Kosteneffectiviteit van FH-screening

Laatst beoordeeld: 03-04-2018

Uitgangsvraag

Wat is de kosteneffectiviteit van het opsporen en counselen van familiaire hypercholesterolemie (FH) in families?

 

Deelvragen

  1. Wat is de effectiviteit van strategieën voor case-identificatie van patiënten met FH?
  2. Wat is de kosteneffectiviteit van cascadescreening vergeleken met geen screening in het identificeren van patiënten met FH?

Aanbeveling

Gebruik cascade screening voor opsporen van eerstegraadsfamilieleden van FH-indexen (zie leefh.nl).

 

Overweeg bij FH-patiënten met klinisch fenotype zonder bekende mutatie familieonderzoek te verrichten waarbij van eerstegraads familieleden een lipidenprofiel wordt bepaald.

Overwegingen

Het is essentieel dat patiënten met een erfelijke dyslipidemie door zorgprofessionals herkend worden. Aanwijzingen voor FH zijn bijvoorbeeld prematuur hart- en vaatziekten (bij eerstegraads familieleden) en/of LDL boven het 95ste percentiel voor leeftijd en geslacht.

 

Tot 2013 werd in Nederland via het nationaal bevolkingsonderzoek cascadescreening bij FH-patiënten verricht op basis van DNA-onderzoek. Bij cascadescreening worden deze eerstegraads familieleden voorgelicht en eventueel gescreend op aanwezigheid van de mutatie. Een andere mogelijkheid is om FH op klinische gronden op te sporen door cholesterol te bepalen bij familieleden van FH-patiënten, dit is een andere vorm van cascadescreeing Tot slot is er ook de optie om niet te screenen. Dit is gezien de bovenstaande onderbouwing niet wenselijk en zal niet worden uitgewerkt.

 

FH is een autosomaal dominante aandoening waarvan de genetische achtergrond in de meeste gevallen bekend is. Cascadescreening op basis van dragerschap van een pathogene mutatie lijkt de meest optimale manier om zoveel mogelijk FH-patiënten te diagnosticeren Echter, niet bij alle patiënten kan een pathogene mutatie worden gevonden die het ziektebeeld verklaart. Overweeg bij FH-patiënten met klinisch fenotype zonder bekende mutatie familieonderzoek te verrichten waar bij eerstegraads familieleden een lipidenprofiel worden bepaald. Indien patiënten met FH niet worden herkend, kunnen hun familieleden niet worden opgespoord, gediagnosticeerd en preventief worden behandeld.

 

Omdat na behandeling van het LDL-cholesterol het risico op HVZ bij een FH-patiënt genormaliseerd is, heeft het Verbond van Verzekeraars een convenant ondertekend waarin geadviseerd wordt dat het voor patiënten met FH mogelijk is om onder standaard voorwaarden en tegen standaardpremie een verzekering af te sluiten. Dit kan een belangrijke overweging zijn voor patiënten om zich al dan niet genetisch te laten testen op een FH-veroorzakende mutatie.

 

Bij jonge FH-patiënten is de meeste winst in levensjaren mogelijk. Daarom is het effect van FH-behandeling op jonge leeftijd waarschijnlijk het grootst (Dorresteijn, 2016). Behandeling van FH wordt geadviseerd vanaf 8 jaar wanneer LDL>3,5 mmol/l is.

 

Tot 1 januari 2014 zijn met cascadescreening in het kader van bevolkingsonderzoek mee dan 28000 FH-patiënten opgespoord in Nederland. Ervaringen met dit programma hebben aangetoond dat minder dan 5% de actieve benadering van familieleden van een FH-indexpatiënt door verpleegkundige bezwaarlijk vond en screening geen verlies aan kwaliteit van leven opleverde (Van Maarle, 2001). Ook is nagegaan of het krijgen van de diagnose FH kan leiden tot verlies van kwaliteit van leven. Dit blijkt niet het geval te zijn (Van Maarle, 2003). Sinds 1 januari 2014 behoort opsporing en counseling van FH tot de verzekerde zorg. Het belangrijkste verschil met het bevolkingsonderzoek is dat familieleden niet meer actief benaderd mogen worden; zij moeten zelf met een zorgvraag komen, namelijk de vraag of zij FH hebben. In de praktijk blijkt dit niet goed te werken en is het aantal gediagnosticeerde FH-patiënten gedaald van ongeveer 2000/jaar naar 400/jaar. Het grootste obstakel is dat familieleden zelf hun familieleden moeten benaderen. De cascadescreening wordt binnen de verzekerde zorg gecoördineerd door LEEFH-expertisecentra die samenwerken in een nationale database van FH-patiënten.

 

Opsporing van FH lijkt kosteneffectief. Echter, door de frequent veranderende kosten in de gezondheidszorg (prijzen geneesmiddelen, DNA-onderzoek en financiering zorg) is het moeilijk om dit door te rekenen. De huidige kosten van behandeling met generieke statines die 45 maal lager uitvallen, zal de schatting van de kosteneffectiviteit naar alle waarschijnlijkheid gunstiger dan in de beschreven studies uitvallen.

Inleiding

Een familiaire dyslipidemie is per definitie een aandoening die erfelijk bepaald is. Niet van elke dyslipidemie is bekend of er een erfelijke oorzaak is en niet elke erfelijke aandoening is geschikt voor screening. De Wereld Gezondheid Organisatie heeft criteria vastgesteld waar een screening aan moet voldoen om verantwoord te zijn (Wilson, 1968; Andermann, 2008). Van de erfelijke dyslipidemieën is familiaire hypercholesterolemie (FH) de enige die hieraan voldoet. FH is de meest voorkomende monogenetische autosomaal-dominant overervende dyslipidemie; daarbij zijn in verschillende genen mutaties gevonden die geassocieerd zijn met een verhoogde LDL-cholesterolconcentratie. Systematisch familieonderzoek bij een familie met een autosomaal-dominant erfelijke ziekte, met als doel dragers van een pathogene –ziekteveroorzakende– mutatie te vinden, wordt cascadescreening genoemd. Eerstegraads familieleden van een patiënt met een autosomaal-dominant erfelijke ziekte hebben 50% kans dat zij de aandoening ook hebben.

