Epilepsie

Initiatief: Cluster Epilepsie Aantal modules: 88

Cannabidiol

Uitgangsvraag

Bij welke patiënten met epilepsie is het voorschrijven van cannabidiol geïndiceerd?

Aanbeveling

Verwijs voor eventuele behandeling met add-on cannabidiol door naar een (kinder-) neuroloog gespecialiseerd in Dravet, Lennox-Gastaut of tubereuze sclerose complex.

 

Dravet syndroom, Lennox-Gastaut en tubereuze sclerose complex
Overweeg behandeling met cannabidiol als add-on samen met clobazam bij patiënten vanaf twee jaar oud bij een therapieresistent syndroom van Dravet, therapieresistent syndroom van Lennox-Gastaut en bij therapieresistente epilepsie bij tubereuze sclerose complex.

 

Wees alert op bijwerkingen die kunnen ontstaan door een (aanzienlijke) stijging van de N-desmethylclobazam spiegel bij gelijktijdig gebruik van cannabidiol en clobazam.

 

Evalueer minimaal iedere zes maanden de toegevoegde waarde van cannabidiol.

 

Controleer de leverenzymen inclusief bilirubine bij gebruik van cannabidiol vóór en ná start cannabidiol (1 maand, 3 maanden en 6 maanden na aanvang, nadien regelmatig of op klinische indicatie).

 

Bespreek met de patiënt de potentiële risico’s van het gebruik van cannabidiol van andere leveranciers danwel (medicinale) cannabis anderszins.

 

Overige vormen van epilepsie
Het voorschrijven van cannabidiol bij overige vormen van epilepsie wordt momenteel niet ondersteund door wetenschappelijk bewijs. De bovengenoemde aanbevelingen zijn gebaseerd op Epidyolex, een door een farmaceut geproduceerd plantaardig en puur cannabidiol-preparaat.
Cannabidiol preparaten van andere leveranciers kunnen mogelijk van samenstelling verschillen. Door het ontbreken van wetenschappelijk bewijs van andere preparaten kunnen er geen aanbevelingen gedaan worden of er meerwaarde is in het inzetten van preparaten van andere leveranciers.

 

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Het doel van deze uitgangsvraag was om de effectiviteit van cannabidiol bij patiënten met verschillende vormen van epilepsie te onderzoeken. Er werden drie studies (twee [netwerk]meta-analyses en één RCT) geïncludeerd welke allen cannabidiol als add-on medicatie onderzochten. Bij patiënten met Dravet en Lennox-Gastaut bleek cannabidiol effectief in het bereiken van 50% verlaging van epileptische insulten. De bewijskracht werd beoordeeld als ‘redelijk’. Er werd één RCT gevonden over de effectiviteit en veiligheid van cannabidiol bij patiënten met tubereuze sclerose. De richting van de resultaten lieten een mogelijk positief effect van cannabidiol op de frequentie epileptische insulten vergeleken met placebo zien. Echter, mede vanwege het beperkt aantal patiënten werd de bewijskracht voor de uitkomstmaat frequentie epileptische insulten beoordeeld als ‘laag’. Desondanks is de werkgroep van mening dat cannabidiol wel overwogen kan worden in het geval van therapie-resistente epilepsie bij tubeureze sclerose.
 

Slechts één studie onderzocht het effect van cannabidiol op kwaliteit van leven, maar vanwege het beperkte aantal patiënten en het daarmee samenhangende brede betrouwbaarheidsinterval waren daar geen conclusies aan te verbinden (Thiele, 2021). Geen van de geïncludeerde studies rapporteerde over time to seizure recurrence en time to onset.

 

In alle studies werden treatment emergent/serious adverse events en stoppen van behandeling omwille van bijwerkingen vaker gerapporteerd in de groep patiënten behandeld met cannabidiol vergeleken met placebo. Dit verschil werd nog groter bij het gebruik van een hogere dosis cannabidiol. Vaak gerapporteerde bijwerkingen in de geïncludeerde studies waren o.a. braken, moeheid, diarree, koorts, uitslag en verminderde eetlust. Echter, ook ernstigere bijwerkingen werden gerapporteerd zoals verhoogde transaminasewaarden en ernstige ataxie.

Alle studies werden gesponsord door GW Pharmaceuticals. De farmaceut was in ieder geval bij een deel van de studies ook betrokken bij de studie-opzet, data-collectie, data-analyse, interpretatie van de data en het schrijven van het manuscript.

 

Focale epilepsie

Uit de zoekactie kwam ook een studie naar voren naar het effect van cannabidivarin (Brodie, 2021). Deze studie werd niet toegevoegd aan de literatuursamenvatting omdat cannabidivarin (een scheikundig) homoloog product) werd beschouwd als een ander product dan cannabidiol en daarmee buiten de PICO viel. In deze studie werd het effect van cannabidivarin als add-on vergeleken met placebo bij patiënten met focale epilepsie die aanvallen ervaarden ondanks behandeling met anti-aanvalsmedicatie. In deze studie was het effect van cannabidivarin op de frequentie epileptische insulten vergelijkbaar met die van de placebo-behandeling. De bewijskracht was echter laag, mede vanwege het beperkt aantal patiënten. Buiten de zoekperiode werd nog een RCT onder patiënten met focale epilepsie gevonden. In deze studie werd cannabidiol in gelvorm voor de huid vergeleken met placebo. In deze studie werd eveneens geen verschil in frequentie van epileptisch insulten aangetoond (O’Brien, 2022).

 

Overige vormen van epilepsie

In de afgelopen jaren zijn er ook meerdere studies verricht naar het gebruik van cannabidiol (en varianten hiervan) bij therapieresistente epilepsie, waaronder epileptische encefalopathieën. Dit waren studies waarbij cannabidiol vaak als add-on werd toegevoegd in observationele onderzoeken en waren van dermate lage kwaliteit dat deze niet verder zijn uitgewerkt.

 

Langere termijn effectiviteit en veiligheid

In de literatuursamenvatting zijn enkel ([netwerk]meta-analyses van) RCT’s geïncludeerd waardoor de lange termijnuitkomsten wat betreft veiligheid niet zijn beschreven. In onderstaande tabel zijn bondig de resultaten van open-label extension (OLE) studies beschreven. Samengevat traden in deze OLE studies adverse events op bij >90% van de patiënten (47-50% matige ernst, 9-28% ernstig), waarbij ook adverse event-gerelateerd staken van de medicatie bij 6-12% van de patiënten. Een van de meer ernstige bijwerkingen is een >3x boven de upper limit of normal (ULN) stijging van de transaminasewaarden: dit wordt met name bij concomitant gebruik van valproaat gezien maar kan ook afzonderlijk hiervan optreden.  

 

Tabel 4.

Studie

Patiëntengroep
n

Behandelduur
Dosis

Resultaten

Patel (2021)

 

OLE of GWPCARE5

Patiënten met Lennox Gastaut

 

N= 368

 

Mediane en gemiddelde behandelduur was 1090 and 826 days (range  3–1421 dagen), respectively.

 

Gemiddelde, modale dosis van  24 mg/kg/dag.

Efficacy
Median percent reductions from baseline ranged 48%–71% for drop

seizures and 48%–68% for total seizures through 156 weeks. 

Adverse events

(Aes) occurred in 96% of patients, Aes were moderate in severity (48%), 20% were mild, and 28% were severe and AE-related discontinuations in 12%. Common Aes were convulsion (39%), diarrhea (38%), pyrexia (34%) and somnolence (29%). Fifty-five (15%) patients experienced liver transaminase elevations more than three times the upper limit of normal; 40 (73%) were taking concomitant valproic acid. 

 

During the study 11 deaths occurred, no  death  was  considered  related  to  CBD  by  the  investigator.

Thiele (2022)

OLE of GWPCARE6

Patienten met tubereuze sclerose

 

N=201

 

Median treatment time was 267 days (range,

18–910) at a 27 mg/kg/day mean modal dose

Efficacy
Median percentage reductions in seizure frequency (12-week windows across 48 weeks) were 54%–68%. Seizure responder rates (≥50%, ≥75%, 100% reduction) were 53%–61%, 29%–45%, and 6%–11% across 12-week windows across 48 weeks. 

 

Safety
Most patients (92%) had an adverse event (AE). Most common Aes were diarrhea (42%), seizure (22%), and decreased appetite (20%). 36% of patients reporting the severity as mild, 47% as moderate, and 9% as severe. Aes led to permanent discontinuation in 6% of patients.

There was one death that was deemed treatment unrelated by the investigator

Scheffer (2021)

 

OLE of GWPCARE1 Part A or B  GWPCARE2 (=GWPCARE5)

Patiënten met Dravet

 

N= 330

 

Median treatment duration was 444 days (range = 18-1535), with a mean modal dose of 22 mg/kg/day

Efficacy
In patients from GWPCARE1 Part B and GWPCARE2, the median reduction from baseline in monthly seizure frequency assessed in 12-week periods up to Week 156 was 45%-74% for convulsive seizures and 49%-84% for total seizures.

 

Safety
Adverse events (Aes) occurred in 97% patients (mild, 23%; moderate, 50%; severe, 25%). Commonly reported Aes were diarrhea (43%), pyrexia (39%), decreased appetite (31%), and somnolence (28%). Twenty-eight (9%) patients discontinued due to Aes. Sixty-nine (22%) patients had liver transaminase elevations >3 × upper limit of normal; 84% were on concomitant valproic acid. 
There were five deaths during the study, none was considered related to CBD by the respective investigator

 

Gelijktijdig clobazam gebruik

Lattanzi (2020) stratificeerde de resultaten van de studies onder patiënten met Dravet naar wel of geen gelijktijdig clobazam gebruik. Hieruit bleek dat patiënten met Dravet die naast cannabidiol ook clobazam namen, een hogere kans hadden op 50% reductie in epileptische aanvallen. Een mogelijke hypothese hiervoor is de stijging van de spiegel van de actieve metaboliet van clobazam (N-desmethylclobazam). Uit een studie met gezonde vrijwilligers bleek dat verhoogde spiegels (3- tot 4-voudig) N-desmethylclobazam (een actieve metaboliet van clobazam) kunnen optreden bij gebruik in combinatie met cannabidiol. Waarschijnlijk wordt dit gemedieerd door CYP2C19-inhibitie (Morrison, 2019). Daarnaast wordt in de groep met gelijktijdig clobazam gebruik ook meer somnolentie en sedatie gezien in vergelijking met placebo. Er is een systematische review en meta-analyse uitgevoerd om de klinische relevantie hiervan nader te onderzoeken in vier RCT’s (GWPCARE1B, 2, 3 & 4) (Lattanzi, 2020b). Hieruit bleek dat bij de groep die géén clobazam slikte, 29% van de cannabidiolgroep en 16% van de placebogroep 50% reductie in epileptische aanvallen had ten opzichte van baseline (RR 1,80  [95%BI 1,12 tot 2,90]). Bij de groep die wél gelijktijdig clobazam slikte, was dit respectievelijk 53% en 28% (RR 1,85 [95%BI 1,40 tot 2,44]). 
Concluderend lijkt er bij de groep met gelijktijdig clobazam gebruik een groter effect, echter is er ook nog steeds een positief effect bij de groep zonder clobazam gebruik. De hoogte van de dosering clobazam is hierin niet meegewogen. Dit toont echter wel het belang om bij toekomstige studies rekening te houden met simultaan clobazam gebruik.

