Volgorde chirurgie en radiotherapie
Uitgangsvraag
Wat is de optimale volgorde van chirurgie en radiotherapie bij patiënten met wekedelentumoren?
Aanbeveling
Indien er een indicatie is voor radiotherapie (zie module (Neo)adjuvante radiotherapie) bij een patiënten met een in een extremiteit gelokaliseerd sarcoom:
- Bespreek met patiënten de optie preoperatieve bestraling indien er geen patiëntgebonden contra-indicaties voor preoperatieve bestraling zijn.
- Bespreek met patiënten de optie postoperatieve bestraling indien er contra-indicaties zijn voor preoperatieve bestraling.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Voor de cruciale uitkomstmaat ‘lokale controle’ zijn uitkomsten gerapporteerd door twee RCTs die de impact van preoperatieve en postoperatieve radiotherapie vergeleken bij patiënten met een wekedelensarcoom van de extremiteiten (Mahmoudi 2021; O’Sullivan 2002). In één studie werd primair de impact van pre – en postoperatieve radiotherapie op wondgenezing onderzocht, in de andere studie werd primair gekeken naar overleving en progressievrije overleving. Eén studie onderzocht patiënten vanaf 15 jaar en ouder, de andere studie onderzocht patiënten vanaf 18 jaar. Er zijn geen verschillende subgroepen binnen de bestudeerde studiepopulaties onderzocht.
De uiteindelijke overall bewijskracht is laag. De gevonden effecten zijn niet klinisch relevant. De bewijskracht voor de cruciale uitkomstmaat lokale controle is door het ontbreken van goed uitgevoerde studies laag. Daarnaast zijn de RCTs vaak te gering in omvang (studiepopulatie) om een uitspraak te kunnen doen over de belangrijke uitkomstmaten. De bewijskracht voor de belangrijke uitkomstmaten totale overleving, progressievrije overleving en veiligheid is eveneens laag. Er zijn daarnaast geen studies gevonden die de kwaliteit van leven rapporteerden, en er kan derhalve geen conclusie met betrekking tot deze belangrijke uitkomstmaat worden getrokken.
In principe is de te verwachten lokale controle onafhankelijk van de timing van bestraling, zolang er maar aanvullend bestraald wordt. Wel zijn er trends naar een betere lokale controle na preoperatieve bestraling, zeker indien er op een R1-resectie wordt geanticipeerd (Dagan, 2012; Gundle, 2018; O’Donnell, 2014). De late morbiditeit daarentegen is wel sterk afhankelijk van de timing van bestraling. Hoewel in de eerste periode (tot ongeveer 6 maanden na operatie) preoperatief bestraalde patiënten slechter af kunnen zijn (in kwaliteit van leven en functionaliteit), indien zij een vertraagde postoperatieve wondgenezing hebben ervaren, zijn preoperatief bestraalden op langere termijn beter functioneel, hebben zij minder fibrose, oedeem en artrose van belendende gewrichten en zij maken minder vaak radiotherapie-geassocieerde fracturen van lange pijpbeenderen door.
Een inschatting over een vertraagde wondgenezing kan worden gemaakt op basis van de leeftijd en comorbiditeiten (vooral rookgedrag, hypertensie, adipositas en diabetes mellitus) van de patiënt. Voorts speelt de locatie van het sarcoom een belangrijke rol. Berucht voor vertraagde wondgenezing is een sarcoom gelokaliseerd in de adductor-loge. Weeg bij de keuze voor pre- of postoperatieve radiotherapie daarom ook de grootte en locatie van de wond mee en eventuele reconstructieve behandelopties wanneer de wond te groot is om primair te sluiten.
Tot slot is het histologisch subtype van belang. Vooral van het myxoid liposarcoom is de bovengemiddelde stralengevoeligheid bekend, zich vertalend in een volumereductie, zelfs al tijdens bestraling en zich vertalend in een zeer hoge kans op lokale controle, zelfs al na een lagere dan conventionele bestralingsdosis (Lansu, 2021a; Lansu, 2021b).
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
In de gesprekken met de patiënt dienen de patiënt en zijn/haar eventuele mantelzorgers geïnformeerd te worden over de verschillende gevolgen van de drie behandelopties: (1) operatie alleen, (2) een voorbestralingsserie van ongeveer 5 weken na enkele weken gevolgd door de operatie of (3) eerst de operatie en na adequate wondgenezing gevolgd door een bestralingsserie van ruim 6 weken.
In principe geniet optie 2 in het algemeen de voorkeur, waarbij de patiënt moet weten dat er dan een verhoogde kans op een vertraagde wondgenezing bestaat in de eerste weken (soms maanden) na de operatie. Een patiënt op hoge leeftijd kan, goed geïnformeerd, mogelijk kiezen voor optie 1. Indien de behandelaars (chirurg/orthopeed en radiotherapeut) van de operatie alleen al een vertraagde wondgenezing verwachten (bijvoorbeeld vanwege risicovolle lokalisatie, adipositas, voortdurend rookgedrag, diabetes mellitus, hypertensie e.d.), kan de gezamenlijke keuze wellicht optie 3 zijn, waarbij de patiënt dan wel met een ‘iets’ verhoogde kans op lange termijn bijwerkingen rekening moet houden.
Kosten (middelenbeslag)
Er zijn voldoende aanwijzingen, dat in vergelijking met postoperatieve radiotherapie, een preoperatieve bestralingsserie veel kosten-effectiever is, zelfs als daarbij gebruik gemaakt wordt van moderne en meer ingewikkelde technieken (zoals intensiteit gemoduleerde bestraling, IMRT) (Qu, 2017; Richard, 2016).
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Het is denkbaar, dat vanuit chirurgisch/orthopedisch perspectief, de voorkeurs optie (2) zijnde preoperatieve bestraling gevolgd door resectie, minder aanvaardbaar is in geval van druk op de bezetting van bedden op de verpleegafdelingen. Immers, met een vertraagde wondgenezing moet rekening gehouden worden, waardoor een patiënt misschien langer opgenomen moet blijven, dan wel voor wondzorg moeten worden heropgenomen, of zelfs opnieuw geopereerd worden. Ook zullen patiënten minder snel terug aan het werk kunnen en zullen sportieve activiteiten uitgesteld moeten worden. Een frequent gehoord patiëntperspectief is de wens zo snel mogelijk operatief van de tumor verlost te worden en geen tijd te “verliezen” door de voorbestraling.
Voor een goed voorziene gezondheidzorg, zoals die van Nederland, is er geen sprake van beperkte beschikbaarheid van radiotherapieapparatuur en ook niet van onaanvaardbare lange reistijden naar een radiotherapie afdeling toe.
