(Neo)adjuvante radiotherapie
Uitgangsvraag
Wat is de toegevoegde waarde van (neo)adjuvante radiotherapie bij patiënten met wekedelentumoren die een operatie (hebben) ondergaan?
Aanbeveling
Bied patiënten met een sarcoom gelokaliseerd in een extremiteit bij voorkeur aanvullende bestraling aan indien er sprake is van:
- een tumorafmeting ≥5cm en/of;
- een diepgelegen tumor en/of;
- een intermediaire of hoge maligniteitsgraad;
- een geanticipeerde krappe resectiemarge;
- een hoog risico op een lokaal recidief met een duidelijke risicoreductie berekend met een gevalideerd predictiemodel (zie module module Risco-inschatting), bijvoorbeeld PERSARC.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
De werkgroep heeft een literatuuronderzoek verricht naar de voor- en nadelen van (neo)adjuvante radiotherapie bij patiënten met wekedelentumoren die een operatie ondergaan. Er zijn drie studies geïncludeerd die twee aparte randomized controlled trials beschrijven.
De cruciale uitkomstmaat is lokale controle. Deze uitkomstmaat wordt door twee studies gerapporteerd, maar de bewijskracht is laag en de patiëntengroepen zeer heterogeen. Er is bij deze uitkomstmaat afgewaardeerd voor toepasbaarheid vanwege een gemengde studiepopulatie met patiënten die een hooggradige tumor hadden met een hoger risico op lokaal recidief en betrouwbaarheidsintervallen die de grenzen van klinische besluitvorming overschrijden.
De belangrijke uitkomstmaten zijn algehele overleving, progressievrije overleving, kwaliteit van leven en veiligheid. Algehele overleving en veiligheid worden in twee studies gerapporteerd. Progressievrije overleving en kwaliteit van leven worden in geen van de geïncludeerde studies expliciet gerapporteerd. De bewijskracht van de belangrijke uitkomstmaten wordt beoordeeld als laag tot zeer laag, waardoor er geen conclusies getrokken kunnen worden over de effecten. Bij deze uitkomstmaten is afgewaardeerd voor toepasbaarheid vanwege een gemengde onderzoekspopulatie met patiënten die ook chemotherapie kregen, betrouwbaarheidsintervallen die de grenzen van klinische besluitvorming overschrijden en het niet behalen van de optimal information size (OIS). De belangrijke uitkomstmaten kunnen dan ook geen verdere richting geven aan de besluitvorming. Op basis van de literatuur is daarom geen duidelijke uitspraak te doen over de effecten van (neo)adjuvante radiotherapie bij patiënten met wekedelentumoren die een operatie ondergaan. De aanbevelingen zijn daarom voornamelijk gebaseerd op expert-opinie, waar mogelijk onderbouwd met relevante literatuur en sluiten aan bij de ESMO-richtlijn (Gronchi, 2021).
Grofweg kan gesteld worden, dat de kans op een lokaal recidief bij sarcomen gelokaliseerd in extremiteiten met een factor 2 tot 3 wordt verkleind door aanvullend op de operatie de patiënt ook te laten bestralen (O’Sullivan, 2002; Smolle, 2023). Deze kans is vooraf in te schatten door gebruik te maken van predictiemodellen zoals PERSARC (Acem, 2022; Hagenmaier, 2021; Danieli, 2023). Vooral indien er geanticipeerd wordt op een vertraagde wondgenezing, op basis van de leeftijd, co-morbiditeiten (zoals aanhoudend rookgedrag, hypertensie, adipositas en diabetes mellitus) en de locatie van het sarcoom (zoals berucht bij een sarcoom gelokaliseerd in de adductor-loge), kan van aanvullende bestraling worden afgezien. Vooral daar, waar op basis van de (MR-)beeldvorming een krappe resectiemarge wordt voorzien, bijvoorbeeld vanwege de ligging tegen kritische structuren aan, heeft aanvullende bestraling de meeste waarde.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Het is zeer gewenst de patiënt en zijn/haar eventuele mantelzorgers over deze 2 opties vooraf uitgebreid te informeren door zowel de chirurg/orthopeed als door de radiotherapeut. Uitgangspunt hierin is dat een combinatiebehandeling met radiotherapie de voorkeur verdient bij een verhoogd risico op lokaal recidief zoals berekend door een gevalideerd predictiemodel zoals PERSARC.
Kosten (middelenbeslag)
De beschikbaarheid van radiotherapieapparatuur en het al dan niet voor ziektekosten verzekerd zijn, horen in principe bij het maken van deze keuze geen rol te spelen.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Tot slot zijn er voldoende aanwijzingen, dat zorg geleverd in tertiaire referentiecentra met ter zake ervaren specialisten, een significant (overlevings-) voordeel voor patiënten oplevert (Derbel, 2017; Blay, 2017).
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Rekening houdend met patiënt- en tumorkarakteristieken, zoals gebruikt in de PERSARC en Sarculator-predictiemodellen, dient op individuele basis en samen met de patiënt en zijn/haar eventuele verzorgers, de beste keuze tussen een operatie alleen dan wel een behandeling met aanvullende bestraling te worden gemaakt.
De PERSARC-IMP studie kan hier behulpzaam in zijn en heeft als doel, dit keuzeproces beter in kaart te brengen. Hierbij mag de nadruk wel liggen op een voorkeur voor aanvullende bestraling, vooral in geval van geanticipeerde krappe resectiemarges (en in dat geval bij voorkeur preoperatief (zie module Volgorde chirurgie en radiotherapie).
Onderbouwing
Achtergrond
Chirurgie is de belangrijkste in opzet curatieve behandeling voor wekedelentumoren. Het risico op lokaal recidief na alleen chirurgie (d.w.z. zonder pre- of postoperatieve radiotherapie) kan worden ingeschat op basis van individuele kenmerken, zoals leeftijd, histologisch subtype, graad, lokalisatie, grootte en de verkregen resectiemarges. Als een dergelijk profiel dus al preoperatief is ingeschat, kan worden gekozen voor neoadjuvante radiotherapie. Als voor primaire resectie wordt gekozen, kan dit profiel postoperatief nog worden heroverwogen, bijvoorbeeld omdat een biopsie een laaggradige laesie suggereert maar het definitieve resectiepreparaat toch een hogere graad oplevert.
Vrij verkrijgbare apps, zoals PERSARC, zijn in staat om het risico op lokaal recidief in te schatten. Als dat berekende risico laag wordt ingeschat, kan worden afgezien van radiotherapie. Een inschatting van de additionele morbiditeit gerelateerd aan radiotherapie wordt dan afgewogen tegen het additionele risico op een recidief (en de behandelopties van dit eventuele recidief).
Conclusies
Low GRADE |
(Neo)adjuvant radiotherapy may result in an decrease in local recurrence in patients with extremity soft tissue sarcomas undergoing surgery in the long term.
Source: Yang, 1998 |
Low GRADE |
(Neo)adjuvant radiotherapy may result in little or no difference in local recurrence in patients with retroperitoneal soft tissue sarcomas undergoing surgery.
Source: Bonvalot, 2020 |
Low GRADE |
(Neo)adjuvant radiotherapy may result in an increase in overall survival in patients with extremity soft tissue sarcomas undergoing surgery in the long term.
Source: Beane 2014 |
Low GRADE |
(Neo)adjuvant radiotherapy may result in little or no difference in overall survival in patients with retroperitoneal soft tissue sarcomas undergoing surgery.
Source: Bonvalot 2020 |
NO GRADE |
No evidence was found regarding the effect of (neo)adjuvant radiotherapy on progression free survival in patients with extremity and retroperitoneal soft tissue sarcomas undergoing surgery.
Source: - |
NO GRADE |
No evidence was found regarding the effect of (neo)adjuvant radiotherapy on quality of life in patients with extremity and retroperitoneal soft tissue sarcomas undergoing surgery.
Source: - |
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain for the effect of (neo)adjuvant radiotherapy on safety in patients with extremity and retroperitoneal soft tissue sarcomas undergoing surgery.
