Ketogeen dieet bij epilepsie
Uitgangsvraag
Welke patiënten met epilepsie komen in aanmerking voor behandeling met het ketogeen dieet?
Aanbeveling
Behandel patiënten met het GLUT-1 deficiëntiesyndroom of met pyruvaat dehydrogenase deficiëntie als eerste keus met het ketogeen dieet.
Overweeg het ketogeen dieet bij kinderen, mogelijk ook volwassenen, met moeilijk instelbare epilepsie (twee of meer mislukte pogingen tot aanvalscontrole met anti-aanvalsmedicatie) waarbij epilepsiechirurgie geen mogelijkheid is.
Bepaal binnen twee tot vier maanden na implementatie van het ketogeen dieet of het dieet moet/kan worden voortgezet.
Overwegingen
Uit de literatuur volgen aanwijzingen dat het ketogeen dieet en het gemodificeerd Atkins dieet tot een afname van epileptische aanvallen kunnen leiden bij kinderen en/of volwassenen met therapieresistentie epilepsie. Daarbij moet de kanttekening gemaakt worden dat ongeveer de helft van de kinderen of ouders binnen één jaar stopt met de behandeling. Dit komt door intolerantie of het niet werken van de behandeling. Daarom moeten bij de vraag om wel of niet te behandelen met het ketogeen dieet, naast effectiviteit, ook aspecten als mogelijke complicaties van de behandeling en verdraagzaamheid in de afweging worden meegenomen. Voor de overweging van en het behandelen met het ketogeen dieet kan verwezen worden naar epilepsiecentra en kinderneurologische klinieken. Hier is vaak ervaring met behandeling met ketogeen dieet.
Welk dieettype moet gevolgd worden?
Er is weinig literatuur gevonden over verschillen in effectiviteit tussen de dieetvormen. Voor zover bekend zijn er geen essentiële verschillen (Kossoff et al., 2010; Neal et al., 2008; Neal et al., 2009). De werkgroep spreekt daarom geen voorkeur uit voor welk type dieet gevolgd moet worden.
Wie moet behandeld worden met ketogeen dieet?
Uit de literatuur volgt dat het ketogeen dieet mogelijk effectief is bij kinderen en/of volwassenen met therapieresistente epilepsie. Meer specifiek stelt de werkgroep dat het ketogeen dieet de behandeling van eerste keus dient te zijn bij een GLUT-1 deficiëntie syndroom en bij pyruvaat dehydrogenase deficiëntie (Kossoff et al., 2009). Daarnaast zijn er aanwijzingen dat ketogeen dieet effectief kan zijn bij West-, Dravet-, Doose-, Lennox-Gastaut-, Rett-, Landau-Kleffner- syndroom, Tubereuze sclerose complex en SSPE (Kossoff et al., 2009). Het effect van het ketogeen dieet bij gegeneraliseerde en focale epilepsie is even groot (Neal et al., 2008).
Er zijn ook contra-indicaties voor het ketogeen dieet. Bij de werkgroep bekende contra-indicaties zijn: vetzuuroxidatiestoornissen, pyruvaat carboxylase deficiëntie, porfyrie, stoornissen in de carnitine stofwisseling, lang QTc syndroom en familiaire dyslipidemieën. Natuurlijk moet daarnaast worden ingeschat of de patiënt de behandeling met ketogeen dieet zal kunnen verdragen (Kossoff et al., 2009).
Is vasten bij het begin van het dieet noodzakelijk?
Lange tijd was vasten bij het begin van het dieet gebruikelijk. Nu blijkt dit echter niet noodzakelijk te zijn om ketose te bereiken. Wel wordt ketose, en de daarmee samenhangende aanvalsreductie, eerder bereikt als er gevast wordt (Bergqvist et al., 2005; Kim et al., 2004; Kossoff et al., 2008; Wirrell et al., 2002).
Wanneer kan bepaald worden of het ketogeen dieet helpt?
Als het dieet succesvol is treedt aanvalsreductie op bij 75% binnen 14 dagen en 90% binnen 23 dagen (Kossoff et al., 2008). Internationaal is het gebruikelijk om de definitieve effectiviteit te beoordelen na twee tot vier maanden.
Hoe lang dient het ketogeen dieet gebruik te worden?
Net als bij het staken van een anti-aanvalsmedicijn wordt op historische basis meestal een termijn van twee jaar aangehouden. Bij aanvalsvrijheid kan de voorkeur uitgaan naar een kortere periode. Als het dieet langer gevolgd wordt, kan dit tot verschillende complicaties leiden. Groesbeck et al. (Groesbeck, et al., 2006) vonden in een retrospectieve studie de volgende complicaties op zeer lange termijn (zes tot twaalf jaar dieet): bij bijna alle kinderen (22 van de 28, waarvan 10 pre-existent) werd een groeiachterstand (<10de percentiel) gevonden. Nierstenen kwamen bij 7/28 voor, fracturen bij 6/28 en bij het merendeel kwam dyslipidemie voor (Groesbeck et al., 2006). Bij kinderen met een medicatieresistent syndroom van West, die aanvalsvrij werden met het ketogeen dieet, was de kans op remissie van aanvallen na het staken van de dieetbehandeling na 8 of na 24 maanden, even groot (Kang et al., 2011). Kinderen die eerder konden stoppen hadden minder lange-termijn complicaties.
Economische evaluaties
Op basis van drie studies (de Kinderen et al., 2015; de Kinderen et al., 2016; Wijnen et al., 2017) kan geconcludeerd worden dat er op dit moment beperkt bewijs is met betrekking tot de kosteneffectiviteit van het gebruik van het ketogeen dieet bij kinderen met therapieresistente epilepsie. Het huidige bewijs omtrent kosteneffectiviteit is onvoldoende om op basis hiervan besluiten te nemen. De grootste beperking bij deze studies is het gebrek aan beschikbare instrumenten die de mogelijke verandering als gevolg van de interventie op het gebied van kwaliteit van leven kunnen meten.
Onderbouwing
Achtergrond
Het ketogeen dieet is een behandeling voor patiënten met medicatieresistente epilepsie, die niet geopereerd kunnen worden. Het dieet werd begin twintigste eeuw ontwikkeld. Bij het dieet wordt het gebruik van suiker en koolhydraten sterk beperkt. De alternatieve energiebron bestaat uit ketonlichamen, die worden gevormd bij de afbraak van vetten. Om overgewicht te voorkomen wordt het totaal aantal calorieën berekend volgens de behoefte van de betreffende patiënt. Tot voor kort werd het dieet alleen bij kinderen toegepast, maar waarschijnlijk is het dieet ook effectief bij (jong)volwassenen. Het werkingsmechanisme van het dieet is onbekend.
Er worden verschillende vormen van dieet onderscheiden. In het klassieke 4:1 ketogeen dieet is de verhouding vet ten opzichte van eiwit en koolhydraten 4:1. Bij het medium-chain-triglyceriden (MCT)-dieet wordt het ketogeen dieet gebaseerd op medium-chain-triglyceriden in plaats van low-chain-trilyceriden (klassiek dieet). Omdat MCT-vet meer ketogeen is dan LCT-vet kunnen meer koolhydraten worden gebruikt. Ook kan het ketogeen dieet op basis van Ketocal worden gevolgd. Dit dieet bestaat uit een kant-en-klaar wateroplosbaar poeder. Het gemodificeerde Atkins dieet (MAD) en mogelijk het low-glycemic index dieet zijn alternatieven bij kinderen en (jong) volwassenen.
Om de uitgangsvraag te beantwoorden is in de literatuur gezocht naar studies naar het effect van het ketogeen dieet op de aanvalsfrequentie. Bij de interpretatie van de onderzoeksresultaten is het belangrijk dat er rekening mee gehouden wordt dat bijna alle studies de effectiviteit alleen meten bij die patiënten die het dieet na drie maanden nog gebruiken, terwijl een groot deel dan al is afgehaakt.
Conclusies
|
Laag GRADE |
Het is aannemelijk dat het ketogeen dieet bij kinderen met therapieresistente epilepsie, die het dieet na drie maanden nog gebruiken, meer aanvalsreductie (meer dan 50%) oplevert ten opzichte van geen dieet.
(Sharma et al., 2013, Neal et al., 2008; Sharma et al., 2016; Lambrechts et al., 2017) |
|
Laag GRADE |
Er lijkt geen statistisch significant verschil te zijn in het afnemen van de aanvalsfrequentie of het bereiken van aanvalsvrijheid tussen het gemodificeerd Atkins dieet en het klassieke ketogeen dieet bij jonge patiënten met epilepsie.
(Kim et al., 2016) |
|
Laag GRADE |
Er lijkt geen statistisch significant verschil te zijn in het afnemen van de aanvalsfrequentie of het bereiken van aanvalsvrijheid tussen het gemodificeerd Atkins dieet en het klassieke ketogeen dieet bij jonge patiënten met epilepsie.
(Kim et al., 2016) |
|
Laag GRADE |
Ketogeen dieet of Atkins dieet lijkt gepaard te gaan met bijwerkingen als gastro-intestinale problemen (diarree, obstipatie, braken), maar ook hypertriglyceridemie, osteopenie, hypercalciurie en lethargie worden genoemd als bijwerkingen/complicaties.
(Kang et al., 2004; Raju et al., 2011; El-Rashidy et al., 2013; Sharma et al., 2013; Sharma et al., 2016; Kim et al., 2016; Lambrechts et al., 2017) |
Volwassenen
Niveau van bewijs is verlaagd vanwege het kleine aantal geïncludeerde patiënten.
|
Laag Grade |
Het gemodificeerde Atkinsdieet in aanvulling op de gebruikelijke zorg zou bij volwassenen met refractaire epilepsie kunnen leiden tot een afname in aanvalsfrequentie in vergelijking met geen dieet.
