De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). 

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in (2017) een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg rondom extreme vroeggeboorte.

Werkgroep

• Dr. M. (Monique) Rijken (voorzitter vanaf januari 2020), kinderarts-neonatoloog, Nederlandse Verenging voor Kindergeneeskunde (NVK)
• Dr. A.F.J. (Arno) van Heijst (voorzitter tot december 2019), kinderarts-neonatoloog, Nederlandse Verenging voor Kindergeneeskunde (NVK)
• Dr. M. (Marjon) de Boer, gynaecoloog-perinatoloog, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)
• Dhr. S.P. (Bas) Bol, Verpleegkundig Specialist, Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN)
• Dr. J.J. (Hans) Duvekot, gynaecoloog-perinatoloog, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)
• Dr. A. (Annemiek) Evers, gynaecoloog-perinatoloog, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)
• Dr. M. (Marije) Hogeveen, kinderarts-neonatoloog, Nederlandse Verenging voor Kindergeneeskunde (NVK)
• Dr. J.J. (Joepe) Kaandorp, gynaecoloog-perinatoloog, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)
• Dr. M.J.K. (Martin) de Kleine, Kinderarts n.p., Care4Neo
• Drs. K.E. (Karianne) Kraft, kinderarts-neonatoloog, Nederlandse Verenging voor Kindergeneeskunde (NVK)
• Dr. G.T.R. (Wendy) Manten, gynaecoloog-perinatoloog, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)
• Mw. F. (Farideh) Mostafai Alai, Physician Assistant / Klinisch Verloskundige, Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen (KNOV)
• Drs. M.E. (Mayke) van der Putten, kinderarts-neonatoloog, Nederlandse Verenging voor Kindergeneeskunde (NVK)
• Dr. M.M. (Martina) Porath, gynaecoloog-perinatoloog, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)

Klankbordgroep

• Dr. P. (Peter) Andriessen, kinderarts-neonatoloog, Nederlandse Verenging voor Kindergeneeskunde (NVK)
• Dr. A. (Annemieke) Bolte, gynaecoloog, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)
• Dr. A.B.C. (Audrey) Coumans, gynaecoloog-perinatoloog, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)
• Drs. M. (Maureen) Franssen, gynaecoloog-perinatoloog, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)
• Dr. F. (Floris) Groenendaal, kinderarts-neonatoloog, Nederlandse Verenging voor Kindergeneeskunde (NVK)
• Mw. Marie-Josée de Haan – Gremmé MSc, klinisch Verloskundige, Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen (KNOV)
• Mw. Bianca Hekkink, ICN verpleegkundige, Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN)
• Dr. R. (Rene) Kornelisse, kinderarts-neonatoloog, Nederlandse Verenging voor Kindergeneeskunde (NVK)
• Dr. E.M. (Margo) Lutke Holzik (Graatsma), gynaecoloog-perinatoloog, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)
• Drs. S. (Susanne) Mulder-de Tollenaer, kinderarts-neonatoloog, Nederlandse Verenging voor Kindergeneeskunde (NVK)
• Mw. Janine Pingen MSc, Stichting Kind en Ziekenhuis (SKZ)
• Drs. J.J. (Jeanine) Sol, kinderarts-neonatoloog, Nederlandse Verenging voor Kindergeneeskunde (NVK)
• Dr. W.G. (Minke) van Tuijl, kinderarts-neonatoloog, Nederlandse Verenging voor Kindergeneeskunde (NVK)

Externe experts (betrokken in diverse fasen van de ontwikkeling van de richtlijn)

• Dr. R. (Rosa) Geurtzen, kinderarts, fellow neonatologie Radboud UMC – later toegevoegd aan de werkgroep
• Mw. I. (Ilona) Jochems, Care4Neo
• Mw. B. (Brenda) van Osch, journalist, schrijver ('Het onvoltooide kind')
• prof. dr. A.A.E. (Eduard) Verhagen, kinderarts, afdelingshoofd, UMCG
• Dr. A.E. (Anna) Westra, kinderarts, medisch ethicus namens de werkgroep ethiek in richtlijnen, Flevoziekenhuis

Met ondersteuning van

• Dr. J. (Janke) de Groot, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf september 2019)
• Dr. W.J. (Wouter) Harmsen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf september 2019)
• Mw. A.L.J. (Andrea) Kortlever - van der Spek MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
• Dr. M. (Marjolein) de Weerd, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot augustus 2019)

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door de afgevaardigde van de patiëntenvereniging in de werkgroep en door participatie van ouders van patiënten in de Invitational conference. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan deelnemers van de Invitational conference en de betrokken patiëntenvereniging. De aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Patiëntvertegenwoordigers van Care4Neo en Kind en Ziekenhuis hebben deelgenomen aan de knelpuntenanalyse, er heeft een vertegenwoordiger in de werkgroep gezeten die betrokken is geweest bij de module over samen beslissen. Beide organisaties waren onderdeel van de klankbord groep en hebben in die rol de richtlijn van commentaar voorzien en Care4Neo had een actieve rol in het ouderperspectief tijdens een extra ingelaste IC over ethische overwegingen bij deze richtlijn. 

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010). 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg rondom extreme vroeggeboorte. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door patiëntenverenigingen en stakeholders via een Invitational conference. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld. 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden. 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs 

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review (SR) per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017). 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de

GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-todecision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; AlonsoCoello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADEmethodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen. 

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur).

Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast. De wijzigingen werden voorgelegd aan de klankbordgroep. Vanwege het feit dat er buitengewoon veel wijzigingen zijn doorgevoerd werd een tweede commentaarronde uitgezet. De definitieve tekst werd na de tweede commentaarronde vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënten)organisaties voorgelegd voor autorisatie. Ook in deze vorm kon de richtlijn niet geaccordeerd worden door NVK en NVOG gezien de te verwachten capaciteits- en juridische problemen bij een ondergrens voor actieve opvang van 23 weken, nader besproken in het hoofdstuk ‘Organisatie van Zorg’ en de juridische paragraaf. Derhalve vond op 29 november 2022 een consultatie plaats van de richtlijnwerkgroep met de besturen van NVK en NVOG. In gezamenlijk overleg werd uiteindelijk besloten in deze richtlijn de ondergrens voor actieve opvang in Nederlandse ziekenhuizen te handhaven op 24 weken en dit ook als zodanig in deze richtlijn op te nemen.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. 

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.