Tevens zijn in Nederland de meeste inwoners goed verzekerd voor kosten in de gezondheidzorg. Ook dat is geen belemmering om radiotherapie aan een sarcoom patiënt aan te bieden, omdat elke polis bestraling (soms uitgezonderd protonen behandelingen) vergoed.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Door de lage bewijskracht en het ontbreken van klinisch relevante verschillen kan de literatuur beperkt richting geven aan de besluitvorming. Rekening houdend met patiënt- en tumor karakteristieken, zoals boven omschreven, dient op individuele basis en samen met de patiënt en zijn/haar eventuele verzorgers, de beste keuze tussen pre- en postoperatieve bestraling te worden gemaakt. De PERSARC-IMP studie kan hier behulpzaam in zijn en heeft als doel, dit keuze proces beter in kaart te brengen. Hierbij mag de nadruk wel liggen op een voorkeur voor preoperatieve bestraling als gevolg van een mogelijk, niet aangetoond voordeel van betere lokale controle, een korter behandeltraject (mits geen wond-complicaties) en een mogelijk functioneel voordeel op lange termijn (artrose, fibrose, oedeem).
Onderbouwing
Achtergrond
Chirurgie is de belangrijkste in opzet curatieve behandeling voor wekedelentumoren. De kans op een lokaal recidief na chirurgie alleen (dus zonder pre- of postoperatieve bestraling) is in te schatten op basis van individuele kenmerken, zoals o.a. leeftijd, histologisch subtype, graad, lokalisatie, afmeting en de verkregen resectie marges. Indien een dergelijk profiel aldus preoperatief al wordt ingeschat, kan er voor neoadjuvante bestraling worden gekozen.
Indien voor primaire resectie wordt gekozen, kan dit profiel alsnog postoperatief in heroverweging worden genomen, bijvoorbeeld doordat een biopsie een laaggradige laesie suggereert, maar dat het definitieve resectie preparaat toch een hogere graad oplevert. Vrij verkrijgbare apps, zoals PERSARC, zijn in staat het risico op lokaal recidiveren in maat en getal in te schatten. Indien dat berekende risico laag wordt ingeschat, kan van radiotherapie worden afgezien. Een inschatting van de additionele morbiditeit gerelateerd aan bestraling wordt dan afgewogen tegen het additionele risico op recidiveren.
Conclusies
|
Low GRADE |
Postoperative radiotherapy may result in little to no difference in local recurrence when compared with preoperative radiotherapy in patients with soft-tissue sarcoma.
Source: Mahmoudi (2021) |
|
Low GRADE |
Postoperative radiotherapy may result in little to no difference in overall survival when compared with preoperative radiotherapy in patients with soft-tissue sarcoma.
Source: Mahmoudi (2021); O’Sullivan (2002) |
|
Low GRADE |
Postoperative radiotherapy may result in little to no difference in progression free survival when compared with preoperative radiotherapy in patients with soft-tissue sarcoma.
Source: O’Sullivan (2002) |
|
NO GRADE |
No evidence was found regarding the effect of postoperative radiotherapy on quality of life when compared with preoperative radiotherapy in patients with soft-tissue sarcoma.
Source: - |
|
Low GRADE |
Postoperative radiotherapy may result in little to no difference in safety (adverse events) with regard to wound complications when compared with preoperative radiotherapy in patients with soft-tissue sarcoma.
Source: Mahmoudi (2021); O’Sullivan (2002) |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Mahmoudi (2021) conducted a randomized clinical trial to compare the rate and severity of complications as well as oncologic outcomes of preoperative and postoperative radiotherapy in patients with pathology-confirmed localized extremity soft-tissue sarcoma. Patients were excluded if they were below 18 years, were pregnant, had remote metastasis, had an ECOP ECOG PS>2, or had a soft-tissue disorder. Eighty eligible patients were included, and were allocated to either the preoperative (n=40) or postoperative (n=40) radiotherapy group. Patients in the intervention group (postoperative radiotherapy) initially underwent limb-preservation surgery. After surgical wound healing that generally took 3 to 6 weeks, postoperative radiotherapy was applied in two phases. Patients in the control group (preoperative radiotherapy) were referred to the radiation oncologist before surgery and received radiotherapy. Surgery was performed 4 to 6 weeks after completing the radiotherapy. Baseline characteristics did not differ between intervention and control group. The length of the follow-up period was 12 months.
O’Sullivan (2002) conducted a multicenter randomized controlled trial to determine whether scheduling of external beam radiotherapy (preoperative versus postoperative) affected the rate of wound complications. Patients were included when they were in need of combined radiotherapy and surgery, having the diagnosis of soft-tissue sarcoma by an approved reference pathologist, having first or recurrent presentations, being over 15 years, having written informed consent, having a chest CT, and having had an CT or MRI. Patients were stratified according to tumor size (=< 10 cm or > 10 cm). A total of 94 patients were randomly allocated to preoperative radiotherapy (50 Gy in 25 fractions) group, and 96 patients were allocated to postoperative radiotherapy (66 Gy in 33 fractions) group. Surgery and radiotherapy were done 3-6 weeks apart in both groups. The length of the follow-up period was until 120 days of surgery. Baseline characteristics did not differ between intervention and control group.
Results
Local recurrence
Mahmoudi (2021) reported local recurrence. Solely one patient in the intervention group (2.5%) reported local recurrence, in the control group no patient (0%) reported local recurrence (Risk Difference (RD) 0.03; 95% CI -0.04 to 0.09).
O’Sullivan (2002) reported local recurrence solely using Kaplan-Meier curves. In the intervention group, 91.8% was event-free of local recurrence, this was respectively 94% in the control group.
Overall survival
Mahmoudi (2021) reported overall survival. In the intervention group (postoperative radiotherapy) (n=40), an overall survival of 35 (87.5%) was reported at one-year follow-up. In the control group (preoperative radiotherapy) (n=40), an overall survival of 37 (92.5%) patients was reported at one-year follow-up (Risk Ratio (RR) 0.95; 95% CI 0.81 to 1.10).
O’Sullivan (2002) reported overall survival. In the intervention group (postoperative radiotherapy) (n=96), 68 (72%) of the patients was alive at 3.5 years follow-up. In the control group (preoperative radiotherapy) (n=94), 78 (85%) of the patients was alive at 3.5 years follow-up (RR 0.85; 95% CI 0.73 to 1.00).
Progression free survival
O’Sullivan (2002) reported progression free survival, solely using Kaplan-Meier plots. It was mentioned textually that progression-free survival did not differ between groups. No other data were provided. Mahmoudi (2021) did not report progression free survival.