(Zare et al., 2017); (Kverneland et al., 2018) |
Samenvatting literatuur
In de Cochrane review van Marin- McGill et al (McGill et al 2018) worden voor de update van eerdere Cochrane reviews 11 RCT’s beschreven. Deze studies betroffen 778 patiënten; 712 kinderen en 66 volwassenen. Vanwege de heterogeniteit was een meta-analyse niet mogelijk. De studies rapporteren tot 55% aanvalsvrijheid na 3 maanden bij het klassieke 4:1 dieet en een aanvalsreductie tot 85%. Bij MAD-studies wordt bij kinderen een aanvalsvrijheid tot 25% gemeld en een totale aanvalsreductie tot 60%.Bij volwassenen ligt dit lager, geen aanvalsvrijheid en een reductie tot 35 %. Het klassieke 4:1 dieet leidt tot meer bijwerkingen dan andere dieetvarianten. De eindconclusie van de Cochrane review is dat de studies veel belovend zijn, maar dat de kwaliteit van het bewijs toch laag blijft door het beperkte aantal studies, het beperkt aantal patiënten. Dat geldt dan m.n. voor volwassenen. In deze literatuursamenvatting worden de resultaten van alle losse studies uit de review kort toegelicht.
Neal et al. (Neal et al., 2009) vergelijken het klassieke ketogeen dieet met het Medium Chained Triglyceride (MCT-dieet). Er werden geen verschillen gevonden tussen het MCT- en het klassieke dieet in effect op aanvalsreductie of bijwerkingen.
In de cross-over trial van Kosoff et al. (2008) werden twee verschillende vormen van een aangepast Atkins dieet bij een kleine onderzoekspopulatie (n=20) vergeleken. Hierbij zijn eiwitten, calorieën en vocht niet gelimiteerd. De kinderen werden gerandomiseerd ingedeeld in twee groepen. De ene groep kreeg 10 gram koolhydraten per dag, de andere 20 gram. Na drie maanden werden de groepen gewisseld. Het eindpunt was na zes maanden. De studie liet zien dat er geen significante verschillen waren tussen de twee groepen (uitzondering is meer dan 50% aanvalsreductie na drie maanden). Beide groepen lieten een aanvalsreductie van meer dan 50% of 90% aanvalsreductie zien (range >50%: 10%-60% en range >90%: 0-40%).
Berqvist et al. (2005) vergeleken in een RCT een snel opbouwschema met een geleidelijk opbouwschema voor het klassieke ketogeen dieet bij kinderen (n=45). Er werden geen verschillen gevonden in 50% reductie van aanvallen (58% versus 67%). Een geleidelijk opbouwschema werd wel beter getolereerd.
In de studie van Seo et al. (Seo et al., 2007) werden twee verschillende vetverhoudingen (3:1 versus 4:1) voor het ketogeen dieet vergeleken bij kinderen (n=76). Het dieet met de vetverhouding 4:1 was effectiever, maar de vetverhouding 3:1 was beter te verdragen. Kinderen die goed reageerden op het 4:1 dieet, reageerden na de overgang op het 3:1 dieet ook goed op deze variant. Vanwege de heterogeniteit van de studies was een meta-analyse niet mogelijk. Alle studies lieten minstens bij 38% van de onderzoekspopulatie een 50% aanvalsreductie zien en deze respons werd in ieder geval een jaar behouden. Er werden wel bijwerkingen genoteerd, waaronder gastro-intestinale effecten en slechte tolerantie. Een retrospectieve studie laat zien dat slechts 10% van de onderzoekspopulatie het ketogeen dieet na drie tot zes jaar follow-up nog volhield.
Sharma et al. (2013) deed een studie naar het effect van een gemodificeerd Atkins dieet bij kinderen (2-14 jaar) die dagelijks epileptische aanvallen hadden ondanks het gebruik van tenminste drie anti-aanvalsmedicatie. Het gemodificeerd Atkins dieet is minder restrictief dan het traditionele ketogeen dieet; er was een onbeperkte eiwit- en vetinname, en er was geen limiet aan de energie- en vochtinname. De koolhydraatinname was beperkt tot <10 gram koolhydraten per dag. De controlegroep kreeg geen voedingsadvies. Er deden 102 kinderen mee, waarvan 50 in de dieetgroep en 52 in de controlegroep. Aanvalscontrole na drie maanden was het primaire eindpunt van de studie. Na drie maanden was 10% van de patiënten uit de dieetgroep aanvalsvrij versus geen patiënten in de controlegroep. Een aanvalsreductie van 50% werd bereikt in 52% van de dieetpatiënten en bij 11,5% in de controlegroep (p=0,001).
Kverneland et al (2018) heeft in een RCT bij 37 volwassenen met medicatie resistente epilepsie, waarbij minimaal 3 aanvallen per maand optraden, het effect van het MAD onderzocht. Er was 25% aanvalsreductie ten opzichte van de controle groep. Daarbij een grote variatie per patiënt. Niemand werd aanvalsvrij. Er waren geen belangrijke bijwerkingen.
Complicaties worden in studies onderscheiden in korte termijn (minder dan vier weken) en lange termijn complicaties. In een (kinder)studie naar complicaties door het ketogeen dieet (Kang, et al., 2004) bij 129 patiënten hadden 93 (72.1%) een aanvalsreductie van 50% of meer. Hiervan stopten 41 kinderen. Bij 18 mensen kwam dit door intolerantie, bij 20 mensen door diverse complicaties en er waren drie drop-outs. Het gaat om een studie bij een gemengde groep, maar het merendeel zijn meervoudig gehandicapte kinderen.
De belangrijkste korte termijn complicatie was uitdroging (46.5%). Dit kwam door het toepassen van een inmiddels verouderd protocol waarin vochtbeperking werd aanbevolen. Bij 38.8% waren er gastro-intestinale problemen. Deze gingen over het algemeen weer over. Andere korte termijn complicaties waren infecties (9.3 %), hypercholesterolaemie (14.7%), hypertriglyceridemie (27.1%), HDL (high-density lopoprotein) hypocholesterolaemie (3.9%), hyperuriceamie (26.4%), symptomatische hypoglycaemie (7.0%), hypoproteinaemie (5.4%), magnesium tekort(4.7%), hyponatriëmie (4.7%), hepatitis (2,3%), pancreatitis (één patiënt) en persisterende metabole acidose (één patiënt).
Na vier weken waren de belangrijkste complicaties: osteopenie (14.7%), nierstenen (3.1 %) en ijzergebrek (1.6%). De meeste complicaties waren van voorbijgaande aard. Vier kinderen (3.1 %) waren overleden. Bij één patiënt was het dieet achteraf gecontra-indiceerd, drie patiënten (meervoudig complex gehandicapte kinderen) overleden door aspiratie pneumonie.
Sharma et al. (2013) rapporteren alleen de bijwerkingen zonder aan te geven wanneer deze plaatsvonden. Obstipatie werd het meest genoemd (46%), gevolgd door anorexia (18%) en braken (10%). Tevens werden lethargie (6%), longontsteking (4%) en encefalopathie ten gevolge van hyperammoniëmie (2%) genoemd.
Een RCT van Kim et al. uit 2016 vergeleek de aanvalsfrequentie en aanvalsvrijheid na 3 en 6 maanden tussen twee groepen patiënten van 1-18 jaar met refractaire epilepsie, waarbij één groep een gemodificeerd Atkins dieet (MAD) (n=53) kreeg en de andere groep een klassiek ketogeen dieet (KD) (n=51) (Kim et al., 2016). Zowel na 3 als 6 maanden na starten met het dieet werd geen statistisch significant verschil gevonden in de aanvalsfrequentie tussen beide groepen, of in aanvalsvrijheid (17 patiënten in de KD-groep versus 13 patiënten in de MAD-groep; p=0,374), hoewel het percentage aanvallen in de KD-groep wel steeds lager was dan in de MAD-groep.
Bijwerkingen werden door beide patiëntgroepen evenveel gerapporteerd, alleen hypercalciurie kwam vaker voor bij het ketogeen dieet (22 patiënten (43%) versus 12 patiënten (23%); p=0,004), evenals hogere bloed-ketose-levels (niet statistisch significant) (Kim et al., 2016).
Er werd een sub-analyse uitgevoegd met drie verschillende leeftijdscategorieën: 1 tot 2 jaar oud; 2 tot 6 jaar oud en 6 tot 18 jaar oud. Voor de categorie 1 tot 2 jaar oud is er een statistisch significant verschil in aanvalsvrijheid tussen beide dieten na 3 maanden: 9 patiënten (53%) versus 4 patiënten (20%); p= 0,047). Na 6 maanden is dit verschil niet aangetoond (Kim et al., 2016).
Lambrechts et al. hebben in een RCT gekeken naar het effect van een ketogeen dieet (KD) op een afname van tenminste 50% van de aanvalsfrequentie na 4 maanden, in vergelijking tot de gebruikelijke zorg, bij kinderen en adolescenten met refractaire epilepsie (Lambrechts et al., 2017). In de KD-groep hadden 13 patiënten (50%) na 4 maanden een reductie in aanvalsfrequentie van ten minste 50%, tegenover 4 patiënten (18,2%) in de controlegroep (p=0,022). Bij de KD-groep gaat het om 3 patiënten die aanvalsvrij zijn, 3 patiënten met ten minste 90% aanvalsreductie en 7 patiënten met ten minste 50% reductie. In de controlegroep waren er 2 patiënten aanvalsvrij, 1 patiënt met minstens 90% afname en 1 patiënt met minstens 50% afname in aanvalsfrequentie.
Het gemiddelde percentage aanvallen na 4 maanden dieet vergeleken met het aantal aanvallen bij baseline (gemeten gedurende één maand voorafgaand aan de start van het dieet) was bij de KD-groep 56% en bij de controlegroep 99% (p=0,024).
Daarnaast is gekeken naar bijwerkingen middels SIDEAD-scores. De groep met een ketogeen dieet rapporteerde significant vaker gastro-intestinale klachten op twee verschillende meetmomenten (baseline: score: 3,08; na 6 weken: score: 4,08, p=0,015; na 4 maanden: score: 3,14 p=0,021) (Lambrechts et al., 2017).
