatment)

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Standard medical treatment:

Intubation and ventilation was undertaken for standard indications, with infusion of sedation to facilitate effective ventilation. H2 antagonist or proton pump inhibitors, antibiotics and antifungal regimes followed local guidelines with microbiological input.

Advanced haemodynamic monitoring was undertaken, with clinical goals of euvolaemia with mean arterial pressure maintained at greater than 60 mmHg. First choice of pressor was norepinephrine, with dobutamine as first line inotrope. The use of dopamine, adrenaline and terlipressin were allowed as additional vasopressors. N-Acetylcysteine, was given to all patients for a maximum of five days. The primary mode of renal replacement therapy was continuous haemofiltration. Intermittent haemodialysis was allowed only if the patient showed haemodynamically stability and there was no concern regarding cerebral deterioration or cerebral oedema. Anticoagulation of extracorporeal circuits followed local guidelines with use of low dose heparin, epoprostenol or nothing. Intracranial pressure (ICP) monitoring was instituted if the attending clinician felt it was indicated. An episode with a sustained increase in ICP >20 mmHg for more than 5 min was defined as intracranial hypertension.

Length of follow-up:

 

Hospital stay: mean length of hospital stay was 21.9 ± 28.3 days in the HVP group, compared to 41.8 ± 27.9 days in the SMT group.

 

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Liver transplantation:

SMT + HVP 26.1%

SMT 35.6%

p=0.17

 

Time to transplantation (following listing):

SMT + HVP 4.6 ± 0.6

SMT 3.7 ± 1.5

p=0.75

 

Survival to hospital discharge:

SMT + HPV: 58.7%

HPV: 47.8%

p<0.01

Saliba, 2013

Type of study: Prospective-open label, parallel assignment, randomized, controlled multicentre trial

 

Setting and country: 16 centers in France

 

Funding and conflicts of interest: no conflict of interest

Inclusion criteria:

- age 18 to 70 years;

- eligibility for liver transplantation as defined by Clichy or King’s College criteria

 

Exclusion criteria:

- uncontrolled sepsis;

- active or uncontrolled bleeding;

- clinical evidence of disseminated intravascular coagulation;

- severe cardiopulmonary disease (NYHA > class II);

- pregnancy;

- breastfeeding;

- arterial pressure <55 mm/Hg;

- coma of nonhepatic origin;

- surgery within 4 weeks before transplantation;

- HIV infection;

- contraindication to liver transplantation such as

Irreversible brain damage.

 

 

N total at baseline:

Intervention: 57

Control: 53

 

Important prognostic factors2:

age ± SD:

I: 40.1 ± 14

C: 40.8 ± 12.8

 

Sex:

I: 56.6% Female

C: 57.1% Female

 

Groups comparable at baseline? yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

The liver dialysis protocol required initiation of the

first treatment lasting at least 5 hours within 12 hours of randomization, with 3 additional treatment sessions lasting 8 hours each administered consecutively or daily 0 to 4 days after randomization. The protocol called for 2 to 3 sessions per week thereafter until transplantation or therapeutic response. The scientific study committee established the definition of a therapeutic response as a prothrombin or factor V level greater than 30% in the absence of plasma

perfusion and the presence of at least one of the following conditions: hepatic encephalopathy grade 1 or less, reduction

of encephalopathy grade of 2 or more stages, or total

bilirubin level less than 300 µmol/L (17.5 mg/dL). Standard heparin was used as an anticoagulant in most

treatments.

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Conventional treatment was standardized across centers. Cerebral edema was treated with head-of-bed elevation,

controlled hypocapnia, controlled hypothermia, mannitol, diuretics, and sedation. Transcranial Doppler ultrasonography, intracranial pressure monitoring, and measurement of cerebral perfusion pressure were performed according to center practice. Renal dialysis (hemodialysis or continuous venovenous hemofiltration or hemodiafiltration) was permitted in both groups.

Hemorrhage and disseminated intravascular coagulation were treated with coagulation factor replacement (antithrombin III, fibrinogen, or fresh frozen plasma). Prophylactic or empirical treatment with antibiotics and antifungals was used according to center practice.

