Uitgangsvraag

  • Is het noodzakelijk/wenselijk om actinische keratose (AK) te behandelen?
  • Wat is de effectiviteit van de verschillende behandelingen voor AK, mede in relatie tot de bijwerkingen en kosten?

Aanbeveling

Ofschoon het om oncologische redenen niet noodzakelijk is solitaire AK’s vroegtijdig te behandelen, beveelt de werkgroep aan dit wel te doen indien de patiënt dit wenst op basis van de informatie die de arts verschaft over de voor- en nadelen van de behandeling.

Inleiding

Effectiviteit behandeling

In onderstaande tabel wordt een overzicht gegeven van de verschillende behandelingen, die daarna één voor één in aparte submodules worden besproken.

 

Tabel 1. Overzicht van de verschillende behandelmogelijkheden

 

Gelokaliseerde therapie

Veldbehandelingen

Intramuraal

 Thuis

 Intramuraal

Thuis

Chirurgische technieken

Curettage

(shave) Excisie

 

Dermabrasie

 

Fysische technieken

Cryotherapie

 

Laserablatie

Conventionele PDT

Daglicht PDT

Chemische technieken

 

 

Chemische peeling

 

Medicamenteuze technieken

 

 

 

Ingenolmebutaat

Diclofenac

Imiquimod

5-Fluorouracil

 

Voor het beoordelen van de effectiviteit wordt gebruikgemaakt van een aantal effectmaten. De meest gebruikte effectmaat is “complete clearance” van AK, dat wil zeggen geen aantoonbaar histologisch en klinisch bewijs van AK’s. [Gupta 2013] In sommige gevallen wordt ook de “partial clearance rate” gepresenteerd. Deze effectmaat wordt gedefinieerd als het aantal patiënten dat 75% reductie heeft behaald in het aantal waargenomen AK’s in het behandelde gebied. Ook wordt het effect van een AK-behandeling weergegeven als de mate van klaring van individuele AK’s (= “laesiegerelateerde respons”). Bij een complete respons is klinisch de laesie geheel verdwenen, bij een partiële respons is er sprake van een afname van de laesieomvang met minimaal 25%.

 

Naast de kortetermijn “clearance” worden normaliter ook de langetermijneffecten van een AK-behandeling bepaald. Veel gebruikte effectmaten hierbij zijn de “sustained clearance rate” en “recurrence rate”. Deze maten geven aan welk deel van de populatie na verloop van tijd nog steeds vrij van AK is en in welk percentage van patiënten AK is teruggekeerd in het behandelde gebied. Het cosmetische resultaat wordt in sommige studies gerapporteerd door zowel de onderzoeker als de patiënt op een 4-puntsschaal (1 = excellent, 2 = goed, 3 = matig en 4 = slecht). Voor meer informatie op individueel studieniveau wordt verwezen naar de evidencetabellen.

Conclusies

Niveau 1

Er is een relatie tussen AK’s en het ontstaan van PCC. De grootte van de gevonden relatie varieert sterk tussen verschillende studies. Een hoog aantal AK’s kan gezien worden als een indicator voor het ontwikkelen van een PCC of BCC.

 

A1 Werner et al. 2013, C Stockfleth et al. 2008

 

Niveau 4

Het is om oncologische redenen niet noodzakelijk solitaire AK’s te behandelen indien het risico op maligne transformatie niet hoog wordt geschat en de patiënt zelf kan controleren. Gezien het feit dat AK’s ook klachten geven, is het aan de patiënt of hij/zij zich laat behandelen. Er zijn meerdere factoren die de oncologische noodzaak tot behandeling doen toenemen: a) meerdere laesies/actinische veldveranderingen b) hoogrisicopatiënten c) hoogrisicolaesies (zie de module Klinische aspecten).

 

D Expert opinion

Samenvatting literatuur

Om de vraag of AK’s altijd moeten worden behandeld te kunnen beantwoorden, is meer informatie over het natuurlijk beloop van AK gewenst. Onderstaande studies doen hierover een uitspraak.

