Diagnostische criteria Dravetsyndroom

Beoordeeld: 18-09-2024

Leeswijzer:
Binnen diagnostiek bij het Dravetsyndroom zijn er twee modules: Diagnostische criteria Dravetsyndroom en Genetische Diagnostiek Dravetsyndroom. In deze cyclus is de module Diagnostische criteria Dravetsyndroom herzien.

Op de Richtlijnendatabase komt u door het aanklikken van ‘Diagnostiek bij het Dravetsyndroom’ op een ‘landingspagina’ met meer achtergrondinformatie over diagnostiek bij Dravetsyndroom terecht. Vanuit hier kunt u verder klikken naar de twee modules. De informatie op de landingspagina is ook herzien en vindt u hieronder.

Epidemiology

Dravet syndrome affects approximately 6.5/100 000 live births (Zuberi, 2022).

Etiology

Dravet syndrome is usually caused by a pathogenic variant in the SCN1A gene, encoding for a subunit of the sodium channel (Claes, 2001) and resulting in a loss of function of the channel. Usually, seizures in people with Dravet syndrome are exacerbated with the use of sodium channel blocking drugs (such as carbamazepine, lamotrigine, oxcarbazepine, and phenytoin). Therefore, Dravet syndrome is conceptualized as a channelopathy, because the effects on the sodium channel appear to contribute to the disorder.

Clinical course (Zuberi, 2022)

Dravet syndrome usually presents in the first year of life with prolonged febrile and afebrile hemiclonic or bilateral tonic-clonic seizures. Pregnancy, delivery and early developmental milestones are often uncomplicated. Other (afebrile) seizure types often occur from the second year to four years of age, such as myoclonic and atypical absence seizures. Seizures are usually drug resistant. Episodes of status epilepticus may occur, most frequently before 5 years of age. In adolescence, nocturnal tonic and tonic-clonic seizures (in clusters) become the most predominant seizure type. From the second year of life, neurodevelopment slows and the majority of patients have moderate to severe intellectual disability. Language delay is predominant. In addition, many patients develop behavioral disorders. Over time, subtle pyramidal signs can develop, and gait abnormalities may be present, usually in late childhood (crouch gait).

Figures 1 (seizure-related manifestations) and 2 (non-seizure related manifestations) illustrate the age-specific evolution of clinical manifestations of Dravet syndrome (using evidence from longitudinal studies and large cross-sectional studies). Many clinical signs are absent in infancy, but show increasing prevalence in subsequent years. Therefore, the diagnosis Dravet syndrome can be hard to establish at an early stage.

To guide clinicians in the diagnosis of Dravet syndrome, the following clinical questions are addressed:

Based on which clinical criteria is genetic testing for Dravet syndrome indicated?
Which clinical criteria should (minimally) be met to diagnose Dravet syndrome? And which criteria can support diagnosis?

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 18-09-2024

Laatst geautoriseerd : 18-09-2024

Geplande herbeoordeling : 18-09-2025

Het cluster Epilepsie is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. Jaarlijks wordt de geldigheid van elke module herbeoordeeld.

De onderstaande modules zijn herzien in cyclus ’23-’24:

Richtlijn Epilepsie: ‘Classificatie’
Richtlijn Epilepsie: ‘Genetisch onderzoek’
Richtlijn Epilepsie: ‘Welk anti-aanvalsmedicatie: Aanvallen met een focaal begin’
Richtlijn Dravetsyndroom: ‘Anti-aanvalsmedicatie’
Richtlijn Dravetsyndroom: ‘Klinische criteria’

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Cluster Epilepsie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Vereniging Klinische Genetica Nederland
Stichting Dravetsyndroom
EpilepsieNL

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2020 een multidisciplinair cluster ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie.

Clusterstuurgroep

Prof. dr. H.J.M. Majoie (voorzitter), neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/ Maastricht UMC+, Heeze en Maastricht
Dr. C.M. Delsman-van Gelder, kinderneuroloog, Maxima Medisch Centrum, Eindhoven
Drs. M.H.G. Dremmen, radioloog, Erasmus MC Rotterdam
Dr. P. Klarenbeek, neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen
Dr. L. M’Rabet, patiëntvertegenwoordiger, EpilepsieNL, Houten
Dr. P. van Vliet, neuroloog/intensivist, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag
Drs. R. van Vugt, anesthesioloog, Sint Maartens Kliniek, Nijmegen

Clusterleden betrokken bij module ‘Dravetsyndroom: klinische criteria’