Source: Bonvalot, 2020; Beane, 2014 |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Bonvalot (2020) conducted a multicenter open-label randomized phase 3 trial to evaluate the impact of preoperative radiotherapy plus surgery versus surgery alone on abdominal recurrence-free survival in patients with primary retroperitoneal sarcoma. In total, 266 patients were randomly assigned to receive preoperative radiotherapy plus surgery (n=133, intervention group) or surgery alone (n=133, control group).
Baseline characteristics did not differ between intervention and control group. Not all patients received the study treatment as allocated: 119 (89%) patients in the intervention group had both radiotherapy and surgery and 128 (96%) patients from the control group had surgery.
Abdominal recurrence-free survival and overall survival were analyzed in the intention-to-treat population. Safety was analyzed in all patients who started their allocated treatment.
Yang (1998) conducted a randomized, prospective study to assess the impact of postoperative external-beam radiation therapy in patients with extremity soft tissues sarcomas after limb-sparing resection. In total 141 patients were included in the trial. 91 of these included patients had high grade sarcomas and also received adjuvant chemotherapy. For this literature summary we were only interested in patients with low-grade sarcoma who did not receive chemotherapy. A subgroup analysis was performed among 50 patients with low-grade sarcomas was randomized to resection and postoperative adjuvant external beam radiotherapy (=26, intervention group) or resection alone (n=24, control group). There was one patient who refused radiotherapy after randomization; the patient is included in all analyses according to randomization (intention-to-treat analysis).
Baseline characteristics did not differ between intervention and control group. Baseline characteristics did not differ between intervention and control group.
Beane (2014) reported the 20 year follow-up outcomes of the same trial. Since the original publication (Yang, 1998) 55 patients had died (39%), 19 (13%) were lost to follow-up, and 76 (48%) confirmed alive. Of the patients confirmed alive, 54 (71%) completed telephone interviews (Table 2). A total of 22 patients (29 %) did not complete the questionnaire because they were unwilling to participate or were unable to be contacted by telephone and excluded in this follow-up study.
Results
Local recurrence
Yang (1998) reported the number of extremity STS patients with local recurrence (LR) in the two study groups. With a median follow-up of 9.9 years (range 1.4 to 12.4 years) LR was reported for 1 patient in the intervention group and 8 patients in the control group. The RR of 0.12 (95%CI 0.02 to 0.86) is considered clinically relevant in favor of the intervention group.
Bonvalot (2020) reported the outcome abdominal recurrence-free survival (AFRS) in retroperitoneal STS patients. With a median follow-up of 43.1 months (IQR 28.8 to 59·2), 121 abdominal recurrence-free survival events were reported in the two study groups: 60 in the intervention group and 61 in the control group. Corresponding abdominal recurrence-free survival at 3 years was 60.4% (95% CI 51.4 to 68.2) in the intervention group and 58.7% (95% CI 49.5 to 66.7) in the control group. Median abdominal recurrence-free survival was 4.5 years (95% CI 3.9 to not estimable) in the intervention group and 5.0 years (95% CI 3.4 to not estimable) in the control group. The HR was 1.01 (0.71 to 1.44). This is not considered clinically relevant.
Overall survival
Bonvalot (2020) reported overall survival, defined as the time measured from the date of randomization to the date of death. At 3 years the overall survival was 84.0% (95% CI 76.3 to 89.4%) in the intervention group and 84.6% (95% CI 76.5 to 90.1%) in the control group. The difference of -0.6% is not considered clinically relevant.
At 5 years the overall survival was 76.7% (95% CI 66.9 to 84.0%) in the intervention group and 79.4% (95% CI 69.1 to 86.5%) in the control group. The difference of 2.7% is not considered clinically relevant.
Median overall survival was not reached in either group (95% CI not reached to not reached in both groups. The Hazard Ratio (HR) was 1.16 (95% CI 0.5 to 2.05). This is not considered clinically relevant.
Yang (1998) only reported overall survival for the subgroup of patients with high grade sarcomas that also received chemotherapy. For the subgroup of patients with high grade sarcomas it was reported that in both groups 2 patients died from metastatic disease.
Beane (2014) reported overall survival after 10 years and 20 years for the entire study population (both the patients with low grade sarcomas and the patients with high grade sarcomas who also received chemotherapy). The 10-year survival was 82% (95% CI 72 to 90%) in the intervention group and 77% (95% CI 66 to 85%) in the control group. The difference of 5% is considered clinically relevant in favor of the intervention group.
At 20 years, the survival was 71% (95% CI 59 to 81%) in the intervention group compared with 64% (95% CI 52 to 75%) in the control group. The difference of 7% is considered clinically relevant in favor of the intervention group.
No absolute values were reported for the subgroup of patients with low grade sarcomas. Data was only reported graphically in a survival plot, so the information was extracted from the graph. At 10 years, the survival was estimated at 92% in the intervention group compared with 87% in the control group. At 20 years, the survival was 87% in the intervention group compared with 64% in the control group.
Progression-free survival
None of the included studies reported the outcome progression-free survival.
Quality of life
Bonvalot (2020) measured patient-reported quality of life with paper QLQ-C30 questionnaires at baseline, year 1, and year 5. Because compliance was low and data were too sparse to allow any meaningful estimation of treatment differences these results were not reported. Therefore, the clinical relevance cannot be determined.
Yang (1998) used the Functional Living Index–Cancer (FLIC) and performance of activities of daily living (quantitated by the modified Erdman scale) to measure quality of life. Results were reported only for the entire study population (both the patients with low grade sarcomas and the patients with high grade sarcomas who also received chemotherapy). Mean FLIC -scores per group were reported (see Table 1) but no scores were reported for the Erdman scale. The differences between patients were described as not significant, but no additional data was reported and therefore this cannot be checked.
Table 1 – Mean FLIC-scores per group
Mean FLIC-score (0-154) |
baseline |
6 months |
12 months |
24 months |
36 months |
Intervention group |
114 |
118 |
129 |
125 |
131 |
Control group |
112 |
125 |
127 |
130 |
127 |
Safety
Bonvalot (2020) reported the outcome ‘safety’ that was analyzed in all patients who started their allocated treatment. Adverse events were graded using the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.018 during the preoperative period and follow-up period (as of 60 days after surgery). Serious adverse events (not further specified) were reported in 30 (24%) of 127 patients in the intervention group, and in 13 (10%) of 128 patients in the control group. The RR of 2.33 (95%CI 1.27 to 4.25) is considered clinically relevant in favor of the control group.
One (1%) of 127 patients in the intervention group died due to treatment-related serious adverse events (gastropleural fistula), and no patients in the control group died due to treatment-related serious adverse events.
Beane (2014) reported wound complications. In the intervention group 8 of 30 patients (27%; 95% CI 12 to 46%) required wound care or subsequent major surgical interventions compared with 5 of 24 patients (20%; 95% CI 7 to 42%) in the control group. Separate outcome data for the subgroup of patients with low grade sarcomas were not reported.
Level of evidence of the literature
The level of evidence for all outcomes was based on randomized controlled trials and therefore started at high.
Extremity STS
The level of evidence regarding the outcome measure local recurrence was downgraded by two levels to low because of applicability due to a study population that also included patients with high grade tumors who are at a higher risk of recurrence (indirectness, -1); and the confidence interval crossing the borders of clinical relevance (imprecision, -1).
Retroperitoneal STS
The level of evidence regarding the outcome measure local recurrence was downgraded by two levels to low because of the confidence interval crossing the borders of clinical relevance (imprecision, -2).
Extremity STS
The level of evidence regarding the outcome measure overall survival was downgraded by two levels to low because of applicability due to a mixed study population with patients who also received chemotherapy (indirectness, -1); and the confidence intervals crossing the border of clinical relevance (imprecision, -1).
Retroperitoneal STS
The level of evidence regarding the outcome measure overall survival was downgraded by two levels to low because of applicability due to a mixed study population with patients with high grade tumors who are at a higher risk of recurrence (indirectness, -1); and the confidence intervals crossing the border of clinical relevance (imprecision, -1).
As none of the included studies reported quantitative data on progression free survival, it was not possible to assess the level of evidence.