 

Holmes et al. vatten de discussie over de kans op maligne transformatie kort samen. Zij stelden dat niet goed bekend is hoe vaak AK overgaat in een plaveiselcelcarcinoom (PCC), maar dat de meerderheid van de PCC’s wel ooit is ontstaan uit een AK. Zodoende is het gebruikelijk om AK’s te behandelen, zeker gezien het feit dat er verschillende therapeutische opties zijn die een goed resultaat opleveren. [Holmes 2007]

 

In de eerder besproken systematische review van Werner et al. werd gekeken naar het natuurlijk beloop van AK en de frequentie van het daadwerkelijk ontstaan van een PCC. [Werner 2013] In hun artikel werden 24 gerandomiseerde studies geïncludeerd. Zij rapporteren een progressiepercentages van 0,075% per laesie per jaar, maar die conclusie is slechts gebaseerd op 1 bruikbaar artikel. [Marks, 1988] Inzake regressie van AK’s zijn in de systematische review van Werner vijf bruikbare artikelen voorhanden. De kans op regressie van een AK varieert daarin van 15-63% per laesie per jaar. De auteurs komen tot de conclusie dat de geïncludeerde studies belangrijke methodologische beperkingen hebben en dat er eigenlijk geen betrouwbare schattingen kunnen worden gemaakt. [Werner 2013] In een eerdere review beschrijft Glogau over de periode van 1988-1998 5 bruikbare artikelen met progressiepercentages variërend van 0,025% - 16%, maar ook in dat artikel wordt gewezen op beperkingen in de gebruikte studies qua methodologie en omvang. [Glogau 2000]

 

Stockfleth et al. schatten een 10-jarig cumulatief risico op progressie van AK’s naar PCC van ongeveer 10% (range 6-16%). Het relatief risico (RR) op progressie naar PCC neemt daarnaast toe met het aantal laesies. Patiënten met minder dan 5 AK’s hebben een RR van ongeveer 1%. Bij patiënten met meer dan twintig AK’s loopt het risico op het ontstaan van PCC op tot 20%. [Stockfleth 2008]

 

Ofschoon is aangetoond dat AK’s in een klein percentage van de gevallen kunnen overgaan in een PCC en dat de kans daarop toeneemt met het aantal AK’s, is niet bewezen dat vroegtijdige behandeling van AK’s dit risico vermindert, maar dat lijkt zeker in het geval van actinische velddysplasie (= uitgebreide velden van AK’s) wel aannemelijk.

Referenties

  1. Dreno B, Amici JM, Basset-Seguin N, Cribier B, Claudel JP, Richard MA. Management of the actinic keratosis: a practical report and treatment algorithm from AKTeamTM expert clinicians. J Eur Acad Dermatol Venereol 2014;28:1141-9.
  2. Glogau RG. The risk of progression to invasive disease. J Am Acad Dermatol 2000;42(1Pt2):23-4.
  3. Holmes C, Foley P, Freeman M, Chong AH. Solar keratosis: epidemiology, pathogenesis, presentation and treatment. Australas J Dermatol 2007;48:67-74.
  4. Marks R, Rennie G, Selwood TS. Malignant transformation of actinic keratoses to squamous cell carcinoma. Lancet 1988;1:795-7.
  5. Stockfleth E, Ferrandiz C, Grob JJ, Leigh I, Pehamberger H, Kerl H; European Skin Academy. 10 Development of a treatment algorithm for actinic keratoses: a European Consensus. Eur J Dermatol 2008;18:651-9.
  6. Werner RN, Sammain A, Erdmann R, Hartmann V, Stockfleth E, Nast A. The natural history of actinic keratosis: a systematic review. Br J Dermatol 2013;169:502-18 doi: 10.1111/bjd.12420.