In een Cochrane review van Martin et al. (Martin et al., 2016) zijn 7 RCTs geïncludeerd die de effecten van het ketogeen dieet of vergelijkbare diëten bij epilepsiepatiënten onderzochten. Het is een update van de Cochrane review van Levy (Levy et al., 2012) en 4 van de 7 RCTs waren al in deze eerdere review geincludeerd. Sharma (Sharma et al., 2013) is een van de 7 RCT’s en in deze literatuursamenvatting apart geïncludeerd en dus gaat het om 2 nieuw geïncludeerde studies uit de review van Martin (Martin et al., 2016): Raju et al. (Raju et al., 2011) en El-Rashidy et al. (El-Rashidy et al., 2013).
Raju et al. (Raju et al., 2011) hebben in een open-label RCT bij 38 kinderen (leeftijd 6 maanden tot 5 jaar oud) met refractaire epilepsie twee varianten van het ketogeen dieet met elkaar vergeleken: 4:1 ratio (n=19) en 2.5:1 ratio (n=19). Er werd geen significant verschil in aanvalsreductie gevonden (Raju et al., 2011). Na drie maanden was er in 58% (11/19) van de patiënten in de 4:1 KD-groep een afname in aanvalsfrequentie van ten minste 50%; in de 2,5:1 KD-groep was dit bij 63% (12 van de 19) het geval. 26% van de patiënten in de 4:1 KD-groep was aanvalsvrij na drie maanden, tegenover 21% van de patiënten de 2,5:1 KD-groep. Bij beide uitkomstmaten werd echter geen significant verschil gevonden.
In een RCT met 40 kinderen in de leeftijd van 12 tot 36 maanden oud is het gemodificeerde Atkins diet (n=15) vergeleken met een vloeibaar ketogeen dieet (n=10) en met een controlegroep (n=15) (El-Rashidy et al., 2013). Na 3 en 6 maanden was de aanvalsfrequentie bij alle patiënten in de KD-groep afgenomen. In de MAD-groep was er na 3 maanden een afname in aanvalsfrequentie bij 6 patiënten (40%) en na 6 maanden bij 8 patiënten (61,54%). Alle patiënten in de KD-groep hadden een betere score met betrekking tot de ernst van de insulten na zowel 3 als 6 maanden; in de MAD-groep gold dit voor 14 patiënten (93,3%) na 3 maanden voor alle patiënten na 6 maanden. Bij beide uitkomstmaten (aanvalsfrequentie en ernst van de aanvallen) was er een significant verschil met de controlegroep waarbij medicatie werd gecontinueerd zonder dieet.
Zowel Raju (Raju et al., 2011) als El-Rashidy (El-Rashidy et al., 2013) beschrijven als belangrijkste bijwerkingen gastro-intestinale symptomen waaronder diarree, constipatie en braken.
Sharma et al. 2016 (Sharma et al., 2016) hebben een RCT uitgevoerd naar de effecten van een versimpeld gemodificeerd Atkins dieet bij 81 kinderen (2-14 jaar) met refractaire epilepsie. In deze studie werd het versimpeld gemodificeerd Atkins dieet (koolhydraatinname van maximaal 10 gram per dag, speciaal ontwikkeld voor laaggeletterde ouders) vergeleken met een controlegroep zonder dieet interventie. Na 3 maanden rapporteerde de 15% van de experimentele groep aanvalsvrij te zijn en 5% van de controlegroep, geen significant verschil (p=0.26). Een aanvalsreductie van minimaal 50% werd bereikt in 56% van de patiënten die het dieet volgden en bij 8% in de controlegroep (p=0,001). Er worden diverse bijwerkingen beschreven van het versimpeld gemodificeerd Atkins dieet, na twee weken heeft 40% last van obstipatie en 48% van lethargie, deze bijwerkingen zijn na 3 maanden afgenomen tot respectievelijk 17% en 8%.
Volwassenen
Zare et al. (Zare et al., 2017) onderzochten in een RCT de effectiviteit en tolerabiliteit van het gemodificeerd Atkins dieet bij 66 volwassenen met refractaire epilepsie. Het percentage patiënten dat gedurende de studie stopte met het dieet was 35,2%. Dit werd ook in eerdere studies gerapporteerd. Met een ITT-analyse werd na twee maanden een reductie van meer dan 50% in aanvalsfrequentie gevonden bij 35,3% (n=12) patiënten in de interventiegroep, en bij geen patiënt in de controlegroep. In beide groepen bleek geen van de patiënten aanvalsvrij te worden.
In een open-RCT met 75 volwassenen met focale epilepsie (>16 jaar) van Kverneland et al. 2018 is het effect van het gemodificeerd Atkins dieet vergeleken met normale eetgewoontes (Kverneland et al., 2018). Er is gekeken naar de effectiviteit van het dieet op de aanvalsfrequentie tijdens baseline en na 12 weken. Er werd geen verschil gevonden in aanvalsfrequentie tussen de groepen na de interventie (p=0,21), geen van de patiënten werd aanvalsvrij. Er werd wel een significant verschil gevonden in het relatieve risico van 25% aanvalsreductie tussen de dieetgroep en de controlegroep (p=0,03).
Zoeken en selecteren
Er is gezocht vanaf 1 januari 1999 in de databases Medline en the Cochrane Library. Artikelen werden geselecteerd op basis van de volgende criteria:
- De studie moet een antwoord geven op de uitgangsvraag. Daarbij moet de studie kijken naar de uitkomstmaten reductie van epileptische aanvallen of complicaties.
- De studie moet van voldoende kwaliteit zijn (systematische review, randomized controlled trials (RCTs), cohortstudies en case-controlstudies).
Er werd een recente Cochrane review gevonden over het effect van het ketogeen dieet op de reductie van epileptische aanvallen (Martin-McGill et al., 2018). Dit betreft een update van eerdere reviews ( Levy et al., 2012, Martin et al., 2016). Daarnaast werden een RCT (Kverneland et al., 2018) en een cohortstudie (Kang, et al., 2004) geïncludeerd.
Referenties
- Bergqvist, A. G., Schall, J. I., Gallagher, P. R., Cnaan, A., & Stallings, V. A. (2005). Fasting versus gradual initiation of the ketogenic diet: a prospective, randomized clinical trial of efficacy. Epilepsia, 46(11), 1810-1819. doi: 10.1111/j.1528-1167.2005.00282.x
- El-Rashidy O.F., Nassar, M.F., Abde-Hamid, I.A., Shatla, R.H., Abdel-Hamid, H.M., Gabr, S.S., et al. Modified Atkins diet vs classic ketogenic formula in intractable epilepsy. Acta Neurologica Scandinavica 2013;128(6):402–8.
- de Kinderen, R. J., Lambrechts, D. A., Wijnen, B. F., Postulart, D., Aldenkamp, A. P., Majoie, M. H., & Evers, S. M. (2016). An economic evaluation of the ketogenic diet versus care as usual in children and adolescents with intractable epilepsy: An interim analysis. Epilepsia, 57(1), 41-50. doi: 10.1111/epi.13254
- de Kinderen, R. J., Postulart, D., Aldenkamp, A. P., Evers, S. M., Lambrechts, D. A., Louw, A. J., . . . Grutters, J. P. (2015). Cost-effectiveness of the ketogenic diet and vagus nerve stimulation for the treatment of children with intractable epilepsy. Epilepsy Res, 110, 119-131. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2014.12.005
- Groesbeck, D. K., Bluml, R. M., & Kossoff, E. H. (2006). Long-term use of the ketogenic diet in the treatment of epilepsy. Dev Med Child Neurol, 48(12), 978-981. doi: 10.1017/s0012162206002143
- Kang, H. C., Chung, D. E., Kim, D. W., & Kim, H. D. (2004). Early- and late-onset complications of the ketogenic diet for intractable epilepsy. Epilepsia, 45(9), 1116-1123. doi: 10.1111/j.0013-9580.2004.10004.x EPI10004 [pii]
- Kang, H. C., Lee, Y. J., Lee, J. S., Lee, E. J., Eom, S., You, S. J., & Kim, H. D. (2011). Comparison of short- versus long-term ketogenic diet for intractable infantile spasms. Epilepsia, 52(4), 781-787. doi: 10.1111/j.1528-1167.2010.02940.x
- Kim, D. W., Kang, H. C., Park, J. C., & Kim, H. D. (2004). Benefits of the nonfasting ketogenic diet compared with the initial fasting ketogenic diet. Pediatrics, 114(6), 1627-1630. doi: 114/6/1627 [pii] 10.1542/peds.2004-1001
- Kim, J. A., Yoon, J. R., Lee, E. J., Lee, J. S., Kim, J. T., Kim, H. D., & Kang, H. C. (2016). Efficacy of the classic ketogenic and the modified Atkins diets in refractory childhood epilepsy. Epilepsia, 57(1), 51-58. doi: 10.1111/epi.13256
- Kossoff, E. H., Laux, L. C., Blackford, R., Morrison, P. F., Pyzik, P. L., Hamdy, R. M., . . . Nordli, D. R., Jr. (2008). When do seizures usually improve with the ketogenic diet? Epilepsia, 49(2), 329-333. doi: 10.1111/j.1528-1167.2007.01417.x
- Kossoff, E. H., Zupec-Kania, B. A., Amark, P. E., Ballaban-Gil, K. R., Christina Bergqvist, A. G., Blackford, R., . . . Vining, E. P. (2009). Optimal clinical management of children receiving the ketogenic diet: recommendations of the International Ketogenic Diet Study Group. Epilepsia, 50(2), 304-317. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01765.x
- Kossoff ,E.H., Bosarge, J.L., Miranda, M.J., Wiemer-Kruel, A., Kang, H.C., Kim, H.D. (2010) Will seizure control improve by switching from the modified Atkins diet to the traditional ketogenic diet? Epilepsia, 51(12), 2496-9. doi: 10.1111/j.1528-1167.2010.02774.x.