 

Length of follow-up:

6 months

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

No consent (n=2)

alcoholic cirrhosis (n=2)

 

14 patients did not receive MARS (n=7) or only a short session (n=7) because or rapid availability of a donor liver.

 

Control:

No consent (n=3)

alcoholic cirrhosis (n=1)

 

 

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

ITT: 6 months survival

I: 84.9%

C: 75.9%

P=0.28

 

ITT: transplantation free survival

I: 19%

C: 27%

P=0.35

 

ITT: one year survival

I: 83%

CL 75.5%

P=0.35

 

ITT: transplantation

I: 73.6%

C: 55.1%

P=0.06

 

ITT: survival after transplantation

I: 89.7%

C: 88.9%

P=1.00

 

 

Risk of bias tabellen (RCT’s)

Study reference

 

 

Describe method of randomisation

Bias due to inadequate concealment of allocation?

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Larsen, 2015

A research co-ordinator was telephoned in the co-ordinating centre (Copenhagen) and SMT or SMT plus HVP was defined from a pre-made randomization code that was blinded to the co-ordinator (transplant oordinating staff) and the investigators by using opaque envelopes.

Unlikely

Likely

 

No blinding was performed

Likely

 

No blinding was performed

Likely

 

No blinding was performed

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Saliba, 2013

Randomization took place via a telemetric procedure. Investigators connected to a server, identified themselves, and inputted the minimum data needed to identify the patient in the study, including cause of ALF, after which they received information on the randomization group for that patient

Unlikely

Likely

 

No blinding was performed

Likely

 

No blinding was performed

Likely

 

No blinding was performed

Unlikely

Unlikely

Unlikely

 

Exclusietabel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Camus, 2006

Onjuist design - Case series

Cheng, 2018

Onjuist design/interventie - Prognostische factoren voor plasma exchange

Davenport, 2015

Onjuist design – reactie op de RCT van Larsen 2015

Ide, 2015

Verkeerde patiëntenpopulatie - studie in kinderen

Khuroo, 2004

Systematic review – individuele studies geincludeerd

Kjaegard, 2003

Systematic review – individuele studies geincludeerd

Knight, 2016

Verkeerde interventie - renal replacement therapy, CRRT niet specifiek benoemd.

Lahmer, 2015

Verkeerde populatie – patiënten met gedecompenseerde levercirrose en acuut leverfalen – in resultaten geen onderscheid gemaakt.

Liu, 2004

Systematic review – individuele studies geïncludeerd

Niranjan - Azadi, 2016

Verkeerde populatie – vergelijking patiënten met en zonder acute nierinsufficientie.

Olin, 2015

Onjuist design - case series

Schmidt, 2003

Verkeerde interventie - sustained low-efficiency dialysis

Stutchfield, 2011

Systematic review – individuele studies geincludeerd

Wiersema, 2015

Onjuist design - case series

Yokoi, 2009

Verkeerde interventie - continuous hemodiafiltration

Zheng, 2013

Systematic review – individuele studies geincludeerd

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 16-12-2020

Laatst geautoriseerd : 16-12-2020

Voor het beoordelen van de actualiteit na totstandkoming van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de NVMDL of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NVMDL is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Intensive Care

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Doel is om een richtlijn te verkrijgen waarin de meeste recente medische kennis omtrent de zorg voor volwassen patiënten met acuut leverfalen wordt meegenomen.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met acuut leverfalen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met acuut leverfalen.