 

Gelijktijdig gebruik met valproaat of stiripentol 
Een fase 2 studie heeft geprobeerd potentiële drug-drug interacties tussen clobazam en respectievelijk stiripentol of valproaat te onderzoeken (Ben Menachem, 2020). Er was een lichte stijging van de stiripentol plasmaconcentratie en een lichte daling van de valproaat en de actieve metaboliet (4-ene-VPA). Door de auteurs werd geconcludeerd dat de klinische relevantie voor stiripentol niet zeker was, waarbij ook werd gesteld dat de farmacokinetiek van valproaat (en metaboliet) niet significant werd beïnvloed.

 

Contra-indicaties
Vanuit de producent (GW Pharmaceuticals) van Epidyolex is een lijst van contra-indicaties opgesteld (EMA, 2022). Dit betreft een overgevoeligheid voor de hulpstoffen (geraffineerde sesamolie, watervrije ethanol, sucralose en benzylalcohol (aardbeismaak), daarnaast is er een contra-indicatie gesteld voor een stijging van de transaminasenwaarden >3x ULN en bilirubine >2x ULN. Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van cannabidiol bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg mag cannabidiol niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij het mogelijke voordeel voor de moeder duidelijk groter is dan het mogelijke risico voor de foetus.
Er zijn geen klinische gegevens over de aanwezigheid van cannabidiol of de metabolieten ervan in moedermelk, de effecten op een baby die borstvoeding krijgt of de effecten op de melkproductie. Uit dieronderzoek zijn toxicologische veranderingen aangetoond bij zogende dieren wanneer het moederdier werd behandeld met cannabidiol. 
Er zijn bij mensen geen studies uitgevoerd naar de uitscheiding van cannabidiol in de moedermelk. Aangezien cannabidiol zich in hoge mate aan eiwitten bindt en waarschijnlijk vrij overgaat vanuit plasma naar de moedermelk, moet de borstvoeding als voorzorgsmaatregel worden gestaakt tijdens de behandeling.

 

Tevens geldt bij medicinale cannabis (in bredere zin) dat het terughoudend ingezet en goed begeleid moet worden bij patiënten met aanleg voor psychotische stoornissen of onderliggende psychische problematiek.  
Bij patiënten met hartziekten - zoals hartritmestoornissen en angina pectoris – moeten hogere doseringen van medicinale cannabis worden vermeden vanwege cardiale bijwerkingen (met name tachycardie) (Bureau voor Medicinale Cannabis, 2021)

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Vanuit patiënten (danwel hun ouders/verzorgers) is er, zoals ook gesteld in de inleiding, vaak een vraag naar de mogelijkheden van het gebruik van cannabidiol of varianten hiervan. Het is belangrijk dat patiënten (danwel hun ouders/verzorgers) goed geïnformeerd worden dat er slechts bij enkele indicaties (syndroom van Dravet, Lennox-Gestaut en tubereuze sclerose) wetenschappelijk bewijs is voor het gebruik bij cannabidiol. Voor de overige indicaties is dit bewijs niet beschikbaar of (in het geval van focale epilepsie) zijn er enige aanwijzingen dat het niet superieur is boven het gebruik van een placebo. Daarnaast treden er vaak bijwerkingen op bij het gebruik van cannabidiol. 

 

Een ander risico wat ook besproken dient te worden is het op eigen initiatief initiëren van cannabispreparaten. Vraag derhalve ook actief aan patiënten of zij cannabispreparaten hebben gebruikt danwel het overwegen te gaan doen. 
Hierbij kan bij minder pure vormen, bijvoorbeeld bij hogere THC waarden, ook een pro-convulsief effect teweeg gebracht worden. Daarnaast is vaak ook de consistentie/samenstelling van de producten niet met zekerheid te garanderen, waarmee er fluctuaties in de spiegel kan optreden. Tenslotte kan het ook de spiegels van sommige andere anti-aanvalsmedicatie beïnvloeden. Synthetische vormen van cannabinoïden hebben een mogelijk pro-convulsief effect (Gounder, 2020; Nagy, 2021). 

 

Kosten (middelenbeslag) 
Er is beperkt onderzoek beschikbaar naar kosteneffectiviteit. Een studie naar het effect van cannabidiol (Epidyolex) op epileptische aanvallen-gerelateerde SEH bezoeken danwel ziekenhuisopnames toonde geen significant verschil (Abu-Sawwa, 2022). Een subgroep analyse in patiënten met ziekenhuis opnames vóór start van de cannabidiol toonde wel een afname hierin na start cannabidiol. Een andere studie verrichtte een kosten-effectiviteits analyse naar cannabidiol bij kinderen met Dravet als add-on therapie naast valproaat en clobazam vs stripentol vs geen add-on therapie (Elliott, 2020). Hierbij werd geconcludeerd dat add-on therapie van cannabidiol kosteneffectief was voor een verbetering in quality-adjusted life-years (QALYs).

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Ten tijde van het schrijven van deze module is er vanuit het Zorginstituut Nederland (ZiN) het advies gekomen aan het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) om cannabidiol (Epidyolex®) op te nemen in het basispakket onder bepaalde voorwaarden. 
Als indicatie geldt dat het gebruikt kan worden als adjuvante therapie bij aanvallen die geassocieerd worden met het Lennox-Gastaut syndroom of het syndroom van Dravet in combinatie met clobazam bij patiënten vanaf twee jaar. Daarnaast moet de behandeling worden gestaakt als na zes maanden gebruik van de onderhoudsdosering de aanvalsfrequentie niet met ten minste 30% is afgenomen. Tenslotte heeft het ZiN ook nog het advies gegeven dat er nog prijsonderhandelingen moeten plaatsvinden met een prijsreductie van minimaal 20%.

 

Hoewel er ook momenteel wetenschappelijk bewijs is voor de behandeling met cannabidiol met patiënten met tubereuze sclerose complex, is voor deze indicatie nog geen aanvraag gedaan om dit op te nemen in het basispakket. Derhalve zal een eventuele implementatie hiervan ook afhankelijk zijn van een eigen bijdrage van patiënten.  

 

Op de website van het Bureau voor Medicinale Cannabis (onderdeel van het Ministerie van VWS, www.cannabisbureau.nl) vindt u praktische informatie voor zowel de voorschrijver als de patiënt.  Let hierbij wel op: bovengenoemde adviezen en literatuur is op basis van cannabidiol (Epidyolex®), waarin puur CBD voorkomt zonder THC. De samenstelling van medicinale cannabis kan hiervan verschillen.

Onderbouwing

De vraag of cannabis effect heeft bij epilepsie wordt veelvuldig gesteld, niet alleen door patiënten met ernstige, maar ook met mildere vormen van epilepsie. Bij verstrekking door de apotheek spreken we van medicinale cannabis. Het onderzoek bij mensen met epilepsie richt zich expliciet op cannabidiol, één van de niet-psychoactieve componenten van cannabis. In deze module wordt de effectiviteit en veiligheid van cannabidiol bij patiënten met verschillende vormen van epilepsie onderzocht.

Dravet

Seizure frequency

Moderate GRADE

Cannabidiol as add-on therapy is likely to result in a greater reduction on seizure frequency (50% seizure reduction) compared to placebo in patients with Dravet syndrome (age 2-18 years) presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure therapy.

 

 

Source: Lattanzi, 2020

 

Discontinuation rate

Moderate GRADE

Cannabidiol as add-on therapy is likely to result in a higher discontinuation rate, compared to placebo in patients with Dravet syndrome presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure therapy.

 

 

Source: Lattanzi, 2020

 

Adverse events

Low

GRADE

Cannabidiol (both 10 mg/kg/day and 20 mg/kg/day) may not increase the risk of adverse events compared to placebo in patients with Dravet syndrome presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure therapy.

Low

GRADE

Cannabidiol 10 mg/kg/day may increase the risk of serious adverse events compared to placebo in patients with Dravet syndrome presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure therapy.
Moderate GRADE

 Cannabidiol 20 mg/kg/day probably increases the risk of serious adverse events as compared to placebo in patients with Dravet syndrome presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure medication.

 

Source: Lattanzi, 2020

 

Seizure recurrence, quality of life and time to onset

- GRADE

No studies reported on the outcome measure time to onset, and quality of life.

 

 

 

Lennox-Gastaut

Seizure frequency

Moderate

GRADE

Cannabidiol (both 10 and 20 mg/kg/day) as add-on therapy probably results in a higher chance of having 50% seizure reduction, compared to placebo in patients with Lennox-Gastaut presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure medication.

 

Low

GRADE

Cannabidiol (both 10 and 20 mg/kg/day) as add-on therapy might lead to more patients being seizure free compared to placebo in patients with Lennox-Gastaut presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure medication.

 

 

Very low

GRADE

 

 

The evidence is very uncertain about the effect of treatment with cannabidiol (both 10 and 20 mg/kg/day) on 50% seizure reduction and seizure freedom  compared to other ASMs in patients with Lennox-Gastaut presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure medication.

 

Source: Devi, 2022

 

Discontinuation rate due to adverse events

Very low
GRADE
The evidence is very uncertain about the effect of treatment with cannabidiol 10 mg/kg/day on discontinuation rate due to adverse events in patients with Lennox-Gastaut presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure therapy compared to placebo.
Moderate GRADE

Cannabidiol 20 mg/kg/day as add-on therapy probably results in more treatment withdrawal due to adverse events compared to placebo in patients with Lennox-Gastaut presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure therapy.