As none of the included studies reported quantitative data on quality of life, it was not possible to assess the level of evidence.
The level of evidence regarding the outcome measure safety was downgraded by three levels to very low because of applicability due to a mixed study population with patients who also received chemotherapy (indirectness, -1); and OIS not met (imprecision, -2).
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What are the benefits and harms of surgery with (neo)adjuvant radiotherapy compared with surgery only for patients with soft tissue sarcoma?
P: patients with soft tissue sarcoma (patients with soft tissue sarcomas with very low risk of recurrence or easy reoperation)
I: surgery and radiotherapy
C: surgery only
O: local recurrence, overall survival, progression free survival, quality of life, safety
Relevant outcome measures
The guideline development group considered local recurrence as a critical outcome measure for decision making; and overall survival, progression free survival, quality of life, and safety as important outcome measures for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
The working group defined the minimal clinically (patient) important differences for the outcomes overall survival, progression free survival, and adverse events based on the PASKWIL criteria (NVMO, 2023), and for the other outcomes based on relevant literature:
- Local recurrence: 25% difference, RR <0.8 or >1.25
- Overall survival: 5% or 3% and Hazard Ratio (HR) <0.7 (median follow-up > 3 years).
- Progression free survival: HR <0.6.
- Safety: adverse events including wound complications, lethal >5%, acute or severe >25%.
- Quality of life: The minimum important difference (MID) has been estimated to be a difference of 0.08 or more points for the EQ-5D utility index and seven or more points for the EQ-5D VAS (Pickard, 2007). For quality of life measured with the EORTC QLQ-C30, a difference of 10 points was considered as a clinical important difference (Fiteni, 2016).
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from 2015 until 15 May 2023. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search was combined with the search for the module optimal sequence surgery and radiotherapy and resulted in 699 hits. Studies were selected based on the following criteria:
- Study design: randomized controlled trial or systematic review.
- Adult patients with soft tissue sarcoma who underwent surgery combined with radiotherapy vs surgery alone.
- Describing at least one of the relevant outcomes specified in the PICO.
Initially, 39 studies were selected for both modules based on title and abstract screening. After reading the full text, 38 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and one study was included for the current module.
Subsequently, the references of the ESMO EURACAN GENTURIS Clinical Practice Guidelines (2021) were searched for additional relevant studies published before 2015. As a result, two additional studies were included.
Results
In total, three studies that described two different trials were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- Acem I, van de Sande MAJ. Prediction tools for the personalized management of soft-tissue sarcomas of the extremity. Bone Joint J. 2022 Sep;104-B(9):1011-1016. doi: 10.1302/0301-620X.104B9.BJJ-2022-0647. PMID: 36047022; PMCID: PMC9987162.
- Beane JD, Yang JC, White D, Steinberg SM, Rosenberg SA, Rudloff U. Efficacy of adjuvant radiation therapy in the treatment of soft tissue sarcoma of the extremity: 20-year follow-up of a randomized prospective trial. Ann Surg Oncol. 2014 Aug;21(8):2484-9. doi: 10.1245/s10434-014-3732-4. Epub 2014 Apr 23. PMID: 24756814; PMCID: PMC6293463.
- Blay JY, Soibinet P, Penel N, Bompas E, Duffaud F, Stoeckle E, Mir O, Adam J, Chevreau C, Bonvalot S, Rios M, Kerbrat P, Cupissol D, Anract P, Gouin F, Kurtz JE, Lebbe C, Isambert N, Bertucci F, Toumonde M, Thyss A, Piperno-Neumann S, Dubray-Longeras P, Meeus P, Ducimetière F, Giraud A, Coindre JM, Ray-Coquard I, Italiano A, Le Cesne A. Improved survival using specialized multidisciplinary board in sarcoma patients. Ann Oncol. 2017 Nov 1;28(11):2852-2859. doi: 10.1093/annonc/mdx484. PMID: 29117335; PMCID: PMC5834019.
- Bonvalot S, Gronchi A, Le Péchoux C, Swallow CJ, Strauss D, Meeus P, van Coevorden F, Stoldt S, Stoeckle E, Rutkowski P, Rastrelli M, Raut CP, Hompes D, De Paoli A, Sangalli C, Honoré C, Chung P, Miah A, Blay JY, Fiore M, Stelmes JJ, Dei Tos AP, Baldini EH, Litière S, Marreaud S, Gelderblom H, Haas RL. Preoperative radiotherapy plus surgery versus surgery alone for patients with primary retroperitoneal sarcoma (EORTC-62092: STRASS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Oct;21(10):1366-1377. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30446-0. Epub 2020 Sep 14. PMID: 32941794.
- Danieli M, Gronchi A. Staging Systems and Nomograms for Soft Tissue Sarcoma. Curr Oncol. 2023 Mar 26;30(4):3648-3671. doi: 10.3390/curroncol30040278. PMID: 37185391; PMCID: PMC10137294.
- Derbel O, Heudel PE, Cropet C, Meeus P, Vaz G, Biron P, Cassier P, Decouvelaere AV, Ranchere-Vince D, Collard O, De Laroche E, Thiesse P, Farsi F, Cellier D, Gilly FN, Blay JY, Ray-Coquard I. Survival impact of centralization and clinical guidelines for soft tissue sarcoma (A prospective and exhaustive population-based cohort). PLoS One. 2017 Feb 3;12(2):e0158406. doi: 10.1371/journal.pone.0158406. PMID: 28158190; PMCID: PMC5291382.
- Fiteni F, Anota A, Bonnetain F, Oster JP, Pichon E, Wislez M, Dauba J, Debieuvre D, Souquet PJ, Bigay-Game L, Molinier O, Dansin E, Poudenx M, Milleron B, Morin F, Zalcman G, Quoix E, Westeel V. Health-related quality of life in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer comparing carboplatin and weekly paclitaxel doublet chemotherapy with monotherapy. Eur Respir J. 2016 Sep;48(3):861-72. doi: 10.1183/13993003.01695-2015. Epub 2016 Jun 23. PMID: 27338193.
- Hagenmaier HSF, van Beeck AGK, Haas RL, van Praag VM, van Bodegom-Vos L, van der Hage JA, Krol S, Speetjens FM, Cleven AHG, Navas A, Kroon HM, Moeri-Schimmel RG, Leyerzapf NAC, van de Sande MAJ. The Influence of Personalised Sarcoma Care (PERSARC) Prediction Modelling on Clinical Decision Making in a Multidisciplinary Setting. Sarcoma. 2021 Oct 21;2021:8851354. doi: 10.1155/2021/8851354. PMID: 34720664; PMCID: PMC8553471.
- O'Sullivan B, Davis AM, Turcotte R, Bell R, Catton C, Chabot P, Wunder J, Kandel R, Goddard K, Sadura A, Pater J, Zee B. Preoperative versus postoperative radiotherapy in soft-tissue sarcoma of the limbs: a randomised trial. Lancet. 2002 Jun 29;359(9325):2235-41. doi: 10.1016/S0140-6736(02)09292-9. PMID: 12103287.
- Pickard AS, Neary MP, Cella D. Estimation of minimally important differences in EQ-5D utility and VAS scores in cancer. Health Qual Life Outcomes. 2007 Dec 21;5:70. doi: 10.1186/1477-7525-5-70. Erratum in: Health Qual Life Outcomes. 2010;8:4. PMID: 18154669; PMCID: PMC2248572.
- Smolle MA, Andreou D, Wölfel J, Acem I, Aj VAN DE Sande M, Jeys L, Bonenkamp H, Pollock R, Tunn PU, Haas R, Posch F, VAN Ginkel RJ, Verhoef C, Liegl-Atzwanger B, Moustafa-Hubmer D, Jost PJ, Leithner A, Szkandera J. Effect of radiotherapy on local recurrence, distant metastasis and overall survival in 1200 extremity soft tissue sarcoma patients. Retrospective analysis using IPTW-adjusted models. Radiother Oncol. 2023 Oct 12;189:109944. doi: 10.1016/j.radonc.2023.109944. Epub ahead of print. PMID: 37832791.