Quality of life
O’Sullivan (2002) reported quality of life solely textually, stating that ‘quality of life,
is significantly associated with wound complication after limb conservation management for soft-tissue sarcoma’. Mahmoudi (2021) did not report quality of life.
Safety (adverse events)
Mahmoudi (2021) reported both wound infections and dehiscence, which was assessed by the responsible surgeon during the first postoperative months. In the intervention group (postoperative radiotherapy) (n=40), 1 (2.5%) patient reported wound infections and dehiscence. In the control group (preoperative radiotherapy (n=40), 3 patients (7.5%) reported wound infection and dehiscence (RD -0.05; 95% CI -0.14 to 0.04).
O’Sullivan (2002) reported wound complications up to 4 months after surgery. In the intervention group (postoperative radiotherapy) (n=96), 16 (17%) of the patients reported wound complications. In the control group (preoperative radiotherapy) (n=94), 31 (35%) of the patients reported wound complications (RD -0.16; 95% CI -0.28 to -0.04).
Level of evidence of the literature
The level of evidence for all outcomes under this comparison was based on randomized studies and therefore starts at high.
Local recurrence
The level of evidence regarding the outcome measure local recurrence was downgraded by two levels to low because of study limitations (risk of bias, -1), OIS was not met (imprecision, -1).
Overall survival
The level of evidence regarding the outcome measure overall survival was downgraded by two levels to low because of study limitations (risk of bias, -1), the OIS was not met (imprecision, -1).
Progression free survival
The level of evidence regarding the outcome measure progression free survival was downgraded by two levels to low because of study limitations (risk of bias, -1), OIS was not met (imprecision, -1).
Quality of life
As none of the included studies reported quantitative data on quality of life, it was not possible to assess the level of evidence.
Safety (adverse events)
The level of evidence regarding the outcome measure safety (adverse events) was downgraded by two levels to low because of study limitations (risk of bias, -1), confidence interval crossing one threshold for clinical relevance (imprecision, -1).
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What is the optimal sequence of surgery and radiotherapy in patients with soft tissue sarcoma?
P: Patient with soft tissue tumor
I: Resection followed by radiotherapy
C: Radiotherapy followed by resection
O: Local recurrence, overall survival, progression free survival, quality of life, safety
Relevant outcome measures
The guideline development group considered local recurrence as a critical outcome measure for decision making; and overall survival, progression free survival, quality of life, safety (adverse events and wound problems/wound healing) as an important outcome measure for decision making.
The working group defined the minimal clinical important differences for the outcomes overall survival, progression free survival, local recurrence, quality of Life, safety (adverse events and wound problems/healing) based on the ‘PASKWIL criteria adjuvante behandeling’ (NVMO, 2023), and for the other outcomes based on relevant literature:
- Overall survival: > 3 years median follow-up; >5%; >3% and HR < 0.70.
- Progression free survival: HR < 0.60.
- Local recurrence: 25%.
- Safety (adverse events and wound problems/healing): adverse events: lethal <5%, acute or severe <25%)
- Quality of life: The minimum important difference (MID) has been estimated to be a difference of 0.08 or more points for the EQ-5D utility index and seven or more points for the EQ-5D VAS (Pickard, 2007). For quality of life measured with the EORTC QLQ-C30, a difference of 10 points was considered as a clinical important difference (Fiteni, 2016).
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 15 May 2023. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search was combined with the search for module 8 ((neo)adjuvant radiotherapy) and resulted in 699 hits. Studies were selected based on the following criteria:
- study design: randomized controlled trial or systematic review.
- adult patients with soft tissue sarcoma who underwent preoperative radiotherapy and surgery vs surgery and postoperative radiotherapy).
- describing at least one of the relevant outcomes specified in the PICO.
Initially, 39 studies were selected for both modules based on title and abstract screening. After reading the full text, 38 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and one study was included for the current module.
Subsequently, the references of the ESMO EURACAN GENTURIS Clinical Practice Guidelines (2021) were searched for additional relevant studies published before 2015. As a result, one additional study was included.
Results
Two studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- Blay JY, Soibinet P, Penel N, Bompas E, Duffaud F, Stoeckle E, Mir O, Adam J, Chevreau C, Bonvalot S, Rios M, Kerbrat P, Cupissol D, Anract P, Gouin F, Kurtz JE, Lebbe C, Isambert N, Bertucci F, Toumonde M, Thyss A, Piperno-Neumann S, Dubray-Longeras P, Meeus P, Ducimetière F, Giraud A, Coindre JM, Ray-Coquard I, Italiano A, Le Cesne A. Improved survival using specialized multidisciplinary board in sarcoma patients. Ann Oncol. 2017 Nov 1;28(11):2852-2859. doi: 10.1093/annonc/mdx484. PMID: 29117335; PMCID: PMC5834019.
- Dagan R, Indelicato DJ, McGee L, Morris CG, Kirwan JM, Knapik J, Reith J, Scarborough MT, Gibbs CP, Marcus RB Jr, Zlotecki RA. The significance of a marginal excision after preoperative radiation therapy for soft tissue sarcoma of the extremity. Cancer. 2012 Jun 15;118(12):3199-207. doi: 10.1002/cncr.26489. Epub 2011 Oct 21. PMID: 22020375.
- Derbel O, Heudel PE, Cropet C, Meeus P, Vaz G, Biron P, Cassier P, Decouvelaere AV, Ranchere-Vince D, Collard O, De Laroche E, Thiesse P, Farsi F, Cellier D, Gilly FN, Blay JY, Ray-Coquard I. Survival impact of centralization and clinical guidelines for soft tissue sarcoma (A prospective and exhaustive population-based cohort). PLoS One. 2017 Feb 3;12(2):e0158406. doi: 10.1371/journal.pone.0158406. PMID: 28158190; PMCID: PMC5291382.
- Fiteni F, Anota A, Bonnetain F, Oster JP, Pichon E, Wislez M, Dauba J, Debieuvre D, Souquet PJ, Bigay-Game L, Molinier O, Dansin E, Poudenx M, Milleron B, Morin F, Zalcman G, Quoix E, Westeel V. Health-related quality of life in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer comparing carboplatin and weekly paclitaxel doublet chemotherapy with monotherapy. Eur Respir J. 2016 Sep;48(3):861-72. doi: 10.1183/13993003.01695-2015. Epub 2016 Jun 23. PMID: 27338193.