 

Source: Devi, 2022

 

Adverse events

Very low
GRADE
The evidence is very uncertain about the effect of treatment with cannabidiol 10 mg/kg/day on treatment-emergent adverse events in patients with Lennox-Gastaut presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure therapy as compared to placebo.
Low 
GRADE
Cannabidiol 10 mg/kg/day may result in more serious adverse effects compared to placebo in patients with Lennox-Gastaut presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure therapy.
Moderate GRADE

Cannabidiol 20 mg/kg/day probably results in more treatment-emergent adverse events and serious adverse effects compared to placebo in patients with Lennox-Gastaut presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure therapy.

 

Source: Devi, 2022

 

Time to seizure recurrence, time to onset and quality of life

- GRADE

None of the included reported on the outcomes time to seizure recurrence, time to onset and quality of life.

 

 

 

Tuberous Sclerosis Complex

Seizure frequency

Low
GRADE

Cannabidiol add-on (both 25 and 50 mg/kg/day) may result in a reduction in (TSC-associated) seizures as compared to placebo in patients with Tuberous Sclerosis Complex uncontrolled by concomitant antiseizure therapy. As for 50% seizure reduction, cannabidiol (both 25 and 50 mg/kg/day) may result in a slightly higher chance of having 50% seizure reduction compared to placebo in patients with Tuberous Sclerosis Complex uncontrolled by concomitant antiseizure therapy.

 

Source: Thiele (2021)

 

Discontinuation rate

Low GRADE

Cannabidiol add-on (both 25 and 50 mg/kg/day) may result in a higher discontinuation rate as seizures compared to placebo in patients with Tuberous Sclerosis Complex uncontrolled by concomitant antiseizure therapy.

 

Source: Thiele (2021)

 

Serious adverse events

Low 
GRADE

Cannabidiol add-on (both 25 and 50 mg/kg/day) may result in more serious adverse events compared to placebo in patients with Tuberous Sclerosis Complex uncontrolled by concomitant antiseizure therapy.

 

Source: Thiele (2021)

 

Quality of life

Very low
GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of add-on cannabidiol on quality of life in patients with Tuberous Sclerosis Complex uncontrolled by concomitant antiseizure therapy.

 

Source: Thiele (2021)

 

Time to seizure recurrence and time to onset

- GRADE

None of the included studies reported on the outcome measure time to seizure recurrence and time to onset.

 

 

 

 

Description of studies

Lattanzi (2020) performed a systematic review and meta-analysis of RCTs to assess the efficacy and safety of cannabidiol as adjunctive treatment in patients with Dravet syndrome presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure medication. Concomitant medications included clobazam, valproate, levetiracetam, stiripentol, and topiramate. In total 359 patients from three RCTs (GWPCARE1a, GWPCARE1b and GWPCARE2) were included in which 228 patients were enrolled in the cannabidiol group and 131 patients in the placebo group. The studies included patients between two to eighteen years. Relevant outcome measures were ≥50% reduction in baseline convulsive seizure frequency, treatment withdrawal and adverse events. The study stratified results for different doses and clobazam status. The included studies were funded by GW Pharmaceuticals.

 

Devi (2022) conducted a meta-analysis and a network meta-analysis (NMA) on short-term and long-term efficacy and safety of antiseizure medications for Lennox-Gastaut syndrome. The study included RCTs evaluating cannabidiol, clobazam, felbamate, lamotrigine, rufinamide and or topiramate with placebo or antiseizure medication were included. Two RCTs (GWPCARE3 and GWPCARE4) were included with cannabidiol data (GWPCARE 3: 76 patients 20 mg/kg/day cannabidiol group, 73 patients 10 mg/kay day cannabidiol group, 76 patients placebo, mean age: 15 years; GWPCARE 4:  86 patient 20 mg/kg/day cannabidiol, 85 patient placebo, mean age 15 years). In total, fifteen studies including 1263 participants aged 2–54 years were included. Carbamazepine, clobazam, clonazepam, levetiracetam, phenytoin, rufinamide, topiramate and valproate were used concomitantly with the intervention drug. Relevant outcomes were ≥50% reduction in drop seizure frequency from baseline and occurrence of adverse events (AEs) for cannabidiol versus placebo (retrieved from the meta-analysis) and for cannabidiol versus other ASM (retrieved from the NMA). Data on long term efficacy are described under tab Overwegingen. The included studies on cannabidiol were funded by GW Pharmaceuticals.

 

Thiele (2021) assessed the efficacy and safety of 25 mg/kg/day and 50 mg/kg/day cannabidiol in patients with tuberous sclerosis complex in a double-blind, placebo-controlled RCT (GWPCARE6). Eligible patients (aged 1-65 years) were those with a clinical diagnosis of tuberous sclerosis complex and medication resistant epilepsy who had had at least eight tuberous sclerosis complex-associated seizures during the four-week baseline period, with at least one seizure occurring in at least three of the four weeks, and were currently taking at least one antiseizure medication. Seventy-five were randomized to cannabidiol 25 mg/kg/day, 73 to cannabidiol 25 mg/kg/day, and 76 to placebo. Concomitant antiseizure drugs were valproate, vigabatrin, levetiracetam and clobazam. Relevant outcomes were percentage reduction of (tuberous sclerosis complex-associated) seizures, 50% seizure reduction, quality of life (using Quality of Life in Childhood Epilepsy [QOLCE; for patients between two to eighteen years] or Quality of Life in Epilepsy [QOLIE; for patients nineteen years and older]), discontinuation rate and serious adverse events. The study was funded by GW Pharmaceuticals.

 

Results

Dravet

Seizure frequency (≥50% reduction)

The relative risk (RR) for any dose of cannabidiol compared to placebo was 1.69 (95% CI: 1.21 to 2.36). For cannabidiol 10mg/kg/day, the RR was 1.68 (95% CI: 1.03 to 2.75) and for cannabidiol 20mg/kg/day the RR was 1.73 (95% CI: 1.22 to 2.45).  

The RR for any dose of cannabidiol compared to placebo in patients taking concomitant clobazam was 1.72 (95% CI: 1.19 to 2.48), and 1.34 (0.65 to 2.79) in patients without concomitant clobazam treatment.

 

Discontinuation rate

The RR for discontinuing treatment (any dose) for any reason was 3.12 (95% CI: 1.07 to 9.10). For treatment discontinuation due to adverse events (any dose), the RR was 4.68 (95% CI: 1.10 to 19.95). For cannabidiol 10mg/kg/day, the RR was 2.67 (95% CI: 0.13–56.63) and for cannabidiol 20mg/kg/day the RR was 6.44 (1.49–27.85).

 

Adverse events

In total, 88% patients in the cannabidiol group and 82% in the placebo group reported adverse events. The RR was 1.06 (95% CI: 0.87 to 1.28). Twenty percent of the patients in the cannabidiol group and 11% of the patients in the placebo group reported serious adverse events (RR: 1.67 [95% CI: 0.96 to 2.91]). In the 10 mg/kg/day group, the RR for serious adverse events was 1.36 (95% CI: 0.67 to 2.76) compared to placebo. As for the 20 mg/kg/day group, the RR for serious adverse events was 1.81 (95% CI: 1.00 to 3.29). Adverse events were quite similar between for both comparisons (10 mg/kg/day: 0.97 [95% CI: 0.86 to 1.10]; 20 mg/kg/day 1.08 [95% CI: 0.98 to 1.18]).

 

Most common adverse events in the cannabidiol versus placebo were somnolence (26.7% versus 12.2%), decreased appetite (24.0% versus 10.7%), diarrhea (21.7% versus 11.5), pyrexia (20.4% versus 12.2%), vomiting (12.2% versus 5.3%) and fatigue (14.9% versus 8.4%).

 

No information on time to seizure recurrence, quality of life and time to onset was reported.

 

Lennox-Gastaut

Seizure frequency (50% seizure reduction and seizure freedom)

Table 1. ≥50% en 100% reduction (seizure freedom) in drop-seizures from baseline for cannabidiol versus placebo and other ASMs in patients with Lennox-Gastaut presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure therapy.

 ≥50% seizure reduction     OR (95% CI)
PlaceboCLB_HCLB_MCLB_LRFMLTGTPM
Cannabidiol, 10 mg/kg/day2.81 (1.35 to 5.88)0.57 (0.19 to 1.67)1.02 (0.34 to 3.00)2.24 (0.77 to 6.53)0.76 (0.47 to 1.82)1.39 (0.49 to 3.90)1.23 (0.34 to 4.47)
Cannabidiol, 20 mg/kg/day3.05 (1.78 to 5.23)0.62 (0.24 to 1.59)1.10 (0.42 to 2.88)2.43 (0.94 to 6.25)0.83 (0.33 to 2.08)1.50 (0.61 to 3.71)1.34 (0.41 to  4.37)
 100% seizure reduction/seizure freedom
Cannabidiol, 10 mg/kg/day3.21 (0.33 to 31.86)0.43 (0.03 to 6.67)0.88 (0.05 to 14.29)1.61 (0.10 to 27.15)2.45 (0.13 to 45.65)No dataNo data
Cannabidiol, 20 mg/kg/day5.28 (0.60 to 46.32)0.71 (0.05 to 10.00)1.46 [0.10; 21.79]2.64 (0.17 to 40.69)4.03 (0.24 to 68.61)No dataNo data

Abbreviations: clobazam high dose (1.0 mg/kg/day); CLB_M: clobazam medium dose (0.50 mg/kg/day); CLB_L: clobazam low dose (0.25 mg/kg/day); LTG: lamotrigine; RFM: Rufinamide; TPM: Topiramate.

 

Adverse events and discontinuation rate due to adverse events
Table 2. Treatment-emergent adverse events, serious adverse events and treatment withdrawal for cannabidiol versus placebo in patients with Lennox-Gastaut presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure therapy.

 Treatment-emergent adverse events 
Cannabidiol, 10 mg/kg/day1.67 (0.54 to 5.18)
Cannabidiol, 20 mg/kg/day3.76 (1.57 to 9.01)
 Serious adverse events
Cannabidiol, 10 mg/kg/day3.26 (1.10 to 9.64)
Cannabidiol, 20 mg/kg/day3.18 (1.33 to 7.59)
 

Discontinuation rate due

to adverse events

Cannabidiol, 10 mg/kg/day1.64 (0.14 to 19.30)
Cannabidiol, 20 mg/kg/day9.12 (2.06 to 40.29)

 

No information on time to seizure recurrence, quality of life and time to onset was reported.