- Kossoff, E.H., B.A. Zupec-Kania, S. Auvin, K.R. Ballaban-Gil, A.G. Christina Bergqvist, R. Blackford, . . . E.C. Wirrell. (2018). Optimal clinical management of children receiving dietary therapies for epilepsy: Updated recommendations of the International Ketogenic Diet Study Group. Epilepsia Open, 3(2), 175-192. DOI: 10.1002/epi4.12225.
- Kverneland, M., E. Molteberg, P.O. Iversen, M.B. Veierod, E. Tauboll, K.K. Selmer, &K.O. Nakken. (2018). Effect of modified Atkins diet in adults with drug-resistant focal epilepsy: A randomized clinical trial. Epilepsia, 59(8), 1567-1576. DOI: 10.1111/epi.14457.
- Lambrechts, D. A., de Kinderen, R. J., Vles, J. S., de Louw, A. J., Aldenkamp, A. P., & Majoie, H. J. (2017). A randomized controlled trial of the ketogenic diet in refractory childhood epilepsy. Acta Neurol Scand, 135(2), 231-239. doi: 10.1111/ane.12592
- Levy, R. G., Cooper, P. N., & Giri, P. (2012). Ketogenic diet and other dietary treatments for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev, 3, CD001903. doi: 10.1002/14651858.CD001903.pub2
- Martin, K., Jackson, C. F., Levy, R. G., & Cooper, P. N. (2016). Ketogenic diet and other dietary treatments for epilepsy.Cochrane Database Syst Rev, 2, CD001903. doi: 10.1002/14651858.CD001903.pub3
- Martin-McGill, K.J., C.F. Jackson, R. Bresnahan, R.G. Levy, &P.N. Cooper.(2018). Ketogenic diets for drug-resistant epilepsy. Cochrane Database Syst Rev, 11, Cd001903. DOI: 10.1002/14651858.CD001903.pub4.
- Neal, E. G., Chaffe, H., Schwartz, R. H., Lawson, M. S., Edwards, N., Fitzsimmons, G., . . . Cross, J. H. (2008). The ketogenic diet for the treatment of childhood epilepsy: a randomised controlled trial. Lancet Neurol, 7(6), 500-506. doi: 10.1016/s1474-4422(08)70092-9
- Neal, E. G., Chaffe, H., Schwartz, R. H., Lawson, M. S., Edwards, N., Fitzsimmons, G., . . . Cross, J. H. (2009). A randomized trial of classical and medium-chain triglyceride ketogenic diets in the treatment of childhood epilepsy. Epilepsia, 50(5), 1109-1117. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01870.xEPI1870 [pii]
- Prezioso, G., G. Carlone, G. Zaccara, &A. Verrotti. (2018). Efficacy of ketogenic diet for infantile spasms: A systematic review. Acta Neurol Scand, 137(1), 4-11. DOI: 10.1111/ane.12830.
- Raju, K.N.V., Gulati, S., Kabra, M., Agarwala, A., Sharma, S., Pandey, R.M., et al. Efficacy of 4:1 (classic) versus 2.5:1 ketogenic ratio diets in refractory epilepsy in young children: a randomized open labeled study. Epilepsy Research 2011;96((1-2)):96–100.
- Seo, J. H., Lee, Y. M., Lee, J. S., Kang, H. C., & Kim, H. D. (2007). Efficacy and tolerability of the ketogenic diet according to lipid:nonlipid ratios--comparison of 3:1 with 4:1 diet. Epilepsia, 48(4), 801-805. doi: EPI1025 [pii]10.1111/j.1528-1167.2007.01025.x
- Sharma S, Sankhyan N, Gulati S, Agarwala A. (2013). Use of the modified Atkins diet for treatment of refractory childhood epilepsy: a randomized controlled trial. Epilepsia, 54:481-6.
- Yan, N., W. Xin-Hua, Z. Lin-Mei, C. Yi-Ming, L. Wen-Hui, Z. Yuan-Feng, &Z. Shui-Zhen. (2018). Prospective study of the efficacy of a ketogenic diet in 20 patients with Dravet syndrome. Seizure, 60, 144-148. DOI: 10.1016/j.seizure.2018.06.023.
- Wijnen B.F.M, R.J.A. de Kinderen, D.A.J.E Lambrechts, D. Postulart, A.P. Aldenkamp, M.H.J.M. Majoie, S.M.A.A. Evers (2017). Long-term clinical outcomes and economic evaluation of the ketogenic diet versus care as usual in children and adolescents with intractable epilepsy. Epilepsy Research132(2017) 91-9.
- Wirrell, E. C., Darwish, H. Z., Williams-Dyjur, C., Blackman, M., & Lange, V. (2002). Is a fast necessary when initiating the ketogenic diet? J Child Neurol, 17(3), 179-182.
- Zare, M., Okhovat, A. A., Esmaillzadeh, A., Mehvari, J., Najafi, M. R., & Saadatnia, M. (2017). Modified Atkins diet in adult with refractory epilepsy: A controlled randomized clinical trial. Iran J Neurol, 16(2), 72-77.
Evidence tabellen
| Evidence table for systematic reviews | |||||||||||
| Study reference | Design | Inclusion Criteria | Quality | Results | Comments | ||||||
|
Levy, 2012 |
Cochrane review |
Studies of ketogenic diets and similar diets for people with epilepsy. Trials using adequate methods of concealment as well as quasi-randomised trials were considered. |
Search: adequate
Selection: adequate
Quality assessment of individual studies: adequate |
Four RCT’s which generated five publications were analysed. Also six prospective and five retrospective studies were included. These are not described here.
Berqvist 2005 Randomised trial of fasting versus gradual introduction of ketogenic diet. Both arms contained 24 children. At 3 months the fasting group showed 58% >50% reduction and 21% seizure free and the gradual group 67% >50% reduction and 21% seizure free. Differences were not significant, but evidence suggests higher metabolic hypoglycaemia for fast onset.
Kossof 2007 Randomised crossover study comparing two modified Atkins diets (10g vs 20g carbohydrate daily) in 20 children. Percentage >50% reduction for 10g diet and 60% for 20g diet at 3-month. 20g diet was better tolerated.
Neal 2008 RCT of immediate versus (3-month)delayed introduction of ketogenic diet. 145 children included, 103 completed trial. After 3 months initial treatment showed 38% >50% reduction and 1 seizure free compared to 6% >50% reduction and 0 seizure free in the control group. No differences in adverse effects were found.
Neal 2009 RCT comparing classical diet with Medium Chained Triglyceride (MCT) to 145 children. At 3-months both groups showed 32% >50% reduction and 1 patient seizure-free. Evidence suggests no difference in adverse effects
Seo 2007 RCT comparing lipid contents of two ketogenic diets (3:1 vs. 4:1) to 76 children. The 4:1 diet was more effective (3-month: 85% >50% reduction, 55% seizure-free), however children maintained response when switched to 3:1 (3-month: 72,1% >50% reduction, 30.5% seizure-free). The 3:1 diet was more tolerable. |
|||||||
|
Martin et al., 2016 |
Cochrane review |
All RCTs or quasi-RCTs (using adequate methods of allocation concealment) of KD and other dietary interventions for people with epilepsy. |
Search: adequate Selection: adequate Quality assessment of individual studies: adequate |
In total, 7 RCT’s were included. Four of the identified studies were included in previous versions of this review (see above in the study of Levy (2012) (Bergqvist 2005; Kossoff 2007; Neal 2008; Seo 2007). Therefore three new RCTs were included in this update: Raju, 2011 Randomized, non-blinded, open-label, parallel controlled trial of childrend 6 mnths- 5 years olld with refracttory epilepsy, comparing a 4:1 (n=19) and a 2.5:1 ratio KD (n=19). -Seizure reduction: No significant difference in seizure reduction between a 4 : 1 KD and a 2.5 : 1 KD was found. -Seizure freedom: 26% (5/19) of participants following a 4 : 1 KD and 21% (4/19) of participants following a 2.5 : 1 KD was seizure free at three months. ->50% seizure reduction after three months: 58% (11/19) in the 4 : 1 KD group and 63% (12/19) in the 2.5 : 1 KD group; however, there was no significant difference. -Adverse effects: the main adverse effects were gastrointestinal symptoms, including vomiting, constipation and diarrhea. Weight loss did affect more participants (3/19) in the 4 : 1 ratio KD group than in the 2.5 : 1 (1/19) ratio KD group. - El-Rashidy, 2013 Single-centre RCT of 40 patients 12-36 mnths old to compare 2 different dietary interventions and a control group: MAD and classic ketogenic liquid diet. -Adverse effects: the main adverse effects were gastrointestinal symptoms, including vomiting, constipation and diarrhea. Constipation affected 15.4% of participants in the MAD group and 25% of participants in the classic group, but no significance was reported. - Sharma, 2013 An open-label, parallel-group, RCT of children aged two to 14 years with refractory epilepsy comparing the MAD (n=50) to a control group (n=52). (details are described above in this table). |
The studies included in this review were limited by small numbers of participants and they only included children; therefore, the quality of the evidence was low. |
||||||
| Interventieonderzoek (trials en cohort) | |||||||||||
| Study reference | Study characteristics | Patient characteristics | Intervention (I) | Comparison / control (C) | Follow-up | Outcome measures and effect size | Comments | ||||
|
Kang, 2004 |
Type of study: Prospective observational study
Setting: Epilepsy center at Inje University Hospital
Country: South Korea
Source of funding: NR |
Inclusion criteria: Treated for intractable childhood epilepsy with KD from July 1995 – October 2001
Exclusion criteria: No exclusion criteria
N= 129
Mean age ± SD: 64.9 (SD 59.3)
Sex: 53.5% M (n=69) /46.5% F (n=60) |
Classic KD with lipid to non-lipid ratio of 4:1
Initial: John Hopkins protocol (87), starting with 2 days fasting with fluid intake 75% of maintenance intake. Or Introduction to KD directly (n=42) with one third of daily calories on first day, two third on second day and full calories on third day, without fluid restriction. |
No control |
Endpoint of follow-up: Initial tolerability of and complications associated with KD.
