Cannabidiol
Uitgangsvraag
Bij welke patiënten met epilepsie is het voorschrijven van cannabidiol geïndiceerd?
Aanbeveling
Verwijs voor eventuele behandeling met add-on cannabidiol door naar een (kinder-) neuroloog gespecialiseerd in Dravet, Lennox-Gastaut of tubereuze sclerose complex.
Dravet syndroom, Lennox-Gastaut en tubereuze sclerose complex
Overweeg behandeling met cannabidiol als add-on samen met clobazam bij patiënten vanaf twee jaar oud bij een therapieresistent syndroom van Dravet, therapieresistent syndroom van Lennox-Gastaut en bij therapieresistente epilepsie bij tubereuze sclerose complex.
Wees alert op bijwerkingen die kunnen ontstaan door een (aanzienlijke) stijging van de N-desmethylclobazam spiegel bij gelijktijdig gebruik van cannabidiol en clobazam.
Evalueer minimaal iedere zes maanden de toegevoegde waarde van cannabidiol.
Controleer de leverenzymen inclusief bilirubine bij gebruik van cannabidiol vóór en ná start cannabidiol (1 maand, 3 maanden en 6 maanden na aanvang, nadien regelmatig of op klinische indicatie).
Bespreek met de patiënt de potentiële risico’s van het gebruik van cannabidiol van andere leveranciers danwel (medicinale) cannabis anderszins.
Overige vormen van epilepsie Het voorschrijven van cannabidiol bij overige vormen van epilepsie wordt momenteel niet ondersteund door wetenschappelijk bewijs. De bovengenoemde aanbevelingen zijn gebaseerd op Epidyolex, een door een farmaceut geproduceerd plantaardig en puur cannabidiol-preparaat. Cannabidiol preparaten van andere leveranciers kunnen mogelijk van samenstelling verschillen. Door het ontbreken van wetenschappelijk bewijs van andere preparaten kunnen er geen aanbevelingen gedaan worden of er meerwaarde is in het inzetten van preparaten van andere leveranciers. |
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Het doel van deze uitgangsvraag was om de effectiviteit van cannabidiol bij patiënten met verschillende vormen van epilepsie te onderzoeken. Er werden drie studies (twee [netwerk]meta-analyses en één RCT) geïncludeerd welke allen cannabidiol als add-on medicatie onderzochten. Bij patiënten met Dravet en Lennox-Gastaut bleek cannabidiol effectief in het bereiken van 50% verlaging van epileptische insulten. De bewijskracht werd beoordeeld als ‘redelijk’. Er werd één RCT gevonden over de effectiviteit en veiligheid van cannabidiol bij patiënten met tubereuze sclerose. De richting van de resultaten lieten een mogelijk positief effect van cannabidiol op de frequentie epileptische insulten vergeleken met placebo zien. Echter, mede vanwege het beperkt aantal patiënten werd de bewijskracht voor de uitkomstmaat frequentie epileptische insulten beoordeeld als ‘laag’. Desondanks is de werkgroep van mening dat cannabidiol wel overwogen kan worden in het geval van therapie-resistente epilepsie bij tubeureze sclerose.
Slechts één studie onderzocht het effect van cannabidiol op kwaliteit van leven, maar vanwege het beperkte aantal patiënten en het daarmee samenhangende brede betrouwbaarheidsinterval waren daar geen conclusies aan te verbinden (Thiele, 2021). Geen van de geïncludeerde studies rapporteerde over time to seizure recurrence en time to onset.
In alle studies werden treatment emergent/serious adverse events en stoppen van behandeling omwille van bijwerkingen vaker gerapporteerd in de groep patiënten behandeld met cannabidiol vergeleken met placebo. Dit verschil werd nog groter bij het gebruik van een hogere dosis cannabidiol. Vaak gerapporteerde bijwerkingen in de geïncludeerde studies waren o.a. braken, moeheid, diarree, koorts, uitslag en verminderde eetlust. Echter, ook ernstigere bijwerkingen werden gerapporteerd zoals verhoogde transaminasewaarden en ernstige ataxie.
Alle studies werden gesponsord door GW Pharmaceuticals. De farmaceut was in ieder geval bij een deel van de studies ook betrokken bij de studie-opzet, data-collectie, data-analyse, interpretatie van de data en het schrijven van het manuscript.
Focale epilepsie
Uit de zoekactie kwam ook een studie naar voren naar het effect van cannabidivarin (Brodie, 2021). Deze studie werd niet toegevoegd aan de literatuursamenvatting omdat cannabidivarin (een scheikundig) homoloog product) werd beschouwd als een ander product dan cannabidiol en daarmee buiten de PICO viel. In deze studie werd het effect van cannabidivarin als add-on vergeleken met placebo bij patiënten met focale epilepsie die aanvallen ervaarden ondanks behandeling met anti-aanvalsmedicatie. In deze studie was het effect van cannabidivarin op de frequentie epileptische insulten vergelijkbaar met die van de placebo-behandeling. De bewijskracht was echter laag, mede vanwege het beperkt aantal patiënten. Buiten de zoekperiode werd nog een RCT onder patiënten met focale epilepsie gevonden. In deze studie werd cannabidiol in gelvorm voor de huid vergeleken met placebo. In deze studie werd eveneens geen verschil in frequentie van epileptisch insulten aangetoond (O’Brien, 2022).
Overige vormen van epilepsie
In de afgelopen jaren zijn er ook meerdere studies verricht naar het gebruik van cannabidiol (en varianten hiervan) bij therapieresistente epilepsie, waaronder epileptische encefalopathieën. Dit waren studies waarbij cannabidiol vaak als add-on werd toegevoegd in observationele onderzoeken en waren van dermate lage kwaliteit dat deze niet verder zijn uitgewerkt.
Langere termijn effectiviteit en veiligheid
In de literatuursamenvatting zijn enkel ([netwerk]meta-analyses van) RCT’s geïncludeerd waardoor de lange termijnuitkomsten wat betreft veiligheid niet zijn beschreven. In onderstaande tabel zijn bondig de resultaten van open-label extension (OLE) studies beschreven. Samengevat traden in deze OLE studies adverse events op bij >90% van de patiënten (47-50% matige ernst, 9-28% ernstig), waarbij ook adverse event-gerelateerd staken van de medicatie bij 6-12% van de patiënten. Een van de meer ernstige bijwerkingen is een >3x boven de upper limit of normal (ULN) stijging van de transaminasewaarden: dit wordt met name bij concomitant gebruik van valproaat gezien maar kan ook afzonderlijk hiervan optreden.
Tabel 4.
Studie |
Patiëntengroep Behandelduur |
Resultaten |
Patel (2021)
OLE of GWPCARE5 |
Patiënten met Lennox Gastaut
N= 368
Mediane en gemiddelde behandelduur was 1090 and 826 days (range 3–1421 dagen), respectively.
Gemiddelde, modale dosis van 24 mg/kg/dag. |
Efficacy seizures and 48%–68% for total seizures through 156 weeks. (Aes) occurred in 96% of patients, Aes were moderate in severity (48%), 20% were mild, and 28% were severe and AE-related discontinuations in 12%. Common Aes were convulsion (39%), diarrhea (38%), pyrexia (34%) and somnolence (29%). Fifty-five (15%) patients experienced liver transaminase elevations more than three times the upper limit of normal; 40 (73%) were taking concomitant valproic acid. During the study 11 deaths occurred, no death was considered related to CBD by the investigator. |
Thiele (2022) OLE of GWPCARE6 |
Patienten met tubereuze sclerose
N=201
Median treatment time was 267 days (range, 18–910) at a 27 mg/kg/day mean modal dose |
Efficacy Safety There was one death that was deemed treatment unrelated by the investigator |
Scheffer (2021)
OLE of GWPCARE1 Part A or B GWPCARE2 (=GWPCARE5) |
Patiënten met Dravet
N= 330
Median treatment duration was 444 days (range = 18-1535), with a mean modal dose of 22 mg/kg/day |
Efficacy
Safety |
Gelijktijdig clobazam gebruik
Lattanzi (2020) stratificeerde de resultaten van de studies onder patiënten met Dravet naar wel of geen gelijktijdig clobazam gebruik. Hieruit bleek dat patiënten met Dravet die naast cannabidiol ook clobazam namen, een hogere kans hadden op 50% reductie in epileptische aanvallen. Een mogelijke hypothese hiervoor is de stijging van de spiegel van de actieve metaboliet van clobazam (N-desmethylclobazam). Uit een studie met gezonde vrijwilligers bleek dat verhoogde spiegels (3- tot 4-voudig) N-desmethylclobazam (een actieve metaboliet van clobazam) kunnen optreden bij gebruik in combinatie met cannabidiol. Waarschijnlijk wordt dit gemedieerd door CYP2C19-inhibitie (Morrison, 2019). Daarnaast wordt in de groep met gelijktijdig clobazam gebruik ook meer somnolentie en sedatie gezien in vergelijking met placebo. Er is een systematische review en meta-analyse uitgevoerd om de klinische relevantie hiervan nader te onderzoeken in vier RCT’s (GWPCARE1B, 2, 3 & 4) (Lattanzi, 2020b). Hieruit bleek dat bij de groep die géén clobazam slikte, 29% van de cannabidiolgroep en 16% van de placebogroep 50% reductie in epileptische aanvallen had ten opzichte van baseline (RR 1,80 [95%BI 1,12 tot 2,90]). Bij de groep die wél gelijktijdig clobazam slikte, was dit respectievelijk 53% en 28% (RR 1,85 [95%BI 1,40 tot 2,44]).