 

Tuberous sclerosis complex

Seizure frequencies

Table 3. Seizure frequency for cannabidiol versus placebo in patients with tuberous sclerosis complex presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure therapy.

 

Percentage reduction

TSC-associated seizures compared to placebo % (95% CI)

Cannabidiol, 25 mg/kg/day30.1% (13.9% to 43.3%)
Cannabidiol, 50 mg/kg/day28.5% (11.9% to 42.0%)
 Percentage reduction in total seizures compared to placebo
Cannabidiol, 25 mg/kg/day29.1% (12.7% to 42.4%)
Cannabidiol, 50 mg/kg/day28.4% (11.8% to 41.8%)
 Percentage 50% seizure reduction compared to placebo
Cannabidiol, 25 mg/kg/day14% (p-value = .07)
Cannabidiol, 50 mg/kg/day18% (p-value = .02)

 

Discontinuation rate
Thiele (2021) reported on discontinuation rate related to adverse events. Sixteen percent in the cannabidiol 25 mg/kg/day group and 24% in the 50 mg/kg/day group discontinued treatment, compared to 3% in the placebo group (25 mg/kg/day: RR 5.4 [95% CI 1.2 to 23.3]); 50 mg/kg/day 7.5 [95% 1.8 to 31.5]).

 

Quality of life
There was very little data on adults and quality of life (10, 10 and 8 patients in the placebo-, 25 mg/kg/day-, 50 mg/kg/day-group, respectively). Therefore, these data are not shown. In children, the treatment difference of change from baseline in overall QOLCE score (min-max score: 0 to 100) compared to placebo was 0.5 (95% CI: -4.7 to 5.6) and -0.2 (95% CI: -5.1 to 4.7) for the 25 and 50 mg/kg/day-groups, respectively.

 

Serious adverse events

Thirty-three percent in the cannabidiol 25 mg/kg/day group and 23% in the 50 mg/kg/day group discontinued treatment, compared to 3% in the placebo group (25 mg/kg/day: RR 9.8 [95% CI 2.4 to 39.9]; 50 mg/kg/day 7.2 [95% CI: 1.71 to 30.2]). The most important adverse events were increased alanine aminotransferase, increased aspartate aminotransferase, status epilepticus, gastroenteritis viral, transaminases increased and vomiting.

 

Level of evidence of the literature

The level of evidence of the literature was assessed per outcome, using the GRADE-methodology. Evidence from (meta-analysis of) RCTs start at high certainty. The level of evidence was downgraded to moderate, low or very low certainty, in case of risk of bias, inconsistency, indirectness, imprecision, or publication bias.

 

Dravet

Seizure frequency (≥50% reduction) & discontinuation rate

The level of evidence regarding the outcome measure seizure frequency is moderate. The level of evidence was downgraded by one level due to imprecision (crossing boundary for clinical relevance).

 

Adverse events

The level of evidence regarding the outcome measure adverse events is low. The level of evidence was downgraded by one level due to imprecision (crossing boundary for clinical relevance) and by one level due to publication bias. As for cannabidiol 20 mg/kg/day probably and serious adverse events, the level of evidence was downgraded with one level due to imprecision (crossing boundary for clinical relevance).

 

Seizure recurrence, quality of life and time to onset

None of the included studies reported on the outcome measure time to onset and quality of life.

 

Lennox-Gastaut

Seizure frequency

Compared to placebo, the level of evidence regarding 50% seizure reduction and seizure freedom was downgraded with one level due to publication bias. Compared to other ASMs, the level of evidence was additionally downgraded by two levels due to imprecision (crossing both boundaries for clinical relevance).

 

Discontinuation rate due to adverse events
As for cannabidiol 10 mg/kg/day, the level of evidence was downgraded with two levels due to imprecision (crossing boundary for clinical relevance) and publication bias. As for cannabidiol 20 mg/kg/day, the level of evidence was downgraded with one level due publication bias.

 

Adverse events

As for cannabidiol 10 mg/kg/day and treatment-emergent adverse events, the level of evidence was downgraded with two levels due to imprecision (crossing boundaries for clinical relevance) and publication bias. As for serious adverse events, the level of evidence was downgraded with one levels due to imprecision (crossing boundary for clinical relevance) and publication bias. As for cannabidiol 20 mg/kg/day and both treatment-emergent adverse events and serious adverse events, the level of evidence was downgraded with one level due publication bias.

 

Time to seizure recurrence, time to onset, quality of life

None of the included studies reported on the outcome measure time to seizure recurrence, time to onset and quality of life.

 

Tuberous Sclerosis Complex

Seizure frequency and discontinuation rate, serious adverse events

The level of evidence regarding the outcome measure seizure frequency, discontinuation rate and serious adverse events is low. The level of evidence was downgraded by one level due to risk of bias (concerns about blinding and publication bias) and by one level due to imprecision (crossing boundary for clinical relevance).

 

Quality of life

The level of evidence regarding the outcome measure quality of life is very low. The level of evidence was downgraded by one level due to risk of bias (concerns about blinding and publication bias) and by two levels due to imprecision (crossing both boundaries for clinical relevance).

 

Time to seizure recurrence time to onset

None of the included studies reported on the outcomes time to seizure recurrence and time to onset.

A systematic review of the literature was performed to answer the following question: What is the effectiveness and safety of cannabidiol in patients with different forms of epilepsy?

 

PICO-1

P: patientsAdults and children with epilepsy
I: intervention Cannabidiol as monotherapy
C: controlNo treatment/placebo, antiseizure medication, other dose   
cannabidiol
O: outcome measureSeizure frequency (seizure freedom, 50% seizure reduction), time to seizure recurrence, retention/discontinuation rate, quality of life, time to onset, adverse events

                                              

PICO-2

P: patientsAdults and children with treatment-resistant epilepsy
I: intervention Cannabidiol as add on therapy
C: controlAntiseizure monotherapy + placebo / add on therapy with other  antiseizure medication
O: outcome measureSeizure frequency (seizure freedom, 50% seizure reduction), time to seizure recurrence, retention/discontinuation rate, quality of life, time to onset, adverse events

 

Relevant outcome measures

The guideline development group considered seizure frequency, time to seizure recurrence and quality of life as critical outcomes measure for decision making; and retention/discontinuation rate, time to onset and adverse events as important outcomes measure for decision making.

 

Time to onset: time to treatment effect, which could mean efficacy as well as adverse events. The working group did not define the other outcome measures listed above but used the definitions used in the studies. For instance, for seizure freedom this could mean number of patients being seizure free at a certain time point during follow-up or for a certain duration during follow-up. 

 

For all outcome measures, the default thresholds proposed by the international GRADE working group were used as a threshold for clinically relevant differences: a 25% difference in relative risk (RR) for dichotomous outcomes (RR< 0.8 or RR> 1.25), and 0.5 standard deviations (SD) for continuous outcomes.

 

Search and select (Methods)

The databases Medline and Embase (via Ovid) were searched with relevant search terms from 01-01-2020 (last search) until 10-05-2022. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 197 hits. Studies were selected based on the following criteria:
(1) RCTs or systematic reviews;
(2) full-text English language publication; 
(3) according to PICO.

Twenty studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 17 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and three studies were included.

 

Results

Three studies were included in the analysis of the literature to evaluate the efficacy and safety of cannabidiol patients with epilepsy: one systematic review in children and adults with Dravet syndrome; one network meta-analysis in patients with Lennox-Gastaut syndrome and one RCT in patients with tuberous sclerosis complex. All studies were in patients presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure therapy (PICO-2), no studies were found for PICO-1. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

  1. Abu-Sawwa, R., Chase, A., Fowowe, O., & Park, Y. (2022). Effects of Epidiolex®(Cannabidiol) on seizure-related emergency department visits and hospital admissions: A retrospective cohort study. Epilepsy & Behavior, 127, 108538.
  2. Brodie MJ, Czapinski P, Pazdera L, Sander JW, Toledo M, Napoles M, Sahebkar F, Schreiber A; GWEP1330 Study Group. A Phase 2 Randomized Controlled Trial of the Efficacy and Safety of Cannabidivarin as Add-on Therapy in Participants with Inadequately Controlled Focal Seizures. Cannabis Cannabinoid Res. 2021 Dec;6(6):528-536. doi: 10.1089/can.2020.0075. Epub 2021 Feb 15. PMID: 33998885; PMCID: PMC8713263.
  3. Bureau voor Medicinale Cannabis (2021) Informatiebrochure Medicinale cannabis, informatiebrochure voor artsen en apothekers. Beschikbaar via: https://www.cannabisbureau.nl/arts-en-apotheker/documenten/brochures/2018/11/27/medicinale-cannabis-informatiebrochure-voor-artsen-en-apothekers
  4. Devi N, Madaan P, Ameen R, Sahu JK, Bansal D. Short-term and long-term efficacy and safety of antiseizure medications in Lennox Gastaut syndrome: A network meta-analysis. Seizure. 2022 Jul;99:164-175. doi: 10.1016/j.seizure.2022.04.004. Epub 2022 Apr 9. PMID: 35487871.
  5. Elliott, J., McCoy, B., Clifford, T., Potter, B. K., Wells, G. A., & Coyle, D. (2020). Economic evaluation of cannabinoid oil for Dravet syndrome: a cost-utility analysis. Pharmacoeconomics, 38(9), 971-980.
  6. EMA (2022). Productinformatie Epidyolex. Bijlage 1: Samenvatting van de productkenmerken. Beschikbaar via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/epidyolex-epar-product-information_nl.pdf
  7. Gounder, K., Dunuwille, J., Dunne, J., Lee, J., Silbert, P., & Lawn, N. (2020). The other side of the leaf: Seizures associated with synthetic cannabinoid use. Epilepsy & Behavior, 104, 106901.
  8. Lattanzi S, Brigo F, Trinka E, Zaccara G, Striano P, Del Giovane C, Silvestrini M. Adjunctive Cannabidiol in Patients with Dravet Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis of Efficacy and Safety. CNS Drugs. 2020 Mar;34(3):229-241. doi: 10.1007/s40263-020-00708-6. PMID: 32040850.
  9. Lattanzi, S., Trinka, E., Striano, P., Zaccara, G., Del Giovane, C., Nardone, R., ... & Brigo, F. (2020b). Cannabidiol efficacy and clobazam status: a systematic review and meta‐analysis. Epilepsia, 61(6), 1090-1098.
  10. O’Brien, T. J., Berkovic, S. F., French, J. A., Messenheimer, J. A., Sebree, T. B., Bonn-Miller, M. O., ... & STAR 1/STAR 2 Study Group. (2022). Adjunctive Transdermal Cannabidiol for Adults With Focal Epilepsy: A Randomized Clinical Trial. JAMA network open, 5(7), e2220189-e2220189.
  11. Morrison, G., Crockett, J., Blakey, G., & Sommerville, K. (2019). A phase 1, open‐label, pharmacokinetic trial to investigate possible drug‐drug interactions between clobazam, stiripentol, or valproate and cannabidiol in healthy subjects. Clinical pharmacology in drug development, 8(8), 1009-1031.
  12. Nagy, N. E., Elhabiby, M. M., Mohsen, N. M., Ismail, L. A., & Farouk, S. W. (2021). Relation Between Acute Administration of Synthetic Cannabinoids and Induction of Epileptic Seizures. Addictive Disorders & Their Treatment, 20(4), 527-534.
  13. Thiele, E. A., Bebin, E. M., Bhathal, H., Jansen, F. E., Kotulska, K., Lawson, J. A., ... & GWPCARE6 Study Group. (2021). Add-on cannabidiol treatment for drug-resistant seizures in tuberous sclerosis complex: a placebo-controlled randomized clinical trial. JAMA neurology, 78(3), 285-292.

Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Devinsky, 2020

 

PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

Meta-analysis of four RCTs

 

Literature search: not systematically performed

 

A: Devinsky, 2018

B: Miller, 2020

C: Devinsky, 2017

D: Thiele, 2018

 

A: GWEP1414 (LGS)

B: GWEP1423 (LGS)

C: GWEP1332B (DS)

D: GWEP1424 (DS)

 

Study design: RCT

 

Setting and Country: Epilepsy Center, USA

 

 

Source of funding:

GW Research Ltd

 

Conflicts of interest: Commercial

 

Four studies included

 

 

Important patient characteristics at baseline:

 

N, mean age

A: 225 patients, 15.6 yrs

B: 256 patients, 15.4 yrs

C: 120 patients, 9.75 yrs

D: 198 patients, 9.4 yrs

 

Sex: % Male

A: 57.3%

B: 51.5%

C: 51.6%

D: 47.4%

 

Groups comparable at baseline? Not reported

Describe intervention:

 

A/B/C/D= use of cannabidiol (CBD) (Epidiolex/Epidyolex; 100 mg/mL oral solution at a dose of 10 or 20 mg/kg/day) with and without concomitant use of clobazam (CLB). 

CBD was used as an add-on therapy with other ASMs with/without CLB.

Describe  control:

 

A/B/C/D= placebo or use of CBD without concomitant use of CLB

 

End-point of follow-up:

 

A/B/C/D= 14 weeks

 

 

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

A/B/C/D= not reported

 

 

Outcome measure-1

Defined as change in seizure frequency

Treatment ratio (95%CI)

 

CBD + CLB vs placebo

0.59 (95% CI: 0.52 to 0.68) favoring CBD

 

 

CBD vs placebo

Treatment ratio 0.85 (95% CI:  0.73 to 0.98) favoring CBD

 

 

 

 

 

Outcome measure-2

Treatment-emergent adverse event

(RR, 95%CI)

 

CBD 20 mg/kg/ day with CLB vs CBD 20 mg/kg/ day without CLB

1.10 (95% CI:  1.01 to 1.18)

 

CBD 10 mg/kg/day with CLB vs CBD 10 mg/kg/ day without CLB

1.14 (95% CI:  0.97 to 1.34)

 

Outcome measure-3

Discontinuation rate

(RR, 95%CI)

 

CBD 10 mg/kg/ day with CLB vs CBD 10 mg/kg/ day without CLB

1.99 (995% CI:  0.08 to 47.88)

 

 

CBD 20 mg/kg/ day with CLB vs CBD 20 mg/kg/ day without CLB

1.62 (95% CI: 0.81 to 3.25)

 

Facultative:

These results indicate CBD is efficacious with and without CLB, but do not exclude the possibility of a synergistic effect associated with the combination of agents. The safety and tolerability profile of CBD without CLB show a lower rate of certain AEs than with CLB.

 

 

Level of evidence: GRADE (per comparison and outcome measure) including reasons for down/upgrading

 

 

Lattanzi, 2021

 

 

 

PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR and meta-analysis of  RCTs)

 

Literature search up to (October week 3, 2019)

 

A: GWPCARE1 Part A
B: GWPCARE1 Part B

C: GWPCARE2

 

Study design: RCT

 

Setting and Country: Marche Polytechnic University, Italy

 

Source of funding: None

 

Conflicts of interest: commercial (some of cothors)

 

Inclusion criteria SR:

Randomized, double or single blinded, placebo- controlled, parallel group studies with active and control groups receiving CBD and matched placebo. In addition, any sex, any ethnicity, pediatric and/or adult age, diagnosis of DS and seizures uncontrolled by concomitant AEDs.

 

 

Exclusion criteria SR: not reported

 

3 studies included

 

 

Important patient characteristics at baseline:

 

N, mean age

A: 34 patients, 7.6 yrs

B: 120 patients, 9.75 yrs

C: 198 patients, 9.4 yrs

 

Sex: % Male

A: 48.1%

B: 51.6%

C: 47.4%

 

Groups comparable at baseline? Not reported

Describe intervention:

The following interventions concomitant with valproate (all forms), clobazam, topiramate, levetiracetam, and stiripentol

 

A: CBD 5 mg/ kg, CBD 10 mg/ kg, CBD 20 mg/ kg
B: CBD 20 mg/ kg
C: CBD 10 mg/ kg, CBD 20mg/ kg

 

Describe  control:

 

A: placebo

B: placebo

C: placebo

 

 

End-point of follow-up: in weeks

 

A: Efficacy 3 weeks, safety 4 weeks

B: Efficacy 4 weeks, safety 4 weeks
C: Efficacy 4 weeks, safety 4 weeks

 

 

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

Not reported

 

 

 

Outcome measure-1

Defined as ≥50% reduction in convulsive seizure frequency from baseline

 

I: 45.4%
C: 26.6%

 

Any dose CBD vs placebo, fixed- effects model

RR= 1.69 (95% CI: 1.21 to 2.36).

Heterogeneity: 0.0%

 

Any dose CBD without CLB vs Any dose CBD with CLB

 

RR (95%CI), fixed- effects model

 

1.64 (95%CI: 1.18 to 2.27)

Heterogeneity: 0.58%

 

 

Outcome measure-2

 

Discontinuation rate any reason)

I: 20/221 (9.0%)
C: 3/131 (2.3%)

 

RR= 3.12 (95% CI: 1.07 to 9.10)

 

Discontinuation rate (due to AEs)

 

I: 15/221 (6.8%)
C: 1/131 (0.8%)

 

RR=4.68 (95% CI: 1.10 to 19.95)

 

Outcome measure-3

Adverse events

I: 195/221 (88.2%)
C: 108/131 (82.4%)

 

RR= 1.06 (95% CI: 0.87 to 1.28)

Facultative:

 

Authors conclusion:

Adjunctive CBD resulted in a greater reduction in convulsive seizure frequency than placebo and a higher rate of AEs in patients with DS presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiepileptic therapy.

 

 

Level of evidence: GRADE (per comparison and outcome measure) including reasons for down/upgrading

 

 

Devi, 2022

 

(individual study characteristics deduced from (1st author,

year of publication

))

 

PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR and network meta-analysis of RCTs

 

Literature search up to June 2021

 

A: Ritter, 1993

B: Motte, 1997

C: Sachdeo, 1999

D: Glauser, 2008

E: Conry, 2009

F: Ng, 2011

G: Ohtusuka, 2014

H: Devinsky, 2014

I: Thiele, 2018

J: Glauser, 2000

K: Kluger, 2010
L: Conry, 2014
M: Ohtusuka, 2016
N: Patel, 2019
O: Arzimanoglou, 2017

 

Study design: RCT

 

Setting and Country: National Institute of Pharmaceutical Education and Research, India

 

Source of funding:

None

 

Conflicts of interest: None

 

Inclusion criteria SR:

Only randomized controlled trials (RCTs) in English language evaluating the short-term (≤ 16 weeks of therapy) and long-term (beyond one-year of therapy) efficacy and safety of ASMs (CBD, CLB, FLB, LTG, RFM and TPM) and dietary therapy for the management of LGS were included. Additionally, open-label extension (OLE) studies of the included RCTs were also included to evaluate the long-term outcomes. The included RCTs could be compared with either other ASM or placebo, two- or multi-arm and using a different dose of the same drug. The included studies must have reported at least one of the selected efficacy or safety outcomes (for short-term or long-term). The efficacy outcomes included ≥50%, ≥25%, ≥75%, and 100% reduction in drop seizure (tonic-atonic seizure) and total seizure frequency and Caregiver global impression of change (CGIC) from baseline. The all-cause adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs), and treatment withdrawal due to AEs were the safety outcomes.

 

Exclusion criteria

SR:

Reviews, case-control studies, cohort studies, case reports, letters, comments, conference abstracts or posters, pilot studies, and other studies without original data and comparator group were excluded.