- Gronchi A, Miah AB, Dei Tos AP, Abecassis N, Bajpai J, Bauer S, Biagini R, Bielack S, Blay JY, Bolle S, Bonvalot S, Boukovinas I, Bovee JVMG, Boye K, Brennan B, Brodowicz T, Buonadonna A, De Álava E, Del Muro XG, Dufresne A, Eriksson M, Fagioli F, Fedenko A, Ferraresi V, Ferrari A, Frezza AM, Gasperoni S, Gelderblom H, Gouin F, Grignani G, Haas R, Hassan AB, Hecker-Nolting S, Hindi N, Hohenberger P, Joensuu H, Jones RL, Jungels C, Jutte P, Kager L, Kasper B, Kawai A, Kopeckova K, Krákorová DA, Le Cesne A, Le Grange F, Legius E, Leithner A, Lopez-Pousa A, Martin-Broto J, Merimsky O, Messiou C, Mir O, Montemurro M, Morland B, Morosi C, Palmerini E, Pantaleo MA, Piana R, Piperno-Neumann S, Reichardt P, Rutkowski P, Safwat AA, Sangalli C, Sbaraglia M, Scheipl S, Schöffski P, Sleijfer S, Strauss D, Strauss S, Sundby Hall K, Trama A, Unk M, van de Sande MAJ, van der Graaf WTA, van Houdt WJ, Frebourg T, Casali PG, Stacchiotti S; ESMO Guidelines Committee, EURACAN and GENTURIS. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO-EURACAN-GENTURIS Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up?. Ann Oncol. 2021 Nov;32(11):1348-1365. doi: 10.1016/j.annonc.2021.07.006. Epub 2021 Jul 22. PMID: 34303806.
- Gundle KR, Kafchinski L, Gupta S, Griffin AM, Dickson BC, Chung PW, Catton CN, O'Sullivan B, Wunder JS, Ferguson PC. Analysis of Margin Classification Systems for Assessing the Risk of Local Recurrence After Soft Tissue Sarcoma Resection. J Clin Oncol. 2018 Mar 1;36(7):704-709. doi: 10.1200/JCO.2017.74.6941. Epub 2018 Jan 18. PMID: 29346043.
- Lansu J (a), Bovée JVMG, Braam P, van Boven H, Flucke U, Bonenkamp JJ, Miah AB, Zaidi SH, Thway K, Bruland ØS, Baldini EH, Jebsen NL, Scholten AN, van den Ende PLA, Krol ADG, Ubbels JF, van der Hage JA, van Werkhoven E, Klomp HM, van der Graaf WTA, van Coevorden F, Schrage Y, van Houdt WJ, Haas RL. Dose Reduction of Preoperative Radiotherapy in Myxoid Liposarcoma: A Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Oncol. 2021 Jan 1;7(1):e205865. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.5865. Epub 2021 Jan 21. PMID: 33180100; PMCID: PMC7662477.
- Lansu J (b), Braam PM, van Werkhoven E, Scholten AN, Schrage Y, van Houdt WJ, van Langevelde K, Haas RL. A moderate dose of preoperative radiotherapy may improve resectability in myxoid liposarcoma. Eur J Surg Oncol. 2021 Oct;47(10):2633-2639. doi: 10.1016/j.ejso.2021.06.020. Epub 2021 Jun 23. PMID: 34233858.
- Mahmoudi, H., Arefpour, A.M., Jamshidi, K., Fadavi, P., & Mirzaei, A. (2021). Comparison of preoperative and postoperative radiation therapy for extremity soft-tissue sarcoma: a randomized clinical trial. Current Orthopaedic Practice, 32, 488 - 494.
- Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO). PASKWIL-criteria. (last accessed August 2023).
- O'Donnell PW, Griffin AM, Eward WC, Sternheim A, Catton CN, Chung PW, O'Sullivan B, Ferguson PC, Wunder JS. The effect of the setting of a positive surgical margin in soft tissue sarcoma. Cancer. 2014 Sep 15;120(18):2866-75. doi: 10.1002/cncr.28793. Epub 2014 Jun 3. PMID: 24894656.
- O'Sullivan B, Davis AM, Turcotte R, Bell R, Catton C, Chabot P, Wunder J, Kandel R, Goddard K, Sadura A, Pater J, Zee B. Preoperative versus postoperative radiotherapy in soft-tissue sarcoma of the limbs: a randomised trial. Lancet. 2002 Jun 29;359(9325):2235-41. doi: 10.1016/S0140-6736(02)09292-9. PMID: 12103287.
- Pickard AS, Neary MP, Cella D. Estimation of minimally important differences in EQ-5D utility and VAS scores in cancer. Health Qual Life Outcomes. 2007 Dec 21;5:70. doi: 10.1186/1477-7525-5-70. Erratum in: Health Qual Life Outcomes. 2010;8:4. PMID: 18154669; PMCID: PMC2248572.
- Qu XM, Louie AV, Ashman J, Wasif N. Cost-Effectiveness Analysis of Preoperative Versus Postoperative Radiation Therapy in Extremity Soft Tissue Sarcoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017 Feb 1;97(2):339-346. doi: 10.1016/j.ijrobp.2016.10.009. Epub 2016 Oct 19. PMID: 28068242.
- Richard P, Phillips M, Smith W, Davidson D, Kim E, Kane G. Cost-Effectiveness Analysis of Intensity Modulated Radiation Therapy Versus 3-Dimensional Conformal Radiation Therapy for Preoperative Treatment of Extremity Soft Tissue Sarcomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016 Jul 1;95(3):999-1008. doi: 10.1016/j.ijrobp.2016.02.005. Epub 2016 Feb 6. PMID: 27130792.
Evidence tabellen
Risk of bias table
|
Study reference
(first author, publication year) |
Was the allocation sequence adequately generated?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the allocation adequately concealed?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Blinding: Was knowledge of the allocated interventions adequately prevented?
Were patients blinded?
Were healthcare providers blinded?
Were data collectors blinded?
Were outcome assessors blinded?
Were data analysts blinded?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Are reports of the study free of selective outcome reporting?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Overall risk of bias If applicable/necessary, per outcome measure
LOW Some concerns HIGH
|
|
Mahmoudi, 2021 |
Definitely yes;
Reason: Using a computer-generated random number list in a 1:1 ratio, ensuring the equal number of patients being allocated to each study group. |
Probably no;
Reason: Randomization done by nursing assistant whom was not involved in the treatment of the patients. Not reported how and whether allocation was concealed |
Probably no;
Reason: Solely reported that outcomes were assessed by the responsible surgeon during the first postoperative months. Not reported however can be assumed that health care providers and patients were not blinded.
|
Definitely yes;
Reason: Loss to follow-up was infrequent in intervention and control group. |
Definitely yes
Reason: All relevant outcomes were reported; |
Definitely yes;
Reason: Sample size calculation performed: To improve the power of the study, the authors included 40 patients in each group.