Overwegingen

Dat behandeling van individuele AK’s om oncologische redenen mogelijk niet noodzakelijk is, betekent niet dat behandeling niet wenselijk is. Er is namelijk wel aangetoond dat de aanwezigheid van AK’s in een huidareaal aangeeft dat de huid “at risk” is om non-melanoma huidkanker te ontwikkelen, wat goede beoordeling en soms ook behandeling van dit areaal wenselijk maakt, vooral als sprake is van veel zonschade. Daarnaast kunnen AK’s diverse subjectieve klachten geven. [Stockfleth 2008] Deze klachten zijn deels ontsierend van aard, vooral omdat ze op zichtbare lichaamsdelen (handruggen, coeur, gelaat) voorkomen, maar AK’s kunnen ook irritatie, een branderig gevoel of pijn bij aanraking veroorzaken. Dit kan invloed hebben op de kwaliteit van leven. Ook is het onderscheid tussen een AK en een beginnend PCC niet altijd even helder. Ook dat kan een goede reden zijn dat besloten wordt om de AK liever weg te halen. De keuze om al dan niet te behandelen wordt derhalve beïnvloed door verschillende klinische parameters, waaronder de duur van bestaan, de leeftijd en comorbiditeit, klachten, mate van uitbreiding van zonschade, tolerantie van de behandeling, en de anamnese op eerder huidkanker. [Dreno 2014]

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-01-2018

Laatst geautoriseerd : 01-01-2018

Een richtlijn heeft alleen zeggingskracht als op continue basis onderhoud plaatsvindt, op grond van systematische monitoring van zowel de medisch wetenschappelijke literatuur als praktijkgegevens en door gebruikers van de richtlijn aangeleverde commentaren. Voor deze richtlijn is afgesproken één keer per jaar de literatuur te bekijken om nieuwe ontwikkelingen te volgen. Bij essentiële ontwikkelingen kan besloten worden om de gehele richtlijnwerkgroep bij elkaar te roepen en tussentijdse elektronische amendementen te maken en deze onder de beroepsgroep(en) te verspreiden.

 

Bestaande richtlijnen

In de studie van Kirby et al. uit 2015 (zie aanverwante producten) wordt een overzicht gegeven van drie bestaande richtlijnen, die met behulp van het Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation (AGREE II)-instrument zijn beoordeeld. De richtlijn ‘Basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma (and related lesions) - a guide to clinical management in Australia’ uit 2008 scoorde het hoogst. [The AGREE Enterprise 2013, Basal cell carcinoma 2008, Kirby 2015]

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie

Algemene gegevens

Van Huidpatiënten Nederland (HPN) hebben we nog geen officiële reactie ontvangen. Geleverd commentaar werd puntsgewijs beoordeeld en besproken door de werkgroep waarna aanpassingen in de richtlijn werden doorgevoerd. Er werd teruggekoppeld aan de werkverenigingen hoe het commentaar verwerkt werd.

 

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen.

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor leden van de medische en paramedische beroepsgroep, waartoe behoren: dermatologen, huisartsen, huidtherapeuten en huidverpleegkundigen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordiging van dermatologen en pathologen. Bij het samenstellen van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden en met een evenredige vertegenwoordiging van academische en niet-academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en geen enkel lid ontving gunsten met het doel de richtlijnen te beïnvloeden. Naast de afgevaardigden van de verschillende beroepsgroepen is er ook een patiëntenvertegenwoordiger betrokken geweest bij de ontwikkeling van de richtlijn. Omdat er geen vereniging voor patiënten met AK bestaat is via Huidpatiënten Nederland (HPN) een huidpatiënt betrokken geweest bij het ontwikkelproces, die de patiëntenbelangen in acht heeft genomen.