 

15 studies included

 

 

Important patient characteristics at baseline:

 

N, mean age

A: 73 patients, 13 yrs

B: 169 patients, 10.3 yrs

C: 98 patients, 11.2 yrs

D: 138 patients, 16.0 yrs

E: 68 patients, 7.4 yrs

F: 238 patients, 12.4 yrs
G: 58 patients, 15.0 yrs
H:225 patienys, 15.6 yrs
I: 171 patients, 15.4 yrs
J: 97 patients, 11.0 yrs
K: 124 patients, 14.2 yrs
L: 267 patients, 11.3 yrs
M: 54 patients, 15.0 yrs
N: 366 patients, 15.9 yrs

O: 37 patients, 28.8 yrs

 

Sex: % Male

A: 70%

B: 59%

C: 54%

D: 62%

E: 62%

F: 61%
G: 62%
H: 57%
I: 51%
J: 54%
K: 60%
L: 61%
M: 61%
N: 54%

O: 65%

 

Groups comparable at baseline? Not reported

Describe intervention:

 

A: FLB

B: LTG

C: TPM

D: RFM

E: CLB_H

F: CLB_H, CLB_M, CLB_L

G: RFM

H: CBD_H, CBD_L

I: CBD_H

J: TPM
K: RFM
L: CLB
M: RFM
N: CBD
O: RFM, any other ASMs (LTG, CLB, TPM, PHB, VPA, ZNS)

 

Describe  control:

 

A: placebo

B: placebo

C: placebo

D: placebo

E: CLB_L

F: placebo

G: placebo

H: placebo

I: placebo

J:
K:
L:
M:
N:
O:

 

End-point of follow-up: in weeks

 

A: 10

B: 16

C: 11

D: 12

E: 7

F: 15

G: 12

H: 14

I: 14

J: 77 (mean)
K: 156
L: 156
M: 123 (mean)
N: 156 (mean)
O: 106

 

 

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

Not reported

 

 

 

Outcome measure-1

Defined as ≥50% reduction in drop-seizures from baseline

CBD_H (20 mg/kg/day vs placebo

OR = 3.05 (95% CI: 1.78 to 5.23)

 

CBD_L (10 mg/kg/day vs placebo

 

OR = 2.81 (95% CI: 1.35 to 5.88)

 

Outcome measure-2

Retention/discontinuation rate

 

Short-term outcomes

CBD_H vs placebo

 

OR = 9.1 (95% CI: 2.1 to 40.3))

 

Long-term outcome

CBD 12% (95%CI: 8 to 15%)

 

Outcome measure-3

Adverse events

 

Short-term outcomes

 

Treatment-emergent adverse events

 

CBD_H vs placebo

 

OR: 3.8 (95% CI: 1.6 to 9.0)

 

Treatment related adverse events

CBD_H vs placebo

 

3.10 (95% CI: 0.37 to 26.15)

 

Long-term outcomes

Treatment-emergent adverse

Proportion CBD

96% (95% CI: 95 to 98%)

Treatment related adverse events

Proportion CBD

70% (95% CI: 64% to 77%)

 

Facultative:

 

Authors conclusion:

The study findings suggest that CLB_H, CBD and RFM are the most efficacious and safest in terms of both short and long-term outcomes with CLB_H probably leading the hierarchy. Future head-to-head trials comparing these ASMs are needed.

 

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Brodie, 2021

Type of study: phase 2 randomized, double-blind, placebo- controlled trial

 

Setting and country: University of Glasgow, United Kingdom

 

Funding: GW Research Ltd.

 

Conflicts of interest: possible (funds from industry)

Inclusion criteria:

Eligible participants were adults aged between 18 and 65 years (inclusive) with a documented history of focal epi- lepsy. Eligible participants had seizures de- spite prior treatment with at least two ASMs and were re- ceiving one to three concomitant ASMs. They were required to have experienced ‡ 1 weekly seizure during the 28 days preceding screening and 1 weekly seizure dur- ing the 28-day baseline. Countable seizures included the following: focal motor seizures without impairment of consciousness or awareness, focal seizures with impair- ment of consciousness or awareness, and focal seizures evolving to bilateral convulsive seizures. All medications or interventions for epilepsy had to be stable for 4 weeks before screening and throughout the trial.

 

Exclusion criteria:

Not reported

 

N total at baseline: 162

Intervention: 81

Control: 81

 

Important prognostic factors2:

age ± SD:

I: 36.0 (11)

C: 36.1 (13)

 

Sex: % M

I: 42%

C: 47%

 

Groups comparable at baseline? Yes

 

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

There was a 4-week baseline period, a 2- week dose escalation period in which participants received 400mg CBDV b.i.d. for 7 days (or placebo equivalent), then 600 mg CBDV b.i.d. for 7 days. This was followed by a 6-week stable treatment period at the target dose of 800 mg b.i.d. and a 12-day taper period.

Describe  control (treatment/procedure/test):

 

Placebo

Length of follow-up:

 

Treatment period was 8 weeks

 

Loss-to-follow-up: N (%)

Intervention: 16 (20%)

Reasons (describe) 9 (11%) due to AEs, 5 (6%) withdrew consent, 1 (1%) due to a protocol deviation, and 1 (1%) experienced elevated liver enzymes so was withdrawn by the investigator

 

Control: 4 (5%)

Reasons (describe) 1 (1%) due to an AE, 2 (2%) with- drew consent, and 1 (1%) due to a protocol deviation.

 

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Outcome measure-1

 

focal seizure frequencies

I: 40.5 (31.4 to 48.4)
C: 37.7 (28.2 to 45.9)

 

Treatment ratio (CBDV vs.

placebo) (95% CI)

0.95 (0.78 to 1.17)

 

 

 

 

Outcome measure-2

 

Treatment-emergent adverse events, n (%)

All TEAEs

I: 59 (73%)
C: 39 (48%)

 

Serious TEAEs

I: 3 (4%)
C: 1 (1%)

 

 

 

 

Authors conclusion: CBDV was generally well tolerated, but efficacy of CBDV in the treatment of focal seizures was not demonstrated. A high placebo response was observed.

Thiele, 2022

Type of study: randomized,  double- blind,  placebo- controlled,  multinational  phase  3  trial

 

Setting: multinational (43 cites, across  six  countries  (Australia,  The  Netherlands,  Poland,  Spain,  United  Kingdom,  and  the  United  States)

 

 and country: USA

 

Funding: GW Research Ltd.

 

Conflicts of interest: possible (funds from industry)

Inclusion criteria: Patients with a definite clinical diagnosis of  TSC1 and treatment- resistant epilepsy were eligible if they  were  1– 65 years  of  age;  had  at  least  eight TSC- associated  seizures  during  the  4- week  baseline  period,  with  at  least  one seizure occurring in at least 3 of the 4 weeks; and were  taking  at  least  one  ASM  at  baseline  of  the  randomized,  controlled phase.

 

Exclusion criteria:

Exclusion criteria were a history of  nonepileptic  seizures,  clinically  significant  illness  other  than epilepsy, surgery for epilepsy in the 6 months be- fore  screening,  felbamate  use  for  less  than  1 year  before  screening,  and  a  history  of  alcohol  or  substance  abuse  or  recreational or medicinal use of cannabis or cannabinoid-  based  medications.

 

N total at baseline: 199

Intervention: 81

Control: 81

 

Important prognostic factors2:

age ± SD:

I: 36.0 (11)

C: 36.1 (13)

 

Sex: % M

I: 42%

C: 47%

 

Groups comparable at baseline? Yes

 

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

All patients  received  a  pharmaceutical  formulation  of  highly  purified  CBD  derived  from  Cannabis sativa  L.  plant  (100 mg/ml  oral  solution;  Epidiolex®) After completing treatment in the randomized  phase,  patients  started  a  2- week  blinded  transition  period,  during  which  the  blinded  medication  (CBD  25 mg/kg/day,  CBD  50 mg/kg/day,  or  placebo)  from  the  randomized,  controlled  phase  was  tapered  down  to  zero  while  simultaneously  CBD  was  titrated  up  to  25 mg/ kg/day. The  dose  could  then  be  titrated  up  to  50 mg/kg/day during a 3- week titration period in incre- ments of 2.5 mg/kg/day every 2 days. The daily dose of  CBD  was  maintained  throughout  the  trial;  however,  the  investigator  could  decrease  the  dose  if  a  patient  experi- enced intolerance or could increase it up to the maximum  dose of 50 mg/kg/day if required for better seizure con- trol,  until  the  optimal  dose  was  found.  CBD  was  taken  twice  daily  in  equally  divided  doses  in  addition  to  the  patient's  current  ASM.  The  dose  for  concomitant  ASMs  could  also  be  adjusted  to  manage  side  effects  associated  with their use. Patients could receive treatment for up to  1 year, except in the United States and Poland, where they  could  continue  treatment  beyond  1 year.

Describe  control (treatment/procedure/test):

 

Placebo

Length of follow-up:

 

16-week treatment period

followed by 12 weeks of stable dosing [maintenance period]), a taper period of up to 10 days, and a 4-week safety follow-up

 

Loss-to-follow-up: N (%)

Not reported per comparsion or group

 

Overall, 39 (20%) had withdrawn, and 150 (75%) had treatment ongoing.

Reasons: reasons for withdrawal from the OLE were AEs  (11  patients  (6%))  and  decision  to  withdraw  by  the  patient  (8  (4%)),  parent/guardian (5 (3%)), or investigator (3 (2%)); 1 patient  (0.5%) met the withdrawal criteria, and 11 patients (6%)  had  other reasons  for  withdrawal.

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Outcome measure-1

Focal seizure frequencies

I: 40.5 (95% CI: 31.4 to 48.4)
C: 37.7 (95% CI: 28.2 to 45.9)

 

Treatment ratio (CBDV vs.

placebo) (95% CI)

0.95 (95% CI: 0.78 to 1.17)

 

 

Total seizure frequencies (median reduction per 28 days)

 

25 mg/kg/day: 43% (11 to 66)

50 mg/kg/day:  40 (7 to 68)

Placebo: 20% (-5 to 49)

 

Median reduction in the open-label extension phase

51%-67%

 

³50% reduction total seizure frequencies

% patients (week 1 until week 48)

51%-60%

 

 

 

TSC associated seizure frequencies (data from the randomized controlled phase of the trial)

 

Median reduction per 28 days

 

25 mg/kg/day: 43% (95% CI: 14 to 68)

50 mg/kg/day: 37% (95% CI: 6 to 67)

 

Placebo: 20% (95% CI: -3 to 46)

 

Median reduction in the open-label extension phase

54%-68%

 

 

³50% reduction TSC associated seizure frequencies

% patients (week 1 until week 48)

53%-61%

 

 

 

Outcome measure-2

Treatment-emergent adverse events data from OLE, n (%)

All TEAEs

£ 25 mg/kg/day:142 (91%)

>25 mg/kg/day: 42 (98%)

 

 

 

 

 

Authors conclusion: In patients with TSC, long- term add- on CBD treatment was well  tolerated and sustainably reduced seizures through 48 weeks, with most patients/ caregivers reporting global improvement.