Concluderend lijkt er bij de groep met gelijktijdig clobazam gebruik een groter effect, echter is er ook nog steeds een positief effect bij de groep zonder clobazam gebruik. De hoogte van de dosering clobazam is hierin niet meegewogen. Dit toont echter wel het belang om bij toekomstige studies rekening te houden met simultaan clobazam gebruik.
Gelijktijdig gebruik met valproaat of stiripentol
Een fase 2 studie heeft geprobeerd potentiële drug-drug interacties tussen clobazam en respectievelijk stiripentol of valproaat te onderzoeken (Ben Menachem, 2020). Er was een lichte stijging van de stiripentol plasmaconcentratie en een lichte daling van de valproaat en de actieve metaboliet (4-ene-VPA). Door de auteurs werd geconcludeerd dat de klinische relevantie voor stiripentol niet zeker was, waarbij ook werd gesteld dat de farmacokinetiek van valproaat (en metaboliet) niet significant werd beïnvloed.
Contra-indicaties
Vanuit de producent (GW Pharmaceuticals) van Epidyolex is een lijst van contra-indicaties opgesteld (EMA, 2022). Dit betreft een overgevoeligheid voor de hulpstoffen (geraffineerde sesamolie, watervrije ethanol, sucralose en benzylalcohol (aardbeismaak), daarnaast is er een contra-indicatie gesteld voor een stijging van de transaminasenwaarden >3x ULN en bilirubine >2x ULN. Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van cannabidiol bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg mag cannabidiol niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij het mogelijke voordeel voor de moeder duidelijk groter is dan het mogelijke risico voor de foetus.
Er zijn geen klinische gegevens over de aanwezigheid van cannabidiol of de metabolieten ervan in moedermelk, de effecten op een baby die borstvoeding krijgt of de effecten op de melkproductie. Uit dieronderzoek zijn toxicologische veranderingen aangetoond bij zogende dieren wanneer het moederdier werd behandeld met cannabidiol.
Er zijn bij mensen geen studies uitgevoerd naar de uitscheiding van cannabidiol in de moedermelk. Aangezien cannabidiol zich in hoge mate aan eiwitten bindt en waarschijnlijk vrij overgaat vanuit plasma naar de moedermelk, moet de borstvoeding als voorzorgsmaatregel worden gestaakt tijdens de behandeling.
Tevens geldt bij medicinale cannabis (in bredere zin) dat het terughoudend ingezet en goed begeleid moet worden bij patiënten met aanleg voor psychotische stoornissen of onderliggende psychische problematiek.
Bij patiënten met hartziekten - zoals hartritmestoornissen en angina pectoris – moeten hogere doseringen van medicinale cannabis worden vermeden vanwege cardiale bijwerkingen (met name tachycardie) (Bureau voor Medicinale Cannabis, 2021)
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Vanuit patiënten (danwel hun ouders/verzorgers) is er, zoals ook gesteld in de inleiding, vaak een vraag naar de mogelijkheden van het gebruik van cannabidiol of varianten hiervan. Het is belangrijk dat patiënten (danwel hun ouders/verzorgers) goed geïnformeerd worden dat er slechts bij enkele indicaties (syndroom van Dravet, Lennox-Gestaut en tubereuze sclerose) wetenschappelijk bewijs is voor het gebruik bij cannabidiol. Voor de overige indicaties is dit bewijs niet beschikbaar of (in het geval van focale epilepsie) zijn er enige aanwijzingen dat het niet superieur is boven het gebruik van een placebo. Daarnaast treden er vaak bijwerkingen op bij het gebruik van cannabidiol.
Een ander risico wat ook besproken dient te worden is het op eigen initiatief initiëren van cannabispreparaten. Vraag derhalve ook actief aan patiënten of zij cannabispreparaten hebben gebruikt danwel het overwegen te gaan doen.
Hierbij kan bij minder pure vormen, bijvoorbeeld bij hogere THC waarden, ook een pro-convulsief effect teweeg gebracht worden. Daarnaast is vaak ook de consistentie/samenstelling van de producten niet met zekerheid te garanderen, waarmee er fluctuaties in de spiegel kan optreden. Tenslotte kan het ook de spiegels van sommige andere anti-aanvalsmedicatie beïnvloeden. Synthetische vormen van cannabinoïden hebben een mogelijk pro-convulsief effect (Gounder, 2020; Nagy, 2021).
Kosten (middelenbeslag)
Er is beperkt onderzoek beschikbaar naar kosteneffectiviteit. Een studie naar het effect van cannabidiol (Epidyolex) op epileptische aanvallen-gerelateerde SEH bezoeken danwel ziekenhuisopnames toonde geen significant verschil (Abu-Sawwa, 2022). Een subgroep analyse in patiënten met ziekenhuis opnames vóór start van de cannabidiol toonde wel een afname hierin na start cannabidiol. Een andere studie verrichtte een kosten-effectiviteits analyse naar cannabidiol bij kinderen met Dravet als add-on therapie naast valproaat en clobazam vs stripentol vs geen add-on therapie (Elliott, 2020). Hierbij werd geconcludeerd dat add-on therapie van cannabidiol kosteneffectief was voor een verbetering in quality-adjusted life-years (QALYs).
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Ten tijde van het schrijven van deze module is er vanuit het Zorginstituut Nederland (ZiN) het advies gekomen aan het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) om cannabidiol (Epidyolex®) op te nemen in het basispakket onder bepaalde voorwaarden.
Als indicatie geldt dat het gebruikt kan worden als adjuvante therapie bij aanvallen die geassocieerd worden met het Lennox-Gastaut syndroom of het syndroom van Dravet in combinatie met clobazam bij patiënten vanaf twee jaar. Daarnaast moet de behandeling worden gestaakt als na zes maanden gebruik van de onderhoudsdosering de aanvalsfrequentie niet met ten minste 30% is afgenomen. Tenslotte heeft het ZiN ook nog het advies gegeven dat er nog prijsonderhandelingen moeten plaatsvinden met een prijsreductie van minimaal 20%.
Hoewel er ook momenteel wetenschappelijk bewijs is voor de behandeling met cannabidiol met patiënten met tubereuze sclerose complex, is voor deze indicatie nog geen aanvraag gedaan om dit op te nemen in het basispakket. Derhalve zal een eventuele implementatie hiervan ook afhankelijk zijn van een eigen bijdrage van patiënten.
Op de website van het Bureau voor Medicinale Cannabis (onderdeel van het Ministerie van VWS, www.cannabisbureau.nl) vindt u praktische informatie voor zowel de voorschrijver als de patiënt. Let hierbij wel op: bovengenoemde adviezen en literatuur is op basis van cannabidiol (Epidyolex®), waarin puur CBD voorkomt zonder THC. De samenstelling van medicinale cannabis kan hiervan verschillen.
Onderbouwing
Achtergrond
De vraag of cannabis effect heeft bij epilepsie wordt veelvuldig gesteld, niet alleen door patiënten met ernstige, maar ook met mildere vormen van epilepsie. Bij verstrekking door de apotheek spreken we van medicinale cannabis. Het onderzoek bij mensen met epilepsie richt zich expliciet op cannabidiol, één van de niet-psychoactieve componenten van cannabis. In deze module wordt de effectiviteit en veiligheid van cannabidiol bij patiënten met verschillende vormen van epilepsie onderzocht.
Conclusies
Dravet
Seizure frequency
Moderate GRADE | Cannabidiol as add-on therapy is likely to result in a greater reduction on seizure frequency (50% seizure reduction) compared to placebo in patients with Dravet syndrome (age 2-18 years) presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure therapy.
Source: Lattanzi, 2020 |
Discontinuation rate
Moderate GRADE | Cannabidiol as add-on therapy is likely to result in a higher discontinuation rate, compared to placebo in patients with Dravet syndrome presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure therapy.
Source: Lattanzi, 2020 |
Adverse events
Low GRADE | |
Low GRADE | Cannabidiol 10 mg/kg/day may increase the risk of serious adverse events compared to placebo in patients with Dravet syndrome presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure therapy. |
Moderate GRADE | Cannabidiol 20 mg/kg/day probably increases the risk of serious adverse events as compared to placebo in patients with Dravet syndrome presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure medication.