 

Bij cascadescreening worden deze eerstegraads familieleden voorgelicht en eventueel gescreend op aanwezigheid van de mutatie. Tot 2013 werd in Nederland via het nationaal bevolkingsonderzoek cascadescreening bij FH-patiënten verricht op basis van DNA-onderzoek. Een andere mogelijkheid is om FH op klinische gronden op te sporen door cholesterol te bepalen bij familieleden van FH-patiënten. Tot slot is er ook de optie om niet te screenen. Dit is gezien de bovenstaande onderbouwing niet wenselijk en zal niet worden uitgewerkt.

 

Het is wenselijk kennis te verkrijgen over de effectiviteit van klinische en genetische opsporing en counseling van FH en wat de kosteneffectiviteit van de beste methode is.

Conclusies

Wat is de effectiviteit van de volgende strategieën voor case-identificatie van patiënten met FH?

Patiëntendossiers van huisartsen

-

GRADE

Het is onduidelijk of het doorzoeken van patiëntendossiers in de eerstelijn effectief is voor het identificeren van FH-patiënten.

 

Bronnen (Gray, 2008)

 

Tweedelijnsregisters

-

GRADE

Vanwege het ontbreken van literatuur over de effectiviteit van het doorzoeken van tweedelijns registers voor het identificeren van FH-patiënten is het niet mogelijk om de bewijskracht te graderen.

 

Cascadescreening

Redelijk

GRADE

Een nationale strategie van cascade screening is haalbaar en leidt mogelijk tot een verbetering in de identificatie van mensen met FH (en daarmee samenhangend hogere percentages behandeling van FH-patiënten).

 

Bronnen (Bhatnagar, 2000; Marks, 2006; Umans-Eckenhausen, 2001)

 

Wat is de kosteneffectiviteit van cascadescreening vergeleken met geen screening in het identificeren van patiënten met FH?

-

GRADE

Vanwege de benoemde moeilijkheden voor het interpreteren van de data is het niet mogelijk om een conclusie te formuleren voor de kosteneffectiviteit van cascade screening en de behandeling van familieleden van FH-patiënten.

 

Bronnen (Ademi, 2013)

 

Samenvatting literatuur

Wat is de effectiviteit van de volgende strategieën voor case-identificatie van patiënten met FH?

Beschrijving studies

Patiëntendossiers van huisartsen

Een studie (Gray, 2008) bepaalde de bruikbaarheid van een gecombineerde zoektocht van elektronische en papieren dossiers in een huisartsenpraktijk voor het identificeren van een indexpersonen met FH. Deze retrospectieve zoektocht werd in een Zuid-Londense praktijk van 12.100 patiënten uitgevoerd. De volgende gegevens werden op basis van praktijk coderingen gezocht:

1. ischemische hartziekte (IHD) in het dossier;

2. lipiden stoornis in het dossier;

3. het voorschrijven van statines in het dossier;

4. cholesterolconcentratie in het dossier.

 

Geselecteerde dossiers werden beoordeeld door een huisarts en een expert op het gebied van lipiden en er werd een score gegeven voor de waarschijnlijkheid van FH op basis van de Nederlandse FH-criteria (Walma, 2006). Met deze benaderingen werden 12 individuen met een Nederlandse score van meer dan 8 (zeker FH) geïdentificeerd, acht personen met een score tussen 6 en 8 (waarschijnlijk FH) en 47 personen met een score tussen 3 en 5 (mogelijk FH). Van de 12 patiënten met diagnose zeker FH, waren twee personen niet bekend bij een tweedelijns lipidenkliniek. Dit gold ook voor vier van de acht personen met waarschijnlijk FH. De sensitiviteit van een gecombineerde zoektocht naar IHD, lipiden stoornis of statines was 100% en een opbrengst van 5,8%. In deze studie had de gecombineerde zoektocht met additioneel het gebruik van en cholesterol afkapconcentratie van >7,0 mmol/l een sensitiviteit van 100% en een opbrengst van 5,0% (dat wil zeggen gediagnosticeerde FH-patiënten). Papieren dossiers van 3,3% van de patiënten geregistreerd bij de praktijk waren doorzocht. Het duurde ongeveer een half uur om een papieren dossier te doorzoeken. Voor het identificeren van één geval van zekere of waarschijnlijke FH zouden 20,1 papieren patiëntendossiers doorzocht moeten worden.

 

Deze studie toonde aan dat het mogelijk is om elektronische en papieren patiëntendossiers te doorzoeken voor het identificeren van FH-patiënten in de eerste lijn. Hoewel de resultaten aantoonden dat de gecombineerde zoektocht in de hoogste sensitiviteit en de opbrengst resulteerde, raadden de auteurs niet aan om de zoektocht naar cholesterol te negeren: "...there are bound to be individuals in other practices whose elevated cholesterol is the only marker of the diagnosis.” De auteurs bevalen ook aan om bij onvolledige dossiers interviews te houden voor het vaststellen van de diagnose. Bovendien moet de invloed van verschillen in coderingen tussen praktijken en gegevens verkregen van individuen in acht genomen worden.

 

Tweedelijnszorgregisters

Geen bewijs werd geïdentificeerd.

