Een familiaire dyslipidemie is per definitie een aandoening die erfelijk bepaald is. Niet van elke dyslipidemie is bekend of er een erfelijke oorzaak is en niet elke erfelijke aandoening is geschikt voor screening. De Wereld Gezondheid Organisatie heeft criteria vastgesteld waar een screening aan moet voldoen om verantwoord te zijn (Wilson, 1968; Andermann, 2008). Van de erfelijke dyslipidemieën is familiaire hypercholesterolemie (FH) de enige die hieraan voldoet. FH is de meest voorkomende monogenetische autosomaal-dominant overervende dyslipidemie; daarbij zijn in verschillende genen mutaties gevonden die geassocieerd zijn met een verhoogde LDL-cholesterolconcentratie. Systematisch familieonderzoek bij een familie met een autosomaal-dominant erfelijke ziekte, met als doel dragers van een pathogene –ziekteveroorzakende– mutatie te vinden, wordt cascadescreening genoemd. Eerstegraads familieleden van een patiënt met een autosomaal-dominant erfelijke ziekte hebben 50% kans dat zij de aandoening ook hebben.

Bij cascadescreening worden deze eerstegraads familieleden voorgelicht en eventueel gescreend op aanwezigheid van de mutatie. Tot 2013 werd in Nederland via het nationaal bevolkingsonderzoek cascadescreening bij FH-patiënten verricht op basis van DNA-onderzoek. Een andere mogelijkheid is om FH op klinische gronden op te sporen door cholesterol te bepalen bij familieleden van FH-patiënten. Tot slot is er ook de optie om niet te screenen. Dit is gezien de bovenstaande onderbouwing niet wenselijk en zal niet worden uitgewerkt.

Het is wenselijk kennis te verkrijgen over de effectiviteit van klinische en genetische opsporing en counseling van FH en wat de kosteneffectiviteit van de beste methode is.

Wat is de effectiviteit van de volgende strategieën voor case-identificatie van patiënten met FH?

Patiëntendossiers van huisartsen

Tweedelijnsregisters

Cascadescreening

Wat is de kosteneffectiviteit van cascadescreening vergeleken met geen screening in het identificeren van patiënten met FH?

Wat is de effectiviteit van de volgende strategieën voor case-identificatie van patiënten met FH?

Beschrijving studies

Patiëntendossiers van huisartsen

Een studie (Gray, 2008) bepaalde de bruikbaarheid van een gecombineerde zoektocht van elektronische en papieren dossiers in een huisartsenpraktijk voor het identificeren van een indexpersonen met FH. Deze retrospectieve zoektocht werd in een Zuid-Londense praktijk van 12.100 patiënten uitgevoerd. De volgende gegevens werden op basis van praktijk coderingen gezocht:

1. ischemische hartziekte (IHD) in het dossier;

2. lipiden stoornis in het dossier;

3. het voorschrijven van statines in het dossier;

4. cholesterolconcentratie in het dossier.

Geselecteerde dossiers werden beoordeeld door een huisarts en een expert op het gebied van lipiden en er werd een score gegeven voor de waarschijnlijkheid van FH op basis van de Nederlandse FH-criteria (Walma, 2006). Met deze benaderingen werden 12 individuen met een Nederlandse score van meer dan 8 (zeker FH) geïdentificeerd, acht personen met een score tussen 6 en 8 (waarschijnlijk FH) en 47 personen met een score tussen 3 en 5 (mogelijk FH). Van de 12 patiënten met diagnose zeker FH, waren twee personen niet bekend bij een tweedelijns lipidenkliniek. Dit gold ook voor vier van de acht personen met waarschijnlijk FH. De sensitiviteit van een gecombineerde zoektocht naar IHD, lipiden stoornis of statines was 100% en een opbrengst van 5,8%. In deze studie had de gecombineerde zoektocht met additioneel het gebruik van en cholesterol afkapconcentratie van >7,0 mmol/l een sensitiviteit van 100% en een opbrengst van 5,0% (dat wil zeggen gediagnosticeerde FH-patiënten). Papieren dossiers van 3,3% van de patiënten geregistreerd bij de praktijk waren doorzocht. Het duurde ongeveer een half uur om een papieren dossier te doorzoeken. Voor het identificeren van één geval van zekere of waarschijnlijke FH zouden 20,1 papieren patiëntendossiers doorzocht moeten worden.