- Yang JC, Chang AE, Baker AR, Sindelar WF, Danforth DN, Topalian SL, DeLaney T, Glatstein E, Steinberg SM, Merino MJ, Rosenberg SA. Randomized prospective study of the benefit of adjuvant radiation therapy in the treatment of soft tissue sarcomas of the extremity. J Clin Oncol. 1998 Jan;16(1):197-203. doi: 10.1200/JCO.1998.16.1.197. PMID: 9440743.
Evidence tabellen
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) |
Follow-up |
Outcome measures and effect size
|
Comments |
Bonvalot, 2020 |
Type of study: RCT (open label phase 3 trial)
Setting and country: 31 research institutions, hospitals, and cancer centres in Europe (France, Italy, UK, the Netherlands, Norway, Poland, Belgium, Denmark, Sweden, Spain, and Germany, in order of the number of inclusions), Canada, and the USA
Funding and conflicts of interest: Role of the funding source: EORTC had a role in the study design, data collection, data analysis, data interpretation, and writing of the report. Data were collected by investigators and associated site personnel, analysed by a statistician (SL) working in EORTC headquarters, and interpreted by members of the steering committee. Raw data are available from SL. The corresponding author had the final responsibility for the decision to submit for publication and had full access to all the data.
Declaration of interests: SB reports personal fees and non-financial support from Nanobiotix and PharmaMar, and non-financial support from Pfizer, outside the submitted work. AG reports personal fees from Novartis, Pfizer, Bayer, Lilly Oncology, SpringWorks, and Nanobiotix, and grants and personal fees from PharmaMar, all outside the submitted work. CLP reports personal fees from AstraZeneca, Amgen, Nanobiotix, Roche, Medscape, PrimeOncology, and Lilly, outside the submitted work. PR reports personal fees from Novartis, Merck Sharp & Dohme, Bristol-Myers Squibb, Roche, Pfizer, Blueprint Medicines, Pierre Fabre, and Sanofi, outside the submitted work. PC reports personal fees from AbbVie and AstraZeneca, outside the submitted work. AM reports grants from National Health Service (NHS) funding to the National Institute for Health Research Biomedical Research Centre for Cancer at The Royal Marsden Hospital and The Institute of Cancer Research, during the conduct of the study. JYB reports grants from European Clinical Trials in Rare Sarcomas (EUROSARC), Lyon Integrative Cancer Research Program (LYRICAN), the European Network for Rare Adult Solid Cancers (EURACAN), NetSarc+, and Intersarc, during the conduct of the study. APDT reports personal fees from Roche, PharmaMar, and Bayer, outside the submitted work. All other authors declare no competing interests. |
Inclusion criteria: Eligible patients were aged 18 years or older with histologically documented, centrally reviewed, localised, primary soft tissue sarcoma of the retroperitoneal or intraperitoneal spaces of the pelvis. The tumour had to be unifocal; non-metastatic; not previously treated, not extending through the sciatic notch or across the diaphragm; and not originating from bone structure, abdominal, or gynecological viscera; and both operable and suitable for radiotherapy as per evaluation by an institutional multidisciplinary tumour board. A contrast-enhanced chest, abdomen, and pelvis CT scan or MRI scan was required within 28 days before randomisation, with radiologically measurable disease (as per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] version 1.1). Patients were required to have a WHO performance status of 2 or lower; an American Society of Anesthesiologist (ASA) score of 2 or lower; and an absence of history of bowel obstruction, mesenteric ischaemia, or severe chronic inflammatory bowel disease. In addition, patients had to have norm al function (calculated creatinine clearance ≥50 mL/min and functional contralateral kidney), normal bone marrow and hepatic function (white blood cell count ≥2.5 × 10⁹ cells per L, platelet count ≥80 × 10⁹ cells per L, and total bilirubin <2 times upper limit of normal); cardiac function less than or equal to New York Heart Association class II; normal 12 lead electrocardiogram; a negative pregnancy test within 3 weeks before the first day of study treatment; adequate birth control measures; no relevant previous abdominal or pelvic radiation; no co-existing malignancy within the last 5 years, except for adequately treated basal cell carcinoma of the skin or carcinoma in the cervix; and no psychological, familial, sociological, or geographical conditions that could interfere with compliance with the study protocol.
Exclusion criteria: Patients were ineligible if a macroscopically incomplete (R2) surgery was anticipated on the prerandomisation CT scan and if the tumour was one of the following histological subtypes: gastrointestinal stromal tumour, rhabdomyosarcoma, primitive neuroectodermal tumour or other small round blue cell sarcoma, osteosarcoma, chondrosarcoma, aggressive fibromatosis, or sarcomatoid or metastatic carcinoma.
N total at baseline: Intervention: 133 Control: 133
Important prognostic factors: age median (IQR) I: 61 (52-68) C: 61 (53-67)
Sex: I: 53% M C: 50% M
WHO performance status: I: 0: 83%, 1: 17%, 2: <1% C: 0: 75%, 1: 25%, 2: 0%
Groups comparable at baseline.
|
Intervention group: preoperative radiotherapy followed by en-bloc curative-intent surgery:
Multivisceral en-bloc curative-intent surgery was done within 4–8 weeks from the end of radiotherapy in the radiotherapy plus surgery group.
In the radiotherapy plus surgery group, preoperative radiotherapy was delivered via a 3D conformal radiotherapy (3DCRT) or intensity modulated radiotherapy (IMRT) technique (including tomotherapy) done according to EORTC quality assurance in radiotherapy (as detailed in the protocol).
Radiotherapy was started within 8 weeks of randomisation in the same centre as surgery. The prescribed dose was 50.4 Gy in 28 once-daily fractions of 1.8 Gy, with five fractions per week during 5.5 weeks.
|
Control group: en-bloc curative-intent surgery alone:
Multivisceral en-bloc curative-intent surgery was done within 4 weeks of randomisation in the surgery alone group. |
Length of follow-up: Follow-up scans in both groups were planned at 24 weeks after randomisation and every 12 weeks subsequently during the first year, and then every 6 months until recurrence or death.
Loss-to-follow-up: Intervention: 14 (10%) Reasons: 8 had radiotherapy, but did not have surgery (1 withdrew consent, 3 had distant metastasis, 1 did not meet operability criteria, 1 had problem with anaesthesia, 2 died before surgery), 4 did not have radiotherapy but had surgery (3 patients refused radiotherapy, 1 radiotherapy planning not acceptable), 2 did not have radiotherapy and did not have surgery (1 withdrew consent for the study, 1 non-eligible tumour identified by central pathology review)
Control: 5 (4%) Reasons: 5 patients did not have surgery (2 distant metastasis, 1 did not meet operability criteria, 1 had problem with anaesthesia, 1 died before surgery)
Incomplete outcome data: Intervention: 7 (6%) Reasons not described.
Control: 4 (3%) Reasons not described.
|
Overall survival At 3 years % (95%CI) I: 84.0% (76.3–89.4) C: 84.6% (76.5–90.1)
At 5 years I: 76.7% (66.9–84.0) C: 79.4% (69.1–86.5)
and in the radiotherapy plus surgery group overall survival was 84.0% (76.3–89.4) at 3 years and 76.7% (66.9–84.0) at 5 years.
Median overall survival was not reached in either group (95% CI not reached to not reached in both groups; HR 1.16, 95% CI 0.65–2.05.
Progression-free survival Median abdominal recurrence-free survival: I: 4.5 years (95% CI 3.9 to not estimable) C: 5.0 years (3.4 to not estimable)
Hazard ratio: 1.01, 95% CI 0.71–1.44
Local recurrence Not reported.
Quality of life QLQ-C30 questionnaires at baseline, year 1, and year 5. Compliance was low and data were too sparse to allow any meaningful estimation of treatment differences, thus, results will not be reported.