-Funding not reported |
Some concerns of bias |
|
O’Sullivan (2002) |
Probably yes;
Reason: patients were stratified before randomisation by maximum tumour dimension (=<10 cm or >10 cm). Then, randomisation was done by computer-generated block design issued through a telephone call by which the participating centre confirmed the patient’s eligibility. Unknown who performed the randomization (solely stated that ‘The people who did the randomisation were not involved in treatment of patients or analysis of the data.’)
|
Probably no;
Reason: An approved local reference pathologist verified the diagnosis before randomisation, and lesions were graded in a subsequent central pathology review. We determined the need for combined surgery and radiotherapy and for additional eligibility and exclusion criteria before randomisation (panel).
|
Probably no;
Reason: Not reported. However, differences in Intervention and control, likely that patients and health care providers were not blinded. As regards to outcomes, for instance judging a wound Complication was done by observations by study investigators (subjective).
|
Probably yes;
Reason: Loss to follow-up occurred in both intervention and control groups, however reasons for loss to-follow-up were specified. |
Probably no;
Reason: Not all relevant outcomes were reported (quantified) for instance overall QALY (solely mentioned textually) and progression-free survival (solely presented in Kaplan-Meier curves). |
Probably no;
Reason: No clinical trial number provided |
High concerns of bias |
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Abouarab MH, Salem IL, Degheidy MM, Henn D, Hirche C, Eweida A, Uhl M, Kneser U, Kremer T. Therapeutic options and postoperative wound complications after extremity soft tissue sarcoma resection and postoperative external beam radiotherapy. Int Wound J. 2018 Feb;15(1):148-158. doi: 10.1111/iwj.12851. Epub 2017 Dec 5. PMID: 29205902; PMCID: PMC7950197. |
wrong intervention |
|
Adishesh M, Terefenko H, Taylor S, Decruze B, Lord R, Herod J. Adjuvant treatment after hysterectomy for uterine leiomyosarcoma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 3. Art. No.: CD011527. DOI: 10.1002/14651858.CD011527. |
wrong design: protocol |
|
Albertsmeier M, Rauch A, Roeder F, Hasenhütl S, Pratschke S, Kirschneck M, Gronchi A, Jebsen NL, Cassier PA, Sargos P, Belka C, Lindner LH, Werner J, Angele MK. External Beam Radiation Therapy for Resectable Soft Tissue Sarcoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Surg Oncol. 2018 Mar;25(3):754-767. doi: 10.1245/s10434-017-6081-2. Epub 2017 Sep 11. PMID: 28895107. |
SR includes only 1 RCT, included separately |
|
Bedi M, Ethun CG, Charlson J, Tran TB, Poultsides G, Grignol V, Howard JH, Tseng J, Roggin KK, Chouliaras K, Votanopoulos K, Cullinan D, Fields RC, Cardona K, King DM. Is a Nomogram Able to Predict Postoperative Wound Complications in Localized Soft-tissue Sarcomas of the Extremity? Clin Orthop Relat Res. 2020 Mar;478(3):550-559. doi: 10.1097/CORR.0000000000000959. PMID: 32168066; PMCID: PMC7145071. |
wrong study design: no RCT |
|
Bedi M, Singh R, Charlson JA, Kelly T, Johnstone C, Wooldridge A, Hackbarth DA, Moore N, Neilson JC, King DM. Is 5 the New 25? Long-Term Oncologic Outcomes From a Phase II, Prospective, 5-Fraction Preoperative Radiation Therapy Trial in Patients With Localized Soft Tissue Sarcoma. Adv Radiat Oncol. 2022 Jan 25;7(3):100850. doi: 10.1016/j.adro.2021.100850. PMID: 35647402; PMCID: PMC9133395. |
no comparison between RT vs no RT (concerns the effect of RT in 5 fractions every other day) |
|
Bonvalot S, Gronchi A, Le Péchoux C, Swallow CJ, Strauss D, Meeus P, van Coevorden F, Stoldt S, Stoeckle E, Rutkowski P, Rastrelli M, Raut CP, Hompes D, De Paoli A, Sangalli C, Honoré C, Chung P, Miah A, Blay JY, Fiore M, Stelmes JJ, Dei Tos AP, Baldini EH, Litière S, Marreaud S, Gelderblom H, Haas RL. Preoperative radiotherapy plus surgery versus surgery alone for patients with primary retroperitoneal sarcoma (EORTC-62092: STRASS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Oct;21(10):1366-1377. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30446-0. Epub 2020 Sep 14. PMID: 32941794. |
Wrong comparison (included for other RT module) |
|
Bonvalot S, Rutkowski PL, Thariat J, Carrère S, Ducassou A, Sunyach MP, Agoston P, Hong AM, Mervoyer A, Rastrelli M, Moreno V, Li RK, Tiangco BJ, Herráez AC, Gronchi A, Sy-Ortin T, Hohenberger P, de Baère T, Cesne AL, Helfre S, Saada-Bouzid E, Anghel RM, Kantor G, Montero A, Loong HH, Vergés R, Kacso G, Austen L, Servois VF, Wardelmann E, Dimitriu M, Said P, Lazar AJ, Bovée JVMG, Péchoux CL, Pápai Z. Final Safety and Health-Related Quality of LIfe Results of the Phase 2/3 Act.In.Sarc Study With Preoperative NBTXR3 Plus Radiation Therapy Versus Radiation Therapy in Locally Advanced Soft-Tissue Sarcoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2022 Nov 1;114(3):422-432. doi: 10.1016/j.ijrobp.2022.07.001. Epub 2022 Jul 16. PMID: 35850363. |
wrong comparison (NBTXR+RT vs RT) |
|
Boughzala-Bennadji R, Stoeckle E, Le Péchoux C, Méeus P, Honoré C, Attal J, Duffaud F, De Pinieux G, Bompas E, Thariat J, Leroux A, Bertucci F, Isambert N, Delcambre C, Blay JY, Sunyach MP, Coindre JM, Sargos P, Penel N, Bonvalot S. Localized Myxofibrosarcomas: Roles of Surgical Margins and Adjuvant Radiation Therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018 Oct 1;102(2):399-406. doi: 10.1016/j.ijrobp.2018.05.055. Epub 2018 Jun 2. PMID: 30191871. |
wrong study design: no RCT |
|
Chang X, Li Y, Xue X, Zhou H, Hou L. The current management of alveolar soft part sarcomas. Medicine (Baltimore). 2021 Aug 6;100(31):e26805. doi: 10.1097/MD.0000000000026805. PMID: 34397835; PMCID: PMC8341245. |