Deze studie toonde aan dat het mogelijk is om elektronische en papieren patiëntendossiers te doorzoeken voor het identificeren van FH-patiënten in de eerste lijn. Hoewel de resultaten aantoonden dat de gecombineerde zoektocht in de hoogste sensitiviteit en de opbrengst resulteerde, raadden de auteurs niet aan om de zoektocht naar cholesterol te negeren: "...there are bound to be individuals in other practices whose elevated cholesterol is the only marker of the diagnosis.” De auteurs bevalen ook aan om bij onvolledige dossiers interviews te houden voor het vaststellen van de diagnose. Bovendien moet de invloed van verschillen in coderingen tussen praktijken en gegevens verkregen van individuen in acht genomen worden.

Tweedelijnszorgregisters

Geen bewijs werd geïdentificeerd.

Cascadescreening

Het gericht testen van familieleden van index individuen (zogenaamde probanden) met FH staat bekend als cascade screening. Het doel is om nieuwe gevallen onder degenen met het hoogste risico voor FH te identificeren. De toegepaste test is een bepaling van LDL-cholesterol in het bloed en/ of een DNA-test van de mutatie geïdentificeerd in de index persoon.

Een goed gedocumenteerd actief programma voor het identificeren van personen met FH werd opgericht in Nederland in 1994. Defesche beschreef in een narratieve review de Nederlandse methode voor de identificatie van personen met FH wat betreft actief familieonderzoek in combinatie met DNA-diagnostiek (Defesche, 2004). Het programma is gebaseerd op de principes voor grootschalige screening programma’s zoals opgesteld door de Wereld Gezondheidsorganisatie (zie de aanverwante producten).

Individuen in Nederland met een klinische diagnose van FH worden doorverwezen voor DNA-diagnostiek. Zodra een mutatie is geïdentificeerd, wordt het individu een index persoon. Met behulp van deze persoon wordt informatie verzameld over alle familieleden. De familieleden worden onderzocht op de gevonden mutatie en niet-nuchtere lipiden concentraties worden bepaald. Gedurende 1994 tot 1998 deden meer dan 5400 personen mee aan het programma. In deze groep werden, met behulp van 230 index personen, meer dan 2000 personen gediagnosticeerd met FH.

Umans-Eckenhausen (2001) beschreef het Nederlandse programma van actief familieonderzoek ondersteund door DNA-diagnostiek. Een klinische diagnose werd op basis van een diagnostisch protocol met LDL-C-concentraties, fysieke tekenen en persoonlijke en familieanamnese gevat in een scoresysteem. Alle individuen met klinische FH werden getest op DNA-mutaties. Indexen waren die personen met zowel een klinische diagnose als een bevestigde DNA-mutatie. Eerstegraads familieleden van de index werden benaderd door een gespecialiseerd verpleegkundige na het verkrijgen van schriftelijke toestemming; 5442 familieleden van 237 indexen met FH werden getest; 2039 individuen werden geïdentificeerd door middel van een heterozygote mutatie in het gen coderend voor de LDL-C-receptor. Ten tijde van het onderzoek kregen 667 (39%) FH-patiënten cholesterolverlagende medicatie; een jaar later was dit percentage toegenomen naar 93%.