Dr. J.S. Verhoeven, kinderarts-kinderneuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe
Dr. N.E. Verbeek, klinisch geneticus, UMC Utrecht, Utrecht
Met dank aan dr. F.E. Jansen, kinderneuroloog, UMC Utrecht, Utrecht
Met dank aan G. van den Berg, patiëntvertegenwoordiger, Stichting Dravetsyndroom Nederland/Vlaanderen

Met ondersteuning van

Dr. M.M.J. van Rooijen, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten Utrecht
Dr. J. Buddeke, senior adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten Utrecht

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle clusterleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van de clusterleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Stuurgroep

Clusterlid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Majoie*	Functie: Neurologie Werkgever: Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe, Maastricht UMC+	Relevante commissies Sinds 1998: Lid Commissie Onderzoek en Ontwikkeling (O&O), Kempenhaeghe Sinds 2005: Lid redactie 'Epilepsie, periodiek voor professionals' Sinds 2007: lnstituutscoördinator wetenschapsstudenten Universiteit Maastricht Sinds 2008: Lid organisatie commissie jaarlijkse conferentie epilepsie Vanenburg (nascholing voor neurologen, neurochirurgen, AVG artsen) Sinds 2009: Voorzitter Geneesmiddelen onderzoeksgroep, Kempenhaeghe Sinds 2010: Voozitter SEPION - landelijke bijscholing AIOS kindergeneeskunde en neurologie Sinds 2010: Voorzitter werkgroep richtlijn Epilepsie NVN 2010-2017: Voorzitter landelijke Nervus Vagus Stimulatie werkgroep Sinds 2012: Voozitter centrale opleidingscommissie Kempenhaeghe Sinds 2013: Lid subcommissie richtlijnen NVN Sinds 2015: Lid dagelijks bestuur O&O Kempenhaeghe Sinds 2016: Lid commissie zorgevaluatie NVN Sinds 2020: Lid wetenschappelijke adviesraad (WAR) epilepsiefonds EpilepsieNL Sinds 2023: Extern adviseur College ter Beoordeling van Geneesmiddelen NB geen betaalde functies	Lopende onderzoek- en zorginnovatieprojecten (anders dan contract research) worden gefinancierd uit ZonMW, Nationaal epilepsiefonds, stichting vrienden van Kempenhaeghe, en SKMS. Daarnaast wordt vanuit Kempenhaeghe deelgenomen aan contract research m.b.t. nieuwe geneesmiddelen (vergoeding aan stichting Kempenhaeghe volgens geldende wet- en regelgeving) vanuit alle voor epilepsie relevante geneesmiddelen industrie. Incidenteel financiële ondersteuning aan stichting Kempenhaeghe voor organisatie refereeravonden en workshops/symposia (telkens volgens geldende wet en regelgeving).	Geen actie
*Delsman*	Kinderneuroloog/kinderarts Werkgever: Maxima Medisch Centrum Veldhoven	Geen	Geen	Geen actie
*Dremmen*	Functie: Kinderradioloog met subspecialisatie kinderneuroradiologie Werkgever: ErasmusMC te Rotterdam	Een van de voorzitters van de richtlijn Radiologische diagnostiek acute trauma-opvang bij kinderen Expertisegroep richtlijn Traumatologie Uitgenodigd spreker op meerdere nationale en internationale cursussen en congressen	Geen	Geen actie
*Klarenbeek*	Functie: Neuroloog Werkgever: Zuyderland te Heerlen/Sittard (vrijgevestigd)	Geen	Geen	Geen actie
*Nicolai*	Functie: Kinderneuroloog Werkgever: Maastricht UMC+. Tevens gedetacheerd/ werkzaam in Kempenhaeghe, Heeze; St Jansgasthuis, Weert; Elkerliek, Helmond en Viecuri, Venlo.	Lid bestuurd Liga tegen epilepsie (onbetaald) Lid bestuur Sepion (onbetaald) Lid redactieraad Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie (onbetaald) Plaatsvervangend lid commissie LZA-LP&K Coördinator Sepion beginnerscursus; vergoeding wordt door Sepion naar AMBI goed doel gestort. Tevens betrokken bij Sepion gevorderden cursus en AVG cursus; vergoeding wordt door Sepion naar AMBI goed doel gestort. Auteur van hoofdstuk epilepsie in het leerboek neurologie (vergoeding uit royalties <100 euro per jaar)	Boegbeeldfunctie bij een patiënten- of beroepsorganisatie	Geen actie
*Van Vliet*	Functie: Intensivist Werkgever: Haaglanden Medisch Centrum te Den Haag	Docent regionale opleiding IC verpleegkundigen, LUMC (betaald) Docent Care Training Group, Ridderkerk (betaald) Bestuurslid MuzIC (onbetaald)	Geen	Geen actie
*Van Vugt*	Functie: Anesthesioloog Werkgever: Sint Maartenskliniek te Nijmegen	Lid commissie kwaliteitsdocumenten NVA (onbetaald)	Geen	Geen actie

