Uitgangsvraag

Naar aanleiding van een knelpunteninventarisatie in de richtlijnwerkgroep en onder patiëntvertegenwoordigers zijn de volgende uitgangsvragen geformuleerd:

  • Wanneer moeten personen met 22q13DS worden doorverwezen naar de klinisch geneticus?
  • Wanneer is er sprake van een verhoogde herhalingskans voor ouders van een kind met 22q13DS en welk vervolgonderzoek is nodig om dit in te schatten?

Aanbeveling

Verwijs alle personen met 22q13DS naar een klinisch geneticus voor uitleg over (de relatie tussen) het genotype en fenotype en om een verhoogde herhalingskans op een kind met 22q13DS voor ouders (en andere familieleden) te kunnen stellen.

 

Verricht bij een met array gevonden terminale (=eindstandige) deletie 22q13 karyotypering om een ringchromosoom 22 uit te sluiten (vanwege het risico op NF2).

 

Om de herhalingskans voor ouders vast te kunnen stellen, is fluorescente-in-situ hybridisatie (FISH) met een probe voor locus 22q13 bij hen beiden het onderzoek van eerste keuze om een eventuele gebalanceerde translocatie aan te tonen.

 

Omdat een laaggradige mozaïek van de deletie 22q13 bij ouders van een kind met 22q13DS nooit met zekerheid kan worden uitgesloten, moet aan ouders bij kinderwens prenataal onderzoek worden aangeboden bij een volgende zwangerschap.

Inleiding

In deze richtlijn wordt de term 22q13 deletiesyndroom (22q13DS) gehanteerd, dit wordt ook wel Phelan-McDermid syndroom (PMS) genoemd.

 

De diagnose 22q13DS kan door verschillende medisch specialisten worden gesteld. Meestal zijn de kinderarts, AVG en klinisch geneticus betrokken bij het stellen van de diagnose, een enkele keer een andere medisch specialist.

De diagnose heeft niet alleen consequenties voor de patiënt zelf (zie de Module Klinische Kenmerken en de Module Specifieke klachten bij 22q13 deletiesyndroom), maar mogelijk ook voor familieleden. Het vaststellen van een indicatie voor onderzoek bij familieleden en het bepalen van de wijze van onderzoek daarbij is de expertise van de klinisch geneticus. Daarnaast zal de klinisch geneticus uitleg geven over de variabiliteit van het klinische beeld en de relatie tussen genotype en fenotype, en worden de reproductieve opties bij kinderwens besproken.

Conclusies

Na het stellen van de diagnose 22q13DS is altijd verwijzing naar de klinisch geneticus geïndiceerd voor uitleg over (de relatie tussen) het genotype en fenotype en het inschatten van de herhalingskans voor ouders (Galjaard 1997).

Na het stellen van de diagnose 22q13DS met behulp van array is het van belang om vervolgonderzoek (karyotypering) in te zetten naar een ringchromosoom 22 vanwege het effect op het fenotype (Zirn et al. 2012).

De 22q13 deletie bij een patiënt met 22q13DS kan het gevolg zijn van een gebalanceerde chromosoomafwijking of mozaïek deletie 22q13 bij een van de ouders, wat een verhoogde herhalingskans geeft (Manning et al. 1990; Phelan et al. 2001; Rodríguez et al. 2003; Wilson et al. 2003).

Samenvatting literatuur

Verwijzing naar klinisch geneticus

Het werkterrein van de klinisch geneticus omvat het geven van uitleg bij, vaak zeldzame en complexe, erfelijke en aangeboren aandoeningen. Deze uitleg omvat: het fenotype en de verwachte variatie daarin; de onderliggende oorzaak (genotype) en het effect daarvan op het fenotype; de kans op herhaling, alsmede welk onderzoek nodig is om dat vast te stellen; en de mogelijkheden van prenatale diagnostiek en andere reproductieve opties (Galjaard 1997).

Voor de diagnose 22q13DS is met name het bespreken van het effect van het genotype op het fenotype en de kans op herhaling belangrijk. 22q13DS wordt veroorzaakt door een deletie van chromosoom 22q13. Deze deletie kan het gevolg zijn van een pure (geïsoleerde) deletie, zowel terminaal als interstitieel (Luciani et al. 2003), maar kan ook het gevolg zijn van een ringchromosoom 22 of een ongebalanceerde translocatie (Bonaglia et al. 2011).

