Behandeling met corticosteroïden bij vrouwen met dreigende vroeggeboorte voor 34 weken amenorroeduur is effectief in het reduceren van neonatale complicaties, zoals neonatale sterfte, RDS, intraventriculaire bloeding, necrotiserende enterocolitis, respiratoire ondersteuning, opname op de intensive care en systemische infecties in de eerste 48 uur van leven (zie hoofdstuk 4) (Roberts 2009). Het is derhalve van belang om de vrouwen te identificeren die binnen 7 tot 10 dagen na presentatie met dreigende vroeggeboorte ook daadwerkelijk zullen bevallen.

Voor deze vraag is gezocht in PubMed en de Cochrane Library; bovendien werd gebruikgemaakt van de recent ontwikkelde multidisciplinaire richtlijn ‘Perinataal beleid bij extreme vroeggeboorte’ (NVOG & NVK 2010).

De lezer wordt er op geattendeerd dat dit hoofdstuk in grote mate overeenkomt met het hoofdstuk “Antenatale corticosteroïden bij hypertensieve aandoeningen” van de multidisciplinair opgestelde richtlijn Hypertensieve aandoeningen in de zwangerschap (www.nvog.nl).

1 Wat is de kans dat de zwangere tussen 2 en 10 dagen bevalt als sprake is van:  symptomen van dreigende vroeggeboorte (PPROM, contractiliteit van de uterus, vaginaal bloedverlies), cervixlengte verkorting, of  een positieve fibronectinetest?

Symptomen van dreigende vroeggeboorte

1. a.       PPROM (preterm prelabour rupture of membranes)

De meerderheid van de vrouwen die zich preterm melden met gebroken vliezen bevalt binnen 7 dagen na het breken van de vliezen (Aziz 2008; Pasquier 2008). In een cohort vrouwen met PPROM voor 37 weken amenorroeduur beviel 67,5% (1189/1762) binnen 7 dagen en bijna 40% (717/1799) binnen 48 uur na het breken van de vliezen (Kenyon 2003).

1. b.      Contractiliteit van de uterus

Diverse onderzoeken wijzen uit dat contracties op zichzelf een matige voorspeller zijn voor vroeggeboorte (Iams 2003). In de literatuur wordt beschreven dat ongeveer 50-60% van de vrouwen die zich melden met preterme contracties aterm bevalt, hoewel de onderbouwing hiervoor onduidelijk is (Goldenberg 2008; Most 2008; Sanchez-Ramos 2009).

Wel werd één systematische review gevonden over de voorspellende waarde van cervixlengtemeting bij vrouwen die zich presenteren met dreigende vroeggeboorte, waarin tevens beschreven wordt dat in die studies waarin vrouwen met preterme contractiliteit voor 34 weken amenorroeduur geïncludeerd waren, 12,6% (uitersten 8,4-31,0%) van deze vrouwen binnen 1 week bevallen was. Er was echter niet uit af te leiden hoeveel van deze vrouwen een verkorte cervix hadden, wat de gemiddelde amenorroeduur was en hoe de precieze definitie van preterme contractiliteit luidde (Sotiriadis 2010).

In het algemeen dient opgemerkt te worden dat het ontbreekt aan een goede definitie voor contractiliteit van de uterus en voor dreigende vroeggeboorte, waardoor het geven van een betrouwbaar antwoord ernstig bemoeilijkt wordt. Dit wordt versterkt doordat vele studies het gebruik van tocolyse niet of niet goed vermelden.

Concluderend blijkt de aanwezigheid van contracties op zich een matige voorspeller van vroeggeboorte en over de kans om binnen 7 dagen na presentatie te bevallen is geen betrouwbare uitspraak te doen, maar dit lijkt klinisch ook weinig relevant.

1. c.       Vaginaal bloedverlies (met onbekende oorzaak)

Hoewel de relatie tussen vaginaal bloedverlies (met en zonder bekende oorzaak) en het verhoogde risico op vroeggeboorte in de literatuur is aangetoond, blijkt er weinig informatie beschikbaar over het aantal vrouwen dat binnen 7 dagen bevalt na presentatie met vaginaal bloedverlies (met onbekende oorzaak) en contracties (Chan 1999; Watson 1982).