Safety Adverse events: Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.018. Serious adverse events (not further specified) I: 30 (24%) of 127 C: 13 (10%) of 128 RR = 2.33 (95%CI 1.27 to 4.25)
Mortality: I: 1/127 C: 0/128
|
Author’s conclusion: This trial is negative, with similar abdominal recurrence-free survival and overall survival in both groups at 3 years of follow-up. As a consequence, preoperative radiotherapy cannot be considered as the standard of care for retroperitoneal sarcoma. |
Yang, 1998 (long term follow-up: Beane, 2014) |
Type of study: RCT
Setting and country: Setting not reported, Bethesda, USA
Funding and conflicts of interest: Not reported. |
Inclusion criteria: Patients with extremity soft tissue tumors of high or low grade: the study included both high and low grade tumors, data is only extracted for the subgroup of patients with low-grade tumors.
Exclusion criteria: Patients with evidence of metastatic disease, a history of a second malignancy, or contraindications to receiving doxorubicin, cyclophosphamide, or XRT were excluded.
N total at baseline: Intervention: 26 Control: 24
Important prognostic factors: Age ± SD: I: not reported C: not reported
Sex: I: 58% M C: 71% M
Groups comparable at baseline: Demographic characteristics in these two patient populations were evenly distributed.
|
Intervention group: surgery and adjuvant radiotherapy (XRT).
Surgery: Patients who presented with recent excision of their primary tumors were widely re-excised at the NCI, unless clear documentation was available to confirm the adequacy of the previous surgery. As a minimum, surgery had to result in the removal of all gross disease. In patients with a prior operation, definitive surgery was planned to entirely encompass the previous surgery, including all biopsy and drain sites. Wherever possible, a margin of 1 to 2 cm of normal tissue or an uninvolved fascial boundary was maintained around the tumor specimen. This standard was compromised only if a limited positive (or close) surgical margin would spare the patient the disabilities resulting from resection of major nerves, vessels, or weight-bearing bone. Resections included periosteum or vessel adventitium in continuity where necessary. Patients with gross residual tumor or multiple, widely positive margins following maximum LSS were offered amputation and not included in the study.
Adjuvant XRT: randomized within 4 months of definitive resection.
Radiation consisted of 4,500 cGy to a wide field followed by an 1,800 cGy boost to the tumor bed (as defined by perimeter surgical clips). Care was taken to avoid circumferential limb irradiation and unnecessary irradiation of joints and tissues not at risk, through the use of filters, compensatory wedges, and electrons. One hundred eighty cGy fractions were given 5 days a week for a total of 6 to 7 weeks of therapy. Therapy was delayed for marked cutaneous reactions or wound complications.
|
Control group: surgery only.
Surgery: similar to intervention group, see description.
|
Length of follow-up: Yang, 1998: All patients were followed up by clinical assessment and chest radiograph every 2 to 3 months for 2 years, 3 to 4 months for 2 more years, and 6 to 12 months at 4 years and beyond.
Beane 2014: a 20-year follow-up (update).
Loss-to-follow-up: Yang, 1998: There was one protocol violation in which a patient refused XRT after randomization. She is included in all analyses according to randomization.
Beane, 2014: Since the original publication 55 patients have died (39 %), 19 (13 %) have been lost to follow-up, and 76 (48 %) confirmed living. Of the patients confirmed living, 54 (71 %) completed telephone interviews. A total of 22 patients (29 %) did not complete the questionnaire because they were unwilling to participate or were unable to be contacted by telephone and thus excluded. |
Overall survival There have been four deaths from metastatic disease among patients with low-grade tumors (two in each treatment arm), with only one of these patients having a local recurrence.
Overall survival (Beane 2014): proportion surviving reported graphically until 30 years after randomization, P2 = 0.14.
Progression-free survival Not reported.
Local recurrence Local recurrence- free survival is reported graphically for a follow-up period of 12 years.
With a median follow-up of 9.9 years (range 1.4 to 12.4 years), eight patients randomized to not receive XRT have locally recurred, and one treated with XRT has locally recurred.
Quality of life Functional Living Index-Cancer (FLIC) (154 = best score): Baseline: 114/112 6 months: 118/125 12 months: 129/127 24 months: 125/130 36 months: 131/127
Independence in activities of daily living, modified Erdman scale: No scores reported, only described as no significant differences between patients in the two treatment arms.
Safety Beane, 2014: wound complications, number of patients that required wound care or subsequent major surgical interventions: I: 8/30 patients (27%; 95% CI 12 to 46%) C: 5/24 patients (20%; 95% CI 7 to 42%) . |
Author’s conclusion: In this prospective randomized trial, adjuvant postoperative external-beam radiotherapy was shown to result in a statistically significant reduction in LRs in patients with either high-grade or low-grade extremity tumors. Overall survival and nonlocal recurrences were nearly identical for patients receiving or not receiving radiation. (…) With different strategies yielding similar overall survival rates, recommendations for the use of XRT may rest primarily on quality-of-life issues and individual patient risk factors for LR. Although this study had too few local failures to identify risk factors for LR (other than lack of XRT), previous studies have suggested that previous recurrence and surgical margins have the greatest impact on local recurrence.
Author’s conclusion Beane, 2014: In summary, the initial results of this study demonstrated that adjuvant EBRT for extremity STS improves local control without a statistically significant improvement in overall survival. Although it is possible an OS benefit exists but was not detected due to limited power, this has remained true on long-term follow-up. Our recommendation has been that adjuvant EBRT be reserved for those with significant risk of local recurrence to avoid multiple surgeries and limb loss from such preventable recurrences. In our study some late limb-loss events occurred in patients who had undergone EBRT, and we maintain that its use for patients at low risk of recurrence should be selective. |
Risk of bias table
Study reference
(first author, publication year) |
Was the allocation sequence adequately generated?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the allocation adequately concealed?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Blinding: Was knowledge of the allocated interventions adequately prevented?
Were patients blinded?
Were healthcare providers blinded?
Were data collectors blinded?
Were outcome assessors blinded?
Were data analysts blinded?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Are reports of the study free of selective outcome reporting?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Overall risk of bias If applicable/necessary, per outcome measure
LOW Some concerns HIGH
|
Bonvalot, 2020 |
Definitely yes
Reason: Patients were randomly assigned (1:1) centrally, at the headquarters of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), using an interactive web response system, to receive either en-bloc curative-intent surgery alone or preoperative radiotherapy followed by en-bloc curative-intent surgery. Randomisation was stratified by hospital and WHO performance status (0–1 vs 2) using a minimisation algorithm, and was not balanced by histological subtype. |
Definitely yes
Reason: Central assignment at the headquarters. |
Definitely no
Reason: open-label study. No masking of treatment assignments was possible because of the differences in treatment. |
Probably yes
Reason: Loss to follow-up was relatively infrequent and similar across groups. All randomly assigned patients were included in the intention-to-treat analysis. |