 

Werkgroep

  • Prof. dr. H.J. Metselaar, MDL-arts, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVMDL, voorzitter
  • Prof. dr. B. van Hoek, MDL-arts, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVMDL
  • Dr. E.T.T.L. Tjwa, MDL-arts, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NVMDL
  • Dr. S.D. Kuiken, MDL-arts, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam, NVMDL
  • Dr. J. de Bruijne, MDL-arts, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, NVMDL
  • Dr. D. van Westerloo, internist-intensivist, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NIV/NVIC
  • Drs. J.E. de Haan, internist-intensivist, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NIV/NVIC
  • Dr. A.P. van den Berg, internist, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NIV
  • Drs. J. Nieuwenhuizen, chirurg-intensivist, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVvH

 

Klankbordgroep

  • Prof. dr. R.J. Porte, hoogleraar chirurgie, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NVvH
  • Dr. H.J. Flink, MDL-arts, Catharinaziekenhuis, Eindhoven, NVMDL
  • Prof. dr. U.H.W. Beuers, internist en MDL-arts, Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NVMDL
  • Drs. J.A. Willemse, Nederlandse Leverpatiënten Vereniging

 

Met ondersteuning van

  • L. Boerboom, literatuurspecialist, Kenniscentrum Medisch Centrum Leeuwarden
  • Dr. S.R. Zwakenberg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. ir. N.L. van der Zwaluw, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Prof. Dr. H.J. Metselaar

MDL-arts/ hoogleraar, Erasmus MC

- voorzitter Stichting voor Lever- en Maag-Darm onderzoek, onbetaald

- penningmeester Nederlandse Vereniging voor Hepatologie, onbetaald

- voorzitter METC Erasmus MC, onbetaald

geen

geen actie vereist

Prof. B. van Hoek

MDL-arts/ hoogleraar, LUMC

geen

- Novartis -deelname aan internationale medicijnstudie bij auto-immuun hepatitis

- Zambon -unrestricted grant voor onderzoek naar auto-immuun hepatitis en overlap syndromen

- Chiesi -investigator-initiated studie naar farmacokinetiek van Envarsus (tacrolimus) na levertransplantatie

- Abbvie -studie naar lange termijn effect op leverfibrose na DAA behandeling van hepatitis C

- Norgine - deelnemen aan rifaximin bij hepatische encefalopathie studie

- CLIF consortium -deelname aan internationale studies naar acuut-op-chronisch leverfalen

- Perspectum -studies naar nieuwe MRI technieken bij leverziekte en na levertransplantatie

- Astellas- deelname aan immuunsuppressie studie na levertransplantatie

- OrganAssist -deelname aan studie met machineperfusie voor levertransplantatie

Geen actie vereist, de onderwerpen van de genoemde studies komen niet terug in deze richtlijn.

Dr. E.T.T.L. Tjwa

MDL-arts, Radboud UMC

geen

geen

geen actie vereist

Dr. J. de Bruijne

MDL-arts, UMC Utrecht

geen

geen

geen actie vereist

Dr. S.D. Kuiken

MDL-arts, OLVG Amsterdam

geen

geen

geen actie vereist

Dr. D. van Westerloo

Internist-intensivist, LUMC

- Intensivist MICU zuidwest, betaald

- Repatriëringen Eurocross, betaald

Studie naar slaap op de IC, JAZZ pharmaceuticals. Niet relevant voor deze commissie

geen actie vereist

Drs. J.E. de Haan

Internist-intensivist, Erasmus MC

geen

geen

geen actie vereist

Dr. A.P. van den Berg

Internist; staflid afdeling MDL, UMCG

geen

geen

geen actie vereist

Drs. J. Nieuwenhuizen

Chirurg-intensivist, LUMC

geen

geen

geen actie vereist

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigde patiëntenvereniging in de klankbordgroep.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er middels een schriftelijke knelpunteninventarisatie knelpunten aangedragen door de NIV, NVMDL, NLV, NVIC, NVSHA, NVN, V&VN, ZiNL. De resultaten hiervan zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVMDL, 2010) op noodzaak tot revisie. De werkgroep stelde vervolgens een lijst met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming) en belangrijk (maar niet cruciaal). Ieder statistisch verschil werd als klinisch (patiënt) relevant verschil gedefinieerd.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekdatum en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoek strategieën zijn op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, randvoorwaardelijke of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg, zoals overleg en verwijzing, worden behandeld in de module Organisatie van zorg – overleg en verwijzing.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Utrecht, 2015.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://www.demedischspecialist.nl/publicaties/medisch-specialistische-richtlijnen-20-rapport.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.