Source: Lattanzi, 2020 |
Seizure recurrence, quality of life and time to onset
- GRADE | No studies reported on the outcome measure time to onset, and quality of life.
|
Lennox-Gastaut
Seizure frequency
Moderate GRADE | Cannabidiol (both 10 and 20 mg/kg/day) as add-on therapy probably results in a higher chance of having 50% seizure reduction, compared to placebo in patients with Lennox-Gastaut presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure medication.
|
Low GRADE | Cannabidiol (both 10 and 20 mg/kg/day) as add-on therapy might lead to more patients being seizure free compared to placebo in patients with Lennox-Gastaut presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure medication.
|
Very low GRADE
| The evidence is very uncertain about the effect of treatment with cannabidiol (both 10 and 20 mg/kg/day) on 50% seizure reduction and seizure freedom compared to other ASMs in patients with Lennox-Gastaut presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure medication.
Source: Devi, 2022 |
Discontinuation rate due to adverse events
Very low GRADE | The evidence is very uncertain about the effect of treatment with cannabidiol 10 mg/kg/day on discontinuation rate due to adverse events in patients with Lennox-Gastaut presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure therapy compared to placebo. |
Moderate GRADE | Cannabidiol 20 mg/kg/day as add-on therapy probably results in more treatment withdrawal due to adverse events compared to placebo in patients with Lennox-Gastaut presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure therapy.
Source: Devi, 2022 |
Adverse events
Very low GRADE | The evidence is very uncertain about the effect of treatment with cannabidiol 10 mg/kg/day on treatment-emergent adverse events in patients with Lennox-Gastaut presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure therapy as compared to placebo. |
Low GRADE | Cannabidiol 10 mg/kg/day may result in more serious adverse effects compared to placebo in patients with Lennox-Gastaut presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure therapy. |
Moderate GRADE | Cannabidiol 20 mg/kg/day probably results in more treatment-emergent adverse events and serious adverse effects compared to placebo in patients with Lennox-Gastaut presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure therapy.
Source: Devi, 2022 |
Time to seizure recurrence, time to onset and quality of life
- GRADE | None of the included reported on the outcomes time to seizure recurrence, time to onset and quality of life.
|
Tuberous Sclerosis Complex
Seizure frequency
Low GRADE | Cannabidiol add-on (
Source: Thiele (2021) |
Discontinuation rate
Low GRADE | Cannabidiol add-on (both 25 and 50 mg/kg/day) may result in a higher discontinuation rate as seizures compared to placebo in patients with Tuberous Sclerosis Complex uncontrolled by concomitant antiseizure therapy.
Source: Thiele (2021) |
Serious adverse events
Low GRADE | Cannabidiol add-on (both 25 and 50 mg/kg/day) may result in more serious adverse events compared to placebo in patients with Tuberous Sclerosis Complex uncontrolled by concomitant antiseizure therapy.
Source: Thiele (2021) |
Quality of life
Very low GRADE | The evidence is very uncertain about the effect of add-on cannabidiol on quality of life in patients with Tuberous Sclerosis Complex uncontrolled by concomitant antiseizure therapy.
Source: Thiele (2021) |
Time to seizure recurrence and time to onset
- GRADE | None of the included studies reported on the outcome measure time to seizure recurrence and time to onset.
|
Samenvatting literatuur
Description of studies
Lattanzi (2020) performed a systematic review and meta-analysis of RCTs to assess the efficacy and safety of cannabidiol as adjunctive treatment in patients with Dravet syndrome presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure medication. Concomitant medications included clobazam, valproate, levetiracetam, stiripentol, and topiramate. In total 359 patients from three RCTs (GWPCARE1a, GWPCARE1b and GWPCARE2) were included in which 228 patients were enrolled in the cannabidiol group and 131 patients in the placebo group. The studies included patients between two to eighteen years. Relevant outcome measures were ≥50% reduction in baseline convulsive seizure frequency, treatment withdrawal and adverse events. The study stratified results for different doses and clobazam status. The included studies were funded by GW Pharmaceuticals.
Devi (2022) conducted a meta-analysis and a network meta-analysis (NMA) on short-term and long-term efficacy and safety of antiseizure medications for Lennox-Gastaut syndrome. The study included RCTs evaluating cannabidiol, clobazam, felbamate, lamotrigine, rufinamide and or topiramate with placebo or antiseizure medication were included. Two RCTs (GWPCARE3 and GWPCARE4) were included with cannabidiol data (GWPCARE 3: 76 patients 20 mg/kg/day cannabidiol group, 73 patients 10 mg/kay day cannabidiol group, 76 patients placebo, mean age: 15 years; GWPCARE 4: 86 patient 20 mg/kg/day cannabidiol, 85 patient placebo, mean age 15 years). In total, fifteen studies including 1263 participants aged 2–54 years were included. Carbamazepine, clobazam, clonazepam, levetiracetam, phenytoin, rufinamide, topiramate and valproate were used concomitantly with the intervention drug. Relevant outcomes were ≥50% reduction in drop seizure frequency from baseline and occurrence of adverse events (AEs) for cannabidiol versus placebo (retrieved from the meta-analysis) and for cannabidiol versus other ASM (retrieved from the NMA). Data on long term efficacy are described under tab Overwegingen. The included studies on cannabidiol were funded by GW Pharmaceuticals.
Thiele (2021) assessed the efficacy and safety of 25 mg/kg/day and 50 mg/kg/day cannabidiol in patients with tuberous sclerosis complex in a double-blind, placebo-controlled RCT (GWPCARE6). Eligible patients (aged 1-65 years) were those with a clinical diagnosis of tuberous sclerosis complex and medication resistant epilepsy who had had at least eight tuberous sclerosis complex-associated seizures during the four-week baseline period, with at least one seizure occurring in at least three of the four weeks, and were currently taking at least one antiseizure medication. Seventy-five were randomized to cannabidiol 25 mg/kg/day, 73 to cannabidiol 25 mg/kg/day, and 76 to placebo. Concomitant antiseizure drugs were valproate, vigabatrin, levetiracetam and clobazam. Relevant outcomes were percentage reduction of (tuberous sclerosis complex-associated) seizures, 50% seizure reduction, quality of life (using Quality of Life in Childhood Epilepsy [QOLCE; for patients between two to eighteen years] or Quality of Life in Epilepsy [QOLIE; for patients nineteen years and older]), discontinuation rate and serious adverse events. The study was funded by GW Pharmaceuticals.
Results
Dravet
Seizure frequency (≥50% reduction)
The relative risk (RR) for any dose of cannabidiol compared to placebo was 1.69 (95% CI: 1.21 to 2.36). For cannabidiol 10mg/kg/day, the RR was 1.68 (95% CI: 1.03 to 2.75) and for cannabidiol 20mg/kg/day the RR was 1.73 (95% CI: 1.22 to 2.45).
The RR for any dose of cannabidiol compared to placebo in patients taking concomitant clobazam was 1.72 (95% CI: 1.19 to 2.48), and 1.34 (0.65 to 2.79) in patients without concomitant clobazam treatment.
Discontinuation rate
The RR for discontinuing treatment (any dose) for any reason was 3.12 (95% CI: 1.07 to 9.10). For treatment discontinuation due to adverse events (any dose), the RR was 4.68 (95% CI: 1.10 to 19.95). For cannabidiol 10mg/kg/day, the RR was 2.67 (95% CI: 0.13–56.63) and for cannabidiol 20mg/kg/day the RR was 6.44 (1.49–27.85).
Adverse events
In total, 88% patients in the cannabidiol group and 82% in the placebo group reported adverse events. The RR was 1.06 (95% CI: 0.87 to 1.28). Twenty percent of the patients in the cannabidiol group and 11% of the patients in the placebo group reported serious adverse events (RR: 1.67 [95% CI: 0.96 to 2.91]). In the 10 mg/kg/day group, the RR for serious adverse events was 1.36 (95% CI: 0.67 to 2.76) compared to placebo. As for the 20 mg/kg/day group, the RR for serious adverse events was 1.81 (95% CI: 1.00 to 3.29). Adverse events were quite similar between for both comparisons (10 mg/kg/day: 0.97 [95% CI: 0.86 to 1.10]; 20 mg/kg/day 1.08 [95% CI: 0.98 to 1.18]).
Most common adverse events in the cannabidiol versus placebo were somnolence (26.7% versus 12.2%), decreased appetite (24.0% versus 10.7%), diarrhea (21.7% versus 11.5), pyrexia (20.4% versus 12.2%), vomiting (12.2% versus 5.3%) and fatigue (14.9% versus 8.4%).
No information on time to seizure recurrence, quality of life and time to onset was reported.
Lennox-Gastaut
Seizure frequency (50% seizure reduction and seizure freedom)
Table 1. ≥50% en 100% reduction (seizure freedom) in drop-seizures from baseline for cannabidiol versus placebo and other ASMs in patients with Lennox-Gastaut presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure therapy.