wrong study design: no systematic review |
|
Chen YT, Tu WT, Lee WR, Huang YC. The efficacy of adjuvant radiotherapy in dermatofibrosarcoma protuberans: a systemic review and meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016 Jul;30(7):1107-14. doi: 10.1111/jdv.13601. Epub 2016 Feb 16. PMID: 26879523. |
wrong study design: no RCT |
|
Cheng H, Miura JT, Lalehzari M, Rajeev R, Donahue AE, Bedi M, Gamblin TC, Turaga KK, Johnston FM. Neoadjuvant radiotherapy for retroperitoneal sarcoma: A systematic review. J Surg Oncol. 2016 May;113(6):628-34. doi: 10.1002/jso.24221. Epub 2016 Mar 16. PMID: 26990903. |
wrong comparison |
|
Correa R, Gómez-Millán J, Lobato M, Fernández A, Ordoñez R, Castro C, Lupiañez Y, Medina JA. Radiotherapy in soft-tissue sarcoma of the extremities. Clin Transl Oncol. 2018 Sep;20(9):1127-1135. doi: 10.1007/s12094-018-1848-x. Epub 2018 Feb 23. PMID: 29476322. |
wrong study aim: describe current standard of treatment |
|
De Amorim Bernstein K, Delaney TF. Role of radiation therapy for non-extremity soft tissue sarcomas. J Surg Oncol. 2015 Apr;111(5):604-14. doi: 10.1002/jso.23863. Epub 2014 Dec 29. PMID: 25556548. |
no systematic search |
|
Diamantis A, Baloyiannis I, Magouliotis DE, Tolia M, Symeonidis D, Bompou E, Polymeneas G, Tepetes K. Perioperative radiotherapy versus surgery alone for retroperitoneal sarcomas: a systematic review and meta-analysis. Radiol Oncol. 2020 Feb 29;54(1):14-21. doi: 10.2478/raon-2020-0012. PMID: 32114526; PMCID: PMC7087419. |
SR does not include RCTs |
|
Dunst J. Prä- oder postoperative Strahlentherapie bei retroperitonealen Sarkomen unverzichtbar [Pre- or postoperative radiotherapy essential for the treatment of retroperitoneal sarcomas]. Strahlenther Onkol. 2016 Nov;192(11):820-822. German. doi: 10.1007/s00066-016-1042-4. PMID: 27596218. |
wrong language |
|
Gervais MK, Callegaro D, Gronchi A. The evolution of adjuvant/neoadjuvant trials for resectable localized sarcoma. J Surg Oncol. 2022 Jan;125(1):17-27. doi: 10.1002/jso.26745. PMID: 34897708. |
not a systematic review |
|
Guadagnolo BA, Bassett RL, Mitra D, Farooqi A, Hempel C, Dorber C, Willis T, Wang WL, Ratan R, Somaiah N, Benjamin RS, Torres KE, Hunt KK, Scally CP, Keung EZ, Satcher RL, Bird JE, Lin PP, Moon BS, Lewis VO, Roland CL, Bishop AJ. Hypofractionated, 3-week, preoperative radiotherapy for patients with soft tissue sarcomas (HYPORT-STS): a single-centre, open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Dec;23(12):1547-1557. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00638-6. Epub 2022 Nov 4. PMID: 36343656; PMCID: PMC9817485. |
no comparison (concerns the safety of a shorter regimen) |
|
Haas RL, Miah AB, LePechoux C, DeLaney TF, Baldini EH, Alektiar K, O'Sullivan B. Preoperative radiotherapy for extremity soft tissue sarcoma; past, present and future perspectives on dose fractionation regimens and combined modality strategies. Radiother Oncol. 2016 Apr;119(1):14-21. doi: 10.1016/j.radonc.2015.12.002. Epub 2015 Dec 21. PMID: 26718153; PMCID: PMC5506844. |
wrong study design: critical review |
|
Hoefkens F, Dehandschutter C, Somville J, Meijnders P, Van Gestel D. Soft tissue sarcoma of the extremities: pending questions on surgery and radiotherapy. Radiat Oncol. 2016 Oct 12;11(1):136. doi: 10.1186/s13014-016-0668-9. PMID: 27733179; PMCID: PMC5062836. |
wrong study design: no systematic review |
|
Kannan S, Chong HH, Chew B, Ferguson JD, Galloway E, McCulloch T, Rankin KS, Ashford RU. Leiomyosarcoma in the extremities and trunk wall: systematic review and meta-analysis of the oncological outcomes. World J Surg Oncol. 2022 Apr 18;20(1):124. doi: 10.1186/s12957-022-02584-4. PMID: 35436892; PMCID: PMC9014567. |
wrong research aim (prognostic impact of markers) |
|
Kelly KJ, Yoon SS, Kuk D, Qin LX, Dukleska K, Chang KK, Chen YL, Delaney TF, Brennan MF, Singer S. Comparison of Perioperative Radiation Therapy and Surgery Versus Surgery Alone in 204 Patients With Primary Retroperitoneal Sarcoma: A Retrospective 2-Institution Study. Ann Surg. 2015 Jul;262(1):156-62. doi: 10.1097/SLA.0000000000001063. PMID: 26061213; PMCID: PMC4465112. |
wrong study design: no RCT |
|
Kungwengwe G, Clancy R, Vass J, Slade R, Sandhar S, Dobbs TD, Bragg TWH. Preoperative versus Post-operative Radiotherapy for Extremity Soft tissue Sarcoma: a Systematic Review and Meta-analysis of Long-term Survival. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2021 Oct;74(10):2443-2457. doi: 10.1016/j.bjps.2021.05.043. Epub 2021 Jun 9. PMID: 34266806. |
SR includes only 1 RCT, included separately |
|
Lane WO, Cramer CK, Nussbaum DP, Speicher PJ, Gulack BC, Czito BG, Kirsch DG, Tyler DS, Blazer DG 3rd. Analysis of perioperative radiation therapy in the surgical treatment of primary and recurrent retroperitoneal sarcoma. J Surg Oncol. 2015 Sep;112(4):352-8. doi: 10.1002/jso.23996. Epub 2015 Aug 4. PMID: 26238282. |
wrong study design: no RCT |
|
Lansu J, Bovée JVMG, Braam P, van Boven H, Flucke U, Bonenkamp JJ, Miah AB, Zaidi SH, Thway K, Bruland ØS, Baldini EH, Jebsen NL, Scholten AN, van den Ende PLA, Krol ADG, Ubbels JF, van der Hage JA, van Werkhoven E, Klomp HM, van der Graaf WTA, van Coevorden F, Schrage Y, van Houdt WJ, Haas RL. Dose Reduction of Preoperative Radiotherapy in Myxoid Liposarcoma: A Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Oncol. 2021 Jan 1;7(1):e205865. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.5865. Epub 2021 Jan 21. PMID: 33180100; PMCID: PMC7662477. |
wrong comparison (concerns dose reduction instead of RT vs no RT) |
|