Een systematische review werd niet gevonden. Wel was er één prospectieve studie naar de voorspellende factoren van vroeggeboorte binnen 48 uur tot 7 dagen na presentatie met dreigende vroeggeboorte voor 35 weken amenorroeduur. Vaginaal bloedverlies bleek een onafhankelijke voorspeller voor vroeggeboorte binnen 7 dagen na presentatie bij vrouwen die zich meldden met pijnlijke contracties bij een amenorroeduur van 24-33^6/7 week (OR 19 (95%-BI 3,9-97) (Tsoi 2005). Een belangrijke beperking van dit onderzoek is dat de oorzaak van vaginaal bloedverlies niet gespecificeerd is, waardoor het niet bekend is of ook vrouwen met bijvoorbeeld een abruptio placentae in deze groep meegenomen zijn. Bovendien betrof het hier een secundaire uitkomstmaat waardoor het onderzoek voor deze vraagstelling mogelijk onvoldoende power heeft.

Samenvattend lijkt er sprake van een verhoogd risico op vroeggeboorte binnen 7 dagen bij vrouwen die zich presenteren met contracties (al of niet mild) en vaginaal bloedverlies e.c.i. ten opzichte van vrouwen met contracties zonder vaginaal bloedverlies.

1. d.      Afwijkende transvaginale cervixlengtemeting

Ook voor de voorspellende waarde van de cervixlengtemeting bij de evaluatie van vrouwen met dreigende vroeggeboorte geldt dat deze enkel van belang is als er ook klinische consequenties zijn. Er werd één cochranereview (van 5 RCT’s) gevonden die de vraag behandelde of kennis van de cervixlengte kan bijdragen aan het verminderen van het aantal vroeggeboorten (Berghella 2009). In de geïncludeerde RCT’s werden patiënten in twee groepen gerandomiseerd, namelijk een groep waarin de zorgverlener de uitslag van de cervixlengtemeting wel wist, en een groep waarin de zorgverlener deze uitslag niet te weten kreeg. De review toont dat het weten van de uitslag van de cervixlengtemeting samenhing met een niet significante afname van vroeggeboorte voor 37 weken (22,3% versus 34,7% respectievelijk; RR 0,59; 95%-BI 0,26-1,32). Het aantal vrouwen met vroeggeboorte voor 28 en 34weken was in beide groepen gelijk. Ook bij deze trials (evenals bij fibronectine) werd geen standaardbeleid gevoerd bij de verschillende cervixlengte-uitslagen, waardoor het verschil in behandeling in de twee groepen niet duidelijk is. Bovendien is ook in deze review de invloed van tocolyse niet uit de studies te achterhalen.

Er werd vervolgens gezocht naar systematische reviews over de voorspellende waarde van cervixlengtemeting op vroeggeboorte bij symptomatische vrouwen met als uitkomstmaat de kans om binnen 7 dagen na presentatie bevallen te zijn. De recentste systematische review is een meta-analyse van Sotiriadis uit 2010 (28 studies) waarin werd gekeken naar verschillende afkapwaarden van de cervixlengte. De auteurs concludeerden dat een cervixlengte < 15 mm (6 studies, 1781 vrouwen) een aanzienlijk deel van de vrouwen voorspelt bij wie vroeggeboorte binnen zeven dagen optreedt (LR+ 5,7 (95%-BI 3,8-8,7) LR- 0,5 (95%-BI 0,3-0,8), zie figuur 2 en 3) (Sotiriadis 2010).

Ook voor de volgende afkapwaarden van de cervixlengte werd een analyse verricht met als uitkomstmaat vroeggeboorte binnen 7 dagen na meting: een cervixlengte < 20 mm (4 studies, likelihoodratio van een positieve testuitslag (LR+) 3,7 (2,8-5,1); likelihoodratio van een negatieve testuitslag (LR-) 0,3 (0,2-0,7)), < 25 mm (4 studies, LR+ 2,8 (2,2-3,6); LR- 0,3(0,2-0,5)) en < 30 mm (1 studie, LR+ 1,6 (1,4-1,8) LR- 0,15 (0,04-0,6)). Deze laatste studie (met afkapwaarde 30 mm) was een prospectieve diagnostische studie waarin 395 vrouwen waren geïncludeerd die waren opgenomen wegens preterme contracties (30 seconden, 4 per 30 minuten, geverifieerd met tocometrie). Het risico op een partus prematurus bij een cervixlengte > 30 mm was uitermate laag (negatief voorspellende waarde van 99% (95-100) (Schmitz 2008).