≥50% seizure reduction OR (95% CI) | |||||||
Placebo | CLB_H | CLB_M | CLB_L | RFM | LTG | TPM | |
Cannabidiol, 10 mg/kg/day | 2.81 (1.35 to 5.88) | 0.57 (0.19 to 1.67) | 1.02 (0.34 to 3.00) | 2.24 (0.77 to 6.53) | 0.76 (0.47 to 1.82) | 1.39 (0.49 to 3.90) | 1.23 (0.34 to 4.47) |
Cannabidiol, 20 mg/kg/day | 3.05 (1.78 to 5.23) | 0.62 (0.24 to 1.59) | 1.10 (0.42 to 2.88) | 2.43 (0.94 to 6.25) | 0.83 (0.33 to 2.08) | 1.50 (0.61 to 3.71) | 1.34 (0.41 to 4.37) |
100% seizure reduction/seizure freedom | |||||||
Cannabidiol, 10 mg/kg/day | 3.21 (0.33 to 31.86) | 0.43 (0.03 to 6.67) | 0.88 (0.05 to 14.29) | 1.61 (0.10 to 27.15) | 2.45 (0.13 to 45.65) | No data | No data |
Cannabidiol, 20 mg/kg/day | 5.28 (0.60 to 46.32) | 0.71 (0.05 to 10.00) | 1.46 [0.10; 21.79] | 2.64 (0.17 to 40.69) | 4.03 (0.24 to 68.61) | No data | No data |
Abbreviations: clobazam high dose (1.0 mg/kg/day); CLB_M: clobazam medium dose (0.50 mg/kg/day); CLB_L: clobazam low dose (0.25 mg/kg/day); LTG: lamotrigine; RFM: Rufinamide; TPM: Topiramate.
Adverse events and discontinuation rate due to adverse events
Table 2. Treatment-emergent adverse events, serious adverse events and treatment withdrawal for cannabidiol versus placebo in patients with Lennox-Gastaut presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure therapy.
Treatment-emergent adverse events | ||
Cannabidiol, 10 mg/kg/day | 1.67 (0.54 to 5.18) | |
Cannabidiol, 20 mg/kg/day | 3.76 (1.57 to 9.01) | |
Serious adverse events | ||
Cannabidiol, 10 mg/kg/day | 3.26 (1.10 to 9.64) | |
Cannabidiol, 20 mg/kg/day | 3.18 (1.33 to 7.59) | |
Discontinuation rate due to adverse events | ||
Cannabidiol, 10 mg/kg/day | 1.64 (0.14 to 19.30) | |
Cannabidiol, 20 mg/kg/day | 9.12 (2.06 to 40.29) |
No information on time to seizure recurrence, quality of life and time to onset was reported.
Tuberous sclerosis complex
Seizure frequencies
Table 3. Seizure frequency for cannabidiol versus placebo in patients with tuberous sclerosis complex presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure therapy.
Percentage reduction TSC-associated seizures compared to placebo % (95% CI) | |
Cannabidiol, 25 mg/kg/day | 30.1% (13.9% to 43.3%) |
Cannabidiol, 50 mg/kg/day | 28.5% (11.9% to 42.0%) |
Percentage reduction in total seizures compared to placebo | |
Cannabidiol, 25 mg/kg/day | 29.1% (12.7% to 42.4%) |
Cannabidiol, 50 mg/kg/day | 28.4% (11.8% to 41.8%) |
Percentage 50% seizure reduction compared to placebo | |
Cannabidiol, 25 mg/kg/day | 14% (p-value = .07) |
Cannabidiol, 50 mg/kg/day | 18% (p-value = .02) |
Discontinuation rate
Thiele (2021) reported on discontinuation rate related to adverse events. Sixteen percent in the cannabidiol 25 mg/kg/day group and 24% in the 50 mg/kg/day group discontinued treatment, compared to 3% in the placebo group (25 mg/kg/day: RR 5.4 [95% CI 1.2 to 23.3]); 50 mg/kg/day 7.5 [95% 1.8 to 31.5]).
Quality of life
There was very little data on adults and quality of life (10, 10 and 8 patients in the placebo-, 25 mg/kg/day-, 50 mg/kg/day-group, respectively). Therefore, these data are not shown. In children, the treatment difference of change from baseline in overall QOLCE score (min-max score: 0 to 100) compared to placebo was 0.5 (95% CI: -4.7 to 5.6) and -0.2 (95% CI: -5.1 to 4.7) for the 25 and 50 mg/kg/day-groups, respectively.
Serious adverse events
Thirty-three percent in the cannabidiol 25 mg/kg/day group and 23% in the 50 mg/kg/day group discontinued treatment, compared to 3% in the placebo group (25 mg/kg/day: RR 9.8 [95% CI 2.4 to 39.9]; 50 mg/kg/day 7.2 [95% CI: 1.71 to 30.2]). The most important adverse events were increased alanine aminotransferase, increased aspartate aminotransferase, status epilepticus, gastroenteritis viral, transaminases increased and vomiting.
Level of evidence of the literature
The level of evidence of the literature was assessed per outcome, using the GRADE-methodology. Evidence from (meta-analysis of) RCTs start at high certainty. The level of evidence was downgraded to moderate, low or very low certainty, in case of risk of bias, inconsistency, indirectness, imprecision, or publication bias.
Dravet
Seizure frequency (≥50% reduction) & discontinuation rate
The level of evidence regarding the outcome measure seizure frequency is moderate. The level of evidence was downgraded by one level due to imprecision (crossing boundary for clinical relevance).
Adverse events
The level of evidence regarding the outcome measure adverse events is low. The level of evidence was downgraded by one level due to imprecision (crossing boundary for clinical relevance) and by one level due to publication bias. As for cannabidiol 20 mg/kg/day probably and serious adverse events, the level of evidence was downgraded with one level due to imprecision (crossing boundary for clinical relevance).
Seizure recurrence, quality of life and time to onset
None of the included studies reported on the outcome measure time to onset and quality of life.
Lennox-Gastaut
Seizure frequency
Compared to placebo, the level of evidence regarding 50% seizure reduction and seizure freedom was downgraded with one level due to publication bias. Compared to other ASMs, the level of evidence was additionally downgraded by two levels due to imprecision (crossing both boundaries for clinical relevance).
Discontinuation rate due to adverse events
As for cannabidiol 10 mg/kg/day, the level of evidence was downgraded with two levels due to imprecision (crossing boundary for clinical relevance) and publication bias. As for cannabidiol 20 mg/kg/day, the level of evidence was downgraded with one level due publication bias.
Adverse events
As for cannabidiol 10 mg/kg/day and treatment-emergent adverse events, the level of evidence was downgraded with two levels due to imprecision (crossing boundaries for clinical relevance) and publication bias. As for serious adverse events, the level of evidence was downgraded with one levels due to imprecision (crossing boundary for clinical relevance) and publication bias. As for cannabidiol 20 mg/kg/day and both treatment-emergent adverse events and serious adverse events, the level of evidence was downgraded with one level due publication bias.
Time to seizure recurrence, time to onset, quality of life
None of the included studies reported on the outcome measure time to seizure recurrence, time to onset and quality of life.
Tuberous Sclerosis Complex
Seizure frequency and discontinuation rate, serious adverse events
The level of evidence regarding the outcome measure seizure frequency, discontinuation rate and serious adverse events is low. The level of evidence was downgraded by one level due to risk of bias (concerns about blinding and publication bias) and by one level due to imprecision (crossing boundary for clinical relevance).
Quality of life
The level of evidence regarding the outcome measure quality of life is very low. The level of evidence was downgraded by one level due to risk of bias (concerns about blinding and publication bias) and by two levels due to imprecision (crossing both boundaries for clinical relevance).
Time to seizure recurrence time to onset
None of the included studies reported on the outcomes time to seizure recurrence and time to onset.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question: What is the effectiveness and safety of cannabidiol in patients with different forms of epilepsy?
PICO-1
P: patients | Adults and children with epilepsy |
I: intervention | Cannabidiol as monotherapy |
C: control | No treatment/placebo, antiseizure medication, other dose cannabidiol |
O: outcome measure | Seizure frequency (seizure freedom, 50% seizure reduction), time to seizure recurrence, retention/discontinuation rate, quality of life, time to onset, adverse events |
PICO-2
P: patients | Adults and children with treatment-resistant epilepsy |
I: intervention | Cannabidiol as add on therapy |
C: control | Antiseizure monotherapy + placebo / add on therapy with other antiseizure medication |
O: outcome measure | Seizure frequency (seizure freedom, 50% seizure reduction), time to seizure recurrence, retention/discontinuation rate, quality of life, time to onset, adverse events |
Relevant outcome measures
The guideline development group considered seizure frequency, time to seizure recurrence and quality of life as critical outcomes measure for decision making; and retention/discontinuation rate, time to onset and adverse events as important outcomes measure for decision making.
Time to onset: time to treatment effect, which could mean efficacy as well as adverse events. The working group did not define the other outcome measures listed above but used the definitions used in the studies. For instance, for seizure freedom this could mean number of patients being seizure free at a certain time point during follow-up or for a certain duration during follow-up.