 

Werkgroepleden - modulaire herziening 2017

Vereniging

Dr. R.C. Beljaards (voorzitter)

NVDV

Dr. J.J.E. van Everdingen

NVDV

Dr. A.M.W. van Marion

NVVP

Dr. S. van der Geer-Rutten

NVDV

Dr. V. Sigurdsson

NVDV

Dr. R.J.T. van der Leest

NVDV

Dr. P.A.J. Buis

NHG

Mw. M. van Bekkum

HPN

Drs. S.A.T. Karsch

Arts-onderzoeker NVDV

Drs. A. Lamberts

Arts-onderzoeker NVDV

Drs. A.A.J. van der Sande

Arts-onderzoeker NVDV

 

Werkgroepleden - versie 2010

 

Dr. R.C. Beljaards (voorzitter)

NVDV

Drs. R.J. Borgonjen

Arts-onderzoeker NVDV

Drs. J.W.M. Engelen

NVDV

Dr. J.J.E. van Everdingen

NVDV

Dr. A.M.W. van Marion

NVVP

Dr. K. Munte

NVDV

Dr. P.J.F. Quaedvlieg

NVDV

Dr. M.E.J.M. Verhaegh

NVDV

Belangenverklaringen

Activiteiten die de leden van de werkgroep in de afgelopen drie jaar hebben ontplooid op uitnodiging van of met subsidie van de farmaceutische industrie (gepeild in 2016).

 

Werkgroeplid

Firma

Activiteit

Dr. R.C. Beljaards (voorzitter)

Galderma

 

Consultatie/ advisering

cursus

 

Leo pharma

Consultatie/advisering

Dr. J.J.E. van Everdingen

Geen

 

Dr. A.M.W. van Marion

Geen

 

Dr. S. van der Geer-Rutten

Geen

 

Dr. V. Sigurdsson

Geen

 

Dr. R.J.T. van der Leest

Galderma

Leo pharma

Sponsoring drukkosten proefschrift

 

Meda pharma

Consultatie

Congres

Sponsoring drukkosten proefschrift

 

La roche posay

Congres

Cursus

Sponsoring drukkosten proefschrift

Dr. P.A.J. Buis

Geen

 

Drs. S.A.T. Karsch

Geen

 

Drs. A. Lamberts

Geen

 

Drs. A.A.J. van der Sande

Geen

 

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen. Ook wordt een samenvatting van de richtlijn aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, en er zal in de specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn.

Werkwijze

De werkgroep werkte gedurende 1,5 jaar aan een conceptrichtlijntekst. In de voorbereidingsfase werd een knelpuntanalyse uitgevoerd en werden uitgangsvragen geformuleerd. Deze uitgangsvragen werden onder de werkgroepleden verdeeld. Via systematische zoekopdrachten en reference checking is bruikbare literatuur verzameld. De werkgroepleden hebben de literatuur beoordeeld op inhoud en kwaliteit. Vervolgens schreven de werkgroepleden samenvattingen van de literatuur, formuleerden conclusies hieruit en schreven aanbevelingen met motivatie vanuit de literatuurconclusie en andere overwegingen. De teksten werden tijdens vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren geaccordeerd. De uiteindelijke teksten vormden samen de conceptrichtlijn die in april 2010 aan alle betrokken instanties werd aangeboden. Tevens werd men in staat gesteld om via websites van de desbetreffende instanties commentaar op de richtlijn te geven. De commentaren zijn in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt. In 2015 werd de richtlijn herzien aan de hand van de geformuleerde uitgangsvragen.

 

Wetenschappelijke bewijsvoering

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Daarbij ligt de nadruk op de behandeling. De diagnostiek van AK levert zelden problemen op.

 

Alle gepubliceerde literatuur in de elektronische databases Medline, Embase en Cochrane Central zijn van juli 1986 tot juli 2005 bij een systematische review doorzocht middels de volgende zoekstrategie:

 

‘treatment’ en een van de volgende sleutelwoorden: ‘actinic keratosis’, ‘aktinic keratosis’, ‘actinic keratoses’, ‘aktinic keratoses’, ‘solar keratosis’, ‘solar keratoses’, ‘senile keratosis’, ‘senile keratoses’, ‘actinic cheilitis’, ‘premalignant skin disease’.