 

Cascadescreening

Het gericht testen van familieleden van index individuen (zogenaamde probanden) met FH staat bekend als cascade screening. Het doel is om nieuwe gevallen onder degenen met het hoogste risico voor FH te identificeren. De toegepaste test is een bepaling van LDL-cholesterol in het bloed en/ of een DNA-test van de mutatie geïdentificeerd in de index persoon.

 

Een goed gedocumenteerd actief programma voor het identificeren van personen met FH werd opgericht in Nederland in 1994. Defesche beschreef in een narratieve review de Nederlandse methode voor de identificatie van personen met FH wat betreft actief familieonderzoek in combinatie met DNA-diagnostiek (Defesche, 2004). Het programma is gebaseerd op de principes voor grootschalige screening programma’s zoals opgesteld door de Wereld Gezondheidsorganisatie (zie de aanverwante producten).

 

Individuen in Nederland met een klinische diagnose van FH worden doorverwezen voor DNA-diagnostiek. Zodra een mutatie is geïdentificeerd, wordt het individu een index persoon. Met behulp van deze persoon wordt informatie verzameld over alle familieleden. De familieleden worden onderzocht op de gevonden mutatie en niet-nuchtere lipiden concentraties worden bepaald. Gedurende 1994 tot 1998 deden meer dan 5400 personen mee aan het programma. In deze groep werden, met behulp van 230 index personen, meer dan 2000 personen gediagnosticeerd met FH.

 

Umans-Eckenhausen (2001) beschreef het Nederlandse programma van actief familieonderzoek ondersteund door DNA-diagnostiek. Een klinische diagnose werd op basis van een diagnostisch protocol met LDL-C-concentraties, fysieke tekenen en persoonlijke en familieanamnese gevat in een scoresysteem. Alle individuen met klinische FH werden getest op DNA-mutaties. Indexen waren die personen met zowel een klinische diagnose als een bevestigde DNA-mutatie. Eerstegraads familieleden van de index werden benaderd door een gespecialiseerd verpleegkundige na het verkrijgen van schriftelijke toestemming; 5442 familieleden van 237 indexen met FH werden getest; 2039 individuen werden geïdentificeerd door middel van een heterozygote mutatie in het gen coderend voor de LDL-C-receptor. Ten tijde van het onderzoek kregen 667 (39%) FH-patiënten cholesterolverlagende medicatie; een jaar later was dit percentage toegenomen naar 93%.

 

Een Health Technology Assessment (Marks, 2000) evalueerde de screening voor hypercholesterolemie versus case finding voor FH. Een Deense bevolkingsscreening van scholieren door het testen van capillaire bloedmonsters werd efficiënter bevonden dan de screening van kinderen bij wie eerst een positieve familiegeschiedenis was vastgesteld. Data over het traceren van families/ case finding werden slecht beschreven en het gebrek aan studies maakte het moeilijk om conclusies te formuleren over de relatieve effectiviteit en kosten van verschillende strategieën. Echter, het HTA economisch model concludeerde dat cascade screening de meest effectieve en goedkoopste methode zou zijn voor het identificeren van niet-gediagnosticeerde FH. Screening van alle 16-jarigen met behulp van klinische criteria voor diagnose FH bleek vergelijkbaar te zijn wat betreft kosteneffectiviteit als cascade screening, ervan uitgaande dat een dergelijke screening aanvaardbaar was en dat ten minste 55% van de genodigden de screening bijwonen.

 

Bhatnagar (2000) maakte gebruik van gedetailleerde familieanamneses van indexen voor het identificeren van eerstegraads familieleden. Tweehonderd eerstegraads familieleden werden getest en 121 (60%) bleken erfelijke FH te hebben. Om een vergelijkbaar aantal personen met FH te diagnosticeren door middel van bevolkingsonderzoek zouden meer dan 60.000 personen getest moeten worden. Slechts een minderheid van deze personen zouden ontdekt zijn als cholesterolbepaling beperkt zou zijn tot diegenen met andere risicofactoren voor coronaire hartziekten. De nieuw gediagnosticeerde personen met FH waren jonger dan de indexpersonen en waren over het algemeen gediagnosticeerd voordat ze klinisch atherosclerose ontwikkelde. Concentratie van serum totaalcholesterol was respectievelijk 8,4 (SD 1,7) mmol/l en 8,1 (SD 1,9) mmol/l in mannen en vrouwen met FH en 5,6 (SD 1,0) mmol/l en 5,6 (SD 1,1) mmol/l in mannen en vrouwen zonder FH. Screening van cardiovasculaire risicofactoren zou hebben gefaald in het identificeren van de meeste aangedane familieleden bij wie hypertensie, diabetes mellitus, roken en overgewicht niet voorkwam.

 

Een andere Britse studie (Marks, 2006) voerde cascade screening uit onder individuen van de Oxford lipidenkliniek die voldeden aan de diagnostische criteria van de Simon Broome Familial Hyperlipidaemia Register als zeker of waarschijnlijk FH. Indexen uit deze studie werden gevraagd om contact op te nemen met hun eerstegraads familieleden. Het percentage positieve FH onder personen woonachtig in Oxfordshire was 29% (15/52) bij volwassenen en 32% (36/113) bij kinderen. DNA-onderzoek werd niet verricht. Cascade screening deed de prevalentie 14,4% toenemen; van 0,58/ 1000 (95%BI 0,52-0,65) naar 0,67/ 1000 (95%BI 0,60-0,73). Hiermee kon 33,5% van de voorspelde gevallen op basis van de prevalentie worden gediagnosticeerd. De auteurs concludeerden dat cascade screening uitgevoerd door een gespecialiseerde kliniek in een ziekenhuis de opsporing van patiënten met FH niet wezenlijk zou doen toenemen. Geconcludeerd werd dat om zoveel mogelijk mensen met FH te identificeren een uitgebreid nationaal programma nodig zou zijn.