Indien de deletie eindstandig is en met array-onderzoek is vastgesteld, dan kan op basis van de grootte van de deletie het effect op het fenotype bij benadering worden ingeschat, hoewel ook bij personen met eenzelfde deletie-grootte het fenotype verschillend is gebleken (Zwanenburg et al. 2016). Vervolgens is het belangrijk dat chromosomenonderzoek volgt om een ringchromosoom uit te sluiten vanwege het risico op NF2 bij ringchromosoom 22 (ook als het NF2-gen zelf niet gedeleteerd is in het ringchromosoom) (Zirn et al. 2012).

 

Herhalingskans en de wijze van vervolgonderzoek bij ouders

Empirische data met betrekking tot de herhalingskans bij 22q13DS zijn niet bekend. Bij de meeste personen is de deletie de novo ontstaan, waardoor de herhalingskans voor ouders praktisch nihil is  (Sarasua et al. 2014). De kans op kiembaanmosaïcisme is bij structurele chromosoomafwijkingen vele malen lager (<1%) dan bij bijvoorbeeld de novo puntmutaties in het genetisch materiaal. De kans is echter niet nul en ouders van een kind met een de novo deletie kunnen gebruik maken van prenatale diagnostiek indien gewenst.

De herhalingskans is echter wel duidelijk verhoogd wanneer één van de ouders drager is van een gebalanceerde chromosoomafwijking, waarbij chromosoom 22q13 is betrokken. De exacte herhalingskans is daarbij afhankelijk van de chromosoomafwijking bij de betreffende ouder en kan niet altijd in een duidelijk percentage worden weergegeven. Doorgaans betreft de chromosoomafwijking een gebalanceerde reciproke translocatie (Phelan et al. 2001; Rodríguez et al. 2003; Wilson et al. 2003; Manning et al. 2004), maar een interstitiële translocatie (insertie) en pericentrische inversie zijn ook beschreven (Slavotinek et al. 1997; Jafri et al. 2011). De herhalingskans is ook verhoogd wanneer één van de ouders de deletie van chromosoom 22q13 in mozaïekvorm heeft (Tabolacci et al. 2005; Verhoeven et al. 2012). Een verhoogde herhalingskans doordat een van de ouders zelf 22q13DS heeft, is slechts eenmaal beschreven (Denayer et al. 2012).

Ten aanzien van onderzoek ter bepaling van de herhalingskans is het belangrijk dat de aanvrager zich realiseert dat gebalanceerde chromosoomveranderingen niet aan te tonen zijn met array-onderzoek en dat hiervoor bij voorkeur fluorescente-in-situ-hybridisatie (FISH) wordt gebruikt, omdat daarmee ook submicroscopische veranderingen aangetoond kunnen worden (Zwijnenburg et al. 2014).

Zoeken en selecteren

Aangezien 22q13DS een zeldzame aandoening is (geboorteprevalentie 1:30.000), is er bij deze richtlijn voor gekozen om één generieke search op Phelan-McDermid syndroom uit te voeren. Vervolgens is de literatuur geselecteerd en verdeeld over de vooraf opgestelde uitgangsvragen (zie de Zoekverantwoording).

Uit deze generieke search naar 22q13DS is geen specifieke literatuur gekomen over counseling en herhalingskans bij 22q13DS. Er is vervolgens gekeken naar welke oorzaken van herhaling bij 22q13DS in de literatuur zijn beschreven. Bij de formulering van de aanbevelingen werd rekening gehouden met de mate waarin wetenschappelijke onderbouwing aanwezig was.