Duration of follow-up: Mean 12 months (SD 10.1)
For how many participants were no complete outcome data available?: 0 |
Seizure free: 36/129 (27.9%) Seizure reduction >50%: 57/129 (44.2%) Seizure reduction <50%: 36/129 (27.9%)
Of 93 patients who were seizure free or had reduction >50%, 41 could not maintain the diet. Reasons: - Various complications (n=20) - Intolerance (n=18) - Dropout (n=3)
In total 67 patients stopped KD within 6.1 (SD 4.7) month (26 because of complications).
Most common complications during first 4 weeks: dehydration (mainly in patients with John Hopkins protocol) and gastrointestinal disturbances.
Most common complications after first 4 weeks: osteopenia and renal stones.
Most complications improved with conservative management and did not require cessation of KD.
46 patients showed hypertriglyceridemia, 41 showed hypercholesterolemia. These complications improved spontaneously in 33 respectively 30 patients. |
|||||
|
Sharma, 2013 |
Type of study: Setting: Country: Source of funding: |
Inclusion criteria: Children aged 2–14 years who had daily seizures (or more than seven seizures per week) despite the appropriate use of at least three anticonvulsant drugs Exclusion criteria: Children with known or suspected inborn errors of metabolism, systemic illness, or motivational issues in the family that would preclude compliance N=102 Diet group N=50 Mean age ± SD: 4.7 ± 2.8 yrs Sex:82 % M (n=41) /18% F (n=9) Seizure types: Myoclonic 23 (46%) Atonic 14 (28%) Absence 13 (26%) Tonic–clonic 7 (14%) Partial 10 (20%) Epileptic Spasms 9 (18%) Control group N=52 Mean age ± SD: 5.2 ± 3.3 yrs Sex:71 % M (n=37) /29% F (n=15) Seizure types Myoclonic 24 (51%) |
Modified Atkins diet The ongoing anticonvulsant medications were continued unchanged. Each child also received a sugar-free, fatsoluble vitamin supplement and calcium supplementation.
|
Normal diet with no additional dietary input, and remained on the same ongoing anticonvulsant medication for the 3 months. |
Endpoint of follow-up: Duration of follow-up: 3 months For how many participants were no complete outcome data available?: Diet group: N=4 discontinued the diet Control group: n=3 loss to follow up |
Endpoint of follow-up: Duration of follow-up: For how many participants were no complete outcome data available?: Control group: n=3 loss to follow up
|
|||||
|
Kim et al., 2016 |
Type of study: Randomized Clinical Trial - Setting: From March 2011 to March 2014, 104 patients aged 1–18 years who had refractory epilepsy were randomly assignedie tanh diet group
Country: South Korea
Source of funding: This research was supported by National Research Foundation of Korea (NRF) funded by the Ministry of Education, Science and Technology (2013R1A2A2A01014108). |
Inclusion criteria: patient age in the range of 1–18 years, seizure frequency >4 seizures per month, and treatment failure of ≥2 prescribed antiepileptic drugs Exclusion criteria: history of previous dietary therapy, a history of hyperlipidemia, renal calculi, or any other medical conditions incompatible with dietary therapy N= 104 I: 51 C: 53 Mean age ± SD: I: 1 to <2 years: 17 (33) 2 to <6 years 16 (31) 6–18 years: 18 (35) C: 1 to <2 years: 20 (38) 2 to <6 years:17 (32) 6–18 years: 16 (30) Sex: I: 32 M (63%)/19 F (37%) C: 26 M (49%)/2F (51%) Mean age at seizure onset: I: 2.1 (±2.5) C: 2.4 (±3.1) Mean age at the beginning of dietary therapy: I: 4.9 (±4.0) C: 4.84 (±4.0) |
Classic ketogenic diet (KD) All patients in the KD group received dietary therapy with a 4:1 lipid to nonlipid ratio and nonfasting initiation protocol |
Modified Atkins Diet (MAD MAD group patients followed the Johns Hopkins protocol |
Endpoint of follow-up: seizure control Mean seizure number Duration of follow-up: All enrolled patients were assessed during the 4-week baseline period, and at 1, 3, and 6 months after discharge. For how many participants were no complete outcome data available?: 86 patients (39 from the KD group and 47 from the MAD group) at the 3-month follow-up. Complete data from 70 patients (34 from KD group, 36 from MAD group) were available at the 6-month follow-up. A total of 34 patients dropped out during the study (17 from KD group, 17 from MAD group) |
>50% redcution in seizures (patients(%): 3 months: C: 22 (43) 22; I: (42) 0.527 P= 0.527 6 months: C: 20 (39); I: 19 (36) P=0.321 - >90% reduction in seizures (patients(%): 3 months: C: 19 (37); I: 17 (32) P= 0.314 6 months: C: 19 (37); I: 16 (30) P= 0.474 - Seizure freedom (patients(%): 3 months: C: 13(25); I: 17(33) P= 0.374 (p = 0.374) -6 months: C: 16 (31); I: 12 (23) P= 0.461 |
|||||
|
Lambrechts et al., 2017 |
Type of study: Randomized controlled trial Setting: This study was carried out within a tertiary referral center for epilepsy (Kempenhaeghe, Heeze, the Netherlands). Patients were included during the period of July 2010 until August 2014 Country: the Netherlands Source of funding: This study was funded by the Netherlands Organization for Health Research and Development (ZonMw), grant application number 171002204. |
Inclusion criteria: children and adolescents with refractory epilepsy not eligible for epilepsy surgery aged 1-18 years Exclusion criteria: medicalcontra-indications or the expectation that compliance with the diet was not possible because of severe behavioral or motivational problems N= 57 randomized, 48 analyzed (9 discontinued/dropout) I: n=26; C: n=22 Mean age: I: 7;8 years (2;1-16;5); C: 8;1 years (1;1–15;7) Sex: I: 18 M (69,2%);C: 9 M (40,9%) |
Ketogenic Diet, accordingie tae Dutch guideline during a 5-day hospitalization at the epilepsy center. The start of the diet was defined as the first change madeie tae patien’’s daily nutrition and the end of the diet as the first step in down-titration to a regular diet. |
Care as usual (CAU) defined as the child continuing to take his or her anti-seizure drugs. |
Endpoint of follow-up: 50% reduction in seizure frequency at 4 months. Duration of follow-up: 17 months in total for KD-group; 4 months fort he CAU-group For how many participants were no complete outcome data available?: 3 in CAU-group and 3 in KD-group |
≥50% reduction in seizure frequency: 1 month (n(%)): I: 7 (26.9) C: 3 (13.7) 4 months (n(%)): I: 7 (27.0) C: 1 (4.5) - Seizure free: 1 month (n(%)): I: 2 (7.7) C: 1 (4.5) 4 months (n(%)): I: 3 (11.5) C: 2 (9.2) - Mean percentage of baseline seizures after 4 months (95%CI): I: 56%(36-76%) C: 99%(65-133%) P=0.024 - Seizure severity: NHS3-score at 4 months:
Improvement: I: 15 (65.2%) C: 7 (36.8%) No improvement: I: 8 (34.8%) C: 12 (63.2%) P=0.070 - Side effects Total SIDEAD-scores showed no statistically significant differences between groups at 6 weeks nor at 4 months. There was, however, a statistically significant difference in gastrointestinal symptoms, where patients treated with the KD having a higher score at 6 weeks (P = 0.015) and at 4 months (P = 0.021). The mean value of gastrointestinal symptoms in the KD group increased from 3.08 at baseline, to 4.08 after 6 weeks, and declined to 3.14 after 4 months of treatment. |
|||||
|
Zare, et al., 2017 |
Type of study: Randomized controlled trial Setting: Adult Neurology Clinic of Kashani Hospital, inclusion from February 2010 up tot December 2012 Country: Iran Source of funding: This work was supported by the Plastic Surgery Research Center, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan. |
Inclusion criteria: age of ≥ 18 years and refractory epilepsy (two or more seizures attacks every month in spite of treatment with at least two appropriate antiepileptic drugs). Exclusion criteria: previous use of the AD or mAD for > 1 week, previous use of the ketogenic diet within the past year, patients with kidney, heart, renal disease or hypercholesterolemia, patients with history of coronary heart disease, cerebrovascular disease, peripheral vascular disease, atherosclerosis, previous myocardial infarctions, or renal dysfunction, pregnant individuals, body mass index (BMI) below 18.5, status epilepticus within the past 6 months, 2 week seizure-free period within the past 6 months. N= 66; I: N= 34; C: N= 32 - Mean age: I: 29.4 years (+/- 8.8); C: 27.2 years (+/- 7.3); Sex: I: 24 M (70.6%); C: 21 M (65.6%) - Type of seizure: Complex partial: I: 18 (52.9%); C: 18 (56.35) Generalized tonic clonic: I: 16 (47.1%); C: 14 (43.7%) |
Antiepileptic drugs and modified Atkins Diet |
Antiepileptic drugs only |
Endpoint of follow-up: ≥50% reduction in seizure frequency at 2 months. Duration of follow-up: 2 months For how many participants were no complete outcome data available? None |
≥ 50% reduction in seizure frequency after 2 months (n(%)): I: 12 (35.3%) C: 0 (0%) - Seizure free after 2 months (n(%)): I: 0 (0%) C: 0 (0%) Side effects: Not reported |
The mAD may be effective as a cotherapy treatment for adults with refractory epilepsy and decrease 2.19 times seizure frequency in comparison with control groups. Trials with the more tolerant dietary regime, with larger sample size and longer duration, should be performed in future. AED was continued unchanged for at leat the 2 months, but when necessary, the drugs were changed in both groups. Small number of patients, difference between groups in medication use. |