Een Health Technology Assessment (Marks, 2000) evalueerde de screening voor hypercholesterolemie versus case finding voor FH. Een Deense bevolkingsscreening van scholieren door het testen van capillaire bloedmonsters werd efficiënter bevonden dan de screening van kinderen bij wie eerst een positieve familiegeschiedenis was vastgesteld. Data over het traceren van families/ case finding werden slecht beschreven en het gebrek aan studies maakte het moeilijk om conclusies te formuleren over de relatieve effectiviteit en kosten van verschillende strategieën. Echter, het HTA economisch model concludeerde dat cascade screening de meest effectieve en goedkoopste methode zou zijn voor het identificeren van niet-gediagnosticeerde FH. Screening van alle 16-jarigen met behulp van klinische criteria voor diagnose FH bleek vergelijkbaar te zijn wat betreft kosteneffectiviteit als cascade screening, ervan uitgaande dat een dergelijke screening aanvaardbaar was en dat ten minste 55% van de genodigden de screening bijwonen.

Bhatnagar (2000) maakte gebruik van gedetailleerde familieanamneses van indexen voor het identificeren van eerstegraads familieleden. Tweehonderd eerstegraads familieleden werden getest en 121 (60%) bleken erfelijke FH te hebben. Om een vergelijkbaar aantal personen met FH te diagnosticeren door middel van bevolkingsonderzoek zouden meer dan 60.000 personen getest moeten worden. Slechts een minderheid van deze personen zouden ontdekt zijn als cholesterolbepaling beperkt zou zijn tot diegenen met andere risicofactoren voor coronaire hartziekten. De nieuw gediagnosticeerde personen met FH waren jonger dan de indexpersonen en waren over het algemeen gediagnosticeerd voordat ze klinisch atherosclerose ontwikkelde. Concentratie van serum totaalcholesterol was respectievelijk 8,4 (SD 1,7) mmol/l en 8,1 (SD 1,9) mmol/l in mannen en vrouwen met FH en 5,6 (SD 1,0) mmol/l en 5,6 (SD 1,1) mmol/l in mannen en vrouwen zonder FH. Screening van cardiovasculaire risicofactoren zou hebben gefaald in het identificeren van de meeste aangedane familieleden bij wie hypertensie, diabetes mellitus, roken en overgewicht niet voorkwam.

Een andere Britse studie (Marks, 2006) voerde cascade screening uit onder individuen van de Oxford lipidenkliniek die voldeden aan de diagnostische criteria van de Simon Broome Familial Hyperlipidaemia Register als zeker of waarschijnlijk FH. Indexen uit deze studie werden gevraagd om contact op te nemen met hun eerstegraads familieleden. Het percentage positieve FH onder personen woonachtig in Oxfordshire was 29% (15/52) bij volwassenen en 32% (36/113) bij kinderen. DNA-onderzoek werd niet verricht. Cascade screening deed de prevalentie 14,4% toenemen; van 0,58/ 1000 (95%BI 0,52-0,65) naar 0,67/ 1000 (95%BI 0,60-0,73). Hiermee kon 33,5% van de voorspelde gevallen op basis van de prevalentie worden gediagnosticeerd. De auteurs concludeerden dat cascade screening uitgevoerd door een gespecialiseerde kliniek in een ziekenhuis de opsporing van patiënten met FH niet wezenlijk zou doen toenemen. Geconcludeerd werd dat om zoveel mogelijk mensen met FH te identificeren een uitgebreid nationaal programma nodig zou zijn.

Een onderzoek uitgevoerd door Starr (2008) richtte zich op de diagnostische waarde van LDL-C-concentratie, de gebruikelijke methode voor het diagnosticeren van FH in de algemene populatie, bij cascade screening van eerstegraads familieleden van FH-indexen gegeven dat er een kans op FH van 50% is. Een Bayesiaans model van LDL-C-afkapconcentraties voor eerstegraads familieleden had een hogere sensitiviteit dan MEDPED voor het identificeren van mogelijke individuen met FH (Williams, 1993). MEDPED staat voor Make Early Diagnosis to Prevent Early Deaths. Het is een non-profit organisatie die zich inzet voor het tijdig diagnosticeren en behandelen van volwassenen en kinderen met een cholesterolstoornis.