De resultaten hiervan werden aangevuld met een literatuurzoekactie door een informatiedeskundige van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO (zie bijlage 1 voor de volledige zoekactie). Dit voor de periode 2005-september 2008. De resultaten van deze beide zoekacties zijn vergeleken, waar nodig samengevoegd en referenties werden nagegaan voor andere mogelijk te includeren artikelen. Daarnaast werd er ten behoeve van de secties epidemiologie, risicofactoren en etiologie onderstaande zoekactie uitgevoerd. Eveneens naar analogie van een zoekactie bij een systematische review. [Quaedvlieg 2016]

 

‘actinic keratosis’, ‘aktinic keratosis’, ‘actinic keratoses’, ‘aktinic keratoses’, ‘solar keratosis’, ‘solar keratoses’ in combinatie met ‘squamous cell carcinoma’, ‘skin’, ‘risk factor’, ‘risk factors’, ‘etiology’, ‘development’, ‘carcinogenesis’, ‘precancerous’, ‘precancerous’, ‘epidemiology’, ‘premalignant skin lesions’.

 

Bij de modulaire herziening in 2017 is de zoekopdracht geüpdate. Aan de hand van opgestelde uitgangsvragen zijn er zoekopdrachten verricht in de Medline, Embase en Cochrane databases naar nieuwe evidence. De zoektermen zijn bijgevoegd in bijlage 1b.

 

De artikelen werden geselecteerd op grond van de volgende criteria: (a) Engelstalige, Duitstalige, of Nederlandstalige publicaties en (b) gepubliceerd als ‘full paper’ (c) studietype.

Artikelen van matige of slechte kwaliteit werden uitgesloten. Na deze selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies in de richtlijn staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens gegradeerd naar de mate van bewijs volgens de EBRO methodiek. Zie tabel 1 voor de indeling.

 

Tabel 1: Indeling van de literatuur naar de mate van bewijskracht

 

Voor artikelen betreffende: interventie (preventie of therapie)

A1 systematische reviews die ten minste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn;

A2 gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit (gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie;

B gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controleonderzoek);

C niet-vergelijkend onderzoek;

D mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

 

Voor artikelen betreffende: diagnostiek

A1 onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests;

A2 onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruikgemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de 'gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie;

B vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd;

C niet-vergelijkend onderzoek;

D mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

 

Niveau van bewijs van de conclusies

  1. 1 systematische review (A1) of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2
  2. ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B
  3. 1 onderzoek van niveau A2 of B of onderzoek van niveau C
  4. mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

De beschrijving en beoordeling van de artikelen staan in de verschillende teksten onder het kopje “samenvatting van de literatuur”. De literatuur is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het relevante bewijs is weergegeven.

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de conclusie(s). Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te verhogen. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Wanneer bewust van de richtlijn wordt afgeweken, moet dit echter beargumenteerd, gedocumenteerd en, waar nodig, in overleg met de patiënt worden gedaan.

 

Referenties

  • The AGREE Enterprise. Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation (AGREE II) Instrument 2013. www.agreetrust.org.
  • Basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma (and related lesions) - a guide to clinical management in Australia. Sydney: Cancer Council Australia and Australian Cancer Network, 2008.
  • Kirby JS, Scharnitz T, Seiverling EV, Ahrns H, Ferguson S. Actinic Keratosis Clinical Practice Guidelines: An Appraisal of Quality. Hindawi Publishing Corporation. Dermatol Res Prac. Volume 2015, Article ID 456071, 7 pages. http://dx.doi.org/10.1155/2015/456071
  • Quaedvlieg PJ, Tirsi E, Thissen MR, Krekels GA. Actinic keratosis: how to differentiate the good from the bad ones? Eur J Dermatol 2006:16;335-9.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.