||||
|
Kverneland, 2018 |
Type of study: Setting: Country: Source of funding: |
Type of study: Setting: Country: Source of funding: |
Modified Atkins diet; maximum of 16 g carbohydrate per day was allowed. Medical nutrition products were not encouraged but used as supplements when appropriate. One multivitamin tablet and 800 mg calcium from pure calcium carbonate were provided as daily supplements. The supplements were free of carbohydrates |
Habitual diet |
Endpoint of follow-up: Duration of follow-up: 12 weeks For how many participants were no complete outcome data available?: Diet group: N=13 Control group: N=6 |
Seizure frequency No difference in seizure frequency between groups after intervention (p=0.21) >50% seizure reduction I: 3 participants |
|||||
|
Sharma , 2016 |
Type of study: Setting: Country: Source of funding: |
Inclusion criteria: Children with refractory epilepsy aged 2–14 years who had daily seizures (or more than seven seizures per week) despite the appropriate use of at least three anticonvulsant drugs and were dietary-therapy-naïve Exclusion criteria: Children with known or suspected inborn errors of metabolism, systemic illness, or motivational issues in the family that would preclude compliance N=81 Diet group N=41 Mean age ± SD: 5.6 ± 3.4 yrs Sex: 81% M (n=34) / 19% F (n=7) Seizure types: Control group N=40 Mean age ± SD: 4.8 ± 3 yrs Sex: 77% M (n=30)/ 23% F (n=10) Seizure types: |
Simplified modified Atkins diet: To simplify the administration of this diet, the weighing of individual food items with gram scales was replaced with the measuring of individual food items with standardised measuring equipment and recipe design by means of totalling carbohydrate content of individual food items was replaced with recipe design by means of totalling standardised measurements according to a provided pictorial representation and exchange lists. Parent guideline booklet was developed in simple to read Hindi format along with pictorial representations so that even parents with low levels of literacy could understand the instructions. |
The control group received their routine diet. During the 3-months trial period, the ongoing anticonvulsant medication remained unchanged in both the groups, unless the change in the anticonvulsant regimen was medically indicated. |
Endpoint of follow-up: Duration of follow-up: 3 months For how many participants were no complete outcome data available?: Diet group: N=5 Control group: N=1 |
>50% seizure reduction I: 56.1% seizure freedom I: 6 children Adverse effects diet at 3 months: Constipation (16.6%) Changes in biochemical parameters: Significant differences between groups at 3 months in SGPT levels but this difference was not clinically relevant. |
|||||
Risk of bias tabellen
| Methodology checklist - intervention studies | |||||||||||
| Study reference | There was adequate concealment of allocation | Participants receiving care were kept 'blind' to treatment allocation | Care providers were kept 'blind' to treatment allocation | Outcome assessors were kept 'blind' to participants’ exposure to the intervention | Use of unvalidated or intermediate | Selective outcome reporting on basis of the results | Loss to follow-up/incomplete outcome data described and acceptable | Analysis by intention to treat | Other limitations | Comments | |
| Sharma, 2013 | yes | no | no | no | no | no | yes | yes | |||
| Kim et al., 2016 | yes | no | yes | no | no | no | yes | yes | |||
| Lambrechts et al., 2017 | yes | no | unclear | unclear | no | no | yes | yes | |||
| Zare, et al., 2017 | yes | no | unclear | unclear | no | no | yes | yes | yes |
The mAD may be effective as a cotherapy treatment for adults with refractory epilepsy and decrease 2.19 times seizure frequency in comparison with control groups. Trials with the more tolerant dietary regime, with larger sample size and longer duration, should be performed in future. AED was continued unchanged for at leat the 2 months, but when necessary, the drugs were changed in both groups. Small number of patients, difference between groups in medication use. |
|
Economisch evaluatieonderzoek
| Economic evaluations (summary) | |||||||||||
| Study reference | Study characteristics | Patient characteristics | Is the new intervention cost-effective? | Are the outcomes of the economic evaluation uncertain and/or variable? | Balance between health benefits, side effects, and risk | Overall conclusion Transferability (see table transferability) | Generalizability of the study results | Implementation problems | |||
|
de Kinderen et al., 2016 |
Type of study trial based
Country The Netherlands
Perspective health care
|
Refractory epilepsy |
no |
QALY gain No (no adverse events of ADR taken into account
|
Transferable |
Generalizable |
|||||
|
de Kinderen et al., 2015 |
Type of study Model based Country The Netherlands Perspective health care
|
Refractory epilepsy |
no |
yes |
QALY gain No (side effects not taken into account, page 121)
|
Transferable |
Generalizable |
||||
|
Wijnen et al., 2017 |
Type of study trial based Country The Netherlands Perspective Societal perspective
|
Refractory epilepsy |
No |
Yes |
QALY gain Yes (side-effects were taken into account (SIDEAD) |
Transferable |
Generalizable |
||||
| Economic evaluations (transferability) | |||||||||||
| Study reference | Study characteristics | Patient characteristics | The relevant technology is comparable to the one that shall be used in the decision country? | Intervention | The comparator is relevant to the one that is relevant in the decision country? | Comparator(s) | Based on the quality appraisal, what is quality of the economic evaluation? | Acceptable quality? | Overall conclusion Transferability | ||
|
de Kinderen et al., 2016 |
Type of study trial based
Country The Netherlands
Perspective health care
|
Refractory epilepsy |
Ketogenic diet |
yes |
Care as usual |
yes |
19, high |
yes |
Transferable |
||
|
de Kinderen et al., 2015 |
Type of study Model based Country The Netherlands Perspective health care
|
Refractory epilepsy |
Ketogenic diet |
yes |
1) Vagus nerve stimulator; 2) Care as usual
|
yes |
21, high |
yes |
Transferable |
||
|
Wijnen et al., 2017 |
Type of study trial based Country The Netherlands Perspective Societal perspective
|
Refractory epilepsy |
Ketogenic diet |
Yes |
Care as usual |
Yes |
18, high |
yes |
Transferable |
||
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 30-05-2023
Laatst geautoriseerd : 17-06-2020
Geplande herbeoordeling :
Sinds 2014 wordt eenmaal per jaar een literatuursearch per module uitgevoerd. De clusterleden beoordelen of er in de resultaten van de search artikelen zijn die aanleiding geven om de (aanbevelingen van) de module aan te passen. Tot 2020 werden de geselecteerde artikelen opgenomen in een evidence tabel, en indien door de werkgroep voldoende relevant bevonden, werden de aanbevelingen inhoudelijk aangepast. Sinds 2020 is overgegaan tot modulair onderhoud van richtlijnen binnen clusters (zie: https://richtlijnendatabase.nl/werkwijze.html). Na de literatuurselectie wordt tijdens een vergadering met alle clusterleden de prioritering gemaakt voor de vijf te herziene modules van dat jaar. De herziene modules worden ter commentaar en autorisatie aangeboden aan de betrokken wetenschappelijke verenigingen. Dit is een zich jaarlijks herhalende cyclus.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS) en vanuit EpilepsieNL
De volgende verenigingen en organisaties hebben medewerking verleend aan de totstandkoming van de richtlijn (in alfabetische volgorde):
- EpilepsieNL
- Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP)
- Nederlands Instituut van Psychologen, sectie neuropsychologie (NIP)
- Nederlandse Liga tegen Epilepsie
Doel en doelgroep
Doel
De epilepsiepatiënt in Nederland op eenduidige en wetenschappelijk onderbouwde wijze diagnosticeren en behandelen. Ter ondersteuning van de richtlijngebruiker wordt - daar waar relevant - verwezen naar de module Informatie voor patiënten. De inhoud van de patiënteninformatie valt buiten verantwoordelijkheid van de werkgroep.
Doelgroep
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de webbased richtlijn is in 2011 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de webbased richtlijn die in november 2013 vastgesteld en geautoriseerd werd. De richtlijn wordt vanaf 2013 jaarlijks geactualiseerd. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. Eventuele mutaties in de werkgroepsamenstelling vinden plaats in overleg met de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, de werkgroep en de betreffende beroepsvereniging. Nieuwe leden dienen te allen tijden gemandateerd te worden door de betreffende beroepsvereniging. De werkgroep wordt ondersteund door adviseurs van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en door een voorlichter van het EpilepsieNL.