De belangrijkste beperking van de meta-analyse is de behoorlijke mate van heterogeniteit tussen de verschillende onderzoeken. Redenen hiervoor zouden logischerwijs kunnen zijn het verschil in inclusiecriteria en een niet eenduidige definitie van preterme contracties. Er werd ook gekeken naar het verschil in uitvoering van cervixlengtemeting, maar alle studies leken eenzelfde goede methode toe te passen, hoewel de vaardigheid van de uitvoerend persoon niet gekwantificeerd kon worden. Mogelijk werden methodologische gebreken niet of onvoldoende gerapporteerd in enkele studies.

Samenvattend identificeert een cervixlengte < 15 mm bij symptomatische vrouwen een aanzienlijk deel (70% bij AD < 34 weken) van de vrouwen bij wie vroeggeboorte binnen 7 dagen na presentatie zal optreden, terwijl een cervixlengte > 30 mm dit zo goed als uitsluit. Bij vrouwen met een cervixlengte tussen 15 en 30 mm is nog onduidelijk of hun risico op bevallen binnen 1 week dermate laag is dat behandeling met corticosteroïden en tocolyse achterwege gelaten kan worden en is klinisch inzicht van de behandelaar extra van belang.

1. e.       Fibronectinetest

De voorspellende waarde van de fibronectinetest bij de evaluatie van vrouwen met dreigende vroeggeboorte is enkel van belang als er ook klinische consequenties zijn. Mogelijk kan de fibronectinetest van waarde zijn bij besluitvorming over intra-uteriene overplaatsing. Daarnaast is een belangrijke klinische consequentie de afname van het aantal vroeggeboorten. Er werd één cochranereview (van 5 RCT’s) gevonden die de vraagstelling behandelde of kennis van de uitslag van een fibronectinetest kan bijdragen aan het verminderen van het aantal vroeggeboorten. In de geïncludeerde RCT’s werden patiënten in twee groepen gerandomiseerd, namelijk een groep waarin de zorgverlener de uitslag van de fibronectinetest wel wist, en een groep waarin de zorgverlener deze uitslag niet te weten kreeg. In de eerste groep bleek sprake van een significante afname van vroeggeboorte voor 37 weken (RR 0,5 (95%-BI 0,3-0,9)), echter dit gold niet voor vroeggeboorte voor 34 weken (RR 1,0 (95%-BI 0,4-2,5)) (Berghella 2008). Opgemerkt dient te worden dat bij deze trials geen standaard beleid werd gekoppeld aan de uitslagen van de fibronectinetest waardoor het verschil in behandeling in de twee groepen niet duidelijk is. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat enkel de negatief voorspellende waarde van fibronectine klinisch relevant is en zo overbehandeling kan voorkomen, waardoor een afname van het aantal vroeggeboorten (de hier gekozen uitkomstmaat) niet plausibel is. Extra beperkingen zijn dat vroeggeboorte in geen enkel van deze studies de primaire uitkomstmaat is, en dat het gebruik en daarmee de invloed van tocolyse niet uit de studies te achterhalen is.

Over de predictieve waarde van de fibronectinetest voor vroeggeboorte bij symptomatische vrouwen zijn in het jaar 2009 twee systematische reviews verschenen (Honest 2009; Sanchez-Ramos 2009). De meta-analyse van Sanchez-Ramos en collegae includeerde tot 2008 in totaal 32 prospectieve cohortstudies (n = 5355). De populatie bestond uit vrouwen met een amenorroeduur van < 37 weken bij wie in verband met dreigende vroeggeboorte een fibronectinetest werd gedaan. De auteurs concluderen dat fibronectinebepaling een matige voorspeller is voor vroeggeboorte binnen 7 dagen na het testen (LR+ 4,20 (95%-BI 3,53-4,99) en LR- 0,29 (95%-BI 0,22-0,38)). Het betreft echter wel heterogene groepen waardoor het de vraag is of de resultaten van de studies gepoold hadden mogen worden. Opvallend is bovendien dat de regressieanalyse toont dat de test-accuracy beïnvloed wordt door de prevalentie van het aantal patiënten dat binnen 7 dagen bevalt.