 

 

Study

 

 

 

 

First author, year

Appropriate and clearly focused question?1

 

 

 

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?2

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?3

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?4

 

 

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5

 

 

Yes/no/unclear/not applicable

Assessment of scientific quality of included studies?6

 

 

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7

 

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?8

 

 

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?9

 

 

 

Yes/no/unclear

Devinsky, 2020

Unclear

No

No

Yes

Not applicable

No

Yes

No

No

Lattanzi, 2021

Yes

Yes

Yes

Yes

Not applicable

Yes

Yes

No

No

Devi, 2022

Yes

Yes

Yes

Yes

Not applicable

Yes

Yes

No

Yes

 

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies

Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist  (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

 

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials; based on Cochrane risk of bias tool and suggestions by the CLARITY Group at McMaster University)

tudy reference

 

(first author, publication year)

Was the allocation sequence adequately generated?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was the allocation adequately concealed?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Blinding: Was knowledge of the allocated

interventions adequately prevented?

 

Were patients blinded?

 

Were healthcare providers blinded?

 

Were data collectors blinded?

 

Were outcome assessors blinded?

 

Were data analysts blinded?

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Are reports of the study free of selective outcome reporting?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Overall risk of bias

If applicable/necessary, per outcome measure

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOW

Some concerns

HIGH

 

Thiele, 2021

Probably Yes

 

 

Not described

Probably no,

“double-blind” but no other information

 

Probably yes

Probably yes

 

Reason: No publishes protocol, why reporing percentage seizure reduction

Probably no;

 

Reason:
blinding; industrial funding (no publishes protocol)

Some concerns

(all outcomes)

 

 

Brodie, 2021

Definitely yes;

 

Reason: Conducted through an interactive voice/web response system, according to a randomization schedule produced by an independent statistician

Definitely yes;

 

Reason: randomization schedule was held centrally and not divulged to any other person involved in the trial until the database was locked

Probably no

 

Reason: Investigators, participants, and the

sponsor were blinded to the treatment allocation

Probably yes

 

Reason: Loss to follow-up was infrequent in intervention and control group

Definitely yes

 

Reason: All relevant outcomes were reported

Probably no;

 

Reason: possible conflict of interest

Some concerns (all outcomes)

 

 

Table of excluded studies

Reference

Reason for exclusion

Zhang (2022)

We included the NMA of Devi (2022), with the same studies

Kaczor (2021)

No SR

Samanta (20220)

No SR

Treves (2021)

Relevant RCTs included in more relevant other studies

Caceres (2021)

Not according to PICO

Hurley (2022)

No RCT

Suarev (2022)

Not according to PICO

Elliot (2019)

Included non-RCTs

Chesney (2020)

Not in patient with epilepsy

de Carvalho Reis (2020)

Only observational studies included

Schaiquevich (2020)

Not according to PICO

Thiele (2019)

Interim results, used final results instead

Bialer (2020)

Better SR available

Silvennoinen (2021)

No RCT

Borelli (2019)

Better SR available

Gaston (2021)

Not according to PICO

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 30-05-2023

Laatst geautoriseerd  : 28-09-2023

Geplande herbeoordeling  : 01-05-2024

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Cluster Epilepsie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • EpilepsieNL

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2020 een multidisciplinair cluster ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie.

 

Clusterstuurgroep

  • Prof. dr. H.J.M. Majoie (voorzitter), neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/ Maastricht UMC+, Heeze en Maastricht
  • Drs. M.H.G. Dremmen, radioloog, Erasmus MC Rotterdam
  • Dr. P. Klarenbeek, neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen
  • Dr. J. Nicolai, kinderneuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Maastricht
  • Dr. C.M. Delsman-van Gelder, kinderneuroloog, RadboudUMC, Nijmegen
  • Dr. P. van Vliet, neuroloog/intensivist, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag
  • Drs. R. van Vugt, anesthesioloog, Sint Maartens Kliniek, Nijmegen

Clusterexpertisegroep betrokken bij deze module

  • Dr. T.H.P. Draak, kinderneuroloog/neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen en Sittard-Geleen
  • Dr. A. Altinbas, neuroloog-kinderneuroloog, SEIN /LUMC, Heemstede en Leiden

Met ondersteuning van

  • Dr. M.M.J. van Rooijen, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten Utrecht
  • Dr. J. Buddeke senior adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten Utrecht

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle clusterleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van de clusterleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

 

Stuurgroep

Clusterlid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Majoie*

Functie: Neurologie

Werkgever: Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe, Maastricht UMC+

Relevante commissies

  • Sinds 1998: Lid Commissie Onderzoek en Ontwikkeling (O&O), Kempenhaeghe
  • Sinds 2005: Lid redactie 'Epilepsie, periodiek voor professionals'
  • Sinds 2007: lnstituutscoördinator wetenschapsstudenten Universiteit Maastricht
  • Sinds 2008: Lid organisatie commissie jaarlijkse conferentie epilepsie Vanenburg
  • (nascholing voor neurologen, neurochirurgen, AVG artsen)
  • Sinds 2009: Voorzitter Geneesmiddelen onderzoeksgroep, Kempenhaeghe
  • Sinds 2010: Voozitter SEPION - landelijke bijscholing AIOS kindergeneeskunde en
  • neurologie
  • Sinds 2010: Voorzitter werkgroep richtlijn Epilepsie NVN
  • 2010-2017: Voorzitter landelijke Nervus Vagus Stimulatie werkgroep
  • Sinds 2012: Voozitter centrale opleidingscommissie Kempenhaeghe
  • Sinds 2013: Lid subcommissie richtlijnen NVN
  • Sinds 2015: Lid dagelijks bestuur O&O Kempenhaeghe
  • Sinds 2016: Lid commissie zorgevaluatie NVN

NB geen betaalde functies

Lopende onderzoek- en zorginnovatieprojecten (anders dan contract research) worden gefinancierd uit ZonMW, Nationaal epilepsiefonds, stichting vrienden van Kempenhaeghe, en SKMS.


Daarnaast wordt vanuit Kempenhaeghe deelgenomen aan contract research m.b.t. nieuwe geneesmiddelen (vergoeding aan stichting Kempenhaeghe volgens geldende wet- en regelgeving) vanuit alle voor epilepsie relevante geneesmiddelen industrie.

 

Incidenteel financiële ondersteuning aan stichting Kempenhaeghe voor organisatie refereeravonden en workshops/symposia (telkens volgens geldende wet en regelgeving).

Geen actie

Delsman

Kinderneuroloog/kinderarts

Werkgever: Maxima Medisch Centrum Veldhoven

Geen

Geen

Geen actie

Dremmen

Functie: Kinderradioloog met subspecialisatie kinderneuroradiologie

Werkgever: ErasmusMC te Rotterdam

Een van de voorzitters van de richtlijn Radiologische diagnostiek acute trauma-opvang bij kinderen

Expertisegroep richtlijn Traumatologie

Uitgenodigd spreker op meerdere nationale en internationale cursussen en congressen

Geen

Geen actie

Klarenbeek

Functie: Neuroloog

Werkgever: Zuyderland te Heerlen/Sittard (vrijgevestigd)

Geen

Geen

Geen actie

Nicolai

Functie: Kinderneuroloog Werkgever: Maastricht UMC+. Tevens gedetacheerd/ werkzaam in Kempenhaeghe, Heeze; St Jansgasthuis, Weert; Elkerliek, Helmond en Viecuri, Venlo.

  • Voorzitter NVKN (onbetaald)
  • Lid bestuurd Liga tegen epilepsie (onbetaald)
  • Lid bestuur Sepion (onbetaald)
  • Lid redactieraad Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie (onbetaald)

Coördinator Sepion beginnerscursus; vergoeding wordt door Sepion naar AMBI goed doel gestort. Tevens betrokken bij Sepion gevorderden cursus en AVG cursus; vergoeding wordt door Sepion naar AMBI goed doel gestort.
Auteur van hoofdstuk epilepsie in het leerboek neurologie (vergoeding uit royalties <100 euro per jaar)

Boegbeeldfunctie bij een patiënten- of beroepsorganisatie

Geen actie

Van Vliet

Functie: Intensivist

Werkgever: Haaglanden Medisch Centrum te Den Haag

  • Docent regionale opleiding IC verpleegkundigen, LUMC (betaald)
  • Docent Care Training Group, Ridderkerk (betaald)
  • Bestuurslid MuzIC (onbetaald)

Geen

Geen actie

Van Vugt

Functie: Anesthesioloog Werkgever: Sint Maartenskliniek te Nijmegen

Lid commissie kwaliteitsdocumenten NVA (onbetaald)

Geen

Geen actie

 

Expertisegroep

Clusterlid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Altinbas

Functie: Neuroloog-kinderneuroloog

Werkgever: SEIN locatie Meer en Bosch werkzaam op de polikliniek en kliniek (0.6 fte), LUMC polikliniek kinderneurologie (0.2 fte).

  • Lid intern werkgroep epilepsie en genetica SEIN (onbetaald)
  • Lid landelijk CBD consortium

Per 2023 zal het landelijk CBD consortium een onderzoek starten naar de behandeling van kinderen met therapieresistente epilepsie met CBD (gesubsidieerd door ZonMW).

Geen actie

Balvers

Functie: Neuroloog (Behandeling van patiënten met epilepsie; klinisch, poliklinisch en in woonzorg)

Werkgever: Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN) (0.6fte)

 

Functie: Neuroloog (Behandeling van patiënten met hoofdpijn; poliklinisch)

Werkgever: The Migraine Clinic, Amsterdam (0.2 fte)

  • Voorzitter Anglo Dutch Migraine Association (ADMA) (onbetaald)
  • Voorzitter interne werkgroep niet-medicamenteuze behandelingen SEIN (onbetaald)
  • Lid interne werkgroep comorbiditeit SEIN (onbetaald)
  • Docent opleidingen farmacie en geneeskunde LUMC (onbetaald)
  • Docent basiscursus hoofdpijn voor verpleegkundigen
  • Consultancy fees: Allergan/Abbvie, Novartis (allen vanuit hoofdpijnexpertise)
  • Speaker / lecture fees: Novartis (vanuit hoofdpijnexpertise)

 

Geen restrictie voor Epilepsie.

De Bruijn

Functie: neuroloog in opleiding

Werkgever: ETZ Tilburg

Geen

Geen

Geen actie

Draak

Functie: Kinderneuroloog, neuroloog.