 

Een onderzoek uitgevoerd door Starr (2008) richtte zich op de diagnostische waarde van LDL-C-concentratie, de gebruikelijke methode voor het diagnosticeren van FH in de algemene populatie, bij cascade screening van eerstegraads familieleden van FH-indexen gegeven dat er een kans op FH van 50% is. Een Bayesiaans model van LDL-C-afkapconcentraties voor eerstegraads familieleden had een hogere sensitiviteit dan MEDPED voor het identificeren van mogelijke individuen met FH (Williams, 1993). MEDPED staat voor Make Early Diagnosis to Prevent Early Deaths. Het is een non-profit organisatie die zich inzet voor het tijdig diagnosticeren en behandelen van volwassenen en kinderen met een cholesterolstoornis.

 

Data uit Nederland, Denemarken en Noorwegen werden met elkaar vergeleken. In Nederland bleek dat LDL-C-afkapconcentraties het meest geschikt waren voor de jongere populatie (jonger dan 15 jaar) met een sensitiviteit van 85% en een specificiteit van 93%. De sensitiviteit nam af van 85% onder jongeren tot 38% bij 55-jarigen of ouder. De specificiteit daalde snel na een leeftijd van 14 jaar (93% tot 85%) en bleef vervolgens vrij constant tussen 83-86%. De nauwkeurigheid (bepaald met Youden’s index) was 0,53, maar de afkapconcentraties presteerden beter bij jonge eerstegraads familieleden (jonger dan 45 jaar) in vergelijking met diegenen ouder dan 45 jaar (Youden's index 0,59 versus 0,33).

 

De Noorse en Deense concentraties werden voor leeftijd en geslacht gecorrigeerd om rekening te houden met de hogere concentraties LDL-C in deze landen. Het patroon van een grotere nauwkeurigheid (beoordeeld aan de hand van Youden’s index) in de jongere leeftijdsgroepen gezien in het Nederlandse cohort werd ook gevonden in de Noorse populatie, terwijl het patroon tegengesteld was in het Deense cohort. Over het geheel genomen was de Youden’s index in de Noorse data 0,68 en in de Deense gegevens 0,64 met een nauwkeurigheid van respectievelijk 84% en 81%. Over het algemeen gaf de LDL-C-afkapconcentraties een aanzienlijk betere prestatie (p <0,001) dan de MEDPED-afkapconcentraties voor totaalcholesterol wanneer getest in de Nederlandse steekproef en minstens zo goed in de Noorse en Deense datasets. De sensitiviteit was hoger voor alle datasets bij gebruik van de LDL-C-afkapconcentraties en specificiteit lager ten opzichte van de MEDPED-afkapconcentraties voor totaalcholesterol.

 

Bewijskracht van de literatuur

Patiëntendossiers van huisartsen: Vanwege het ontbreken van kwalitatief goed uitgevoerde studies is het niet mogelijk om de bewijskracht te graderen.

 

Tweedelijns registers: Vanwege het ontbreken van literatuur over de effectiviteit van het doorzoeken van tweedelijns registers voor het identificeren van FH-patiënten is het niet mogelijk om de bewijskracht graderen.

 

Cascade screening: De bewijskracht voor cascade testen is met één niveau verlaagd gezien extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid: twee studies uit het Verenigd Koninkrijk).

 

Wat is de kosteneffectiviteit van cascadescreening vergeleken met geen screening in het identificeren van patiënten met FH?

Beschrijving studies

Ademi (2013) evalueerden de literatuur over de kosteneffectiviteit van screening en behandeling van familiaire hypercholesterolemie (FH). Een systematische review van Engelstalige literatuur over de economische evaluatie van screening en behandeling van FH was uitgevoerd. De volgende databases werden systematisch doorzocht: Medline, Embase, EBM review, NHS Economic Evaluation Database, the Health Technology Assessment database, the Cochrane Library and the Database of Abstracts of Reviews of Effects. De zoekactie was in januari 2012 uitgevoerd en geüpdatet in juni 2012. In totaal werden zes studies geïncludeerd die de kosteneffectiviteit van screening en behandeling van FH hebben bekeken. Drie studies waren afkomstig uit het Verenigd Koninkrijk en 1 uit Spanje. In deze twee landen was op het moment geen nationaal cascadescreeningprogramma beschikbaar. Tevens werd door de studies de Simon Broome criteria gebruikt in plaats van de Dutch Lipid Network Criteria. Bovendien is het zorgverzekeringsstelsel niet vergelijkbaar met Nederland. Om deze redenen werd alleen de twee studies meegenomen die afkomstig uit Nederland waren.

 

Resultaten

Marang-Van de Mheen (2002) heeft een beslisboom met een levenslange tijdshorizon gebruikt voor de evaluatie van kosteneffectiviteit van screening voor FH. Data van een gescreend cohort van FH-familieleden werd gecombineerd met de Framingham risicofunctie voor het schatten van het risico op hart- en vaatziekten en de Nederlandse Nationale ziekte specifieke kosten om de overleving en kosten per individu met of zonder het screening programma te schatten. De prevalentie van FH was 34% in de gescreende populatie. Behandeleffecten van statines kwamen uit meta-analyses op een gemiddelde afname van 21% van totaalcholesterol en 5% toename van HDL-C. Gebaseerd op de gebruikte statine in het gebruikte cohort is de volgende verdeling aangehouden: 50% atorvastatine, 45% simvastatine en 5% pravastatine. Kosteneffectiviteit werd vanuit het perspectief van de Nederlandse overheid en de maatschappij beoordeeld. De kosten van screening voor het diagnosticeren van één nieuwe patiënt op basis van een lipidenprofiel en DNA testen werd op €769,- gesteld. Wanneer cascade screening door middel van DNA-analyse werd gebruikt voor het vaststellen van FH, was de geschatte incremental cost-effectiveness ratio (ICER) €23.535/LYG vergeleken met geen screening. De ICER (berekend voor 2012) voor cascade genetische screening voor “untreated FH” was €29.554/LYG. De aanname over de accuratesse van de screening test was 100% (100% sensitiviteit en 100% specificiteit). Deze aanname heeft gevolgen voor de kosteneffectiviteit als de accuratesse lager blijkt te zijn.