In het doelmatigheidsonderzoek van Honest en collegae uit 2009 is ook een systematische review naar fibronectinemeting opgenomen, waarin tot 2005 18 studies geïncludeerd werden. De resultaten komen overeen met de meta-analyse van Sanchez-Ramos (LR+ 4,12 (95%-BI 3,40-4,98) en LR- 0,36 (95%-BI 0,28-0,47)).

Er is nog één relevante diagnostische studie verschenen na de inclusiedatum van beide systematische reviews, namelijk een prospectief cohortonderzoek van Wilms en collegae, uitgevoerd bij 108 vrouwen in Nederland. Deze studie heeft, evenals een aantal eerder gepubliceerde studies (Diaz 2009, Gomez 2005, Schmitz 2008), als belangrijkste bevinding een hoge negatief voorspellende waarde (98%, bij een positief voorspellende waarde van 27%, een sensitiviteit van 92% en een specificiteit van 60%), wat suggereert dat de test mogelijk patiënten met een zeer lage kans op vroeggeboorte (op korte termijn) zou kunnen identificeren (Wilms 2009).

Zonder kennis over de behandelconsequenties is er ondanks de veelbelovende toepassing van fibronectinemeting om patiënten met laag risico op vroeggeboorte te identificeren, onvoldoende bewijs om de fibronectinebepaling routinematig toe te passen en hier beleidsconsequenties aan te verbinden. Het is ook niet duidelijk of de fibronectinetest naast cervixlengtemeting aanvullende klinische waarde heeft. In Nederland loopt momenteel de zogenaamde APOSTEL I-studie die de waarde van de fibronectinebepaling bij vrouwen met een dreigende vroeggeboorte onderzoekt (Vis 2009). 

2 Wat zijn de voor- en nadelen van het toedienen van corticosteroïden bij dreigende vroeggeboorte (24-34 weken)?

Een cochranereview (3885 vrouwen en 4269 kinderen) onderzocht het effect van corticosteroïden bij dreigende vroeggeboorte op foetale morbiditeit en mortaliteit en op maternale morbiditeit en mortaliteit (Roberts 2009). Behandeling met antenatale corticosteroïden hing samen met een reductie in neonatale sterfte (RR 0,69; 95%-BI 0,58-0,81, 18 studies, 3956 kinderen), RDS (RR 0,66; 95%-BI 0,59-0,73; 21 studies, 4038 kinderen), intraventriculaire bloeding (RR 0,54; 95%-BI 0,43-0,69; 13 studies, 2872 kinderen), necrotiserende enterocolitis (RR 0,46; 95%-BI 0,29-0,74; 8 studies, 1675 kinderen), respiratoire ondersteuning (RR 0,69, 95%-BI 0,53-0,90, 4 studies, 569 kinderen), opname op de intensive care (RR 0,80; 95%-BI 0,65-0,99, 2 studies, 277 kinderen) en systemische infecties in de eerste 48 uur na de geboorte (RR 0,56; 95%-BI 0,38-0,85, 5 studies, 1319 kinderen)(Roberts 2009).

Ook werden langetermijn effecten onderzocht. Er werden geen statistisch significante verschillen gezien in sterfte op kinderleeftijd (RR 0.68, 95% BI 0,6-1,7; vier studies, 1010 kinderen) of neurologische ontwikkelings achterstand (RR 0.64, 95%BI 0,14-2,98; één studie, 82 kinderen). Ook wanneer gekeken werd naar kans op sterfte op de volwassenleeftijd werd geen significant verschil aangetoond in personen die antenataal blootsgesteld waren aan corticosteroïden in verband met dreigende vroeggeboorte en zij die dat geen corticosteroidbehandeling hadden gehad (RR 1.00, 95% BI 0,56-1,81; één studie, 988 volwassenen). Er waren geen gegevens beschikbaar over het risico op neurologische ontwikkelingsachterstand op de volwassen leeftijd.