For all outcome measures, the default thresholds proposed by the international GRADE working group were used as a threshold for clinically relevant differences: a 25% difference in relative risk (RR) for dichotomous outcomes (RR< 0.8 or RR> 1.25), and 0.5 standard deviations (SD) for continuous outcomes.
Search and select (Methods)
The databases Medline and Embase (via Ovid) were searched with relevant search terms from 01-01-2020 (last search) until 10-05-2022. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 197 hits. Studies were selected based on the following criteria:
(1) RCTs or systematic reviews;
(2) full-text English language publication;
(3) according to PICO.
Twenty studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 17 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and three studies were included.
Results
Three studies were included in the analysis of the literature to evaluate the efficacy and safety of cannabidiol patients with epilepsy: one systematic review in children and adults with Dravet syndrome; one network meta-analysis in patients with Lennox-Gastaut syndrome and one RCT in patients with tuberous sclerosis complex. All studies were in patients presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiseizure therapy (PICO-2), no studies were found for PICO-1. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- Abu-Sawwa, R., Chase, A., Fowowe, O., & Park, Y. (2022). Effects of Epidiolex®(Cannabidiol) on seizure-related emergency department visits and hospital admissions: A retrospective cohort study. Epilepsy & Behavior, 127, 108538.
- Brodie MJ, Czapinski P, Pazdera L, Sander JW, Toledo M, Napoles M, Sahebkar F, Schreiber A; GWEP1330 Study Group. A Phase 2 Randomized Controlled Trial of the Efficacy and Safety of Cannabidivarin as Add-on Therapy in Participants with Inadequately Controlled Focal Seizures. Cannabis Cannabinoid Res. 2021 Dec;6(6):528-536. doi: 10.1089/can.2020.0075. Epub 2021 Feb 15. PMID: 33998885; PMCID: PMC8713263.
- Bureau voor Medicinale Cannabis (2021) Informatiebrochure Medicinale cannabis, informatiebrochure voor artsen en apothekers. Beschikbaar via: https://www.cannabisbureau.nl/arts-en-apotheker/documenten/brochures/2018/11/27/medicinale-cannabis-informatiebrochure-voor-artsen-en-apothekers
- Devi N, Madaan P, Ameen R, Sahu JK, Bansal D. Short-term and long-term efficacy and safety of antiseizure medications in Lennox Gastaut syndrome: A network meta-analysis. Seizure. 2022 Jul;99:164-175. doi: 10.1016/j.seizure.2022.04.004. Epub 2022 Apr 9. PMID: 35487871.
- Elliott, J., McCoy, B., Clifford, T., Potter, B. K., Wells, G. A., & Coyle, D. (2020). Economic evaluation of cannabinoid oil for Dravet syndrome: a cost-utility analysis. Pharmacoeconomics, 38(9), 971-980.
- EMA (2022). Productinformatie Epidyolex. Bijlage 1: Samenvatting van de productkenmerken. Beschikbaar via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/epidyolex-epar-product-information_nl.pdf
- Gounder, K., Dunuwille, J., Dunne, J., Lee, J., Silbert, P., & Lawn, N. (2020). The other side of the leaf: Seizures associated with synthetic cannabinoid use. Epilepsy & Behavior, 104, 106901.
- Lattanzi S, Brigo F, Trinka E, Zaccara G, Striano P, Del Giovane C, Silvestrini M. Adjunctive Cannabidiol in Patients with Dravet Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis of Efficacy and Safety. CNS Drugs. 2020 Mar;34(3):229-241. doi: 10.1007/s40263-020-00708-6. PMID: 32040850.
- Lattanzi, S., Trinka, E., Striano, P., Zaccara, G., Del Giovane, C., Nardone, R., ... & Brigo, F. (2020b). Cannabidiol efficacy and clobazam status: a systematic review and meta‐analysis. Epilepsia, 61(6), 1090-1098.
- O’Brien, T. J., Berkovic, S. F., French, J. A., Messenheimer, J. A., Sebree, T. B., Bonn-Miller, M. O., ... & STAR 1/STAR 2 Study Group. (2022). Adjunctive Transdermal Cannabidiol for Adults With Focal Epilepsy: A Randomized Clinical Trial. JAMA network open, 5(7), e2220189-e2220189.
- Morrison, G., Crockett, J., Blakey, G., & Sommerville, K. (2019). A phase 1, open‐label, pharmacokinetic trial to investigate possible drug‐drug interactions between clobazam, stiripentol, or valproate and cannabidiol in healthy subjects. Clinical pharmacology in drug development, 8(8), 1009-1031.
- Nagy, N. E., Elhabiby, M. M., Mohsen, N. M., Ismail, L. A., & Farouk, S. W. (2021). Relation Between Acute Administration of Synthetic Cannabinoids and Induction of Epileptic Seizures. Addictive Disorders & Their Treatment, 20(4), 527-534.
- Thiele, E. A., Bebin, E. M., Bhathal, H., Jansen, F. E., Kotulska, K., Lawson, J. A., ... & GWPCARE6 Study Group. (2021). Add-on cannabidiol treatment for drug-resistant seizures in tuberous sclerosis complex: a placebo-controlled randomized clinical trial. JAMA neurology, 78(3), 285-292.
Evidence tabellen
Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C)
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
Devinsky, 2020
PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise) |
Meta-analysis of four RCTs
Literature search: not systematically performed
A: Devinsky, 2018 B: Miller, 2020 C: Devinsky, 2017 D: Thiele, 2018
A: GWEP1414 (LGS) B: GWEP1423 (LGS) C: GWEP1332B (DS) D: GWEP1424 (DS)
Study design: RCT
Setting and Country: Epilepsy Center, USA
Source of funding: GW Research Ltd
Conflicts of interest: Commercial |
Four studies included
Important patient characteristics at baseline:
N, mean age A: 225 patients, 15.6 yrs B: 256 patients, 15.4 yrs C: 120 patients, 9.75 yrs D: 198 patients, 9.4 yrs
Sex: % Male A: 57.3% B: 51.5% C: 51.6% D: 47.4%
Groups comparable at baseline? Not reported |
Describe intervention:
A/B/C/D= use of cannabidiol (CBD) (Epidiolex/Epidyolex; 100 mg/mL oral solution at a dose of 10 or 20 mg/kg/day) with and without concomitant use of clobazam (CLB). CBD was used as an add-on therapy with other ASMs with/without CLB. |
Describe control:
A/B/C/D= placebo or use of CBD without concomitant use of CLB
|
End-point of follow-up:
A/B/C/D= 14 weeks
For how many participants were no complete outcome data available? (intervention/control) A/B/C/D= not reported
|
Outcome measure-1 Defined as change in seizure frequency Treatment ratio (95%CI)
CBD + CLB vs placebo 0.59 (95% CI: 0.52 to 0.68) favoring CBD
CBD vs placebo Treatment ratio 0.85 (95% CI: 0.73 to 0.98) favoring CBD
Outcome measure-2 Treatment-emergent adverse event (RR, 95%CI)
CBD 20 mg/kg/ day with CLB vs CBD 20 mg/kg/ day without CLB 1.10 (95% CI: 1.01 to 1.18)
CBD 10 mg/kg/day with CLB vs CBD 10 mg/kg/ day without CLB 1.14 (95% CI: 0.97 to 1.34)
Outcome measure-3 Discontinuation rate (RR, 95%CI)
CBD 10 mg/kg/ day with CLB vs CBD 10 mg/kg/ day without CLB 1.99 (995% CI: 0.08 to 47.88)
CBD 20 mg/kg/ day with CLB vs CBD 20 mg/kg/ day without CLB 1.62 (95% CI: 0.81 to 3.25)
|
Facultative: These results indicate CBD is efficacious with and without CLB, but do not exclude the possibility of a synergistic effect associated with the combination of agents. The safety and tolerability profile of CBD without CLB show a lower rate of certain AEs than with CLB.
Level of evidence: GRADE (per comparison and outcome measure) including reasons for down/upgrading
|
Lattanzi, 2021
PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise) |
SR and meta-analysis of RCTs)
Literature search up to (October week 3, 2019)
A: GWPCARE1 Part A C: GWPCARE2
Study design: RCT
Setting and Country: Marche Polytechnic University, Italy
Source of funding: None
Conflicts of interest: commercial (some of cothors)
|
Inclusion criteria SR: Randomized, double or single blinded, placebo- controlled, parallel group studies with active and control groups receiving CBD and matched placebo. In addition, any sex, any ethnicity, pediatric and/or adult age, diagnosis of DS and seizures uncontrolled by concomitant AEDs.