Probably yes
Reason: Relevant outcomes were reported. Quality of life data was not reported, but it was explained why (Compliance was low and data were too sparse to allow any meaningful estimation of treatment differences, thus, results will not be reported.) |
Probably yes
Reason: No other problems noted. |
LOW |
Yang, 1998 (Beane, 2014) |
Definitely yes
Reason: A fixed block randomization with stratification for primary versus recurrent tumors, grade 1 versus aggressive benign lesions and positive versus negative surgical margins was used. |
No information about allocation concealment. |
Definitely no
Reason: blinding not possible due to the type of intervention treatment (radiotherapy) |
Probably yes
Reason: infrequent: There was one protocol violation in which a patient refused XRT after randomization. She is included in all analyses according to randomization. |
Probably yes
Reason: all relevant outcomes from methods section are reported (no protocol available) |
Probably yes
Reason: No other problems noted, but no information on funding and possible conflicts of interest. |
Some concerns |
Table of excluded studies
Reference |
Reason for exclusion |
Abouarab MH, Salem IL, Degheidy MM, Henn D, Hirche C, Eweida A, Uhl M, Kneser U, Kremer T. Therapeutic options and postoperative wound complications after extremity soft tissue sarcoma resection and postoperative external beam radiotherapy. Int Wound J. 2018 Feb;15(1):148-158. doi: 10.1111/iwj.12851. Epub 2017 Dec 5. PMID: 29205902; PMCID: PMC7950197. |
wrong intervention |
Adishesh M, Terefenko H, Taylor S, Decruze B, Lord R, Herod J. Adjuvant treatment after hysterectomy for uterine leiomyosarcoma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 3. Art. No.: CD011527. DOI: 10.1002/14651858.CD011527. |
wrong design: protocol |
Albertsmeier M, Rauch A, Roeder F, Hasenhütl S, Pratschke S, Kirschneck M, Gronchi A, Jebsen NL, Cassier PA, Sargos P, Belka C, Lindner LH, Werner J, Angele MK. External Beam Radiation Therapy for Resectable Soft Tissue Sarcoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Surg Oncol. 2018 Mar;25(3):754-767. doi: 10.1245/s10434-017-6081-2. Epub 2017 Sep 11. PMID: 28895107. |
SR includes only 1 RCT, included separately |
Bedi M, Ethun CG, Charlson J, Tran TB, Poultsides G, Grignol V, Howard JH, Tseng J, Roggin KK, Chouliaras K, Votanopoulos K, Cullinan D, Fields RC, Cardona K, King DM. Is a Nomogram Able to Predict Postoperative Wound Complications in Localized Soft-tissue Sarcomas of the Extremity? Clin Orthop Relat Res. 2020 Mar;478(3):550-559. doi: 10.1097/CORR.0000000000000959. PMID: 32168066; PMCID: PMC7145071. |
wrong study design: no RCT |
Bedi M, Singh R, Charlson JA, Kelly T, Johnstone C, Wooldridge A, Hackbarth DA, Moore N, Neilson JC, King DM. Is 5 the New 25? Long-Term Oncologic Outcomes From a Phase II, Prospective, 5-Fraction Preoperative Radiation Therapy Trial in Patients With Localized Soft Tissue Sarcoma. Adv Radiat Oncol. 2022 Jan 25;7(3):100850. doi: 10.1016/j.adro.2021.100850. PMID: 35647402; PMCID: PMC9133395. |
no comparison between RT vs no RT (concerns the effect of RT in 5 fractions every other day) |
Bonvalot S, Rutkowski PL, Thariat J, Carrère S, Ducassou A, Sunyach MP, Agoston P, Hong AM, Mervoyer A, Rastrelli M, Moreno V, Li RK, Tiangco BJ, Herráez AC, Gronchi A, Sy-Ortin T, Hohenberger P, de Baère T, Cesne AL, Helfre S, Saada-Bouzid E, Anghel RM, Kantor G, Montero A, Loong HH, Vergés R, Kacso G, Austen L, Servois VF, Wardelmann E, Dimitriu M, Said P, Lazar AJ, Bovée JVMG, Péchoux CL, Pápai Z. Final Safety and Health-Related Quality of LIfe Results of the Phase 2/3 Act.In.Sarc Study With Preoperative NBTXR3 Plus Radiation Therapy Versus Radiation Therapy in Locally Advanced Soft-Tissue Sarcoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2022 Nov 1;114(3):422-432. doi: 10.1016/j.ijrobp.2022.07.001. Epub 2022 Jul 16. PMID: 35850363. |
wrong comparison (NBTXR+RT vs RT) |
Boughzala-Bennadji R, Stoeckle E, Le Péchoux C, Méeus P, Honoré C, Attal J, Duffaud F, De Pinieux G, Bompas E, Thariat J, Leroux A, Bertucci F, Isambert N, Delcambre C, Blay JY, Sunyach MP, Coindre JM, Sargos P, Penel N, Bonvalot S. Localized Myxofibrosarcomas: Roles of Surgical Margins and Adjuvant Radiation Therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018 Oct 1;102(2):399-406. doi: 10.1016/j.ijrobp.2018.05.055. Epub 2018 Jun 2. PMID: 30191871. |
wrong study design: no RCT |
Chang X, Li Y, Xue X, Zhou H, Hou L. The current management of alveolar soft part sarcomas. Medicine (Baltimore). 2021 Aug 6;100(31):e26805. doi: 10.1097/MD.0000000000026805. PMID: 34397835; PMCID: PMC8341245. |
wrong study design: no systematic review |
Chen YT, Tu WT, Lee WR, Huang YC. The efficacy of adjuvant radiotherapy in dermatofibrosarcoma protuberans: a systemic review and meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016 Jul;30(7):1107-14. doi: 10.1111/jdv.13601. Epub 2016 Feb 16. PMID: 26879523. |
wrong study design: no RCT |
Cheng H, Miura JT, Lalehzari M, Rajeev R, Donahue AE, Bedi M, Gamblin TC, Turaga KK, Johnston FM. Neoadjuvant radiotherapy for retroperitoneal sarcoma: A systematic review. J Surg Oncol. 2016 May;113(6):628-34. doi: 10.1002/jso.24221. Epub 2016 Mar 16. PMID: 26990903. |
wrong comparison |
Correa R, Gómez-Millán J, Lobato M, Fernández A, Ordoñez R, Castro C, Lupiañez Y, Medina JA. Radiotherapy in soft-tissue sarcoma of the extremities. Clin Transl Oncol. 2018 Sep;20(9):1127-1135. doi: 10.1007/s12094-018-1848-x. Epub 2018 Feb 23. PMID: 29476322. |
wrong study aim: describe current standard of treatment |
De Amorim Bernstein K, Delaney TF. Role of radiation therapy for non-extremity soft tissue sarcomas. J Surg Oncol. 2015 Apr;111(5):604-14. doi: 10.1002/jso.23863. Epub 2014 Dec 29. PMID: 25556548. |
no systematic search |
Diamantis A, Baloyiannis I, Magouliotis DE, Tolia M, Symeonidis D, Bompou E, Polymeneas G, Tepetes K. Perioperative radiotherapy versus surgery alone for retroperitoneal sarcomas: a systematic review and meta-analysis. Radiol Oncol. 2020 Feb 29;54(1):14-21. doi: 10.2478/raon-2020-0012. PMID: 32114526; PMCID: PMC7087419. |
SR does not include RCTs |
Dunst J. Prä- oder postoperative Strahlentherapie bei retroperitonealen Sarkomen unverzichtbar [Pre- or postoperative radiotherapy essential for the treatment of retroperitoneal sarcomas]. Strahlenther Onkol. 2016 Nov;192(11):820-822. German. doi: 10.1007/s00066-016-1042-4. PMID: 27596218. |
wrong language |
Gervais MK, Callegaro D, Gronchi A. The evolution of adjuvant/neoadjuvant trials for resectable localized sarcoma. J Surg Oncol. 2022 Jan;125(1):17-27. doi: 10.1002/jso.26745. PMID: 34897708. |
not a systematic review |
Guadagnolo BA, Bassett RL, Mitra D, Farooqi A, Hempel C, Dorber C, Willis T, Wang WL, Ratan R, Somaiah N, Benjamin RS, Torres KE, Hunt KK, Scally CP, Keung EZ, Satcher RL, Bird JE, Lin PP, Moon BS, Lewis VO, Roland CL, Bishop AJ. Hypofractionated, 3-week, preoperative radiotherapy for patients with soft tissue sarcomas (HYPORT-STS): a single-centre, open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Dec;23(12):1547-1557. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00638-6. Epub 2022 Nov 4. PMID: 36343656; PMCID: PMC9817485. |
no comparison (concerns the safety of a shorter regimen) |
Haas RL, Miah AB, LePechoux C, DeLaney TF, Baldini EH, Alektiar K, O'Sullivan B. Preoperative radiotherapy for extremity soft tissue sarcoma; past, present and future perspectives on dose fractionation regimens and combined modality strategies. Radiother Oncol. 2016 Apr;119(1):14-21. doi: 10.1016/j.radonc.2015.12.002. Epub 2015 Dec 21. PMID: 26718153; PMCID: PMC5506844. |
wrong study design: critical review |
Hoefkens F, Dehandschutter C, Somville J, Meijnders P, Van Gestel D. Soft tissue sarcoma of the extremities: pending questions on surgery and radiotherapy. Radiat Oncol. 2016 Oct 12;11(1):136. doi: 10.1186/s13014-016-0668-9. PMID: 27733179; PMCID: PMC5062836. |
wrong study design: no systematic review |