Expertisegroep

Clusterlid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Altinbas	Functie: Neuroloog-kinderneuroloog Werkgever: SEIN locatie Meer en Bosch werkzaam op de polikliniek en kliniek	Lid intern werkgroep epilepsie en genetica SEIN (onbetaald) Lid landelijk CBD consortium	Per 2023 zal het landelijk CBD consortium een onderzoek starten naar de behandeling van kinderen met therapieresistente epilepsie met CBD (gesubsidieerd door ZonMW).	Geen actie
Balvers	Functie: Neuroloog (Behandeling van patiënten met epilepsie; klinisch, poliklinisch en in woonzorg) Werkgever: Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN) (0.6fte) Functie: Neuroloog (Behandeling van patiënten met hoofdpijn; poliklinisch) Werkgever: The Migraine Clinic, Amsterdam (0.2 fte)	Voorzitter Anglo Dutch Migraine Association (ADMA) (onbetaald) Voorzitter interne werkgroep niet-medicamenteuze behandelingen SEIN (onbetaald) Lid interne werkgroep comorbiditeit SEIN (onbetaald) Docent opleidingen farmacie en geneeskunde LUMC (onbetaald) Docent basiscursus hoofdpijn voor verpleegkundigen	Consultancy fees: Novartis (vanuit hoofdpijnexpertise) Speaker / lecture fees: Novartis (vanuit hoofdpijnexpertise) Gastvrijheidsvergoeding: TEVA (vanuit hoofdpijnexpertise)	Geen restrictie voor Epilepsie.
Comans	Hoogleraar nucleaire geneeskunde Amsterdam UMC (0.4 FTE) en nuclair geneeskundige HMC Den Haag (0.6 FTE)	Lid cluster Longoncologie (onbetaald)	Geen	Geen actie.
De Bruijn	Functie: neuroloog in opleiding Werkgever: ETZ Tilburg	Geen	Geen	Geen actie
Draak	Functie: Kinderneuroloog, neuroloog. Werkgever: Zuyderland Medisch Centrum	Geen	Geen	Geen actie
Eshuis	Functie: AIOS Spoedeisende geneeskunde Werkgever: Catharina Ziekenhuis te Eindhoven	APLS instructeur candidate, Stichting Spoedeisende Hulp bij Kinderen (onbetaald).	Geen	Geen actie
Hofman	Functie: Radioloog Werkgever: Maastricht UMC+ (1.0fte)	Voorzitter interne werkgroep epilepsie en genetica SEIN (onbetaald)	Geen	Geen actie
Koekkoek	Functie: Neuroloog Werkgever: Leids Universitair Medisch Centrum (0.8fte), Haaglanden Medisch Centrum (0.2fte)	Voorzitter van de Netwerktumorgroep (NTG) Neurologie van het Regionaal Oncologie Netwerk West (RO-West) Bestuurslid van de Dutch Brain Tumor Registry (DBTR) Lid van de Steering Committee van de Brain Tumor Group (BTG) van de van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Associate Editor van ‘Neurooncology Practice’	Geen	Geen actie
Lazeron	Functie: Neuroloog Werkgever: Academisch centrum Epileptologie Kempenhaeghe Maastricht UMC+ (voltijds). Functie: Wetenschappelijk onderzoeker Werkgever: Technische universiteit te Eindhoven (nul uren aanstelling)	CMIO bij Kempenhaeghe als gespecificeerd onderdeel van de functie bij Kempenhaeghe	Lid van het TeleEpilepsie consortium. Met dit consortium hebben een aanvalsdetector ontwikkeld, de Nightwatch(R) die door LivAssured geproduceerd wordt. Geen direct financieel belang in dit bedrijf, maar van eventuele toekomstige winsten van LivAssured vloeit een klein percentage terug naar het consortium voor epilepsie-onderzoek	Restricties ten aanzien van besluitvorming met betrekking tot apparaten die aanvallen detecteren (e.g. Nightwatch)
Mantione	Klinisch neuropsycholoog UMC Utrecht	Docent voor nascholing en opleiding PAO psychologie Docent RINO Zuid	Geen	Geen actie
Masselink	Functie: Ziekenhuisapotheker Werkgever: Medisch Spectrum Twente	Lid werkgroep Neurologische aandoeningen (inclusief gedrag) Horizonscan Geneesmiddelen, Zorginstituut Nederland (onbetaald).	Geen	Geen actie
M’Rabet	Functie: MT-lid Kennis en Innovatie Werkgever: EpilepsieNL, Houten	Geen	Familielid met epilepsie	Geen actie
Reijneveld	Functie: Neuroloog, Werkgever: Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN) te Heemstede (0.8 fte) Functie: Universitair Hoofddocent, afdeling Neurologie Werkgever: Amsterdam UMC (0.2 fte)	Voorzitter (per september 2020) Quality of Life Group van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (onbetaald)	Geen	Geen actie
Ronner	Functie: Neuroloog Werkgever: Amsterdam UMC (0.8 fte)	Lid van de examencommissie leerling laboranten KNF van de LOI (betaald). Lid van de visitatie commissie van de NVN (betaald).	Geen	Geen actie
Schijns	Functie: Neurochirurg met specialisatie Epilepsiechirurgie en Neuro-oncologische Chirurgie Werkgever: Maastricht UMC+	Chairman SectionFunctional Neurosurgery, European Association of Neurosurgical Societies (EANS): onbetaald	Principal Investigator (PI) EpiUltra studie. Grantverstrekker Epilepsiefonds Nederland Co-Principaal Investigator (PI) Precision trial. Grantverstrekker ZIN/ZonMW (VeZo)	Geen actie
