Randvoorwaarden bij dyslipidemie

Beoordeeld: 03-04-2018

Cholesterol (erfelijk hoog)

Uitgangsvraag

Randvoorwaarden (Organisatie van Zorg) bij dyslipidemie.

Aanbeveling

Verwijzing naar de tweede lijn

Informatieoverdracht bij verwijzing naar de tweede lijn

relevante medische voorgeschiedenis. Dat wil zeggen een positieve familieanamnese van hart- en vaatziekten bij een familielid jonger dan 55 jaar;
risicoprofiel CVRM;
beloop lipidenprofiel en het resultaat van de niet-medicamenteuze en medicamenteuze maatregelen, inclusief eerder gebruikte medicatie, doseringen, duur en bijwerkingen;
medicatiehistorie met betrekking tot lipidenprofiel;
huidige overige medicatie;
contactgegevens die nodig zijn voor verwijzing, overleg en terugverwijzing.

Uitgangspunten voor terugverwijzing naar en follow-up in de eerste lijn

De internist of kinderarts verwijst terug naar de huisarts indien:

de streefwaarde bereikt is of als het maximaal haalbare resultaat bereikt is;
de oorzaak van een eventuele secundaire dyslipidemie is behandeld;
een stabiele situatie is bereikt.

Verwijzing naar de eerste lijn

Informatieoverdracht bij verwijzing naar de eerste lijn

uitleg waarom welke medicatie;
controles;
streefwaarden.

Follow-up in de eerste lijn

Uitgangspunten bij de follow-up in de eerste lijn:

de huisarts roept de patiënt op het CVRM-spreekuur binnen drie maanden na de laatste polibezoek;
de huisarts controleert jaarlijks het lipidenprofiel;
bij ontregeling van het lipidenspectrum roept de huisarts de patiënt op spreekuur en bespreekt de afwijking en gaat na of deze te corrigeren is. Indien dit niet lukt, kan de huisarts opnieuw de vasculair internist (telefonisch) consulteren;
stabiele patiënten onder behandeling bij de huisarts ziet de internist alsnog 1 keer per twee jaar. De onderbouwing is het continueren van het screenen van FH onder familieleden.

Overwegingen

Aanvullende patiëntgroepen waarbij verwijzing naar een internist, een cardioloog of kinderarts zinvol kan zijn:

Patiënten met premature hart- en vaatziekten (mannen<50 jaar, vrouwen <55 jaar) of patiënten met een eerstegraadsfamilielid met premature hart- en vaatziekten. Bij deze patiënten kan uitgebreid lipiden- en lipoproteïnenprofiel, inclusief bijvoorbeeld apoB en lipoproteïne(a) worden geanalyseerd ten behoeve van aanvullende diagnostiek en risicoschatting op hart- en vaatziekten.
Kinderen vanaf acht jaar of jongvolwassenen bij wie in de familie sprake is van verhoogd cholesterol en/of premature hart- en vaatziekten met een LDL-C >95ste percentiel voor leeftijd/geslacht (zie: http://www.jojogenetics.nl/wp/tools/referentiewaarden/).
Vrouwen die lipidenverlagende medicatie gebruiken en een zwangerschapswens hebben.
Patiënten met hypertriglyceridemie (TG >2,5 mmol/l) en/of gecombineerde dyslipidemie (TC >5 en TG >2,5 mmol/l) met eerstegraadsfamilieleden met dyslipidemie en/of premature hart- en vaatziekten, met verdenking op primaire dyslipidemie.
Laag HDL –C <0,6 mmol/l.
FH-patiënten met (atypische) thoracale klachten laagdrempelig verwijzen naar de cardioloog.

Uitgangspunten voor de behandeling in de tweede lijn

Bij patiënten die vanuit de eerste lijn worden verwezen is het essentieel om de vraag van de huisarts en de patiënt in kaart te brengen. Bij verdenking van (erfelijke) dyslipidemie geeft de huisarts voorlichting en anamnese en doet lichamelijk onderzoek en aanvullend laboratoriumonderzoek. Op basis van anamnese, lichamelijk onderzoek en lipidenprofiel zal een diagnose dyslipidemie (verwijzing naar module over diagnostiek van dyslipidemie) worden vastgesteld. Bij verdenking op een erfelijke dyslipidemie geeft de internist voorlichting en counseling en start op indicatie familieonderzoek. Belangrijk onderdeel van het familieonderzoek is dat familieleden van de index patient actief kunnen worden benaderd voor verdere diagnostiek uiteraard afhankelijk van de toestemming

van desbetreffend familielid. Bij verdenking op een erfelijke dyslipidemie kan de internist of kinderarts relevant aanvullend onderzoek (bijvoorbeeld DNA-onderzoek naar LDLR/apoB/PCSK9-mutaties) inzetten. Behandeling door de internist heeft tot doel het optimaliseren van de behandeling van dyslipidemie om het cardiovasculair risico te verlagen. Hierbij kunnen niet alleen statines worden ingezet, maar op indicatie ook andere geregistreerde lipidenverlagende medicatie.