Referenties

  1. Bonaglia MC, Giorda R, Beri S, De Agostini C, Novara F, Fichera M, et al. Molecular mechanisms generating and stabilizing terminal 22q13 deletions in 44 subjects with Phelan/McDermid syndrome. PLoS Genet. 2011 Jul;7(7):e1002173.
  2. Denayer A, Van Esch H, de Ravel T, Frijns JP, Van Buggenhout G, Vogels A, et al. Neuropsychopathology in 7 Patients with the 22q13 Deletion Syndrome: Presence of Bipolar Disorder and Progressive Loss of Skills. Mol Syndromol. 2012 Jun;3(1):14–20.
  3. Galjaard H. [Clinical genetics in The Netherlands. II. Genetic counseling and prenatal diagnosis]. Ned Tijdschr Geneeskd. 1997 Dec 6;141(49):2386–91.
  4. Jafri F, Fink J, Higgins RR, Tervo R. 22q13.32 Deletion and Duplication and Inversion in the Same Family: A Rare Occurrence. ISRN Pediatrics. 2011;2011:1–4.
  5. Luciani JJ, de Mas P, Depetris D, Mignon-Ravix C, Bottani A, Prieur M, et al. Telomeric 22q13 deletions resulting from rings, simple deletions, and translocations: cytogenetic, molecular, and clinical analyses of 32 new observations. J Med Genet. 2003 Sep;40(9):690–6.
  6. Manning MA, Cassidy SB, Clericuzio C, Cherry AM, Schwartz S, Hudgins L, et al. Terminal 22q deletion syndrome: a newly recognized cause of speech and language disability in the autism spectrum. Pediatrics. 2004 Aug;114(2):451–7.
  7. Manning NJ, Olpin SE, Pollitt RJ, Webley J. A comparison of [9,10-3H]palmitic and [9,10-3H]myristic acids for the detection of defects of fatty acid oxidation in intact cultured fibroblasts. J Inherit Metab Dis. 1990;13(1):58–68.
  8. Phelan MC, Rogers RC, Saul RA, Stapleton GA, Sweet K, McDermid H, et al. 22q13 deletion syndrome. Am J Med Genet. 2001 Jun 15;101(2):91–9.
  9. Rodríguez L, Guardia NM, Herens C, Jamar M, Verloes A, López F, et al. Subtle trisomy 12q24.3 and subtle monosomy 22q13.3: Three new cases and review. Am J Med Genet A. 2003 Jun 30;122A(2):119–24.
  10. Sarasua SM, Boccuto L, Sharp JL, Dwivedi A, Chen C-F, Rollins JD, et al. Clinical and genomic eva-luation of 201 patients with Phelan-McDermid syndrome. Hum Genet. 2014 Jul;133(7):847–59.
  11. Slavotinek A, Maher E, Gregory P, Rowlandson P, Huson SM. The phenotypic effects of chromosome rearrangement involving bands 7q21.3 and 22q13.3. J Med Genet. BMJ Group; 1997 Oct;34(10):857–61.
  12. Tabolacci E, Zollino M, Lecce R, Sangiorgi E, Gurrieri F, Leuzzi V, et al. Two brothers with 22q13 deletion syndrome and features suggestive of the Clark-Baraitser syndrome. Clin Dysmorphol. 2005 Jul;14(3):127–32.
  13. Verhoeven WM, Egger JI, Willemsen MH, de Leijer GJ, Kleefstra T. Phelan-McDermid syndrome in two adult brothers: atypical bipolar disorder as its psychopathological phenotype? Neuropsychiatr Dis Treat. 2012;8:175–9.
  14. Wilson HL, Wong ACC, Shaw SR, Tse W-Y, Stapleton GA, Phelan MC, et al. Molecular characterisation of the 22q13 deletion syndrome supports the role of haploinsufficiency of SHANK3/PROSAP2 in the major neurological symptoms. J Med Genet. 2003 Aug;40(8):575–84.
  15. Zirn B, Arning L, Bartels I, Shoukier M, Hoffjan S, Neubauer B, et al. Ring chromosome 22 and neurofibromatosis type II: proof of two-hit model for the loss of the NF2 gene in the development of meningioma. Clin Genet. 2012 Jan;81(1):82–7.
  16. Zwanenburg RJ, Ruiter SAJ, Van den Heuvel ER, Flapper BCT, Van Ravenswaaij-Arts CMA. Developmental phenotype in Phelan-McDermid (22q13.3 deletion) syndrome: a systematic and prospective study in 34 children. J Neurodev Disord. 2016;8(1):16.
  17. Zwijnenburg PJG, Lakeman P, Pfundt R, Wassink-Ruiter JSK, Kerstjens-Frederikse WS, van Ravenswaaij-Arts CMA. Detectie van submicroscopische chromosomale afwijkingen door middel van array-diagnostiek. Tijdschr kindergeneeskunde. Bohn Stafleu van Loghum; 2014 Feb 22;82(1):3–18.