Data uit Nederland, Denemarken en Noorwegen werden met elkaar vergeleken. In Nederland bleek dat LDL-C-afkapconcentraties het meest geschikt waren voor de jongere populatie (jonger dan 15 jaar) met een sensitiviteit van 85% en een specificiteit van 93%. De sensitiviteit nam af van 85% onder jongeren tot 38% bij 55-jarigen of ouder. De specificiteit daalde snel na een leeftijd van 14 jaar (93% tot 85%) en bleef vervolgens vrij constant tussen 83-86%. De nauwkeurigheid (bepaald met Youden’s index) was 0,53, maar de afkapconcentraties presteerden beter bij jonge eerstegraads familieleden (jonger dan 45 jaar) in vergelijking met diegenen ouder dan 45 jaar (Youden's index 0,59 versus 0,33).

De Noorse en Deense concentraties werden voor leeftijd en geslacht gecorrigeerd om rekening te houden met de hogere concentraties LDL-C in deze landen. Het patroon van een grotere nauwkeurigheid (beoordeeld aan de hand van Youden’s index) in de jongere leeftijdsgroepen gezien in het Nederlandse cohort werd ook gevonden in de Noorse populatie, terwijl het patroon tegengesteld was in het Deense cohort. Over het geheel genomen was de Youden’s index in de Noorse data 0,68 en in de Deense gegevens 0,64 met een nauwkeurigheid van respectievelijk 84% en 81%. Over het algemeen gaf de LDL-C-afkapconcentraties een aanzienlijk betere prestatie (p <0,001) dan de MEDPED-afkapconcentraties voor totaalcholesterol wanneer getest in de Nederlandse steekproef en minstens zo goed in de Noorse en Deense datasets. De sensitiviteit was hoger voor alle datasets bij gebruik van de LDL-C-afkapconcentraties en specificiteit lager ten opzichte van de MEDPED-afkapconcentraties voor totaalcholesterol.

Bewijskracht van de literatuur

Patiëntendossiers van huisartsen: Vanwege het ontbreken van kwalitatief goed uitgevoerde studies is het niet mogelijk om de bewijskracht te graderen.

Tweedelijns registers: Vanwege het ontbreken van literatuur over de effectiviteit van het doorzoeken van tweedelijns registers voor het identificeren van FH-patiënten is het niet mogelijk om de bewijskracht graderen.

Cascade screening: De bewijskracht voor cascade testen is met één niveau verlaagd gezien extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid: twee studies uit het Verenigd Koninkrijk).

Wat is de kosteneffectiviteit van cascadescreening vergeleken met geen screening in het identificeren van patiënten met FH?

Beschrijving studies

Ademi (2013) evalueerden de literatuur over de kosteneffectiviteit van screening en behandeling van familiaire hypercholesterolemie (FH). Een systematische review van Engelstalige literatuur over de economische evaluatie van screening en behandeling van FH was uitgevoerd. De volgende databases werden systematisch doorzocht: Medline, Embase, EBM review, NHS Economic Evaluation Database, the Health Technology Assessment database, the Cochrane Library and the Database of Abstracts of Reviews of Effects. De zoekactie was in januari 2012 uitgevoerd en geüpdatet in juni 2012. In totaal werden zes studies geïncludeerd die de kosteneffectiviteit van screening en behandeling van FH hebben bekeken. Drie studies waren afkomstig uit het Verenigd Koninkrijk en 1 uit Spanje. In deze twee landen was op het moment geen nationaal cascadescreeningprogramma beschikbaar. Tevens werd door de studies de Simon Broome criteria gebruikt in plaats van de Dutch Lipid Network Criteria. Bovendien is het zorgverzekeringsstelsel niet vergelijkbaar met Nederland. Om deze redenen werd alleen de twee studies meegenomen die afkomstig uit Nederland waren.