Kannan S, Chong HH, Chew B, Ferguson JD, Galloway E, McCulloch T, Rankin KS, Ashford RU. Leiomyosarcoma in the extremities and trunk wall: systematic review and meta-analysis of the oncological outcomes. World J Surg Oncol. 2022 Apr 18;20(1):124. doi: 10.1186/s12957-022-02584-4. PMID: 35436892; PMCID: PMC9014567. |
wrong research aim (prognostic impact of markers) |
Kelly KJ, Yoon SS, Kuk D, Qin LX, Dukleska K, Chang KK, Chen YL, Delaney TF, Brennan MF, Singer S. Comparison of Perioperative Radiation Therapy and Surgery Versus Surgery Alone in 204 Patients With Primary Retroperitoneal Sarcoma: A Retrospective 2-Institution Study. Ann Surg. 2015 Jul;262(1):156-62. doi: 10.1097/SLA.0000000000001063. PMID: 26061213; PMCID: PMC4465112. |
wrong study design: no RCT |
Kungwengwe G, Clancy R, Vass J, Slade R, Sandhar S, Dobbs TD, Bragg TWH. Preoperative versus Post-operative Radiotherapy for Extremity Soft tissue Sarcoma: a Systematic Review and Meta-analysis of Long-term Survival. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2021 Oct;74(10):2443-2457. doi: 10.1016/j.bjps.2021.05.043. Epub 2021 Jun 9. PMID: 34266806. |
SR includes only 1 RCT, included separately |
Lane WO, Cramer CK, Nussbaum DP, Speicher PJ, Gulack BC, Czito BG, Kirsch DG, Tyler DS, Blazer DG 3rd. Analysis of perioperative radiation therapy in the surgical treatment of primary and recurrent retroperitoneal sarcoma. J Surg Oncol. 2015 Sep;112(4):352-8. doi: 10.1002/jso.23996. Epub 2015 Aug 4. PMID: 26238282. |
wrong study design: no RCT |
Lansu J, Bovée JVMG, Braam P, van Boven H, Flucke U, Bonenkamp JJ, Miah AB, Zaidi SH, Thway K, Bruland ØS, Baldini EH, Jebsen NL, Scholten AN, van den Ende PLA, Krol ADG, Ubbels JF, van der Hage JA, van Werkhoven E, Klomp HM, van der Graaf WTA, van Coevorden F, Schrage Y, van Houdt WJ, Haas RL. Dose Reduction of Preoperative Radiotherapy in Myxoid Liposarcoma: A Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Oncol. 2021 Jan 1;7(1):e205865. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.5865. Epub 2021 Jan 21. PMID: 33180100; PMCID: PMC7662477. |
wrong comparison (concerns dose reduction instead of RT vs no RT) |
Lansu J, Braam PM, van Werkhoven E, Scholten AN, Schrage Y, van Houdt WJ, van Langevelde K, Haas RL. A moderate dose of preoperative radiotherapy may improve resectability in myxoid liposarcoma. Eur J Surg Oncol. 2021 Oct;47(10):2633-2639. doi: 10.1016/j.ejso.2021.06.020. Epub 2021 Jun 23. PMID: 34233858. |
no comparison between RT vs no RT (concerns the effect of a moderate radiotherapy dose on resectability) |
Lazarev S, McGee H, Moshier E, Ru M, Demicco EG, Gupta V. Preoperative vs postoperative radiation therapy in localized soft tissue sarcoma: Nationwide patterns of care and trends in utilization. Pract Radiat Oncol. 2017 Nov-Dec;7(6):e507-e516. doi: 10.1016/j.prro.2017.04.010. Epub 2017 Apr 18. PMID: 28551391; PMCID: PMC6004789. |
wrong study design: no RCT |
Levy A, Honoré C, Dumont S, Bourdais R, Cavalcanti A, Faron M, Ngo C, Haddag-Miliani L, Le Cesne A, Mir O, Le Péchoux C. Radiothérapie préopératoire versus postopératoire dans les sarcomes des tissus mous : état des lieux et perspectives [Preoperative versus postoperative radiotherapy in soft tissue sarcomas: State of the art and perspectives]. Bull Cancer. 2021 Sep;108(9):868-876. French. doi: 10.1016/j.bulcan.2021.03.012. Epub 2021 Jul 8. PMID: 34246458. |
wrong language |
Li X, Dong R, Xiao M, Min L, Luo C. Neoadjuvant radiotherapy for resectable retroperitoneal sarcoma: a meta-analysis. Radiat Oncol. 2022 Dec 28;17(1):215. doi: 10.1186/s13014-022-02159-3. PMID: 36578082; PMCID: PMC9795731. |
SR includes only 1 RCT, included separately |
Li X, Wu T, Xiao M, Wu S, Min L, Luo C. Adjuvant therapy for retroperitoneal sarcoma: a meta-analysis. Radiat Oncol. 2021 Oct 7;16(1):196. doi: 10.1186/s13014-021-01774-w. PMID: 34620197; PMCID: PMC8496039. |
SR does not include RCTs |
Mahmoudi H, Arefpour A, Jamshidi K, Fadavi P, Mirzaei A. Comparison of preoperative and postoperative radiation therapy for extremity soft-tissue sarcoma: a randomized clinical trial. Current Orthopaedic Practice. 2021; 32 (5): 488-494. doi: 10.1097/BCO.0000000000001028. |
Wrong comparison (included for other RT module) |
Müller DA, Beltrami G, Scoccianti G, Frenos F, Capanna R. Combining limb-sparing surgery with radiation therapy in high-grade soft tissue sarcoma of extremities - Is it effective? Eur J Surg Oncol. 2016 Jul;42(7):1057-63. doi: 10.1016/j.ejso.2016.02.004. Epub 2016 Feb 12. PMID: 26924784. |
wrong study design: no RCT |
Neugebauer J, Blum P, Keiler A, Süß M, Neubauer M, Moser L, Dammerer D. Brachytherapy in the Treatment of Soft-Tissue Sarcomas of the Extremities-A Current Concept and Systematic Review of the Literature. Cancers (Basel). 2023 Feb 10;15(4):1133. doi: 10.3390/cancers15041133. PMID: 36831476; PMCID: PMC9954233. |
wrong intervention, only qualitative analysis |
Nussbaum DP, Rushing CN, Lane WO, Cardona DM, Kirsch DG, Peterson BL, Blazer DG 3rd. Preoperative or postoperative radiotherapy versus surgery alone for retroperitoneal sarcoma: a case-control, propensity score-matched analysis of a nationwide clinical oncology database. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):966-975. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30050-X. Epub 2016 May 17. PMID: 27210906. |
wrong study design: no RCT |
Qu X, Lubitz CC, Rickard J, Bergeron SG, Wasif N. A Meta-Analysis of the Association Between Radiation Therapy and Survival for Surgically Resected Soft-Tissue Sarcoma. Am J Clin Oncol. 2018 Apr;41(4):348-356. doi: 10.1097/COC.0000000000000274. PMID: 26886948. |
SR only includes 1 relevant RCT, included separately |
Ramey SJ, Yechieli R, Zhao W, Kodiyan J, Asher D, Chinea FM, Patel V, Reis IM, Wang L, Wilky BA, Subhawong T, Trent JC 2nd. Limb-sparing surgery plus radiotherapy results in superior survival: an analysis of patients with high-grade, extremity soft-tissue sarcoma from the NCDB and SEER. Cancer Med. 2018 Sep;7(9):4228-4239. doi: 10.1002/cam4.1625. Epub 2018 Jul 20. PMID: 30030882; PMCID: PMC6144142. |
wrong study design: no RCT |
van Praag VM, Rueten-Budde AJ, Jeys LM, Laitinen MK, Pollock R, Aston W, van der Hage JA, Dijkstra PDS, Ferguson PC, Griffin AM, Willeumier JJ, Wunder JS, van de Sande MAJ, Fiocco M. A prediction model for treatment decisions in high-grade extremity soft-tissue sarcomas: Personalised sarcoma care (PERSARC). Eur J Cancer. 2017 Sep;83:313-323. doi: 10.1016/j.ejca.2017.06.032. Epub 2017 Aug 8. PMID: 28797949. |
wrong study design: no RCT |
Wang D, Zhang Q, Eisenberg BL, Kane JM, Li XA, Lucas D, Petersen IA, DeLaney TF, Freeman CR, Finkelstein SE, Hitchcock YJ, Bedi M, Singh AK, Dundas G, Kirsch DG. Significant Reduction of Late Toxicities in Patients With Extremity Sarcoma Treated With Image-Guided Radiation Therapy to a Reduced Target Volume: Results of Radiation Therapy Oncology Group RTOG-0630 Trial. J Clin Oncol. 2015 Jul 10;33(20):2231-8. doi: 10.1200/JCO.2014.58.5828. Epub 2015 Feb 9. PMID: 25667281; PMCID: PMC4486342. |
wrong study design: no RCT |
Willeumier JJ, Rueten-Budde AJ, Jeys LM, Laitinen M, Pollock R, Aston W, Dijkstra PD, Ferguson PC, Griffin AM, Wunder JS, Fiocco M, van de Sande MA. Individualised risk assessment for local recurrence and distant metastases in a retrospective transatlantic cohort of 687 patients with high-grade soft tissue sarcomas of the extremities: a multistate model. BMJ Open. 2017 Feb 14;7(2):e012930. doi: 10.1136/bmjopen-2016-012930. PMID: 28196946; PMCID: PMC5318556. |
wrong study design: no RCT |
Yang X, Zhang L, Yang X, Yu W, Fu J. Oncologic outcomes of pre- versus post-operative radiation in Resectable soft tissue sarcoma: a systematic review and meta-analysis. Radiat Oncol. 2020 Jun 23;15(1):158. doi: 10.1186/s13014-020-01600-9. PMID: 32576267; PMCID: PMC7310344. |
SR includes only 1 RCT, included separately |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 15-10-2024
Laatst geautoriseerd : 15-10-2024
Geplande herbeoordeling : 15-10-2029
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met wekedelentumoren.