Controles en beleid tweede lijn

Anamnese: Bij anamnese is uitgebreide familieanamnese noodzakelijk, in het bijzonder met betrekking tot hypercholesterolemie en hart- en vaatziekten.

Lichamelijk onderzoek: Bij lichamelijk onderzoek dienen de secundaire kenmerken van dyslipidemie te worden vastgesteld: arcus lipoides, peesxanthomen, xantelasmata, handlijnxanthomen, eruptieve xanthomen, et cetera.

Laboratoriumonderzoek: In ieder geval dient uitgebreide analyse van het lipidenprofiel plaats te vinden, waaronder ten minste de bepaling van: totaalcholesterol, TG, HDL-C, LDL-C en apoB, en op indicatie ApoA-1, lipoproteine (a), volledige lipoproteïnenanalyse inclusief VLDL, remnants, genetische diagnostiek, et cetera.

Secundaire oorzaken/aandoeningen geassocieerd met dyslipidemie: Bij analyse naar de secundaire oorzaken van dyslipidemie dient in het bijzonder aandacht te zijn voor: diabetes mellitus, metabool syndroom en obesitas. Aanwezigheid van hypothyreoïdie, glucocorticoïdgebruik, polycysteusovariumsyndroom (PCOS), oestrogeengebruik en anabolesteroïdengebruik dient te worden uitgesloten.

Familiare hypercholesterolemie 2e lijn/1e lijn (zie ook de module Diagnostiek, de module Kosteneffectiviteit van FH-screening en de module Marker, streefwaarde en behandeling)

Hoewel sommige FH-patiënten met de ingezette cholesterolverlagende medicatie op streefwaarde kunnen komen en derhalve terug zouden kunnen worden verwezen naar de eerste lijn, is het van belang om deze patiënten regelmatig ook in de tweede lijn te blijven vervolgen, in ieder geval één keer per twee jaar. Ten eerste omdat FH een erfelijke aandoening is waarbij het voor patiënt en diens familie van belang is om de stamboom te kunnen bijwerken (sterfte, geboorte) om zo nieuwe FH generaties in kaart te kunnen brengen. Ten tweede omdat de inzichten met betrekking tot cholesterolverlagende medicatie voortdurend aan veranderingen onderhevig zijn. Dit geldt bijvoorbeeld wanneer er nieuwe middelen beschikbaar komen die niet door de huisarts (kunnen) worden voorgeschreven.

Onderbouwing

Achtergrond

Patiënten met dyslipidemie worden frequent behandeld door de huisarts in het kader van Multidisciplinaire Richtlijn Cardiovasculair Risicomanagement (CVRM, 2011). De meeste patiënten vallen binnen de CVRM-richtlijn en kunnen volgens deze richtlijn behandeld worden. Een kleine groep patiënten met een (erfelijke) dyslipidemie valt buiten de CVRM-richtlijn. Voor deze groep patiënten zijn regionaal verschillende transmurale verwijs-en terugverwijs afspraken met de 2e lijn gemaakt. In deze module wordt een handvat gegeven voor transmurale zorg voor patiënten met ernstige of erfelijke dyslipidemie, die buiten de CVRM-richtlijn vallen. Dit resulteert in de volgende concrete vraag: Wanneer dient wie naar waar te worden verwezen?