Exclusion criteria SR: not reported
3 studies included
Important patient characteristics at baseline:
N, mean age A: 34 patients, 7.6 yrs B: 120 patients, 9.75 yrs C: 198 patients, 9.4 yrs
Sex: % Male A: 48.1% B: 51.6% C: 47.4%
Groups comparable at baseline? Not reported |
Describe intervention: The following interventions concomitant with valproate (all forms), clobazam, topiramate, levetiracetam, and stiripentol
A: CBD 5 mg/ kg, CBD 10 mg/ kg, CBD 20 mg/ kg
|
Describe control:
A: placebo B: placebo C: placebo
|
End-point of follow-up: in weeks
A: Efficacy 3 weeks, safety 4 weeks B: Efficacy 4 weeks, safety 4 weeks
For how many participants were no complete outcome data available? (intervention/control) Not reported
|
Outcome measure-1 Defined as ≥50% reduction in convulsive seizure frequency from baseline
I: 45.4%
Any dose CBD vs placebo, fixed- effects model RR= 1.69 (95% CI: 1.21 to 2.36). Heterogeneity: 0.0%
Any dose CBD without CLB vs Any dose CBD with CLB
RR (95%CI), fixed- effects model
1.64 (95%CI: 1.18 to 2.27) Heterogeneity: 0.58%
Outcome measure-2
Discontinuation rate any reason) I: 20/221 (9.0%)
RR= 3.12 (95% CI: 1.07 to 9.10)
Discontinuation rate (due to AEs)
I: 15/221 (6.8%)
RR=4.68 (95% CI: 1.10 to 19.95)
Outcome measure-3 Adverse events I: 195/221 (88.2%)
RR= 1.06 (95% CI: 0.87 to 1.28) |
Facultative:
Authors conclusion: Adjunctive CBD resulted in a greater reduction in convulsive seizure frequency than placebo and a higher rate of AEs in patients with DS presenting with seizures uncontrolled by concomitant antiepileptic therapy.
Level of evidence: GRADE (per comparison and outcome measure) including reasons for down/upgrading
|
Devi, 2022
(individual study characteristics deduced from (1st author, year of publication ))
PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise) |
SR and network meta-analysis of RCTs
Literature search up to June 2021
A: Ritter, 1993 B: Motte, 1997 C: Sachdeo, 1999 D: Glauser, 2008 E: Conry, 2009 F: Ng, 2011 G: Ohtusuka, 2014 H: Devinsky, 2014 I: Thiele, 2018 J: Glauser, 2000 K: Kluger, 2010
Study design: RCT
Setting and Country: National Institute of Pharmaceutical Education and Research, India
Source of funding: None
Conflicts of interest: None
|
Inclusion criteria SR: Only randomized controlled trials (RCTs) in English language evaluating the short-term (≤ 16 weeks of therapy) and long-term (beyond one-year of therapy) efficacy and safety of ASMs (CBD, CLB, FLB, LTG, RFM and TPM) and dietary therapy for the management of LGS were included. Additionally, open-label extension (OLE) studies of the included RCTs were also included to evaluate the long-term outcomes. The included RCTs could be compared with either other ASM or placebo, two- or multi-arm and using a different dose of the same drug. The included studies must have reported at least one of the selected efficacy or safety outcomes (for short-term or long-term). The efficacy outcomes included ≥50%, ≥25%, ≥75%, and 100% reduction in drop seizure (tonic-atonic seizure) and total seizure frequency and Caregiver global impression of change (CGIC) from baseline. The all-cause adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs), and treatment withdrawal due to AEs were the safety outcomes.
Exclusion criteria SR: Reviews, case-control studies, cohort studies, case reports, letters, comments, conference abstracts or posters, pilot studies, and other studies without original data and comparator group were excluded.
15 studies included
Important patient characteristics at baseline:
N, mean age A: 73 patients, 13 yrs B: 169 patients, 10.3 yrs C: 98 patients, 11.2 yrs D: 138 patients, 16.0 yrs E: 68 patients, 7.4 yrs F: 238 patients, 12.4 yrs O: 37 patients, 28.8 yrs
Sex: % Male A: 70% B: 59% C: 54% D: 62% E: 62% F: 61% O: 65%
Groups comparable at baseline? Not reported |
Describe intervention:
A: FLB B: LTG C: TPM D: RFM E: CLB_H F: CLB_H, CLB_M, CLB_L G: RFM H: CBD_H, CBD_L I: CBD_H J: TPM
|
Describe control:
A: placebo B: placebo C: placebo D: placebo E: CLB_L F: placebo G: placebo H: placebo I: placebo J:
|
End-point of follow-up: in weeks
A: 10 B: 16 C: 11 D: 12 E: 7 F: 15 G: 12 H: 14 I: 14 J: 77 (mean)
For how many participants were no complete outcome data available? (intervention/control) Not reported
|
Outcome measure-1 Defined as ≥50% reduction in drop-seizures from baseline CBD_H (20 mg/kg/day vs placebo OR = 3.05 (95% CI: 1.78 to 5.23)
CBD_L (10 mg/kg/day vs placebo
OR = 2.81 (95% CI: 1.35 to 5.88)
Outcome measure-2 Retention/discontinuation rate
Short-term outcomes CBD_H vs placebo
OR = 9.1 (95% CI: 2.1 to 40.3))
Long-term outcome CBD 12% (95%CI: 8 to 15%)
Outcome measure-3 Adverse events
Short-term outcomes
Treatment-emergent adverse events
CBD_H vs placebo
OR: 3.8 (95% CI: 1.6 to 9.0)
Treatment related adverse events CBD_H vs placebo
3.10 (95% CI: 0.37 to 26.15)
Long-term outcomes Treatment-emergent adverse Proportion CBD 96% (95% CI: 95 to 98%) Treatment related adverse events Proportion CBD 70% (95% CI: 64% to 77%)
|
Facultative:
Authors conclusion: The study findings suggest that CLB_H, CBD and RFM are the most efficacious and safest in terms of both short and long-term outcomes with CLB_H probably leading the hierarchy. Future head-to-head trials comparing these ASMs are needed. |
Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
Brodie, 2021 |
Type of study: phase 2 randomized, double-blind, placebo- controlled trial
Setting and country: University of Glasgow, United Kingdom
Funding: GW Research Ltd.
Conflicts of interest: possible (funds from industry) |
Inclusion criteria: Eligible participants were adults aged between 18 and 65 years (inclusive) with a documented history of focal epi- lepsy. Eligible participants had seizures de- spite prior treatment with at least two ASMs and were re- ceiving one to three concomitant ASMs. They were required to have experienced ‡ 1 weekly seizure during the 28 days preceding screening and 1 weekly seizure dur- ing the 28-day baseline. Countable seizures included the following: focal motor seizures without impairment of consciousness or awareness, focal seizures with impair- ment of consciousness or awareness, and focal seizures evolving to bilateral convulsive seizures. All medications or interventions for epilepsy had to be stable for 4 weeks before screening and throughout the trial.
Exclusion criteria: Not reported
N total at baseline: 162 Intervention: 81 Control: 81
Important prognostic factors2: age ± SD: I: 36.0 (11) C: 36.1 (13)
Sex: % M I: 42% C: 47%
Groups comparable at baseline? Yes
|
Describe intervention (treatment/procedure/test):
There was a 4-week baseline period, a 2- week dose escalation period in which participants received 400mg CBDV b.i.d. for 7 days (or placebo equivalent), then 600 mg CBDV b.i.d. for 7 days. This was followed by a 6-week stable treatment period at the target dose of 800 mg b.i.d. and a 12-day taper period. |
Describe control (treatment/procedure/test):
Placebo |
Length of follow-up:
Treatment period was 8 weeks
Loss-to-follow-up: N (%) Intervention: 16 (20%) Reasons (describe) 9 (11%) due to AEs, 5 (6%) withdrew consent, 1 (1%) due to a protocol deviation, and 1 (1%) experienced elevated liver enzymes so was withdrawn by the investigator
Control: 4 (5%) Reasons (describe) 1 (1%) due to an AE, 2 (2%) with- drew consent, and 1 (1%) due to a protocol deviation.
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Outcome measure-1
focal seizure frequencies I: 40.5 (31.4 to 48.4)
Treatment ratio (CBDV vs. placebo) (95% CI) 0.95 (0.78 to 1.17)
Outcome measure-2
Treatment-emergent adverse events, n (%) All TEAEs I: 59 (73%)
Serious TEAEs I: 3 (4%)
|
Authors conclusion: CBDV was generally well tolerated, but efficacy of CBDV in the treatment of focal seizures was not demonstrated. A high placebo response was observed. |
Thiele, 2022 |
Type of study: randomized, double- blind, placebo- controlled, multinational phase 3 trial
Setting: multinational (43 cites, across six countries (Australia, The Netherlands, Poland, Spain, United Kingdom, and the United States)
and country: USA
Funding: GW Research Ltd.
Conflicts of interest: possible (funds from industry) |
Inclusion criteria: Patients with a definite clinical diagnosis of TSC1 and treatment- resistant epilepsy were eligible if they were 1– 65 years of age; had at least eight TSC- associated seizures during the 4- week baseline period, with at least one seizure occurring in at least 3 of the 4 weeks; and were taking at least one ASM at baseline of the randomized, controlled phase.