Resultaten

Marang-Van de Mheen (2002) heeft een beslisboom met een levenslange tijdshorizon gebruikt voor de evaluatie van kosteneffectiviteit van screening voor FH. Data van een gescreend cohort van FH-familieleden werd gecombineerd met de Framingham risicofunctie voor het schatten van het risico op hart- en vaatziekten en de Nederlandse Nationale ziekte specifieke kosten om de overleving en kosten per individu met of zonder het screening programma te schatten. De prevalentie van FH was 34% in de gescreende populatie. Behandeleffecten van statines kwamen uit meta-analyses op een gemiddelde afname van 21% van totaalcholesterol en 5% toename van HDL-C. Gebaseerd op de gebruikte statine in het gebruikte cohort is de volgende verdeling aangehouden: 50% atorvastatine, 45% simvastatine en 5% pravastatine. Kosteneffectiviteit werd vanuit het perspectief van de Nederlandse overheid en de maatschappij beoordeeld. De kosten van screening voor het diagnosticeren van één nieuwe patiënt op basis van een lipidenprofiel en DNA testen werd op €769,- gesteld. Wanneer cascade screening door middel van DNA-analyse werd gebruikt voor het vaststellen van FH, was de geschatte incremental cost-effectiveness ratio (ICER) €23.535/LYG vergeleken met geen screening. De ICER (berekend voor 2012) voor cascade genetische screening voor “untreated FH” was €29.554/LYG. De aanname over de accuratesse van de screening test was 100% (100% sensitiviteit en 100% specificiteit). Deze aanname heeft gevolgen voor de kosteneffectiviteit als de accuratesse lager blijkt te zijn.

Wonderling (2004) maakte gebruik van lifetime tabellen om de kosteneffectiviteit van systematisch genetisch screenen van familieleden van personen gediagnosticeerd met FH te bepalen. Tijdshorizon werd op levenslang vastgesteld. Data van een gescreend Nederlands cohort en de Simon Broome register werden gebruikt voor het schatten van de levensverwachting van FH-patiënten. Bij het berekenen van de kosteneffectiviteit werd als perspectief de Nederlandse overheid genomen en werden kosten uit gepubliceerde data gebruikt. De kosteneffectiviteit werden tot nieuwe gevallen van onbehandelde familieleden met FH beperkt. De ICER (2012) werd op €8076/LYG geschat. De belangrijkste beperking van deze analyse is dat geen informatie werd gegeven over de prevalentie van FH in Nederland en de validiteit van de screening test.

De interpretatie van deze resultaten is lastig vanwege een aantal punten:

• Beide studies hebben de kosten per Life Year Gained gerapporteerd. Deze kosten zijn lastiger te interpreteren aangezien niet gecorrigeerd is voor kwaliteit van leven. Het is dus onbekend wat de kwaliteit van leven is bij winst van één levensjaar.
• De gerapporteerde ICER is berekend voor 2012. De data komt echter uit studies gepubliceerd in 2002 en 2004. Uit de review is te halen dat de berekende ICER voor 2012 gecorrigeerd is voor inflatie. De vraag is echter of ook rekening is gehouden met gemaakte kosten bij het verlopen van een patent op een statine. Sinds simvastatine, pravastatine en atorvastatine generiek verkrijgbaar zijn, zijn de kosten van statines 45 keer goedkoper geworden. Derhalve zal ICER mogelijk gunstiger kunnen uitvallen.
• Met de komst van Next Generation Sequencing methoden zijn de kosten voor het sequensen van FH-genen afgenomen.
• Tot slot is de vraag hoe relevant de informatie uit 2002 en 2004 is voor de huidige situatie wetende dat in 2006 het Nederlands zorgverzekeringsstelsel is aangepast.

Bewijskracht van de literatuur

Vanwege de boven benoemde punten is het niet mogelijk om een conclusie te formuleren of de bewijskracht te graderen.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

Wat is de effectiviteit van de volgende strategieën voor case-identificatie van patiënten met FH?