Samenvatting literatuur

In de CVRM-richtlijn uit 2011 wordt bij de volgende situaties geadviseerd een internist te consulteren:

Sterk verhoogde cholesterolconcentraties (TC >8 mmol/l of LDL-C >5 mmol/l). Hierbij moet worden gedacht aan familiaire hypercholesterolemie (FH). De mogelijkheid van FH overwegen bij hart- en vaatziekten patiënten, die voor hun 60e levensjaar een event hebben doorgemaakt, die arcus lipoïdes voor het 45e levensjaar hebben, peesxanthomen of een belaste familieanamnese voor FH hebben (een eerstegraads familielid met sterk verhoogde cholesterolconcentraties of hart- en vaatziekten voor het 65e levensjaar).
Bij hypertriglyceridemie >10 mmol/l is verlaging van de triglyceridenconcentratie geïndiceerd vanwege het risico op pancreatitis. Overleg met of verwijzing naar een internist is eventueel geïndiceerd.
Indien het risico op hart- en vaatziekten hoog blijft (≥ 20%) en de therapieresistentie >1 jaar bestaat en de streefwaarden LDL-C <2,5 mmol/l niet wordt gehaald.
Bij gebruik van een statine in adequate dosering waarbij de streefwaarde van een LDL-C ≤ 2,5 mmol/l niet wordt bereikt maar dit wel essentieel is gezien het onacceptabele risico van de patiënt op hart- en vaatziekten.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 03-04-2018

Laatst geautoriseerd : 03-04-2018

Geplande herbeoordeling :

Deze richtlijn is geautoriseerd is door de in de werkgroep participerende partijen; daarnaast ligt deze richtlijn nog ter autorisatie voor bij de VKGN.

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep wel in stand gehouden. Het bestuur van de Nederlandse Internisten Vereniging bepaalt uiterlijk na de autorisatie van de multidisciplinaire richtlijn CardioVasculair RisicoManagement (CVRM) of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Aangezien de richtlijn naar de huidige CVRM-richtlijn uit 2011 refereert, zal bij een herziene CVRM-richtlijn gecontroleerd moeten worden of de verwijzingen nog kloppen. De geldigheid van deze richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Internisten Vereniging is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze richtlijn is het bevorderen van een optimale diagnostiek en behandeling van patiënten met een (erfelijke) dyslipidemie. Door het optimaliseren van de diagnostiek en behandeling bij een (erfelijke) dyslipidemie wordt het risico op het krijgen van hart- en vaatziekten en de andere genoemde aandoeningen verkleind.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen van internisten, cardiologen en kinderartsen. Daarnaast is deze richtlijn bedoeld om zorgverleners die anderzijds betrokken zijn bij patiënten met (erfelijke) dyslipidemie te informeren, waaronder (kader)huisartsen, neurologen, vaatchirurgen, laboratoriumspecialisten klinische chemie, klinisch genetici/genetisch consulenten (klinische genetica), verpleegkundig specialisten hart- en vaatziekten en praktijkondersteuners.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met (erfelijke) dyslipidemie te maken hebben.

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Professor dr. J. (Jacqueline) de Graaf, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het Radboudumc te Nijmegen, voorzitter, NIV
Dr. J.E. (Jeanine) Roeters van Lennep, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het Erasmus MC te Rotterdam, voorzitter, NIV
Professor dr. F.L.J. (Frank) Visseren, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het UMCU te Utrecht, NIV
Dr. B.P.M. (Ben) Imholz, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis te Tilburg, NIV
Dr. J.J.J. (Jeroen) de Sonnaville, internist-endocrinoloog, werkzaam in het Tergooi Ziekenhuis te Hilversum, NIV
Dr. P.E. (Petr) Jira, kinderarts, werkzaam in het Jeroen Bosch Ziekenhuis te ’s-Hertogenbosch, NVK
Dr. A. (Anho) Liem, cardioloog, werkzaam in het Sint Franciscus Gasthuis te Rotterdam, NVVC
Dr. T. (Talip) Tumkaya, huisarts, werkzaam in de Huisartsenpraktijk Parkhof te Maassluis, NHG
H. (Hans) van Laarhoven, manager team collectieve belangenbehartiging, werkzaam bij de Hart&Vaatgroep te Den Haag, De Hart&Vaatgroep

Meelezers:

J.M.H. (Annette) Galema-Boers, verpleegkundig specialist, werkzaam bij Erasmus MC te Rotterdam, NVHVV
Dr. R.P. (Raoul) Kloppenborg, neuroloog, werkzaam bij het UMCU te Utrecht, NVN
Dr. J.C. (Joep) Defesche, staflid Laboratorium voor Genoom diagnostiek, werkzaam bij het AMC te Amsterdam
Dr. J. (Peter) van Tintelen, klinisch geneticus, werkzaam bij het AMC te Amsterdam, VKGN
Dr. S. (Sjana) Kos, klinisch chemicus, werkzaam bij het Maasstadziekenhuis te Rotterdam, NVKC
Dr. B.H.P. (Bernard) Elsman, chirurg, werkzaam bij het Deventer Ziekenhuis te Deventer, NVVH
Dr. M.E. (Janneke) Wittekoek, cardioloog en medisch directeur Stichting LEEFH, werkzaam bij Heartlife Klinieken & Stichting LEEFH, StLEEFH