Snoeijen-Schouwenaars	Functie: Arts Verstandelijk Gehandicapten Werkgever: Kempenhaeghe, fulltime	Geen	Geen	Geen actie
Thijs	Functie: neuroloog Werkgever: Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (1.0 fte) Leids Universitair Medisch Centrum (detachering vanuit SEIN voor 0.2 fte)	Bestuurslid Liga tegen Epilepsie en penningmeester sectie Wetenschappelijk Onderzoek (SWO) President European Federation of Autonomic Societies Lid van de editorial board van Epilepsia, Seizure en Clinical Autonomic Disorders Editor in chief Syncopedia Voorzitter ANS Task Force European Academy of Neurology Honorary Researcher University College London	Consultancy fees voor XENON, Theravance, Arvelle, Zogenix; betalingen werden uit betaald aan mijn werkgever (SEIN). De gelden worden gebruikt voor onderzoeksdoeleinden. Lecture fees voor Medtronic, Novartis en UCB; betalingen werden uit betaald aan mijn werkgever (SEIN). De gelden worden gebruikt voor onderzoeksdoeleinden. Lid van het TeleEpilepsie consortium. Met dit consortium hebben een aanvalsdetector ontwikkeld, de Nightwatch(R) die door LivAssured geproduceerd wordt. Ik heb geen direct financieel belang in dit bedrijf, maar van eventuele toekomstige winsten van LivAssured vloeit een klein percentage terug naar het consortium voor epilepsie-onderzoek. Extern gefinancierd onderzoek van Michael J Fox foundation, Medtronic, EpilepsieNL, ZonMW, EU pathfinder, New Life Wearables	Restrictie ten aanzien van besluitvorming met betrekking tot apparaten die aanvallen detecteren (e.g. Nightwatch®).
Tousseyn	Functie: neuroloog Werkgever: Academisch Centrum voor Epileptologie (ACE) Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, locatie Heeze	Participatie in landelijke werkgroep Epilepsiechirurgie en de ACE-Werkgroep Epilepsiechirurgie	Principal Investigator (PI) CONTACT studie. Subsidie EpilepsieNL.	Geen actie
Uiterwijk	Functie: Epileptoloog Werkgever: Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe	Geen	Geen	Geen actie
Van 't Hof	Functie: neuroloog Werkgever: SEIN (Stichting Epilepsie Instellingen Nederland)	Voorzitter interne werkgroep epilepsie en genetica SEIN (onbetaald)	Geen	Geen actie
Van Schie	AIOS neurologie LUMC (tot 05-2023)	Geen	Geen	Geen actie
Van Tuijl	Functie: Neuroloog Werkgever: ETZ Tilburg	Lid van Expertisegroep cluster epilepsie (onbetaald). Voorzitter nascholingscommissie Nederlandse Neurovasculaire Werkgroep (NNW) (onbetaald). Voorzitter focusgroep CVA van de ROAZ regio Brabant (onbetaald)		Geen actie
Tolboom	Functie: Nucleair geneeskundige Werkgever: UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen actie
Verbeek	Functie: Klinisch geneticus Werkgever: UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen actie
Verhoeven	Functie: Kinderarts-kinderneuroloog Werkgever: Academisch Centrum voor Epilepsie Kempenhaeghe	Geen	National epilepsy Fund the Netherlands (Epilepsiefonds 2017-2022): Exploring the Human Induced Pluripotent Stem Cells (hIPSCs) technique as a as a promising tool for a patient-oriented treatment of genetically classified refractory epilepsy.” Grant Top ZonMW projectnummer 91217055: Brain on a dish: development of innovative stem cell technologies for personalized medicine in epilepsy Grant zonMW (projectnr 10140322210002): Cannabidiol in refractory childhood epilepsy, a personalized high-quality approach Taekeda: Soticlestat Dravet en Lennox Gastaut dubbel-blinde en OLE trial (co-investigator) Zogenix: Fenfluramine Dravet syndrome dubbel-blind en OLE trail (co-investigator)	Geen actie
Vlooswijk	Functie: Neuroloog Werkgever: Maastricht UMC+	Bestuurslid en docent Stichting Epilepsie Onderwijs Nederland	Auteursvergoeding Novartis (geringe vergoeding aan Stichting van werkgever bedoeld voor onderwijs- en onderzoeksdoeleinden). Betreffende middel is geen onderdeel van de modules m.b.t. Beroerte waaraan zij haar medewerking heeft verleend.	Geen actie
Wegner	Functie: Neuroloog Werkgever: Stichting Epilepsie instellingen Nederland (SEIN)	In 2017 heeft mijn werkgever voor mijn bijdrage aan de organisatie van de masterclass Epilepsie, een bedrag van €1700 gekregen van de firma EISAI. Daarnaast geef ik met enige regelmaat voordrachten in het kader van onderwijs op het gebied van epilepsie, waarvoor soms een vergoeding aan mijn werkgever wordt betaald. Voorts heb ik geen betaalde nevenwerkzaamheden	Geen	Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de afvaardiging van EpilepsieNL in het cluster. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptmodule is tevens voor commentaar voorgelegd aan Epilepsie NL en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming per module blijkt dat er geen substantiële financiële gevolgen zijn.