Voor het effect van corticosteroïden beneden een zwangerschapsduur van 26^0/7 weken wordt verwezen naar de richtlijn ‘perinataal beleid bij extreme vroeggeboorte’ (NVOG & NVK 2010).

3 Wat zijn de voor- en nadelen van het toedienen van herhaalde kuren corticosteroïden bij dreigende vroeggeboorte (24-34 weken)?

Behalve naar een eenmalige kuur corticosteroïden is ook onderzoek gedaan naar herhaalde kuren. In onderstaande tekst zal hier verder op in worden gegaan. Er wordt onderscheid gemaakt tussen routinematig herhaalde kuren (bijvoorbeeld om de 14 dagen) en eenmalig herhaalde gerichtekuur (oftewel rescuekuur), waarbij alleen op indicatie (bij opnieuw een episode van dreigende vroeggeboorte) een enkele extra kuur gegeven wordt. Onder een kuur corticosteroïden worden 2 giften verstaan, die 24 uur na elkaar gegeven worden.

a. Routinematig herhaalde kuren

In een cochranereview (5 studies, meer dan 2000 vrouwen) onderzocht men het effect en de veiligheid van routinematig herhaalde kuren van antenatale corticosteroïden bij vrouwen met een AD van 23-33 weken die minimaal 7 dagen eerder een eerste kuur kregen in verband met dreigende vroeggeboorte en bij wie opnieuw sprake was van dreigende vroeggeboorte, in vergelijking tot vrouwen die geen tweede kuur ontvingen (Crowther 2007).

Behandeling met routinematig herhaalde kuren van corticosteroïden hing samen met een afname van de prevalentie (RR 0,82; 95%-BI 0,72-0,93, vier studies, 2155 kinderen) en ernst van neonatale longaandoeningen (RR 0,60; 95%-BI 0,48-0,75, drie studies, 2139 kinderen) en ernstige morbiditeit van het kind (RR 0,79; 95%-BI 0,67-0,93, vier studies, 2157 kinderen). Het gemiddelde geboortegewicht was niet significant verschillend in beide groepen (weighted mean difference (WMD) -62,07 g; 95%-BI - 129,10-4,96, vier studies, 2273 kinderen), hoewel in een studie het behandelen met herhaalde dosis van corticosteroïden geassocieerd was met een afname in geboortegewicht-Z-score (WMD) -0,13; 95%-BI -26-0,00, 1 studie, 1144 kinderen) en twee studies met een toegenomen risico op laag geboortegewicht voor de zwangerschapsduur (small for gestational age at birth (RR 1,63; 95%-BI 1,12-2,37, twee studies, 602 kinderen). Er werd geen significant verschil gezien voor een van de andere primaire uitkomstmaten (waaronder metingen van respiratoire morbiditeit, foetale en neonatale mortaliteit, periventriculaire bloeding, periventriculaire leukomalacie en maternale infectieuze morbiditeit. Behandeling met routinematig herhaalde kuren corticosteroïden was geassocieerd met een significant toegenomen risico op sectio caesarea (RR 1,11; 95%-BI 1,01-1,22, vier studies, 1523 vrouwen). Er werd geen subgroepanalyse gedaan specifiek voor vrouwen met een hypertensieve aandoening (Crowther 2007).