 

Wonderling (2004) maakte gebruik van lifetime tabellen om de kosteneffectiviteit van systematisch genetisch screenen van familieleden van personen gediagnosticeerd met FH te bepalen. Tijdshorizon werd op levenslang vastgesteld. Data van een gescreend Nederlands cohort en de Simon Broome register werden gebruikt voor het schatten van de levensverwachting van FH-patiënten. Bij het berekenen van de kosteneffectiviteit werd als perspectief de Nederlandse overheid genomen en werden kosten uit gepubliceerde data gebruikt. De kosteneffectiviteit werden tot nieuwe gevallen van onbehandelde familieleden met FH beperkt. De ICER (2012) werd op €8076/LYG geschat. De belangrijkste beperking van deze analyse is dat geen informatie werd gegeven over de prevalentie van FH in Nederland en de validiteit van de screening test.

 

De interpretatie van deze resultaten is lastig vanwege een aantal punten:

  • Beide studies hebben de kosten per Life Year Gained gerapporteerd. Deze kosten zijn lastiger te interpreteren aangezien niet gecorrigeerd is voor kwaliteit van leven. Het is dus onbekend wat de kwaliteit van leven is bij winst van één levensjaar.
  • De gerapporteerde ICER is berekend voor 2012. De data komt echter uit studies gepubliceerd in 2002 en 2004. Uit de review is te halen dat de berekende ICER voor 2012 gecorrigeerd is voor inflatie. De vraag is echter of ook rekening is gehouden met gemaakte kosten bij het verlopen van een patent op een statine. Sinds simvastatine, pravastatine en atorvastatine generiek verkrijgbaar zijn, zijn de kosten van statines 45 keer goedkoper geworden. Derhalve zal ICER mogelijk gunstiger kunnen uitvallen.
  • Met de komst van Next Generation Sequencing methoden zijn de kosten voor het sequensen van FH-genen afgenomen.
  • Tot slot is de vraag hoe relevant de informatie uit 2002 en 2004 is voor de huidige situatie wetende dat in 2006 het Nederlands zorgverzekeringsstelsel is aangepast.

 

Bewijskracht van de literatuur

Vanwege de boven benoemde punten is het niet mogelijk om een conclusie te formuleren of de bewijskracht te graderen.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

 

Wat is de effectiviteit van de volgende strategieën voor case-identificatie van patiënten met FH?

  • het doorzoeken van elektronische of papieren patiëntendossiers van huisartsen voor het identificeren van individuen met:
    • een geschiedenis van een vroegtijdig myocardinfarct (jonger dan 60 jaar) met een totaalcholesterol van boven de 7,5 mmol/l;
    • een familiegeschiedenis van ischemische hartziekten en hypercholesterolemie.

Of

  • tweedelijnszorgregisters van:
    • cardiologie-afdelingen voor het identificeren van individuen met een geschiedenis van een vroegtijdig myocardinfarct (jonger dan 60 jaar) met een totaalcholesterol van boven de 7,5 mmol/l of;
    • klinische chemieverslagen voor het identificeren van individuen jonger dan 60 jaar en totaalcholesterol boven de 9 mmol/l en LDL-C boven 5,5 mmol/l.
  • cascadescreening.

 

P: ad hoc populaties van de benoemde groepen;

I: de beschreven case-identificatiemethoden;

C: reguliere zorg;

O: aantal individuen geïdentificeerd in proportie tot diegene gediagnosticeerd volgens reguliere zorg.

 

Wat is de kosteneffectiviteit van cascadescreening vergeleken met geen screening bij het identificeren van patiënten met FH?

 

P: familieleden van FH-patiënten;

I: cascade screening;

C: geen screening/ reguliere zorg;

O: kosteneffectiviteit (kosten per QALY of kosten per LYG);

T: lifetime.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte voor deelvraag 1 de benoemde uitkomstmaat en voor deelvraag 2 kosteneffectiviteit voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

Voor het beantwoorden van de eerste zoekvraag is gebruik gemaakt van een bestaande richtlijn, de NICE-richtlijn Identification and management of familial hypercholesterolemie (FH). De volgende databases werden tussen oktober 2006 en september 2007 (met een update in december 2007) doorzocht: Database of Systematic Reviews (CDSR), Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE), Health Technology Database (HTA), MEDLINE, MEDLINE in Process, EMBASE, CINAHL, CENTRAL (Cochrane Controlled Trials Register) en Science Citation Index. De zoekactie werd niet op studiedesign of leeftijd van de deelnemers beperkt. In totaal werden 6 studies geïncludeerd. In oktober 2014 is een update van de zoekstrategie uitgevoerd. Uit deze update kwam geen nieuwe literatuur naar voren ten aanzien van de effectiviteit van strategieën voor het identificeren van FH-patiënten. Er zijn wel een aantal punten benoemd die de kosteneffectiviteit zouden kunnen beïnvloeden (deze worden bij vergelijking twee benoemd).