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Dravetsyndroom: Klinische criteria	Geen financiële gevolgen

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Cyclus werkwijze

Bij de start van de cyclus is de geldigheid van alle modules geïnventariseerd, waarna er een prioriteringsronde heeft plaatsgevonden. De geprioriteerde modules zijn herzien en geüpdatet door het cluster.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde het cluster welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. Het cluster waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde het cluster tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder ‘Onderbouwing’. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Netwerk meta-analyse

Voor de beoordeling van de bewijskracht uit een netwerk meta-analyse (NMA) wordt gebruik gemaakt van de CINeMA-tool (Nikolakopoulou, 2020; Papakonstantinou, 2020). Met deze tool wordt op basis van een analyse in R de effectschattingen berekend. Voor het beoordelen van de bewijskracht, op basis van de berekende effectschattingen, worden zes domeinen geëvalueerd, namelijk Risk-of-Bias, publicatiebias, indirectheid, imprecisie, heterogeniteit en incoherentie. Voor het opstellen van de conclusies zijn principes van de GRADE working group gebruikt op basis van grenzen van klinische besluitvorming (Brignardello-Petersen, 2020).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door het cluster wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Het cluster heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

Bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van zorg’.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met het cluster. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door het cluster. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brignardello-Petersen R, Florez ID, Izcovich A, Santesso N, Hazlewood G, Alhazanni W, Yepes-Nuñez JJ, Tomlinson G, Schünemann HJ, Guyatt GH; GRADE working group. GRADE approach to drawing conclusions from a network meta-analysis using a minimally contextualised framework. BMJ. 2020 Nov 11;371:m3900. doi: 10.1136/bmj.m3900. PMID: 33177059.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Nikolakopoulou A, Higgins JPT, Papakonstantinou T, Chaimani A, Del Giovane C, Egger M, Salanti G. CINeMA: An approach for assessing confidence in the results of a network meta-analysis. PLoS Med. 2020 Apr 3;17(4):e1003082. doi: 10.1371/journal.pmed.1003082. PMID: 32243458; PMCID: PMC7122720.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Papakonstantinou T, Nikolakopoulou A, Higgins JPT, Egger M & Salanti G. CINeMA: Software for semiautomated assessment of the confidence in the results of network meta-analysis. Campbell Systematic Reviews 2020;16:e1080.