Met ondersteuning van:

Dr. B.H. (Bernardine) Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
A. (Anouk) Rozeboom, MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
Ing. L.H.M. (Linda) Niesink-Boerboom, MSc, literatuurspecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
S. (Samara) de Jong-Jaber, MSc, beleidsadviseur, Nederlandse Internisten Vereniging
G.M. (Maike) van Leeuwen, beleid- en projectondersteuner, Nederlandse Internisten Vereniging
N.F. (Natalia) Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventueel belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
De Graaf	Internist vasculair geneeskundige Opleider Hoogleraar Interne Geneeskunde in het bijzonder vetstofwisselingsstoornissen	Geen	Ontwikkelaar van de ApoB-app (diagnostisch tool op basis van apoB)	Geen opsteller aanbevelingen over het gebruik van de ApoB-app
Roeters van Lennep	Internist-vasculair geneeskundige	Voorzitter werkgroep Dyslipidemie van het IVG (onbetaald) Lid Wetenschappelijke Raad Stichting LEEFH (onbetaald)	Deelname aan LOWER-register (register voor patiënten die lomitapide gebruiken) Lezingen op het gebied van (erfelijke) dyslipidemie, ook voor de farmaceutische industrie (financiele vergoeding ten gunste van de afdeling Interne geneeskunde)	Geen actie; Lomitapide wordt niet in de richtlijn besproken en lezingen zijn overschrijdend over de hele richtlijn.
Visseren	Internist vasculaire geneeskunde Epidemioloog Hoogleraar Vasculaire Geneeskunde Opleider Vasculaire Geneeskunde	voorzitter sectie Vasculaire Geneeskunde, NIV (onbetaald) Lid Concilium Medicinae Internae, NIV (onbetaald) Lid Plenaire Visitatiecommissie, NIV (onbetaald) Lid werkgroep Dyslipidemie, Internistisch Vasculair Genootschap (onbetaald)	Deelname aan verschillende fase II en III multicenter klinische trials met PCSK9 monoklonale antilichamen of PCSK9 siRNA (Amgen, Sanofi, Pfizer), antisense apoB (GenZyme), antisense Lp(a) (ISIS) antisense apoCIII (ISIS).	Geen actie (PCSK9 monoklonale antilichamen: alleen betrokken bij patiënteninclusie; PCSK9 siRNA: nog niet beschikbaar en naar verwachting ook niet binnen twee jaar)
Imholz	Internist-vasculair geneeskundige	Eigenaar Atlantis Careful (onderzoek naar niet-dyslipidemie gerelateerd onderderwepen) Tot 2014 lid adviesraad lipiden MSD	Lezingen Participatie aan wetenschappelijk onderzoek door Vasculair Research Netwerk	Geen actie; gemelde belangen zijn overschrijdend aan de gehele richtlijn
De Sonnaville	Internist-endocrinoloog	Geen	Geen	Geen actie
Jira	Kinderarts	Geen	Geen	Geen actie
Liem	Cardioloog Opleider cardiologie	Lid werkgroep CVRM-richtlijn Lid werkgroep cijfers Hartstichting Lid concilum NVVC Lid ACS-werkgroep NVVC	Participatie aan wetenschappelijk onderzoek via de werkgroep Cardiologie Nederland en door Vasculair Research Netwerk Lezingen en advieswerk	Geen actie; gemelde belangen zijn overschrijdend aan de gehele richtlijn
Tumkaya	Huisarts Kaderarts Hart- en vaatziekten	Geen	Geen	Geen actie
Van Laarhoven	Manager Team Collectieve Belangenbehartiging Beleidsadviseur Waarnemend directeur	Lid Raad van Toezicht LAREB (bestuurskostenvergoeding conform NVTZ)	Geen	Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigde patiëntenvereniging in de werkgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan De Hart&Vaatgroep.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door De Hart&Vaatgroep, NHG en VIG (voorheen Nefarma) via invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitters en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ROBINS-I – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module 'Randvoorwaarden bij dyslipidemie'.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site.html. 2012.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten, 2015.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2013.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Richtlijnendatabase

Erfelijke dyslipidemie in de 2e en 3e lijn