Overwegingen

Verwijzing naar klinisch geneticus

Feitelijk is er dus altijd een indicatie voor verwijzing naar een klinisch genetisch centrum als de diagnose 22q13DS gesteld wordt. Speciale aandachtspunten zijn het effect van het genotype op het fenotype, de kans op herhaling en het uitsluiten van een ringchromosoom (NF2). Voor het laatste is microscopisch chromosomenonderzoek nodig dat gecombineerd kan worden met fluorescente-in-situ-hybridisatie (FISH) om een geschikte probe voor de 22q13 regio vast te stellen ten behoeve van het onderzoek bij ouders naar een eventueel verhoogde herhalingskans (zie onder).

 

Herhalingskans en de wijze van vervolgonderzoek bij ouders

Om de herhalingskans op 22q13DS vast te kunnen stellen is fluorescente-in-situ hybridisatie (FISH) met een probe voor 22q13 bij beide ouders de aangewezen methode van onderzoek, omdat met array analyse een gebalanceerde translocatie bij ouders niet aangetoond kan worden. Het verdient aanbeveling daarbij een sample van het kind als positieve controle mee te nemen. Om te onderzoeken of er sprake is van dragerschap van de deletie of van een gebalanceerde translocatie wordt bij alle ouderparen geadviseerd metafaseanalyse te verrichten. Onderzoek naar een mozaïek deletie bij de ouders, bij voorkeur in andere weefsels dan bloed (bijv. wangslijmvlies of urine) wordt alleen geadviseerd als onverklaard een tweede kind met 22q13DS binnen een gezin geboren wordt.

Wanneer dragerschap van een chromosomale afwijking bij één van de ouders is vastgesteld, dan is de herhalingskans verhoogd, maar de kans op herhaling kan niet altijd in een exact getal worden weergegeven omdat dit afhangt van de eigenschappen van de chromosoomafwijking (breukpunten van de translocatie of percentage van het mozaïcisme in de kiemcellen). Hoe dan ook komen ouders altijd in aanmerking voor het bespreken van reproductieve opties bij kinderwens, omdat ook met behulp van FISH een mozaïek deletie 22q13 bij ouders kan worden gemist (denk aan kiemcel mozaïcisme).

Bij conventionele (microscopische) karyotypering kan een deletie 22q13 gemist worden. Dus ook prenataal dient FISH of array-onderzoek verricht te worden indien de vraagstelling 22q13DS is.

Ook als ouders zelf geen kinderwens hebben, is verder onderzoek bij beide ouders van belang om de kans op een kind met 22q13DS voor overige familieleden vast te kunnen stellen.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 29-10-2018

Laatst geautoriseerd : 29-10-2018

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn wordt de werkgroep niet in stand gehouden.

Uiterlijk in 2022 bepaalt het bestuur van de Vereniging Klinische Genetica Nederland in overleg met het expertisecentrum Zeldzame Chromosoomaandoeningen UMCG of deze richtlijn of module nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Vereniging Klinische Genetica Nederland is als houder van deze richtlijn(module) de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Vereniging Klinische Genetica Nederland

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Nederlandse Vereniging voor Logopedie en Foniatrie
  • Patiëntenfederatie Nederland

Algemene gegevens

Met ondersteuning van

Vereniging Samenwerkende Ouder- en Patiëntenorganisaties (VSOP)

 

Financiering

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de VIMP subsidie van ZonMw (VIMP-80-83600-98-50003 in het kader van het programma Goed Gebruik Geneesmiddelen).

Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd mede gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.