Exclusion criteria: Exclusion criteria were a history of nonepileptic seizures, clinically significant illness other than epilepsy, surgery for epilepsy in the 6 months be- fore screening, felbamate use for less than 1 year before screening, and a history of alcohol or substance abuse or recreational or medicinal use of cannabis or cannabinoid- based medications.
N total at baseline: 199 Intervention: 81 Control: 81
Important prognostic factors2: age ± SD: I: 36.0 (11) C: 36.1 (13)
Sex: % M I: 42% C: 47%
Groups comparable at baseline? Yes
|
Describe intervention (treatment/procedure/test):
All patients received a pharmaceutical formulation of highly purified CBD derived from Cannabis sativa L. plant (100 mg/ml oral solution; Epidiolex®) After completing treatment in the randomized phase, patients started a 2- week blinded transition period, during which the blinded medication (CBD 25 mg/kg/day, CBD 50 mg/kg/day, or placebo) from the randomized, controlled phase was tapered down to zero while simultaneously CBD was titrated up to 25 mg/ kg/day. The dose could then be titrated up to 50 mg/kg/day during a 3- week titration period in incre- ments of 2.5 mg/kg/day every 2 days. The daily dose of CBD was maintained throughout the trial; however, the investigator could decrease the dose if a patient experi- enced intolerance or could increase it up to the maximum dose of 50 mg/kg/day if required for better seizure con- trol, until the optimal dose was found. CBD was taken twice daily in equally divided doses in addition to the patient's current ASM. The dose for concomitant ASMs could also be adjusted to manage side effects associated with their use. Patients could receive treatment for up to 1 year, except in the United States and Poland, where they could continue treatment beyond 1 year. |
Describe control (treatment/procedure/test):
Placebo |
Length of follow-up:
16-week treatment period followed by 12 weeks of stable dosing [maintenance period]), a taper period of up to 10 days, and a 4-week safety follow-up
Loss-to-follow-up: N (%) Not reported per comparsion or group
Overall, 39 (20%) had withdrawn, and 150 (75%) had treatment ongoing. Reasons: reasons for withdrawal from the OLE were AEs (11 patients (6%)) and decision to withdraw by the patient (8 (4%)), parent/guardian (5 (3%)), or investigator (3 (2%)); 1 patient (0.5%) met the withdrawal criteria, and 11 patients (6%) had other reasons for withdrawal.
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Outcome measure-1 Focal seizure frequencies I: 40.5 (95% CI: 31.4 to 48.4)
Treatment ratio (CBDV vs. placebo) (95% CI) 0.95 (95% CI: 0.78 to 1.17)
Total seizure frequencies (median reduction per 28 days)
25 mg/kg/day: 43% (11 to 66) 50 mg/kg/day: 40 (7 to 68) Placebo: 20% (-5 to 49)
Median reduction in the open-label extension phase 51%-67%
³50% reduction total seizure frequencies % patients (week 1 until week 48) 51%-60%
TSC associated seizure frequencies (data from the randomized controlled phase of the trial)
Median reduction per 28 days
25 mg/kg/day: 43% (95% CI: 14 to 68) 50 mg/kg/day: 37% (95% CI: 6 to 67)
Placebo: 20% (95% CI: -3 to 46)
Median reduction in the open-label extension phase 54%-68%
³50% reduction TSC associated seizure frequencies % patients (week 1 until week 48) 53%-61%
Outcome measure-2 Treatment-emergent adverse events data from OLE, n (%) All TEAEs £ 25 mg/kg/day:142 (91%) >25 mg/kg/day: 42 (98%)
|
Authors conclusion: In patients with TSC, long- term add- on CBD treatment was well tolerated and sustainably reduced seizures through 48 weeks, with most patients/ caregivers reporting global improvement. |
Study
First author, year |
Appropriate and clearly focused question?1
Yes/no/unclear |
Comprehensive and systematic literature search?2
Yes/no/unclear |
Description of included and excluded studies?3
Yes/no/unclear |
Description of relevant characteristics of included studies?4
Yes/no/unclear |
Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5
Yes/no/unclear/not applicable |
Assessment of scientific quality of included studies?6
Yes/no/unclear |
Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7
Yes/no/unclear |
Potential risk of publication bias taken into account?8
Yes/no/unclear |
Potential conflicts of interest reported?9
Yes/no/unclear |
Devinsky, 2020 |
Unclear |
No |
No |
Yes |
Not applicable |
No |
Yes |
No |
No |
Lattanzi, 2021 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Not applicable |
Yes |
Yes |
No |
No |
Devi, 2022 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Not applicable |
Yes |
Yes |
No |
Yes |
Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies
Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials; based on Cochrane risk of bias tool and suggestions by the CLARITY Group at McMaster University)
tudy reference
(first author, publication year) |
Was the allocation sequence adequately generated?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the allocation adequately concealed?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Blinding: Was knowledge of the allocated interventions adequately prevented?
Were patients blinded?
Were healthcare providers blinded?
Were data collectors blinded?
Were outcome assessors blinded?
Were data analysts blinded?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Are reports of the study free of selective outcome reporting?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Overall risk of bias If applicable/necessary, per outcome measure
LOW Some concerns HIGH
|
Thiele, 2021 |
Probably Yes
|
Not described |
Probably no, “double-blind” but no other information
|
Probably yes |
Probably yes
Reason: No publishes protocol, why reporing percentage seizure reduction |
Probably no;
Reason: |
Some concerns (all outcomes)
|
Brodie, 2021 |
Definitely yes;
Reason: Conducted through an interactive voice/web response system, according to a randomization schedule produced by an independent statistician |
Definitely yes;
Reason: randomization schedule was held centrally and not divulged to any other person involved in the trial until the database was locked |
Probably no
Reason: Investigators, participants, and the sponsor were blinded to the treatment allocation |
Probably yes
Reason: Loss to follow-up was infrequent in intervention and control group |
Definitely yes
Reason: All relevant outcomes were reported |
Probably no;
Reason: possible conflict of interest |
Some concerns (all outcomes) |
Table of excluded studies
Reference |
Reason for exclusion |
Zhang (2022) |
We included the NMA of Devi (2022), with the same studies |
Kaczor (2021) |
No SR |
Samanta (20220) |
No SR |
Treves (2021) |
Relevant RCTs included in more relevant other studies |
Caceres (2021) |
Not according to PICO |
Hurley (2022) |
No RCT |
Suarev (2022) |
Not according to PICO |
Elliot (2019) |
Included non-RCTs |
Chesney (2020) |
Not in patient with epilepsy |
de Carvalho Reis (2020) |
Only observational studies included |
Schaiquevich (2020) |
Not according to PICO |
Thiele (2019) |
Interim results, used final results instead |
Bialer (2020) |
Better SR available |
Silvennoinen (2021) |
No RCT |
Borelli (2019) |
Better SR available |
Gaston (2021) |
Not according to PICO |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 30-05-2023
Laatst geautoriseerd : 28-09-2023
Geplande herbeoordeling : 01-05-2024
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2020 een multidisciplinair cluster ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie.
Clusterstuurgroep
- Prof. dr. H.J.M. Majoie (voorzitter), neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/ Maastricht UMC+, Heeze en Maastricht
- Drs. M.H.G. Dremmen, radioloog, Erasmus MC Rotterdam
- Dr. P. Klarenbeek, neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen
- Dr. J. Nicolai, kinderneuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Maastricht
- Dr. C.M. Delsman-van Gelder, kinderneuroloog, RadboudUMC, Nijmegen
- Dr. P. van Vliet, neuroloog/intensivist, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag
- Drs. R. van Vugt, anesthesioloog, Sint Maartens Kliniek, Nijmegen
Clusterexpertisegroep betrokken bij deze module
- Dr. T.H.P. Draak, kinderneuroloog/neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen en Sittard-Geleen
- Dr. A. Altinbas, neuroloog-kinderneuroloog, SEIN /LUMC, Heemstede en Leiden
Met ondersteuning van
- Dr. M.M.J. van Rooijen, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten Utrecht
- Dr. J. Buddeke senior adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten Utrecht
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle clusterleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van de clusterleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Stuurgroep
Clusterlid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
Majoie* |
Functie: Neurologie Werkgever: Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe, Maastricht UMC+ |
Relevante commissies
NB geen betaalde functies |
Lopende onderzoek- en zorginnovatieprojecten (anders dan contract research) worden gefinancierd uit ZonMW, Nationaal epilepsiefonds, stichting vrienden van Kempenhaeghe, en SKMS.