Lansu J, Braam PM, van Werkhoven E, Scholten AN, Schrage Y, van Houdt WJ, van Langevelde K, Haas RL. A moderate dose of preoperative radiotherapy may improve resectability in myxoid liposarcoma. Eur J Surg Oncol. 2021 Oct;47(10):2633-2639. doi: 10.1016/j.ejso.2021.06.020. Epub 2021 Jun 23. PMID: 34233858. |
no comparison between RT vs no RT (concerns the effect of a moderate radiotherapy dose on resectability) |
|
Lazarev S, McGee H, Moshier E, Ru M, Demicco EG, Gupta V. Preoperative vs postoperative radiation therapy in localized soft tissue sarcoma: Nationwide patterns of care and trends in utilization. Pract Radiat Oncol. 2017 Nov-Dec;7(6):e507-e516. doi: 10.1016/j.prro.2017.04.010. Epub 2017 Apr 18. PMID: 28551391; PMCID: PMC6004789. |
wrong study design: no RCT |
|
Levy A, Honoré C, Dumont S, Bourdais R, Cavalcanti A, Faron M, Ngo C, Haddag-Miliani L, Le Cesne A, Mir O, Le Péchoux C. Radiothérapie préopératoire versus postopératoire dans les sarcomes des tissus mous : état des lieux et perspectives [Preoperative versus postoperative radiotherapy in soft tissue sarcomas: State of the art and perspectives]. Bull Cancer. 2021 Sep;108(9):868-876. French. doi: 10.1016/j.bulcan.2021.03.012. Epub 2021 Jul 8. PMID: 34246458. |
wrong language |
|
Li X, Dong R, Xiao M, Min L, Luo C. Neoadjuvant radiotherapy for resectable retroperitoneal sarcoma: a meta-analysis. Radiat Oncol. 2022 Dec 28;17(1):215. doi: 10.1186/s13014-022-02159-3. PMID: 36578082; PMCID: PMC9795731. |
SR includes only 1 RCT, included separately |
|
Li X, Wu T, Xiao M, Wu S, Min L, Luo C. Adjuvant therapy for retroperitoneal sarcoma: a meta-analysis. Radiat Oncol. 2021 Oct 7;16(1):196. doi: 10.1186/s13014-021-01774-w. PMID: 34620197; PMCID: PMC8496039. |
SR does not include RCTs |
|
Müller DA, Beltrami G, Scoccianti G, Frenos F, Capanna R. Combining limb-sparing surgery with radiation therapy in high-grade soft tissue sarcoma of extremities - Is it effective? Eur J Surg Oncol. 2016 Jul;42(7):1057-63. doi: 10.1016/j.ejso.2016.02.004. Epub 2016 Feb 12. PMID: 26924784. |
wrong study design: no RCT |
|
Neugebauer J, Blum P, Keiler A, Süß M, Neubauer M, Moser L, Dammerer D. Brachytherapy in the Treatment of Soft-Tissue Sarcomas of the Extremities-A Current Concept and Systematic Review of the Literature. Cancers (Basel). 2023 Feb 10;15(4):1133. doi: 10.3390/cancers15041133. PMID: 36831476; PMCID: PMC9954233. |
wrong intervention, only qualitative analysis |
|
Nussbaum DP, Rushing CN, Lane WO, Cardona DM, Kirsch DG, Peterson BL, Blazer DG 3rd. Preoperative or postoperative radiotherapy versus surgery alone for retroperitoneal sarcoma: a case-control, propensity score-matched analysis of a nationwide clinical oncology database. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):966-975. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30050-X. Epub 2016 May 17. PMID: 27210906. |
wrong study design: no RCT |
|
Qu X, Lubitz CC, Rickard J, Bergeron SG, Wasif N. A Meta-Analysis of the Association Between Radiation Therapy and Survival for Surgically Resected Soft-Tissue Sarcoma. Am J Clin Oncol. 2018 Apr;41(4):348-356. doi: 10.1097/COC.0000000000000274. PMID: 26886948. |
SR only includes 1 relevant RCT, included separately |
|
Ramey SJ, Yechieli R, Zhao W, Kodiyan J, Asher D, Chinea FM, Patel V, Reis IM, Wang L, Wilky BA, Subhawong T, Trent JC 2nd. Limb-sparing surgery plus radiotherapy results in superior survival: an analysis of patients with high-grade, extremity soft-tissue sarcoma from the NCDB and SEER. Cancer Med. 2018 Sep;7(9):4228-4239. doi: 10.1002/cam4.1625. Epub 2018 Jul 20. PMID: 30030882; PMCID: PMC6144142. |
wrong study design: no RCT |
|
van Praag VM, Rueten-Budde AJ, Jeys LM, Laitinen MK, Pollock R, Aston W, van der Hage JA, Dijkstra PDS, Ferguson PC, Griffin AM, Willeumier JJ, Wunder JS, van de Sande MAJ, Fiocco M. A prediction model for treatment decisions in high-grade extremity soft-tissue sarcomas: Personalised sarcoma care (PERSARC). Eur J Cancer. 2017 Sep;83:313-323. doi: 10.1016/j.ejca.2017.06.032. Epub 2017 Aug 8. PMID: 28797949. |
wrong study design: no RCT |
|
Wang D, Zhang Q, Eisenberg BL, Kane JM, Li XA, Lucas D, Petersen IA, DeLaney TF, Freeman CR, Finkelstein SE, Hitchcock YJ, Bedi M, Singh AK, Dundas G, Kirsch DG. Significant Reduction of Late Toxicities in Patients With Extremity Sarcoma Treated With Image-Guided Radiation Therapy to a Reduced Target Volume: Results of Radiation Therapy Oncology Group RTOG-0630 Trial. J Clin Oncol. 2015 Jul 10;33(20):2231-8. doi: 10.1200/JCO.2014.58.5828. Epub 2015 Feb 9. PMID: 25667281; PMCID: PMC4486342. |
wrong study design: no RCT |
|
Willeumier JJ, Rueten-Budde AJ, Jeys LM, Laitinen M, Pollock R, Aston W, Dijkstra PD, Ferguson PC, Griffin AM, Wunder JS, Fiocco M, van de Sande MA. Individualised risk assessment for local recurrence and distant metastases in a retrospective transatlantic cohort of 687 patients with high-grade soft tissue sarcomas of the extremities: a multistate model. BMJ Open. 2017 Feb 14;7(2):e012930. doi: 10.1136/bmjopen-2016-012930. PMID: 28196946; PMCID: PMC5318556. |
wrong study design: no RCT |
|
Yang X, Zhang L, Yang X, Yu W, Fu J. Oncologic outcomes of pre- versus post-operative radiation in Resectable soft tissue sarcoma: a systematic review and meta-analysis. Radiat Oncol. 2020 Jun 23;15(1):158. doi: 10.1186/s13014-020-01600-9. PMID: 32576267; PMCID: PMC7310344. |
SR includes only 1 RCT, included separately |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 15-10-2024
Laatst geautoriseerd : 15-10-2024
Geplande herbeoordeling : 15-10-2029
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met wekedelentumoren.