 

Voor het beantwoorden van de tweede zoekvraag is systematische zoekactie uitgezet. In de databases Medline (OVID) en Embase is met relevante zoektermen gezocht naar kosteneffectiviteitsstudies van screeningmethode voor het identificeren van erfelijke dyslipidemie. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 437 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews (met een gedetailleerde zoekstrategie en evidence-tabellen) van kosteneffectiviteitsstudies waarbij cascade screening werd vergeleken met geen screening of reguliere zorg voor het identificeren van FH-patiënten. Er werden 26 potentiele reviews gevonden waarvan op basis van titel en abstract vijf studies werden voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vier geëxcludeerd en één studie geselecteerd. Aangezien de review een systematische zoekactie heeft uitgevoerd in juni 2012, is ervoor gekozen om de review te updaten. Op basis van titel en abstract van potentiele studies gepubliceerd na juni 2012 werden tien studies voorgeselecteerd. Als extra selectiecriteria voor de update van de review werd gesteld dat de studie voor de Nederlandse situatie toepasbaar moest zijn. Dat wil zeggen een vergelijkbaar zorgverzekeringssysteem, een vergelijkbare diagnostiek (Dutch Lipid Network criteria, beschikbaarheid DNA-diagnostiek) en vergelijkbare behandeling. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens tien studies geëxcludeerd en geen studies definitief geselecteerd.

 

(Resultaten)

Deelvraag 1: Zes onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

 

Deelvraag 2: Eén onderzoek (systematische review) is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

Referenties

  1. Ademi Z, Watts GF, Juniper A, et al. A systematic review of economic evaluations of the detection and treatment of familial hypercholesterolemia. Int J Cardiol. 2013;167(6):2391-6. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.01.280.
  2. Andermann A, Blancquaert I, Beauchamp S, et al. Revisiting Wilson and Jungner in the genomic age: a review of screening criteria over the past 40 years. Bulletin of the World Health Organisation. 2008;86(4):317-319. doi: 10.2471/BLT.07.050112.
  3. Bhatnagar D, Morgan J, Siddiq S, et al. Outcome of case finding among relatives of patients with known heterozygous familial hypercholesterolaemia. BMJ. 2000;321(7275):1497-1500.
  4. Defesche JC, Lansberg PJ, Umans-Eckenhausen MA, et al. Advanced method for the identification of patients with inherited hypercholesterolemia. Semin Vasc Med. 2004;4(1):59-65.
  5. Dorresteijn JA, Kaasenbrood L, Cook NR, et al. How to translate clinical trial results into gain in healthy life expectancy for individual patients. BMJ. 2016;352:i1548. doi: 10.1136/bmj.i1548.
  6. Gray J, Jaiyeola A, Whiting M, et al. Identifying patients with Familial Hypercholesterolaemia in primary care: an informatics-based approach in one primary care centre. Heart. 2008;94(6):754-758.
  7. Marang-van de Mheen PJ, ten Asbroek AH, Bonneux L, et al. Cost-effectiveness of a family and DNA based screening programme on familial hypercholesterolaemia in The Netherlands. Eur Heart J. 2002;23(24):1922-30.
  8. Marks D, Thorogood M, Neil SM, et al. Cascade screening for familial hypercholesterolaemia: implications of a pilot study for national screening programmes. J Med Screen. 2006;13(3):156-159.
  9. Marks D, Wonderling D, Thorogood M, et al. Screening for hypercholesterolaemia versus case finding for familial hypercholesterolaemia: a systematic review and cost effectiveness analysis. Health Technol Assess. 2000;4(29):1-123.
  10. Starr B, Hadfield SG, Hutten BA, et al. Development of sensitive and specific age- and gender-specific Low Density Lipoprotein cholesterol cut-offs for diagnosis of 1st degree relatives with Familial Hypercholesterolaemia in cascade testing. Clin Chem Lab Med. 2008;46(6):791-803.
  11. Umans-Eckenhausen MA, Defesche JC, Sijbrands EJ, et al. Review of first 5 years of screening for familial hypercholesterolaemia in the Netherlands. Lancet. 2001;357(9251):165-168.
  12. van Maarle MC, Stouthard ME, Bonsel GJ. Risk perception of participants in a family-based genetic screening program on familial hypercholesterolemia. Am J Med Genet A. 2003;116A(2):136-43.
  13. Walma EP, Visseren FL, Jukema JW, et al. [The practice guideline 'Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia' of the Dutch Health Care Insurance Board]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150(1):18-23. Dutch.
  14. Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC, et al. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics. Am J Cardiol. 1993;72(2):171-176.
  15. Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Public Health papers. 1968;34:1-163.
  16. Wonderling D, Umans-Eckenhausen MA, Marks D, et al. Cost-effectiveness analysis of the genetic screening program for familial hypercholesterolemia in The Netherlands. Semin Vasc Med. 2004;4(1):97-104.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Ademi, 2013

 

[individual study characteristics deduced from Ademi, 2013]

 

PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

Systematic review

 

Literature search up to June 2012

 

A: Marang-Van de Meheen, 2002

B: Wonderling, 2004

C: Olivia, 2009

D: Marks, 2002

E: Marks, 2003

F: Nherera, 2011

 

Study design:

Not reported

 

Setting and Country:

A: Healthcare system, the Netherlands

B: Healthcare system, the Netherlands

C: Healthcare system, Spain

D: Healthcare system, UK

E: Healthcare system, UK

F: Healthcare system, UK

 

 

Source of funding:

Not reported

Inclusion criteria SR:

  • Economic evaluations (cost-minimisation, cost-effectiveness, cost-benefit and cost-utility analysis) of screening of FH
  • Any type of intervention
  • English

 

Six studies included

 

Important patient characteristics at baseline:

 

Mean age

A: ≥16 years

B: 0-60 years

C: <60 years

D: 16-54 years

E: ≥16 years

F: 50 years (IC), 30 years for relatives

 

FH criteria for diagnosis:

A: LDLR-gene mutation

B: LDLR-gene mutation

C: LDLR-gene mutation

D: Phenotypic/ genotypic

E: Phenotypic/ genotypic

F: Phenotypic/ genotypic

A: Cascade screening, genetic

B: Cascade screening, genetic

C: Cascade screening, genetic

D: Cascade screening, lipid and genetic

E: Cascade screening, lipid and genetic (population screening)

F: Cascade screening, lipid and genetic

 

A: No screening

 

B: No screening

 

C: No screening

 

D: No screening

 

E: No screening

 

F: Cholesterol method (simvastatin 40 mg)

 

Time horizon, discounting:

 

A: Life-time; not applied

B: Life-time; 4%

C: Life-time; 3%

D: Life-time; 3%

E: 10 years; not clearly stated

F: Life-time; 3.5%

 

Type of costs/year

A: Direct and indirect costs (screening costs, GP consultation, measurement of lipid profile, treatment, cost of disease)

B: Direct costs (screening, treatment, cost of disease)

C: Direct costs (screening, treatment, specialist consultation and hospital visits)

D: Direct costs (laboratory, drugs, staff time, letters and overheads, cost of disease)

E: Direct costs (screening, treatment, cost of disease)

F: Direct costs (screening, treatment, cost of disease)

 

 

 

Outcome measure-1

Defined as cost-effectiveness

 

Effect measure: ICER (2012 euro):

A: €23,535 to €29,554/LYG

B: €8076/LYG

C: €3177/LYG

D: Lipid: €3347/LYG; Genetic: €6103/LYG

E: €3842/Death prevented

F: €4326/QALY

 

 

 

 

 

 

 

 

Facultative:

 

Brief description of author’s conclusion: “Overall, cascade screening for new cases of FH appears to be cost-effective. However, there were uncertainties in the modelling methods, especially about the underlying prevalence of FH, validity of the screening tests, and use of different approaches to assess the outcomes of treatment.”

 

 

 

Study

 

 

 

 

 

First author, year

Appropriate and clearly focused question?1

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?2

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?3

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?4

 

 

 

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?6

 

 

 

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7

 

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?8

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?9

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Ademi, 2013

Yes

Yes

No

Yes

NA

No

No

No

No

  1. Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined
  2. Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched
  3. Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons
  4. Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported
  5. Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs)
  6. Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etcetera)
  7. Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)?
  8. An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
  9. Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Reviewfilter

Santos, 2015

Geen systematische zoekactie; 1 database doorzocht

Pears, 2015

Narratieve review

Sharma, 2012

Kosteneffectiviteit van een bepaalde chip voor het diagnosticeren van FH

Marks, 2000

Recentere review beschikbaar (Ademi, 2013)

RCT-filter

Humphries, 2010

Gebaseerd op de Engelse situatie

Diverse designsfilter

Vengoechea, 2015

Narratieve review

Sullivan, 2015

Betref de vergelijking tussen screening van familieleden en algemene populatie screening

Mata, 2015

Geschreven in het Spaans

Chen, 2015

Model gebaseerd op de Amerikaanse situatie

Besseling, 2015

Narratieve review

Purchase, 2014

Narratieve review

Pears, 2014

Model gebaseerd op de Engelse situatie

Ademi, 2014

Model voor Australia

Haase, 2012

Narratieve review

Antonanzas, 2012

Niet alleen FH

 

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 03-04-2018

Laatst geautoriseerd : 03-04-2018

Deze richtlijn is geautoriseerd is door de in de werkgroep participerende partijen; daarnaast ligt deze richtlijn nog ter autorisatie voor bij de VKGN.

 

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep wel in stand gehouden. Het bestuur van de Nederlandse Internisten Vereniging bepaalt uiterlijk na de autorisatie van de multidisciplinaire richtlijn CardioVasculair RisicoManagement (CVRM) of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Aangezien de richtlijn naar de huidige CVRM-richtlijn uit 2011 refereert, zal bij een herziene CVRM-richtlijn gecontroleerd moeten worden of de verwijzingen nog kloppen. De geldigheid van deze richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Internisten Vereniging is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

 

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze richtlijn is het bevorderen van een optimale diagnostiek en behandeling van patiënten met een (erfelijke) dyslipidemie. Door het optimaliseren van de diagnostiek en behandeling bij een (erfelijke) dyslipidemie wordt het risico op het krijgen van hart- en vaatziekten en de andere genoemde aandoeningen verkleind.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen van internisten, cardiologen en kinderartsen. Daarnaast is deze richtlijn bedoeld om zorgverleners die anderzijds betrokken zijn bij patiënten met (erfelijke) dyslipidemie te informeren, waaronder (kader)huisartsen, neurologen, vaatchirurgen, laboratoriumspecialisten klinische chemie, klinisch genetici/genetisch consulenten (klinische genetica), verpleegkundig specialisten hart- en vaatziekten en praktijkondersteuners.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met (erfelijke) dyslipidemie te maken hebben.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

 

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • Professor dr. J. (Jacqueline) de Graaf, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het Radboudumc te Nijmegen, voorzitter, NIV
  • Dr. J.E. (Jeanine) Roeters van Lennep, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het Erasmus MC te Rotterdam, voorzitter, NIV
  • Professor dr. F.L.J. (Frank) Visseren, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het UMCU te Utrecht, NIV
  • Dr. B.P.M. (Ben) Imholz, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis te Tilburg, NIV
  • Dr. J.J.J. (Jeroen) de Sonnaville, internist-endocrinoloog, werkzaam in het Tergooi Ziekenhuis te Hilversum, NIV
  • Dr. P.E. (Petr) Jira, kinderarts, werkzaam in het Jeroen Bosch Ziekenhuis te ’s-Hertogenbosch, NVK
  • Dr. A. (Anho) Liem, cardioloog, werkzaam in het Sint Franciscus Gasthuis te Rotterdam, NVVC
  • Dr. T. (Talip) Tumkaya, huisarts, werkzaam in de Huisartsenpraktijk Parkhof te Maassluis, NHG
  • H. (Hans) van Laarhoven, manager team collectieve belangenbehartiging, werkzaam bij de Hart&Vaatgroep te Den Haag, De Hart&Vaatgroep