Doel en doelgroep

Doel

Doel van de richtlijn is om aanbevelingen te geven voor in de praktijk ervaren knelpunten en zo te komen tot meer uniforme en beter afgestemde zorgverlening. De aanbevelingen zijn gebaseerd op een zorgvuldige weging van de laatste wetenschappelijke inzichten, expert opinion en patiëntenvoorkeuren. De richtlijn ondersteunt zorgprofessionals in hun klinische besluitvorming en biedt transparantie naar patiënten en derden.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor personen met 22q13 deletiesyndroom (Phelan-McDermid syndroom).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld. De werkgroepleden zijn door hun beroepsvereniging gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • Mw. J.M. Carbin, patiëntvertegenwoordiger;
  • Dr. I.F.M. de Coo, neuroloog, Coördinator NeMo expertise centrum;
  • Mw. Drs. M.E. Doornbos, kinderarts EEA, Albert Schweitzer Ziekenhuis Dordrecht, NVK;
  • Mw. Dr. S.G. Kant, klinisch geneticus, Leids Universitair Medisch Centrum, VKGN;
  • Mw. E. Kuiper, patiëntvertegenwoordiger;
  • Mw. C. Navis, klinisch preverbaal logopedist, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVLF; 
  • Dr. P.F.A. de Nijs, kinder- en jeugdpsychiater, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVvP;
  • Mw. Prof. Dr. C.M.A. van Ravenswaaij, klinisch geneticus, Universitair Medisch Centrum Groningen, VKGN (voorzitter);
  • Mw. Drs. D. Stemkens, beleidsmedewerker VSOP;
  • Mw. Drs. M.J. Walinga, arts voor verstandelijk gehandicapten, Paterswolde, NVAVG;
  • Mw. Drs. R.J. Zwanenburg, klinisch geneticus i.o., Universitair Medisch Centrum Groningen, VKGN.

 

Aan de ontwikkeling van de submodule taal- en spraakproblemen heeft bijgedragen:

  • Mw. Anne Marie van de Zande, logopedist/klinisch linguïst, Rijndam kinderrevalidatie.

Belangenverklaringen

De code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd.

Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij de VSOP, een overzicht vindt u hieronder:

 

Naam werkgroeplid

Belangen, ja / nee

Toelichting

Mw. J.M. Carbin

Nee

Moeder van dochter met 22q13DS

Dr. I.F.M. de Coo

Nee

N.v.t.

Mw. Drs. M.E. Doornbos

Nee

N.v.t.

Mw. Dr. S.G. Kant

Nee

N.v.t.

Mw. E. Kuiper

Nee

Moeder van dochter met 22q13DS; Bestuurslid VG-Netwerken

Beheerder facebookgroep Phelan-McDermid syndroom

Mw. C. Navis

 

N.v.t.

Dr. P.F.A. de Nijs

Nee

Werkgever (Erasmus MC, Afdeling Kinder- en Jeugdpsychiatrie/psychologie) verkoopt de ASEBA-vragenlijsten (CBCL, TRF, YSR enz.) in Nederland en België.

Mw. Prof. Dr. C.M.A. van Ravenswaaij

Nee

De richtlijn is deels gebaseerd op eerder onderzoek dat wij verricht hebben bij een grote groep patiënten met het Phelan-McDermid syndroom. Echter de literatuur is systematisch gezocht en voor de module medicamenteuze behandeling systematisch beoordeeld.

Hierdoor is een objectieve afweging gemaakt om te komen tot een gefundeerd advies met vermelding van de mate van evidence.

Het is mogelijk dat een advies direct betrekking kan hebben op bepaalde expertisecentra, waaronder het expertisecentrum zeldzame chromosoomaandoeningen van het UMCG (bijvoorbeeld centrale monitoring en evaluatie van de adviezen gegeven in de richtlijn).

Mw. Drs. D. Stemkens

Nee

N.v.t.

Mw. Drs. M.J. Walinga

Nee

N.v.t.

Mw. Drs. R.J. Zwanenburg

Nee

De richtlijn wordt deels gefinancierd met behulp van een ZonMw VIMP subsidie. Deze subsidie heeft tot doel de implementatie van bevindingen uit eerder onderzoek te bevorderen. Hier heeft ZonMw geen primair belang bij.

Inbreng patiëntenperspectief

Voor de knelpuntenanalyse is een digitale enquête uitgezet onder patiëntvertegenwoordigers. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten. Tevens werd bij de ontwikkeling van de richtlijn aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door twee patiëntvertegenwoordigers in de werkgroep. De conceptrichtlijn is ten slotte voor commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De werkgroep heeft tevens kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken.

De richtlijn wordt digitaal verspreid onder alle relevante wetenschappelijke verenigingen. Tevens wordt de richtlijn aangeboden aan de Richtlijnendatabase en het Register van Zorginstituut Nederland.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is.