Werkgever: Zuyderland Medisch Centrum

Geen

Geen

Geen actie

Eshuis

Functie: AIOS Spoedeisende geneeskunde

Werkgever: Catharina Ziekenhuis te Eindhoven

  • APLS instructeur candidate, Stichting Spoedeisende Hulp bij Kinderen (onbetaald).

Geen

Geen actie

Hofman

Functie: Radioloog

Werkgever: Maastricht UMC+ (1.0fte)

  • Voorzitter interne werkgroep epilepsie en genetica SEIN (onbetaald)

Geen

Geen actie

Koekkoek

Functie: Neuroloog

Werkgever: Leids Universitair Medisch Centrum (0.8fte), Haaglanden Medisch Centrum (0.2fte)

  • Voorzitter van de Netwerktumorgroep (NTG) Neurologie van het Regionaal Oncologie Netwerk West (RO-West)
  • Bestuurslid van de Dutch Brain Tumor Registry (DBTR)
  • Lid van de Steering Committee van de Brain Tumor Group (BTG) van de van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)
  • Associate Editor van ‘Neurooncology Practice’

Geen

Geen actie

Lazeron

Functie: Neuroloog

Werkgever: Academisch centrum Epileptologie Kempenhaeghe Maastricht UMC+ (voltijds).

 

Functie: Wetenschappelijk onderzoeker

Werkgever: Technische universiteit te Eindhoven (nul uren aanstelling)

  • CMIO bij Kempenhaeghe als gespecificeerd onderdeel van de functie bij Kempenhaeghe

Lid van het TeleEpilepsie consortium. Met dit consortium hebben een aanvalsdetector ontwikkeld, de Nightwatch(R) die door LivAssured geproduceerd wordt. Geen direct financieel belang in dit bedrijf, maar van eventuele toekomstige winsten van LivAssured vloeit een klein percentage terug naar het consortium voor epilepsie-onderzoek

Restricties ten aanzien van besluitvorming met betrekking tot apparaten die aanvallen detecteren (e.g. Nightwatch)

Masselink

Functie: Ziekenhuisapotheker

Werkgever: Medisch Spectrum Twente

  • Lid werkgroep Neurologische aandoeningen (inclusief gedrag) Horizonscan Geneesmiddelen, Zorginstituut Nederland (onbetaald).

Geen

Geen actie

M’Rabet

Functie: MT-lid Kennis en Innovatie

Werkgever: EpilepsieNL, Houten

Geen

  • Familielid met epilepsie

Geen actie

Reijneveld

Functie: Neuroloog,

Werkgever: Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN) te Heemstede (0.8 fte)

 

Functie: Universitair Hoofddocent, afdeling Neurologie

Werkgever: Amsterdam UMC (0.2 fte)

  • Voorzitter (per september 2020) Quality of Life Group van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (onbetaald)

Geen

Geen actie

Ronner

Functie: Neuroloog

Werkgever: Amsterdam UMC (0.8 fte)

  • Lid van de examencommissie leerling laboranten KNF van de LOI (betaald).
  • Lid van de visitatie commissie van de NVN (betaald).

Geen

Geen actie

Schijns

Functie: Neurochirurg met specialisatie Epilepsiechirurgie en Neuro-oncologische Chirurgie
Werkgever: Maastricht UMC+

  • Chairman SectionFunctional Neurosurgery, European Association of Neurosurgical Societies (EANS): onbetaald
  • Principal Investigator (PI) EpiUltra studie. Grantverstrekker Epilepsiefonds Nederland
  • Co-Principaal Investigator (PI) Precision trial. Grantverstrekker ZIN/ZonMW (VeZo)

Geen actie

Snoeijen

Functie: Arts Verstandelijk Gehandicapten

Werkgever: Kempenhaeghe, fulltime

Geen

Geen

Geen actie

Thijs

Functie: neuroloog

Werkgever: Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (1.0 fte)

Leids Universitair Medisch Centrum (detachering vanuit SEIN voor 0.2 fte)

  • Bestuurslid Liga tegen Epilepsie en penningmeester sectie Wetenschappelijk Onderzoek (SWO)
  • President European Federation of Autonomic Societies
  • Lid van de editorial board van Epilepsia, Seizure en Clinical Autonomic Disorders
  • Editor in chief Syncopedia
  • Voorzitter ANS Task Force European Academy of Neurology
  • Honorary Researcher University College London
  • Consultancy fees voor XENON, Theravance, Arvelle, Zogenix; betalingen werden uit betaald aan mijn werkgever (SEIN). De gelden worden gebruikt voor onderzoeksdoeleinden.
  • Lecture fees voor Medtronic, Novartis en UCB; betalingen werden uit betaald aan mijn werkgever (SEIN). De gelden worden gebruikt voor onderzoeksdoeleinden.
  • Lid van het TeleEpilepsie consortium. Met dit consortium hebben een aanvalsdetector ontwikkeld, de Nightwatch(R) die door LivAssured geproduceerd wordt. Ik heb geen direct financieel belang in dit bedrijf, maar van eventuele toekomstige winsten van LivAssured vloeit een klein percentage terug naar het consortium voor epilepsie-onderzoek.
  • Extern gefinancierd onderzoek van Michael J Fox foundation, Medtronic, EpilepsieNL, ZonMW, EU pathfinder, New Life Wearables

Restrictie ten aanzien van besluitvorming met betrekking tot apparaten die aanvallen detecteren (e.g. Nightwatch®).

Tousseyn

Functie: neuroloog

Werkgever: Academisch Centrum voor Epileptologie (ACE) Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, locatie Heeze

  • Participatie in landelijke werkgroep Epilepsiechirurgie en de ACE-Werkgroep Epilepsiechirurgie
  • Principal Investigator (PI) CONTACT studie. Subsidie EpilepsieNL.

Geen actie

Uiterwijk

Functie: Epileptoloog

Werkgever: Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe

Geen

Geen

Geen actie

Van 't Hof

Functie: neuroloog

Werkgever: SEIN (Stichting Epilepsie Instellingen Nederland)

  • Voorzitter interne werkgroep epilepsie en genetica SEIN (onbetaald)

Geen

Geen actie

Van Tuijl

Functie: Neuroloog

Werkgever: ETZ Tilburg

  • Lid van Expertisegroep cluster epilepsie (onbetaald).
  • Voorzitter nascholingscommissie Nederlandse Neurovasculaire Werkgroep (NNW) (onbetaald).
  • Voorzitter focusgroep CVA van de ROAZ regio Brabant (onbetaald)

 

Geen actie

Tolboom

Functie: Nucleair geneeskundige

Werkgever: UMC Utrecht

Geen

Geen

Geen actie

Verbeek

Functie: Klinisch geneticus

Werkgever: UMC Utrecht

Geen

Geen

Geen actie

Vlooswijk

Functie: Neuroloog

Werkgever: Maastricht UMC+

  • Bestuurslid en docent Stichting Epilepsie Onderwijs Nederland
  • Auteursvergoeding Novartis (geringe vergoeding aan Stichting van werkgever bedoeld voor onderwijs- en onderzoeksdoeleinden). Betreffende middel is geen onderdeel van de modules m.b.t. Beroerte waaraan zij haar medewerking heeft verleend.

Geen actie

Wegner

Functie: Neuroloog

Werkgever: Stichting Epilepsie instellingen Nederland (SEIN)

  • In 2017 heeft mijn werkgever voor mijn bijdrage aan de organisatie van de masterclass Epilepsie, een bedrag van €1700 gekregen van de firma EISAI.
  • Daarnaast geef ik met enige regelmaat voordrachten in het kader van onderwijs op het gebied van epilepsie, waarvoor soms een vergoeding aan mijn werkgever wordt betaald.
  • Voorts heb ik geen betaalde nevenwerkzaamheden

Geen

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de afvaardiging van EpilepsieNL in het cluster. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptmodule is tevens voor commentaar voorgelegd aan Epilepsie NL en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

 

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

 

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er [waarschijnlijk geen/ mogelijk] substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

 

ModuleUitkomst ramingToelichting
Module ‘Anti-epileptica: cannabidiol’geen financiële gevolgen 

 

De kwalitatieve raming volgt na de commentaarfase.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Cyclus werkwijze

Bij de start van de cyclus is de geldigheid van alle modules geïnventariseerd, waarna er een prioriteringsronde heeft plaatsgevonden. De geprioriteerde modules zijn herzien en geüpdatet door het cluster.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde het cluster welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. Het cluster waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde het cluster tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Netwerk meta-analyse

Voor de beoordeling van de bewijskracht uit een netwerk meta-analyse (NMA) wordt gebruik gemaakt van de CINeMA-tool (Nikolakopoulou, 2020; Papakonstantinou, 2020). Met deze tool wordt op basis van een analyse in R de effectschattingen berekend. Voor het beoordelen van de bewijskracht, op basis van de berekende effectschattingen, worden zes domeinen geëvalueerd, namelijk Risk-of-Bias, publicatiebias, indirectheid, imprecisie, heterogeniteit and incoherentie. Voor het opstellen van de conclusies zijn principes van de GRADE working group gebruikt op basis van grenzen van klinische besluitvorming (Brignardello-Petersen, 2020).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door het cluster wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Het cluster heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.  

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.  

 

Organisatie van zorg

Bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met het cluster. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door het cluster. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brignardello-Petersen R, Florez ID, Izcovich A, Santesso N, Hazlewood G, Alhazanni W, Yepes-Nuñez JJ, Tomlinson G, Schünemann HJ, Guyatt GH; GRADE working group. GRADE approach to drawing conclusions from a network meta-analysis using a minimally contextualised framework. BMJ. 2020 Nov 11;371:m3900. doi: 10.1136/bmj.m3900. PMID: 33177059.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Nikolakopoulou A, Higgins JPT, Papakonstantinou T, Chaimani A, Del Giovane C, Egger M, Salanti G. CINeMA: An approach for assessing confidence in the results of a network meta-analysis. PLoS Med. 2020 Apr 3;17(4):e1003082. doi: 10.1371/journal.pmed.1003082. PMID: 32243458; PMCID: PMC7122720.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Papakonstantinou T, Nikolakopoulou A, Higgins JPT, Egger M & Salanti G. CINeMA: Software for semiautomated assessment of the confidence in the results of network meta-analysis. Campbell Systematic Reviews 2020;16:e1080.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Status epilepticus