 

Meelezers:

  • J.M.H. (Annette) Galema-Boers, verpleegkundig specialist, werkzaam bij Erasmus MC te Rotterdam, NVHVV
  • Dr. R.P. (Raoul) Kloppenborg, neuroloog, werkzaam bij het UMCU te Utrecht, NVN
  • Dr. J.C. (Joep) Defesche, staflid Laboratorium voor Genoom diagnostiek, werkzaam bij het AMC te Amsterdam
  • Dr. J. (Peter) van Tintelen, klinisch geneticus, werkzaam bij het AMC te Amsterdam, VKGN
  • Dr. S. (Sjana) Kos, klinisch chemicus, werkzaam bij het Maasstadziekenhuis te Rotterdam, NVKC
  • Dr. B.H.P. (Bernard) Elsman, chirurg, werkzaam bij het Deventer Ziekenhuis te Deventer, NVVH
  • Dr. M.E. (Janneke) Wittekoek, cardioloog en medisch directeur Stichting LEEFH, werkzaam bij Heartlife Klinieken & Stichting LEEFH, StLEEFH

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. B.H. (Bernardine) Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • A. (Anouk) Rozeboom, MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Ing. L.H.M. (Linda) Niesink-Boerboom, MSc, literatuurspecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • S. (Samara) de Jong-Jaber, MSc, beleidsadviseur, Nederlandse Internisten Vereniging
  • G.M. (Maike) van Leeuwen, beleid- en projectondersteuner, Nederlandse Internisten Vereniging
  • N.F. (Natalia) Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventueel belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

De Graaf

  • Internist vasculair geneeskundige
  • Opleider
  • Hoogleraar Interne Geneeskunde in het bijzonder vetstofwisselingsstoornissen

Geen

Ontwikkelaar van de ApoB-app (diagnostisch tool op basis van apoB)

Geen opsteller aanbevelingen over het gebruik van de ApoB-app

Roeters van Lennep

Internist-vasculair geneeskundige

  • Voorzitter werkgroep Dyslipidemie van het IVG (onbetaald)
  • Lid Wetenschappelijke Raad Stichting LEEFH (onbetaald)
  • Deelname aan LOWER-register (register voor patiënten die lomitapide gebruiken)
  • Lezingen op het gebied van (erfelijke) dyslipidemie, ook voor de farmaceutische industrie (financiele vergoeding ten gunste van de afdeling Interne geneeskunde)

Geen actie; Lomitapide wordt niet in de richtlijn besproken en lezingen zijn overschrijdend over de hele richtlijn.

Visseren

  • Internist vasculaire geneeskunde
  • Epidemioloog
  • Hoogleraar Vasculaire Geneeskunde
  • Opleider Vasculaire Geneeskunde
  • voorzitter sectie Vasculaire Geneeskunde, NIV (onbetaald)
  • Lid Concilium Medicinae Internae, NIV (onbetaald)
  • Lid Plenaire Visitatiecommissie, NIV (onbetaald)
  • Lid werkgroep Dyslipidemie, Internistisch Vasculair Genootschap (onbetaald)

Deelname aan verschillende fase II en III multicenter klinische trials met PCSK9 monoklonale antilichamen of PCSK9 siRNA (Amgen, Sanofi, Pfizer), antisense apoB (GenZyme), antisense Lp(a) (ISIS) antisense apoCIII (ISIS).

 

Geen actie

(PCSK9 monoklonale antilichamen: alleen betrokken bij patiënteninclusie; PCSK9 siRNA: nog niet beschikbaar en naar verwachting ook niet binnen twee jaar)

 

Imholz

Internist-vasculair geneeskundige

  • Eigenaar Atlantis Careful (onderzoek naar niet-dyslipidemie gerelateerd onderderwepen)
  • Tot 2014 lid adviesraad lipiden MSD
  • Lezingen
  • Participatie aan wetenschappelijk onderzoek door Vasculair Research Netwerk

Geen actie; gemelde belangen zijn overschrijdend aan de gehele richtlijn

De Sonnaville

Internist-endocrinoloog

Geen

Geen

Geen actie

Jira

Kinderarts

Geen

Geen

Geen actie

Liem

  • Cardioloog
  • Opleider cardiologie
  • Lid werkgroep CVRM-richtlijn
  • Lid werkgroep cijfers Hartstichting
  • Lid concilum NVVC
  • Lid ACS-werkgroep NVVC
  • Participatie aan wetenschappelijk onderzoek via de werkgroep Cardiologie Nederland en door Vasculair Research Netwerk
  • Lezingen en advieswerk

Geen actie; gemelde belangen zijn overschrijdend aan de gehele richtlijn

Tumkaya

  • Huisarts
  • Kaderarts Hart- en vaatziekten

Geen

Geen

Geen actie

Van Laarhoven

  • Manager Team Collectieve Belangenbehartiging
  • Beleidsadviseur
  • Waarnemend directeur

Lid Raad van Toezicht LAREB (bestuurskostenvergoeding conform NVTZ)

 

Geen

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigde patiëntenvereniging in de werkgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan De Hart&Vaatgroep.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door De Hart&Vaatgroep, NHG en VIG (voorheen Nefarma) via invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitters en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ROBINS-I – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module 'Randvoorwaarden bij dyslipidemie'.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten, 2015.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2013.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.