 

AQUA

Deze richtlijn is ontwikkeld aan de hand van de Leidraad voor Kwaliteitsstandaarden van de Advies- en expertgroep kwaliteitsstandaarden (AQUA; 2015)

 

Knelpunteninventarisatie

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden leden van de richtlijnwerkgroep de knelpunten. Tevens is er een knelpuntenanalyse uitgezet onder patiëntvertegenwoordigers via een digitale enquête. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

De knelpunten geïnventariseerd in de richtlijnwerkgroep en uit de enquête onder patiëntvertegenwoordigers zijn besproken en geprioriteerd. De geprioriteerde knelpunten zijn omgezet naar uitgangsvragen. De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Aangezien 22q13 deletiesyndroom een zeldzame aandoening is (1 op 30.000 levendgeborenen), is er bij deze richtlijn voor gekozen om aan de hand van specifieke zoektermen één generieke search op 22q13 deletiesyndroom uit te voeren in verschillende elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvragen te beantwoorden. Indien in de literatuur geen evidence specifiek voor 22q13 deletiesyndroom gevonden kon worden, dan is verwezen naar algemeen bestaande richtlijnen.

De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden bij Zoekverantwoording. 

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Voor de Module ‘Medicamenteuze behandeling van ontwikkeling en gedrag’ werden individuele studies systematisch beoordeeld door middel van GRADE, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of bias (ROB) tabellen bij de evidence tabellen.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) De module Medicamenteuze behandeling van ontwikkeling en gedrag

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

Er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

Het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

Er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

De literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Samenvatten van de literatuur

Voor de Module Medicamenteuze behandeling van ontwikkeling en gedrag zijn de relevante onderzoeksgegevens van de geselecteerde artikelen overzichtelijk weergegeven in een evidence tabel. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden bij iedere module beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Formuleren van de conclusies

A) Bij de Module Medicamenteuze behandeling van ontwikkeling en gedrag werd het  wetenschappelijk bewijs samengevat in een literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek.

B) Bij de overige modules is bij de formulering van de conclusies rekening gehouden met de mate waarin wetenschappelijke onderbouwing aanwezig was.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en deze zijn meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Omdat 22q13 deletiesyndroom een zeldzame aandoening is en de evidentie op wetenschappelijke basis beperkt, is het oordeel van (ervarings-)deskundigen op het gebied van 22q13 deletiesyndroom (beschreven onder Overwegingen) zwaar meegewogen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

Bij de ontwikkeling van de richtlijn is rekening gehouden met de organisatie van zorg. Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de Module Organisatie van zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Vervolgens zijn deze onderwerpen geprioriteerd en zijn er vier onderwerpen geselecteerd waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek van belang wordt geacht. Deze zijn beschreven in de Kennislacunes.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd voor commentaar voorgelegd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Patiëntenfederatie Nederland, Zorgverzekeraars Nederland en de expertisecentra voor zeldzame syndromen met verstandelijke beperking:

  • UMC Groningen: Centre of Expertise for rare chromosome disorders;
  • Radboudumc Nijmegen: Centre of Expertise for genetic neurodevelopmental disorders;
  • Maastricht UMC+: Centre of Expertise for rare syndromes and cognitive disorders;
  • Erasmus MC Rotterdam: Centre of Expertise for neuro-developmental disorders (ENCORE);
  • Amsterdam UMC: Amsterdam Expertise Centrum voor Ontwikkelingsstoornissen (AECO).

Tevens werd de richtlijn voor commentaar gestuurd naar de chromosomen poli van de afdeling Klinische Genetica van het LUMC. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en Patiëntenfederatie Nederland voorgelegd voor autorisatie. 

 

Geautoriseerd door:

  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Logopedie en Foniatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Patiëntenfederatie Nederland
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland

Zorgverzekeraars Nederland heeft geen bezwaar tegen de opname van de richtlijn in het Register van Zorginstituut Nederland. Een kwaliteitsstandaard beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de Financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke Ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een kwaliteitsstandaard in het Register van Zorginstituut Nederland betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de kwaliteitsstandaard beschreven zorg verzekerde zorg is.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.