Er werden nog 2 relevante RCT’s geïdentificeerd die na de inclusiedatum van de cochranestudie gepubliceerd werden. Eén van deze studies rapporteerde nadelige neonatale effecten bij herhaalde kuren corticosteroïden (Murphy 2008) en de ander rapporteerde mogelijke nadelige langetermijneffecten (Wapner 2007). De eerste is een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie waarin werd onderzocht of meerdere kuren van antenataal toegediende corticosteroïden het risico op neonatale morbiditeit en mortaliteit reduceren, zonder dat het nadelige effecten zoals groeivertraging heeft. Vrouwen met een AD van 25 tot 32 weken (n = 1858) die nog niet bevallen waren na de eerste kuur corticosteroïden 14-21 dagen eerder, en nog steeds een hoog risico liepen op vroeggeboorte, werden gerandomiseerd naar meerdere kuren antenatale corticosteroïden (n = 937) of placebo (n = 921), elke 14 dagen tot aan een zwangerschapsduur van 33 weken of geboorte. Neonatale morbiditeit en mortaliteit was niet significant verschillend voor neonaten die blootgesteld waren aan multipele doses corticosteroïden versus de placebogroep (150 (12,9%) vs 143 (12,5%)). De kinderen in de interventiegroep hadden een lager geboortegewicht dan de kinderen in de placebogroep (2216 g vs 2330 g, p = 0,0026), en waren kleiner (44,5 cm vs 45,4 cm; p < 0,001), en hadden een kleinere hoofdomtrek (31,1 cm vs 31,7 cm; p < 0,001). “Ook werden lange termijn effecten onderzocht. Er werden geen statistisch significante verschillen gezien in sterfte op kinderleeftijd (RR 0.68, 95% BI 0,6-1,7; vier studies, 1010 kinderen). De enige studie die neurologische ontwikkelingsachterstand op kinderleeftijd onderzocht (n=82) vond hiervoor geen significant verschil in beide groepen (RR 0.64, 95%BI 0,14-2,98) Ook wanneer gekeken werd naar kans op sterfte op de volwassen leeftijd werd geen significant verschil aangetoond in personen die antenataal blootsgesteld waren aan corticosteroïden in verband met dreigende vroeggeboorte en zij die dat geen corticosteroïdenhandeling hadden gehad (RR 1.00, 95% BI 0,56-1,81; één studie, 988 volwassenen). Er waren geen gegevens beschikbaar over het risico op neurologische ontwikkelingsachterstand op de volwassen leeftijd (Aszatalos 2010).

Concluderend toont dit onderzoek dat het routinematig (elke 14 dagen) herhalen van antenatale corticosteroïden bij vrouwen met dreigende vroeggeboorte de neonatale uitkomsten niet verbetert (Murphy 2008). Hoewel direct na de geboorte een lager geboortegewicht, kleinere lengte en kleinere hoofdomtrek gemeten wordt bij de kinderen die antenataal met herhaalde kuren corticosteroïden behandeld zijn, zijn deze verschillen op de leeftijd van 2 jaar niet meer aangetoond. Studies tonen op deze leeftijd ook geen verschil in sterfte of neurologische ontwikkeling tussen beide groepen kinderen, waarbij moet worden opgemerkt dat de neurologische ontwikkeling slechts in een kleine populatie onderzocht is (Aszatalos 2010). Over de lange termijn effecten na de leeftijd van 2 jaar is niets bekend.

In de tweede studie (Wapner 2007) onderzocht men de langetermijnresultaten van kinderen uit een gerandomiseerde studie die enkele en routinematig herhaalde kuren van antenatale corticosteroïden vergeleken. Vrouwen met een zwangerschapsduur van 23 tot 31 weken die 7 dagen na een eerste corticosteroïdkuur nog niet bevallen waren, werden gerandomiseerd naar een wekelijkse kuur betamethason (12 mg i.m. een keer herhaald na 24 uur), of een identieke placebo. Kinderen die na deze behandeling geboren werden, werden onderzocht toen zij tussen 2 en 3 jaar oud waren (gecorrigeerde leeftijd). In totaal waren 556 kinderen beschikbaar voor follow-uponderzoek; 486 kinderen (87,4%) ondergingen een lichamelijk onderzoek en 465 (83,6%) een Bayley-scoretest. Er werden geen significante verschillen gevonden tussen beide groepen in Bayley-resultaten of antropometrische onderzoeken. Zes kinderen (2,9% van alle zwangerschappen) in de groep met routinematig herhaalde corticosteroïden hadden een cerebrale parese in vergelijking tot één kind (0,5%) in de placebogroep (RR 5,7; 95%-BI 0,7-46,7; p = 0,12). Hoewel het verschil tussen beide groepen niet significant verschillend was, is het hogere aantal gevallen van cerebrale parese onder kinderen met routinematig herhaalde kuren corticosteroïden reden voor aanvullend wetenschappelijk onderzoek (Wapner 2007). 

b. Eenmaal herhaalde gerichte kuur corticosteroïden

Behalve studies over routinematig herhaalde kuren van antenatale corticosteroïden zijn er ook studies die specifiek kijken naar het geven van één gerichte ‘rescue’-kuur (bestaande uit 2 giften gegeven met een interval van 24 uur). Deze wordt gegeven als na de eerste kuur corticosteroïden de vroeggeboorte niet heeft doorgezet, maar patiënte vervolgens opnieuw symptomatisch wordt en vroeggeboorte dreigt. Er werden drie studies gevonden.