Werkgroep
Dr. D.J. (Dirk) Grünhagen (voorzitter), oncologisch chirurg, NVvH
Drs. A. (Ana) Navas Cañete, radioloog, NVvR
Drs. E. (Evelyne) Roets, patiëntvertegenwoordiger, Stichting Patiëntenplatform Sarcomen
Dr. F.G.M. (Floortje) Verspoor, oncologisch orthopedisch chirurg, NOV
Prof. dr. J.V.M.G (Judith) Bovee, patholoog, NVVP
Prof. dr. M.A.J. (Michiel) van de Sande, oncologisch (kinder)orthopedisch chirurg, NOV
Dr. R.M.L. (Rick) Haas, radiotherapeut-oncoloog, NVRO
Dr. R.R. (Renate) van den Bos, dermatoloog, NVDV
Dr. W.J. (Winan) van Houdt, chirurg-oncoloog, NVvH
Prof. dr. W.T.A. (Winette) van der Graaf, internist-oncoloog, NIV
Met ondersteuning van
Dr. S.N. (Stefanie) Hofstede, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. L.M.P. (Linda) Wesselman, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. A.E. (Amber) van der Meij, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
Dirk Grünhagen (voorzitter) |
Erasmus MC |
lid DB DSG |
Extern gefinancierd onderzoek: Hanarth fonds (hoofdaanvragen radiologie Erasmus MC) |
Geen restricties |
Ana Navas Canete |
Radioloog LUMC |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
Evelyne Roets |
Antoni van Leeuwenhoek zielenhuis Functie: Arts-onderzoeker |
Vrijwilliger bij patiëntenplatform sarcomen |
Geen |
Geen restricties |
Floortje Verspoor |
Oncologisch orthopedisch chirurg, Amsterdam UMC, betaald |
Voorzitter Werkgroep Bot Tumoren (WeBoT), Nederlandse Orthopedische Vereniging, onbetaald Reviewen van artikelen voor wetenschappelijke tijdschriften, onbetaald |
Geen |
Geen restricties |
Judith Bovee |
hoogleraar pathologie: patholoog en klinisch moleculair bioloog in de pathologie Leids Universitair Medisch Centrum |
Geen direct persoonlijke financiele belangen. Wel betaald (aan LUMC) voor recent eenmalige adviseurschappen voor Bayer, Boehringer Ingelheim, InHbrx (betaald aan LUMC) en voor royalties van UptoDate en van boekbijdragen (Sternberg histopathology en de ARP atlas voor bone and soft tissue tumors) |
Extern gefinancierd onderzoek: Tracon Pharmaceuticals: exploring the immune microenvironment in soft tissue sarcoma. Rol als projectleider: ja |
Geen deelname aan adviesraden gedurende ontwikkeling van de richtlijn. Geen restricties t.a.v. door de industrie gefinancierd onderzoek, middel wordt niet behandeld in de richtlijn. |
Michiel van de Sande |
Orthopedisch chirurg LUMC |
Ja advisory board Synox Tangent trial paid * Vice president European Musculoskeletal Oncology Society, onbetaald * Penningmeester bestuur Dutch sarcoma Group, onbetaald |
Extern gefinancierd onderzoek: Ja KWF PI Restricted GRANT PERSARC en PERSARC IMP STS predictie St EVA PI Unrestricted grant EWING onderzoek Fluoricentie geleide chirurgie bij Ewing Carbofix PI Restricted Grant Carbofiximplant registry Implantcast PI Unrestricted grant voor MORE implant registry |
Geen restricties t.a.v. door de industrie gefinancierd onderzoek, valt buiten bestek van de richtlijn. Geen financieel voordeel bij gebruik van PERSARC predictiemodel, deze is gratis te gebruiken. |
Renate van den Bos |
(onco-) dermatoloog Erasmus MC Rotterdam |
lid werkgroep Mohs chirurgie NVDV, lid Dutch Rare Cancer Platform (onbetaald) |
Geen |
Geen restricties |
Rick Haas |
NKI-AvL |
radiotherapeut LUMC |
Geen |
Geen restricties |
Winan van Houdt |
Chirurg Oncoloog in Antoni van leeuwenhoek Ziekenhuis |
Geen |
Extern gefinancierd onderzoek: KWF project translationeel onderzoek sarcomen KWF translationeel onderzoek sarcomen |
Geen restricties |
Winette van der Graaf |
internist oncoloog, NKI-AVl Amsterdam 80%, betaald hoogleraar interne oncologie ErasmusMC Rotterdam 20%, betaald |
Voorzitter bestuur AYA 'Jong en Kanker' Zorgnetwerk, onbetaald President European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) onbetaald Voorzitter bestuur Dutch sarcoma Group, onbetaald, tot juni 2024 |
Geen patenten Advisory board Agenus vergoeding naar AVL Advisory board SpringworksTx, vergoeding naar AVL Advisory Board PTC Therapeutics, vergoeding naar AVL research project (IIS) vergoeding naar instituut waar ik werkte (Royal Marsden Hospital London sarcoma research group en naar NKI sarcomen research)
Extern gefinancierd onderzoek: Ja, zie onder KWF GENAYA, co PI, vergoeding WGS bij AYA kanker ptn Boehringer Ingelheim Deelname aan studie met nieuw geneesmiddel bij liposarcoom AYALA klinische studie bij desmoid EORTC Tolerance studie bij oudere ptn met STS, geen farma betrokkenhied SpringworksTx Deelname klinische studie met nieuw geneesmiddel bij desmoid |
Geen deelname aan adviesraden gedurende ontwikkeling van de richtlijn. Geen restricties t.a.v. door de industrie gefinancierd onderzoek, middel wordt niet behandeld in de richtlijn. |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief via een afgevaardigde patiëntenvereniging (Patiëntenplatform Sarcomen) in de werkgroep en de patiëntenverenigingen zijn gevraagd input te leveren voor de knelpuntenanalyse. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties en de Patiëntenfederatie Nederland en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
Module Plaats radiotherapie |
geen financiële gevolgen |
<5.000 patiënten |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met wekedelentumoren. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een schriftelijke knelpuntenanalyse. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep ten minste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
GRADE |
Definitie |
Hoog |
|
Redelijk |
|
Laag |
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
||
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.