Werkgroep
- Prof. dr. H.J.M. Majoie (voorzitter), neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/ Maastricht UMC+, Heeze en Maastricht
- Dr. C.M. (Carin) Delsman-van Gelder, Kinderarts/kinderneuroloog, Maxima Medisch Centrum, Veldhoven (vanaf 2022)
- Drs. M.H.G. (Marjolein) Dremmen, Radioloog (subspecialisatie kinderneuroradiologie), Erasmus MC, Rotterdam (vanaf 2020)
- Dr. P. Klarenbeek, neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen
- Dr. J. Nicolai, kinderneuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Maastricht
- Dr. P. van Vliet, neuroloog/intensivist, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag
- Drs. R. (Roel) van Vugt, Anesthesioloog, Sint Maartenskliniek, Nijmegen (vanaf 2020)
- Dr. A. Altinbas, neuroloog-kinderneuroloog, SEIN /LUMC, Heemstede en Leiden (vanaf 2020)
- Drs. T. Balvers, neuroloog, SEIN/LUMC, Heemstede en Leiden (vanaf 2020)
- Dr. M.A.A.M. de Bruijn, AIOS neurologie, Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis, Tilburg (vanaf 2020)
- Prof. Dr. E.F.I. Comans, nucleair geneeskundige, Amsterdam UMC, Amsterdam (vanaf 2020)
- Dr. T.H.P. Draak, kinderneuroloog/neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen en Sittard-Geleen (vanaf 2021)
- Drs. F.M.S. Eshuis, AIOS spoedeisende geneeskunde, Catharina ziekenhuis, Eindhoven (vanaf 2020)
- Dr. F.N.G. Van ’t Hof, neuroloog, SEIN, Heemstede en Amsterdam (vanaf 2020)
- Dr. P.A.M. Hofman, (neuro)radioloog, Maastricht UMC+ en Kempenhaeghe, Heeze en Maastricht
- Dr. D. Ijff, GZ psycholoog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/ Maastricht UMC+, Heeze
- Ir. D. Jenniskens, Community Manager EpilepsieNL, Houten (vanaf 2020)
- Dr. J.A.F. Koekkoek, neuroloog, LUMC, Leiden, en Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag
- Dr. R.H.C. Lazeron, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Heeze
- Dr. M. Mantione, klinisch neuropsycholoog, UMC Utrecht (vanaf 2022)
- Drs. J.B. Masselink, Ziekenhuisapotheker, Medisch Spectrum Twente, Enschede (vanaf 2020)
- G.A.P.G. van Mastrigt, HTA onderzoeker/epidemioloog B, Universiteit Maastricht
- Dr. L. M’Rabet, MT-lid Kennis en Innovatie EpilepsieNL, Houten(vanaf 2022)
- Dr. J.C. Reijneveld, neuroloog en universitair hoofddocent neurologie, SEIN en Amsterdam UMC, Heemstede en Amsterdam (vanaf 2020)
- Drs. H.E. Ronner, neuroloog, AmsterdamUMC loctie VUmc, Amsterdam
- Dr. M.K.M. van Schie, AIOS neurologie, LUMC, Leiden (vanaf 2022)
- Dr. O. Schijns, neurochirurg, Maastricht UMC+, Maastricht (vanaf 2020)
- Dr. F.M. Snoeijen-Schouwenaars, AVG, Centrum voor Epilepsiewoonzorg Kempenhaeghe, Heeze
- Dr. R.D. Thijs, neuroloog, SEIN, Heemstede en LUMC, Leiden
- Dr. N. Tolboom, nucleair geneeskundige, UMC Utrecht, Utrecht (vanaf 2020)
- Dr. S.O. Tousseyn, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Heeze
- Drs. J. H. van Tuijl, neuroloog, Elisabeth-TweeSteden ziekenhuis, Tilburg
- Dr. A. Uiterwijk, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie, Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Heeze
- Dr. N.E. Verbeek, klinisch geneticus, UMC Utrecht, Utrecht
- Dr. M. Vlooswijk, neuroloog, Maastricht UMC+, Maastricht (vanaf 2020)
- Dr. I. Wegner, neuroloog, SEIN, Zwolle en Leeuwarden
Werkgroepleden tot 2020/2021:
- P.B. Augustijn, kinderneuroloog, SEIN, Heemstede (tot 2020)
- Dr. C.A. van Donselaar, neuroloog, Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam en Kempenhaeghe, Heeze (tot 2020)
- Dr. G.J. de Haan, neuroloog, SEIN, Heemstede (plaatsvervangend voorzitter, tot 2020)
- M.C. Hoeberigs, neuroradioloog, Maastricht UMC+ en Kempenhaeghe, Heeze (tot 2020)
- Dr. F. Leijten, neuroloog, UMC Utrecht, Utrecht (tot 2021)
- Em. prof. dr. D. Lindhout, klinisch geneticus, kinderarts niet praktiserend, UMC Utrecht en SEIN, Heemstede (tot 2020)
- Dr. W. van der Meij, neuroloog, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag (tot 2020)
- Dr. B. Panis, kinderneuroloog, Maastricht UMC+, Maastricht (tot 2021)
Met ondersteuning van
- I. Gijselhart, bibliothecaresse, Kempenhaeghe Heeze
- L. Linssen, secretaresse opleidingen medisch specialisten, Kempenhaeghe Heeze
- Dr. J. Buddeke, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf 2020)
- Dr. M.M.J. van Rooijen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf 2022)
Belangenverklaringen
Werkgroepleden verklaren schriftelijk of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn.
|
Werkgroeplid |
Belangen |
Zo ja, welke |
Jaar ingevuld |
|
Aldenkamp, dhr. |
Ja |
Deelname aan Wetenschappelijke |
2015 |
|
Augustijn, dhr. |
Ja |
Bestuurslid en regelmatig docent |
2015, herzien 2017 |
|
Beumer, mw. D. |
Nee |
|
2017 |
|
Bruijn, mw. M. de |
|
Coördinator van de ACES studie (antibodies causing epilepsy syndromes): nationale multicenterstudie waarvoor een beurs ontvangen van het Nationaal epilepsie Fonds (principal investigator: dr. M.J. Titulaer, euroloog, Erasmus MC). |
2017 |
|
Donselaar, dhr. dr. |
Ja |
Bestuurslid Stichting Epilepsie Onderwijs Nederland, onbetaald Lid Richtlijnen Commissie Diagnostiek en behandeling van Epilepsie (NVN, vergoeding) Lid Commissie Wetenschap Beter Keten (samenwerkingsverband Erasmus MC, Fransciscus Vlietland Groep, Maasstad Ziekenhuis, onbetaald) Aandelen UCB |
2015 |
|
Gijselhart, mw. I. |
|
|
|
|
Haan, dhr. dr. |
Ja |
Staflid neurologie Erasmus MC Rotterdam Begeleiden aios-en Cursorisch onderwijs (onbetaald) Eindredacteur vakblad Epilepsie Ex- voorzitter Liga tegen Epilepsie Adviseur EVN, EpilepsieNL |
2015, herzien 2017 |
|
Hofman, dhr. Dr. |
Nee |
|
2015, herzien 2017 |
|
Kolk, mw. N. van |
|
Gastdocent Radboud Health Academy (neurologie verpleegkunde), betaald |
2017 |
|
Kolsteren, mw. E. |
Nee |
|
2015, herzien 2017 |
|
Lazeron, dr. R.H.C. |
Ja |
Ontwikkeling nachtelijk aanvalsdetectie en - alarmeringssysteem, gefinancierd door ZonMW, Nuts-Ohra fonds, EpilepsieNL, met deelname van een hiertoe opgerichte onderneming LivAssured, met hulp van de firma ImplementationIQ en met participatie van investeringsfondsen in de gezondheidszorg. Geen direct of persoonlijk financieel belang in LivAssured, ImplementationIQ of de investeringsfondsen. |
2017 |
|
Leijten, dr. F.S.S. |
Ja |
Aandelen ProLira, een start-up bedrijf dat een deliriummonitor ontwikkelt. Ontwikkeling nachtelijk aanvalsdetectie en - alarmeringssysteem, gefinancierd door ZonMW, Nuts-Ohra fonds, EpilepsieNL, met deelname van hiertoe opgerichte onderneming LivAssured met hulp van de firma ImplementationIQ en met participatie van investeringsfondsen in de gezondheidszorg. Geen direct of persoonlijk financieel belang in LivAssured, ImplementationIQ of investeringsfondsen. |
2017 |
|
Lindhout, dhr. |
Ja |
Lid Gezondheidsraad (onbetaald) Lid vaste commissie Reproductie toxische stoffen van de Gezondheidsraad (vacatiegeld) Lid ad hoc commissies Gezondheidsraad (vacatiegeld) Lid Wetenschappelijke adviesraad Lareb (vacatiegeld) Lid Wetenschappelijk adviesraad Stichting Michelle (onbetaald) Lid Medische adviesraad STSN (onbetaald) |
2015 |
|
Majoie, mw. |
Ja |
Relevante commissies: |
2017 |
|
Mastrigt, mw. G. |
|
Onderzoeker/docent Universiteit Maastricht (0,1 fte) |
2017 |
|
Nicolai, dr. J. |
Ja |
Vanuit MUMC+ gedetacheerd in St. Jansgasthuis Weert, Elkerklierk Helmond en Kempenhaeghe Heeze (in dienst MUMC+) |
2017 |
|
Panis, mw. dr. P. |
Nee |
|
2017 |
|
Pols, mw. dr. M. |
|
|
|
|
Roelfsema, dr. V |
Nee |
|
2015, herzien 2017 |
|
Tuijl, mw. J.H. van |
Ja |
Lid werkgroep richtlijn Epilepsie (onbetaald) |
2015, herzien 2017 |
|
Uiterwijk, mw. A. |
Nee |
|
2017 |
|
Veendrick, mw. |
Nee |
|
2015 |
|
Venhorst, mw. K. |
|
|
|
|
Vliet, dhr. P. van |
Nee |
|
2015, herzien 2017 |
|
Wardt, dhr. J. van |
Nee |
|
2017 |
|
Wegner, mw. dr. I |
Ja |
Houden van wetenschappelijke voordrachten, voor een deel onbetaald, maar er zijn ook enkele voordrachten waarvoor de werkgever (SEIN) een financiële bijdrage heeft ontvangen van de firma UCB als vergoeding voor gemaakte uren. Dit alles volgens de officieel hiervoor geldende wet- en regelgeving. |
? |
|
Wijnen, dhr. B. |
|
|
|
|
Zijlmans, mw. |
Ja |
Commissielid communications committee international league against epilepsy (onbetaald) |
2015, herzien 2017 |
Inbreng patiëntenperspectief
Er wordt aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het betrekken van de Epilepsievereniging Nederland in commentaarfases. Bij de richtlijn is een module met patiëntinformatie ontwikkeld. Deze is geautoriseerd door de Epilepsie Vereniging Nederland en de Nederlandse Vereniging voor Neurologie.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
Algemeen
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld en wordt bijgehouden conform de eisen in het rapport ‘Richtlijnen 2.0’ van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad WOK. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (https://www.agreetrust.org/). Dit is een internationaal breed geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de lijst met onderwerpen stellen de werkgroepleden en de adviseur concept-uitgangsvragen op. Deze worden met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen vaststelt. Vervolgens inventariseert de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn. Hierbij wordt zowel naar gewenste als ongewenste effecten gekeken. De werkgroep waardeert deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang als cruciaal, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieert de werkgroep, voor zover mogelijk, wat zij voor een bepaalde uitkomstmaat een klinisch relevant verschil vindt, dat wil zeggen wanneer de verbetering in uitkomst een verbetering voor de patiënt is.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er wordt eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen en naar systematische reviews in PubMed en voor specifieke onderwerpen in the Cochrane Library, Embase en Psychinfo. Vervolgens wordt voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens wordt aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie wordt gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteren de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen worden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden onder ‘zoekstrategie’ van de desbetreffende uitgangsvraag.