• het doorzoeken van elektronische of papieren patiëntendossiers van huisartsen voor het identificeren van individuen met:
• een geschiedenis van een vroegtijdig myocardinfarct (jonger dan 60 jaar) met een totaalcholesterol van boven de 7,5 mmol/l;
• een familiegeschiedenis van ischemische hartziekten en hypercholesterolemie.

Of

• tweedelijnszorgregisters van:
• cardiologie-afdelingen voor het identificeren van individuen met een geschiedenis van een vroegtijdig myocardinfarct (jonger dan 60 jaar) met een totaalcholesterol van boven de 7,5 mmol/l of;
• klinische chemieverslagen voor het identificeren van individuen jonger dan 60 jaar en totaalcholesterol boven de 9 mmol/l en LDL-C boven 5,5 mmol/l.
• cascadescreening.

P: ad hoc populaties van de benoemde groepen;

I: de beschreven case-identificatiemethoden;

C: reguliere zorg;

O: aantal individuen geïdentificeerd in proportie tot diegene gediagnosticeerd volgens reguliere zorg.

Wat is de kosteneffectiviteit van cascadescreening vergeleken met geen screening bij het identificeren van patiënten met FH?

P: familieleden van FH-patiënten;

I: cascade screening;

C: geen screening/ reguliere zorg;

O: kosteneffectiviteit (kosten per QALY of kosten per LYG);

T: lifetime.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte voor deelvraag 1 de benoemde uitkomstmaat en voor deelvraag 2 kosteneffectiviteit voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten.

Zoeken en selecteren (Methode)

Voor het beantwoorden van de eerste zoekvraag is gebruik gemaakt van een bestaande richtlijn, de NICE-richtlijn Identification and management of familial hypercholesterolemie (FH). De volgende databases werden tussen oktober 2006 en september 2007 (met een update in december 2007) doorzocht: Database of Systematic Reviews (CDSR), Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE), Health Technology Database (HTA), MEDLINE, MEDLINE in Process, EMBASE, CINAHL, CENTRAL (Cochrane Controlled Trials Register) en Science Citation Index. De zoekactie werd niet op studiedesign of leeftijd van de deelnemers beperkt. In totaal werden 6 studies geïncludeerd. In oktober 2014 is een update van de zoekstrategie uitgevoerd. Uit deze update kwam geen nieuwe literatuur naar voren ten aanzien van de effectiviteit van strategieën voor het identificeren van FH-patiënten. Er zijn wel een aantal punten benoemd die de kosteneffectiviteit zouden kunnen beïnvloeden (deze worden bij vergelijking twee benoemd).

Voor het beantwoorden van de tweede zoekvraag is systematische zoekactie uitgezet. In de databases Medline (OVID) en Embase is met relevante zoektermen gezocht naar kosteneffectiviteitsstudies van screeningmethode voor het identificeren van erfelijke dyslipidemie. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 437 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews (met een gedetailleerde zoekstrategie en evidence-tabellen) van kosteneffectiviteitsstudies waarbij cascade screening werd vergeleken met geen screening of reguliere zorg voor het identificeren van FH-patiënten. Er werden 26 potentiele reviews gevonden waarvan op basis van titel en abstract vijf studies werden voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vier geëxcludeerd en één studie geselecteerd. Aangezien de review een systematische zoekactie heeft uitgevoerd in juni 2012, is ervoor gekozen om de review te updaten. Op basis van titel en abstract van potentiele studies gepubliceerd na juni 2012 werden tien studies voorgeselecteerd. Als extra selectiecriteria voor de update van de review werd gesteld dat de studie voor de Nederlandse situatie toepasbaar moest zijn. Dat wil zeggen een vergelijkbaar zorgverzekeringssysteem, een vergelijkbare diagnostiek (Dutch Lipid Network criteria, beschikbaarheid DNA-diagnostiek) en vergelijkbare behandeling. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens tien studies geëxcludeerd en geen studies definitief geselecteerd.

(Resultaten)

Deelvraag 1: Zes onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

Deelvraag 2: Eén onderzoek (systematische review) is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.