De eerste studie (Garite 2009) betreft een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde multicentertrial. Geïncludeerd werden vrouwen die minimaal 14 dagen eerder een enkele behandeling met betamethason hadden ondergaan voor 30 weken AD, bij wie opnieuw vermoeden bestond van een dreigende vroeggeboorte in de aankomende week. Patiënten (n = 437) werden gerandomiseerd om één gerichte herhaalde kuur betamethason (2 giften van 12 mg, 24 uur na elkaar) te ontvangen of een placebo. Er was een significante reductie in neonatale morbiditeit beneden de 34 weken in de interventiegroep versus placebo (42,5 vs. 63,3%, RR 0,67; 95%-BI 0,54-0,83; p < 0,0002) evenals een significant verlaagd risico op RDS, ondersteuning van de ademhaling, en gebruik van surfactant. Perinatale mortaliteit en andere complicaties waren niet significant verschillend in beide groepen. Wanneer alle neonaten (n = 578) werden geïncludeerd in de analyse (ongeacht de AD bij geboorte) was een significante reductie in morbiditeit in de interventiegroep nog steeds aantoonbaar (30,3 vs. 41,7%; RR 0,73; 95%-BI 0,58-0,91; p < 0,0055) evenals een verbetering in overige respiratoire complicaties, maar geen verschil in uitkomst voor wat betreft hoofdomtrek en geboortegewicht. Dit onderzoek toont aan dat behandelen met een eenmaal herhaalde gerichtekuur antenatale corticosteroïden voor 33 weken zwangerschap de neonatale uikomst verbetert zonder dat er duidelijk sprake is van toegenomen risico op complicaties (Garite 2009).

Andere studies die specifiek een eenmaal herhaalde gerichte kuur van corticosteroïden onderzochten, zijn die van Peltoniemi et al uit 2007, en van McEvoy uit 2010. Deze laatste is een gerandomiseerde en dubbelgeblindeerde studie waarin 85 zwangere vrouwen minimaal 14 dagen na de eerste kuur corticosteroïden gerandomiseerd werden naar een eenmaal herhaalde gerichte kuur of placebo. Kinderen uit de groep van de eenmaal herhaalde gerichte kuur corticosteroïden hadden een betere longcompliantie dan kinderen uit de placebogroep (1,21 vs 1,01 ml/cmH₂O/kg; gecorrigeerd 95%-BI 0,01-0,49; p = 0,0433). Kinderen uit de groep met de eenmaal herhaalde gerichte kuur hadden minder vaak een zuurstofbehoefte van 30% of meer (13% in de rescue- vs 29% in de placebogroep; p < 0,05)(McEvoy 2010).

De studie van Peltoniemi includeerde vrouwen met een dreigende vroeggeboorte voor 34 weken AD die 7 dagen na de eerste kuur corticosteroïden nog niet bevallen waren en randomiseerde deze naar een eenmaal herhaalde gerichte kuur betamethason (12 mg) of placebo (249 vrouwen). Het merkwaardige van deze studie was dat alle 326 kinderen voor 36 weken AD geboren werden, wat de werkgroep aan de resultaten deed twijfelen (Peltoniemi 2007).

Voor het effect van corticosteroïden beneden een zwangerschapsduur van 26^0/7 weken wordt verwezen naar de richtlijn ‘Perinataal beleid bij extreme vroeggeboorte’ (NVOG & NVK 2010).

4 Wat is de kans dat de pasgeborene na 14 dagen alsnog corticosteroïden nodig heeft?

Er werden geen studies gevonden die antwoord geven op bovenstaande vraag. Een betrouwbaar predictiemodel ontbreekt dan ook.