Voor een aantal vragen is de recente Engelse evidence based richtlijn ‘The epilepsies’ van het NICE (National Institute of Clinical Excellence) als basis gebruikt.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies worden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de evidence tabel.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen worden overzichtelijk weergegeven in evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur worden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een aantal interventievragen worden bij voldoende overeenkomsten tussen de studies de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
Voor interventievragen
De kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie https://www.gradeworkinggroup.org/) (Atkins et al, 2004) (zie tabel 1).
Tabel 1. GRADE-indeling van kwaliteit van studies per uitkomstmaat
|
Kwaliteit |
Studiedesign |
Kwaliteit verlagen |
Kwaliteit verhogen |
|
Hoog (4) |
RCT |
1. Studiebeperkingen 2. Inconsistentie 3.Indirectheid 4. Imprecisie 5. Publicatiebias |
1. Groot effect 2. Dosis-respons relatie 3. Plausibele confounding |
|
Matig (3) |
|
||
|
Laag (2) |
Observationele vergelijkende studie (bijvoorbeeld: patëntencontrole onderzoek, cohortonderzoek) |
||
|
Zeer laag (1) |
Niet-systematische klinische observaties (bijvoorbeeld: case series of case reports) |
||
|
RCTs beginnen 'hoog'(4), observationele studies beginnen 'laag'(2) |
|||
Formuleren van conclusies
Voor vragen over de waarde van diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose wordt het wetenschappelijke bewijs samengevat in één of meerdere conclusies, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.
Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt de conclusie getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maken de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans worden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.
Voor een conclusie die gebaseerd is op (een) studie(s) die niet uit een systematisch literatuuronderzoek naar voren is/zijn gekomen, wordt geen niveau van bewijskracht bepaald. In een dergelijk geval staat bij de conclusie "geen beoordeling" vermeld.
Tabel 2. Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs
|
Niveau |
Conclusie gebaseerd op |
|
Hoog |
Onderzoek van niveau A1 of tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken |
|
Matig |
één onderzoek van niveau A2 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B |
|
Laag |
één onderzoek van niveau B of C |
|
Zeer laag |
Mening van deskundigen |
Overwegingen
Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen.
Randvoorwaarden (organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn wordt expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van zorg’.
Indicatorontwikkeling
Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn zijn er interne en externe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld. Het doel van de indicatoren is om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroepleden is gevraagd om bestaande indicatoren en indicatoren gebaseerd op aanbevelingen uit de richtlijn te scoren op relevantie en registreerbaarheid. De indicatoren die het hoogst scoorden, zijn in de (concept)richtlijn opgenomen. Een overzicht treft u aan in de bijlage Indicatoren. De indicatoren zijn ook terug te vinden bij de betreffende uitgangsvraag.
Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Lacunes in kennis
De zorg voor patiënten met epilepsie kent nog veel aspecten waarover onzekerheid bestaat wat als optimaal kan worden aangewezen. In vrijwel alle modules van de richtlijn ‘Epilepsie’ zijn lacunes in kennis te onderkennen. Het is daarom zeer gewenst dat er verder wetenschappelijk onderzoek plaatsvindt naar de zorg voor patiënten met epilepsie. De werkgroep inventariseert de lacunes in kennis breed en heeft een aantal onderwerpen benoemd waarvan zij van mening is dat onderzoek hiernaar prioriteit verdient. Een overzicht treft u aan in de bijlage Kennislacunes.
Commentaar- en autorisatiefase
De richtlijn is in 2013 aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.
Vanaf 2013 wordt de richtlijn jaarlijks geactualiseerd (zie onder Herziening). De werkgroep doet aan het einde van het jaar een voorstel met welke modules zij denkt dat een commentaarronde nodig is aan de commissie Kwaliteit/subcommissie Richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN). Hierbij is het uitgangspunt dat alleen die wijzigingen die eventueel tot discussie binnen de diverse beroepsgroepen kunnen leiden ter commentaar en tevens ter autorisatie voorgelegd worden. Alle andere wijzigingen worden doorgevoerd onder eigen verantwoordelijkheid van de werkgroep. De subcommissie Richtlijnen van de NVN beslist uiteindelijk welke modules aan de betrokken beroepsverenigingen worden voorgelegd. Voor die modules wordt eerst een commentaarfase gestart. Al het commentaar dat digitaal binnenkomt wordt gebundeld en in de werkgroep besproken en eventueel verwerkt in de richtlijnmodule. Vervolgens worden de aangepaste modules van de richtlijn voor autorisatie aangeboden. Bij akkoord van de beroepsverenigingen worden de geactualiseerde teksten definitief gepubliceerd op de website. De beroepsverenigingen worden hiervan op de hoogte gebracht.
Nieuwe uitgangsvragen
Als gebruikers van de richtlijn een belangrijk onderwerpen missen, kunnen zij een suggestie voor een nieuwe uitgangsvraag aanleveren bij de werkgroep (met motivering). De werkgroep zal jaarlijks de ontvangen suggesties bespreken en besluiten welke vragen opgenomen worden in de richtlijn.
Economische evaluaties
Doelmatigheid van behandeling
Sinds mei 2016 wordt aan de richtlijn ook kennis over de doelmatigheid (kosteneffectiviteit) van de epilepsiebehandeling meegenomen, ook wel economische evaluatie genoemd. Om deze kennis te verkrijgen is een systematische literatuur studie uitgevoerd (Wijnen et al., 2017, Wijnen et al., 2015). De gebruikte methodologie om de economische evaluaties in te bouwen in klinische richtlijnen is beschreven in een drietal papers (Wijnen et al., 2016, Mastrigt van et al., 2016, Thielen et al., 2016).
Databases
In MEDLINE (via PubMed), EMBASE en NHS economische evaluatie Database (NHS EED) is gezocht op kosteneffectiviteitsstudies. Voor bestaande systematische reviews, werden Cochrane Reviews, Cochrane DARE en Cochrane Health Technology Assessment Databases gebruikt.
Zoekstrategieën
Voor de identificatie van relevante studies zijn vooraf gedefinieerde klinische zoekstrategieën gecombineerd met een gevalideerd zoekfilter van McMaster University om economische evaluaties te identificeren (McMaster). Bij de zoekstrategieën hebben we ons beperkt tot therapeutische interventies.
Beoordeling van de studies
Om te beoordelen of de economische evaluaties kunnen worden opgenomen in de richtlijn is iedere gevonden studie beoordeeld aan de hand van zeven vragen. In deze pdf is de uitwerking van de verschillende vragen te vinden. Deze vragen zijn gebaseerd op de Consensus on Health Economics Criteria checklist (Evers et al., 2005) en de Welte transferability checklist (Welte et al., 2004).
Referenties
- Atkins, D., Best, D., Briss, P.A., Eccles, M., Falck-Ytter, Y., Flottorp, S., Guyatt, G.H., Harbour, R.T., Haugh, M.C., Henry, D., Hill, S., Jaeschke, R., Leng, G., Liberati, A., Magrini, N., Mason, J., Middleton, P., Mrukowicz, J., O’Connell, D., Oxman, A.D., Phillips, B., Schünemann, H.J., Edejer, T.T., Varonen, H., Vist, G.E., Williams, J.W. Jr, Zaza, S. GRADE Working Group. (2004). Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ Jun; 19, 328(7454):1490.
- van Everdingen, J.J.E., Burgers, J.S., Assendelft, W.J.J., Swinkels, J.A., van Barneveld, T.A., van de Klundert, J.L.M. (2004). Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum.
- Evers, S., Goossens, M., De Vet, H., Van Tulder, M., Ament, A. (2005). Criteria list for assessment of methodological quality of economic evaluations: Consensus on Health Economic Criteria. International journal of technology assessment in health care. 21(02):240-245.
- van Mastrigt, G. A., Hiligsmann, M., Arts, J. J., Broos, P. H., Kleijnen, J., Evers, S. M., & Majoie, M. H. (2016). How to prepare a systematic review of economic evaluations for informing evidence-based healthcare decisions: a five-step approach (part 1/3). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (Nov 2), 1-16. doi: 10.1080/14737167.2016.1246960.
- McMaster University. (2016, Feb 09). Search Strategies for EMBASE in Ovid Syntax, from http://hiru.mcmaster.ca/hiru/HIRU_Hedges_EMBASE_Strategies.aspx.
- Thielen, F. W., Van Mastrigt, G., Burgers, L. T., Bramer, W. M., Majoie, H., Evers, S., & Kleijnen, J. (2016). How to prepare a systematic review of economic evaluations for clinical practice guidelines: database selection and search strategy development (part 2/3). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (Nov 2), 1-17. doi: 10.1080/14737167.2016.1246962.
- Welte, R., Feenstra, T., Jager, H., & Leidl, R. (2004). A decision chart for assessing and improving the transferability of economic evaluation results between countries. Pharmacoeconomics, 22(13), 857-876.
- Wijnen, B., van Mastrigt, G., Evers, G., Gershuni, O., Lambrechts, D., Majoie, H., & De Kinderen, R. (2015). Review of economic evaluations of treatments for patients with epilepsy. Prospero: International prospective register of systematic reviews. Retrieved from http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.asp?ID=CRD42015019278.
- Wijnen, B., van Mastrigt, G., Redekop, W. K., Majoie, H., de Kinderen, R., & Evers, S. (2016). How to prepare a systematic review of economic evaluations for informing evidence-based healthcare decisions: data extraction, risk of bias, and transferability (Part 3/3). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (Oct 21). doi: 10.1080/14737167.2016.1246961.
- Wijnen, B. F., van Mastrigt, G. A., Evers, S. M., Gershuni, O., Lambrechts, D. A., Majoie, M. H., . . . de Kinderen, R. J. (2017). A systematic review of economic evaluations of treatments for patients with epilepsy. Epilepsia. doi: 10.1111/epi.13655.
Bijlagen
- Relevant voor patiënten
- Achtergrond en definities
- Toepassen
- Onderzoek