Werkgroep
Dr. D.J. (Dirk) Grünhagen (voorzitter), oncologisch chirurg, NVvH
Drs. A. (Ana) Navas Cañete, radioloog, NVvR
Drs. E. (Evelyne) Roets, patiëntvertegenwoordiger, Stichting Patiëntenplatform Sarcomen
Dr. F.G.M. (Floortje) Verspoor, oncologisch orthopedisch chirurg, NOV
Prof. dr. J.V.M.G (Judith) Bovee, patholoog, NVVP
Prof. dr. M.A.J. (Michiel) van de Sande, oncologisch (kinder)orthopedisch chirurg, NOV
Dr. R.M.L. (Rick) Haas, radiotherapeut-oncoloog, NVRO
Dr. R.R. (Renate) van den Bos, dermatoloog, NVDV
Dr. W.J. (Winan) van Houdt, chirurg-oncoloog, NVvH
Prof. dr. W.T.A. (Winette) van der Graaf, internist-oncoloog, NIV
Met ondersteuning van
Dr. S.N. (Stefanie) Hofstede, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. L.M.P. (Linda) Wesselman, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. A.E. (Amber) van der Meij, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Dirk Grünhagen (voorzitter) |
Erasmus MC |
lid DB DSG |
Extern gefinancierd onderzoek: Hanarth fonds (hoofdaanvragen radiologie Erasmus MC) |
Geen restricties |
|
Ana Navas Canete |
Radioloog LUMC |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Evelyne Roets |
Antoni van Leeuwenhoek zielenhuis Functie: Arts-onderzoeker |
Vrijwilliger bij patiëntenplatform sarcomen |
Geen |
Geen restricties |
|
Floortje Verspoor |
Oncologisch orthopedisch chirurg, Amsterdam UMC, betaald |
Voorzitter Werkgroep Bot Tumoren (WeBoT), Nederlandse Orthopedische Vereniging, onbetaald Reviewen van artikelen voor wetenschappelijke tijdschriften, onbetaald |
Geen |
Geen restricties |
|
Judith Bovee |
hoogleraar pathologie: patholoog en klinisch moleculair bioloog in de pathologie Leids Universitair Medisch Centrum |
Geen direct persoonlijke financiele belangen. Wel betaald (aan LUMC) voor recent eenmalige adviseurschappen voor Bayer, Boehringer Ingelheim, InHbrx (betaald aan LUMC) en voor royalties van UptoDate en van boekbijdragen (Sternberg histopathology en de ARP atlas voor bone and soft tissue tumors) |
Extern gefinancierd onderzoek: Tracon Pharmaceuticals: exploring the immune microenvironment in soft tissue sarcoma. Rol als projectleider: ja |
Geen deelname aan adviesraden gedurende ontwikkeling van de richtlijn. Geen restricties t.a.v. door de industrie gefinancierd onderzoek, middel wordt niet behandeld in de richtlijn. |
|
Michiel van de Sande |
Orthopedisch chirurg LUMC |
Ja advisory board Synox Tangent trial paid * Vice president European Musculoskeletal Oncology Society, onbetaald * Penningmeester bestuur Dutch sarcoma Group, onbetaald |
Extern gefinancierd onderzoek: Ja KWF PI Restricted GRANT PERSARC en PERSARC IMP STS predictie St EVA PI Unrestricted grant EWING onderzoek Fluoricentie geleide chirurgie bij Ewing Carbofix PI Restricted Grant Carbofiximplant registry Implantcast PI Unrestricted grant voor MORE implant registry |
Geen restricties t.a.v. door de industrie gefinancierd onderzoek, valt buiten bestek van de richtlijn. Geen financieel voordeel bij gebruik van PERSARC predictiemodel, deze is gratis te gebruiken. |
|
Renate van den Bos |
(onco-) dermatoloog Erasmus MC Rotterdam |
lid werkgroep Mohs chirurgie NVDV, lid Dutch Rare Cancer Platform (onbetaald) |
Geen |
Geen restricties |
|
Rick Haas |
NKI-AvL |
radiotherapeut LUMC |
Geen |
Geen restricties |
|
Winan van Houdt |
Chirurg Oncoloog in Antoni van leeuwenhoek Ziekenhuis |
Geen |
Extern gefinancierd onderzoek: KWF project translationeel onderzoek sarcomen KWF translationeel onderzoek sarcomen |
Geen restricties |
|
Winette van der Graaf |
internist oncoloog, NKI-AVl Amsterdam 80%, betaald hoogleraar interne oncologie ErasmusMC Rotterdam 20%, betaald |
Voorzitter bestuur AYA 'Jong en Kanker' Zorgnetwerk, onbetaald President European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) onbetaald Voorzitter bestuur Dutch sarcoma Group, onbetaald, tot juni 2024 |
Geen patenten Advisory board Agenus vergoeding naar AVL Advisory board SpringworksTx, vergoeding naar AVL Advisory Board PTC Therapeutics, vergoeding naar AVL research project (IIS) vergoeding naar instituut waar ik werkte (Royal Marsden Hospital London sarcoma research group en naar NKI sarcomen research)
Extern gefinancierd onderzoek: Ja, zie onder KWF GENAYA, co PI, vergoeding WGS bij AYA kanker ptn Boehringer Ingelheim Deelname aan studie met nieuw geneesmiddel bij liposarcoom AYALA klinische studie bij desmoid EORTC Tolerance studie bij oudere ptn met STS, geen farma betrokkenhied SpringworksTx Deelname klinische studie met nieuw geneesmiddel bij desmoid |
Geen deelname aan adviesraden gedurende ontwikkeling van de richtlijn. Geen restricties t.a.v. door de industrie gefinancierd onderzoek, middel wordt niet behandeld in de richtlijn. |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief via een afgevaardigde patiëntenvereniging (Patiëntenplatform Sarcomen) in de werkgroep en de patiëntenverenigingen zijn gevraagd input te leveren voor de knelpuntenanalyse. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties en de Patiëntenfederatie Nederland en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module Volgorde radiotherapie en chirurgie |
geen financiële gevolgen |
<5.000 patiënten |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met wekedelentumoren. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een schriftelijke knelpuntenanalyse. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep ten minste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.