Incidenteel financiële ondersteuning aan stichting Kempenhaeghe voor organisatie refereeravonden en workshops/symposia (telkens volgens geldende wet en regelgeving). |
Geen actie |
Delsman |
Kinderneuroloog/kinderarts Werkgever: Maxima Medisch Centrum Veldhoven |
Geen |
Geen |
Geen actie |
Dremmen |
Functie: Kinderradioloog met subspecialisatie kinderneuroradiologie Werkgever: ErasmusMC te Rotterdam |
Een van de voorzitters van de richtlijn Radiologische diagnostiek acute trauma-opvang bij kinderen Expertisegroep richtlijn Traumatologie Uitgenodigd spreker op meerdere nationale en internationale cursussen en congressen |
Geen |
Geen actie |
Klarenbeek |
Functie: Neuroloog Werkgever: Zuyderland te Heerlen/Sittard (vrijgevestigd) |
Geen |
Geen |
Geen actie |
Nicolai |
Functie: Kinderneuroloog Werkgever: Maastricht UMC+. Tevens gedetacheerd/ werkzaam in Kempenhaeghe, Heeze; St Jansgasthuis, Weert; Elkerliek, Helmond en Viecuri, Venlo. |
Coördinator Sepion beginnerscursus; vergoeding wordt door Sepion naar AMBI goed doel gestort. Tevens betrokken bij Sepion gevorderden cursus en AVG cursus; vergoeding wordt door Sepion naar AMBI goed doel gestort. |
Boegbeeldfunctie bij een patiënten- of beroepsorganisatie |
Geen actie |
Van Vliet |
Functie: Intensivist Werkgever: Haaglanden Medisch Centrum te Den Haag |
|
Geen |
Geen actie |
Van Vugt |
Functie: Anesthesioloog Werkgever: Sint Maartenskliniek te Nijmegen |
Lid commissie kwaliteitsdocumenten NVA (onbetaald) |
Geen |
Geen actie |
Expertisegroep
Clusterlid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
Altinbas |
Functie: Neuroloog-kinderneuroloog Werkgever: SEIN locatie Meer en Bosch werkzaam op de polikliniek en kliniek (0.6 fte), LUMC polikliniek kinderneurologie (0.2 fte). |
|
Per 2023 zal het landelijk CBD consortium een onderzoek starten naar de behandeling van kinderen met therapieresistente epilepsie met CBD (gesubsidieerd door ZonMW). |
Geen actie |
Balvers |
Functie: Neuroloog (Behandeling van patiënten met epilepsie; klinisch, poliklinisch en in woonzorg) Werkgever: Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN) (0.6fte)
Functie: Neuroloog (Behandeling van patiënten met hoofdpijn; poliklinisch) Werkgever: The Migraine Clinic, Amsterdam (0.2 fte) |
|
|
Geen restrictie voor Epilepsie. |
De Bruijn |
Functie: neuroloog in opleiding Werkgever: ETZ Tilburg |
Geen |
Geen |
Geen actie |
Draak |
Functie: Kinderneuroloog, neuroloog. Werkgever: Zuyderland Medisch Centrum |
Geen |
Geen |
Geen actie |
Eshuis |
Functie: AIOS Spoedeisende geneeskunde Werkgever: Catharina Ziekenhuis te Eindhoven |
|
Geen |
Geen actie |
Hofman |
Functie: Radioloog Werkgever: Maastricht UMC+ (1.0fte) |
|
Geen |
Geen actie |
Koekkoek |
Functie: Neuroloog Werkgever: Leids Universitair Medisch Centrum (0.8fte), Haaglanden Medisch Centrum (0.2fte) |
|
Geen |
Geen actie |
Lazeron |
Functie: Neuroloog Werkgever: Academisch centrum Epileptologie Kempenhaeghe Maastricht UMC+ (voltijds).
Functie: Wetenschappelijk onderzoeker Werkgever: Technische universiteit te Eindhoven (nul uren aanstelling) |
|
Lid van het TeleEpilepsie consortium. Met dit consortium hebben een aanvalsdetector ontwikkeld, de Nightwatch(R) die door LivAssured geproduceerd wordt. Geen direct financieel belang in dit bedrijf, maar van eventuele toekomstige winsten van LivAssured vloeit een klein percentage terug naar het consortium voor epilepsie-onderzoek |
Restricties ten aanzien van besluitvorming met betrekking tot apparaten die aanvallen detecteren (e.g. Nightwatch) |
Masselink |
Functie: Ziekenhuisapotheker Werkgever: Medisch Spectrum Twente |
|
Geen |
Geen actie |
M’Rabet |
Functie: MT-lid Kennis en Innovatie Werkgever: EpilepsieNL, Houten |
Geen |
|
Geen actie |
Reijneveld |
Functie: Neuroloog, Werkgever: Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN) te Heemstede (0.8 fte)
Functie: Universitair Hoofddocent, afdeling Neurologie Werkgever: Amsterdam UMC (0.2 fte) |
|
Geen |
Geen actie |
Ronner |
Functie: Neuroloog Werkgever: Amsterdam UMC (0.8 fte) |
|
Geen |
Geen actie |
Schijns |
Functie: Neurochirurg met specialisatie Epilepsiechirurgie en Neuro-oncologische Chirurgie |
|
|
Geen actie |
Snoeijen |
Functie: Arts Verstandelijk Gehandicapten Werkgever: Kempenhaeghe, fulltime |
Geen |
Geen |
Geen actie |
Thijs |
Functie: neuroloog Werkgever: Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (1.0 fte) Leids Universitair Medisch Centrum (detachering vanuit SEIN voor 0.2 fte) |
|
|
Restrictie ten aanzien van besluitvorming met betrekking tot apparaten die aanvallen detecteren (e.g. Nightwatch®). |
Tousseyn |
Functie: neuroloog Werkgever: Academisch Centrum voor Epileptologie (ACE) Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, locatie Heeze |
|
|
Geen actie |
Uiterwijk |
Functie: Epileptoloog Werkgever: Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe |
Geen |
Geen |
Geen actie |
Van 't Hof |
Functie: neuroloog Werkgever: SEIN (Stichting Epilepsie Instellingen Nederland) |
|
Geen |
Geen actie |
Van Tuijl |
Functie: Neuroloog Werkgever: ETZ Tilburg |
|
|
Geen actie |
Tolboom |
Functie: Nucleair geneeskundige Werkgever: UMC Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen actie |
Verbeek |
Functie: Klinisch geneticus Werkgever: UMC Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen actie |
Vlooswijk |
Functie: Neuroloog Werkgever: Maastricht UMC+ |
|
|
Geen actie |
Wegner |
Functie: Neuroloog Werkgever: Stichting Epilepsie instellingen Nederland (SEIN) |
|
Geen |
Geen actie |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de afvaardiging van EpilepsieNL in het cluster. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptmodule is tevens voor commentaar voorgelegd aan Epilepsie NL en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er [waarschijnlijk geen/ mogelijk] substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
Module | Uitkomst raming | Toelichting |
Module ‘Anti-epileptica: cannabidiol’ | geen financiële gevolgen |
De kwalitatieve raming volgt na de commentaarfase.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Cyclus werkwijze
Bij de start van de cyclus is de geldigheid van alle modules geïnventariseerd, waarna er een prioriteringsronde heeft plaatsgevonden. De geprioriteerde modules zijn herzien en geüpdatet door het cluster.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde het cluster welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. Het cluster waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde het cluster tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
Definitie |
|
Hoog |
|
Redelijk |
|
Laag |
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Netwerk meta-analyse
Voor de beoordeling van de bewijskracht uit een netwerk meta-analyse (NMA) wordt gebruik gemaakt van de CINeMA-tool (Nikolakopoulou, 2020; Papakonstantinou, 2020). Met deze tool wordt op basis van een analyse in R de effectschattingen berekend. Voor het beoordelen van de bewijskracht, op basis van de berekende effectschattingen, worden zes domeinen geëvalueerd, namelijk Risk-of-Bias, publicatiebias, indirectheid, imprecisie, heterogeniteit and incoherentie. Voor het opstellen van de conclusies zijn principes van de GRADE working group gebruikt op basis van grenzen van klinische besluitvorming (Brignardello-Petersen, 2020).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door het cluster wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Het cluster heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
||
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
Bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met het cluster. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door het cluster. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brignardello-Petersen R, Florez ID, Izcovich A, Santesso N, Hazlewood G, Alhazanni W, Yepes-Nuñez JJ, Tomlinson G, Schünemann HJ, Guyatt GH; GRADE working group. GRADE approach to drawing conclusions from a network meta-analysis using a minimally contextualised framework. BMJ. 2020 Nov 11;371:m3900. doi: 10.1136/bmj.m3900. PMID: 33177059.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Nikolakopoulou A, Higgins JPT, Papakonstantinou T, Chaimani A, Del Giovane C, Egger M, Salanti G. CINeMA: An approach for assessing confidence in the results of a network meta-analysis. PLoS Med. 2020 Apr 3;17(4):e1003082. doi: 10.1371/journal.pmed.1003082. PMID: 32243458; PMCID: PMC7122720.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Papakonstantinou T, Nikolakopoulou A, Higgins JPT, Egger M & Salanti G. CINeMA: Software for semiautomated assessment of the confidence in the results of network meta-analysis. Campbell Systematic Reviews 2020;16:e1080.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.