Dravetsyndroom

Initiatief: Cluster Epilepsie Aantal modules: 15

Anti-aanvalsmedicatie bij Dravetsyndroom

Uitgangsvraag

Welke anti-aanvalsmedicatie zijn effectief in het voorkomen van epileptische aanvallen bij kinderen en volwassenen met het syndroom van Dravet?

Aanbeveling

Verwijs bij een voorlopige of waarschijnlijkheidsdiagnose van Dravetsyndroom, laagdrempelig naar een tertiair centrum met ervaring in de behandeling van Dravetsyndroom 

 

Stap 1: Startbehandeling

Start valproaat als eerste keuze behandeling bij patiënten met Dravetsyndroom 

Controleer of geen medicatie wordt gegeven die gecontraïndiceerd zijn: carbamazepine, oxcarbazepine, lamotrigine, fenytoine. 

 

Stap 2: Indien onvoldoende effect: adjuvante therapie 

Kies als eerste add-on voor clobazam of stiripentol, al dan niet in combinatie met clobazam. 

 

Stap 3: Indien onvoldoende effect: aanvullende therapie 

Overweeg als tweede add-on (alfabetisch) cannabidiol (+ clobazam) of fenfluramine. Beide middelen kunnen gegeven worden bij patiënten van 2 jaar en ouder, indien twee (of meer) eerdere medicijnen onvoldoende effectief zijn gebleken.  

 

Staak cannabidiol of fenfluramine als de aanvalsfrequentie niet binnen 6 maanden met >30% is gedaald.  

 

Overweeg, na toepassing van bovenstaande therapieën, indien de frequentie van convulsieve aanvallen hoog blijft, het toevoegen van (alfabetische volgorde): clonazepam, kaliumbromide, levetiracetam, perampanel, topiramaat, zonisamide, of – in geval van absences – ethosuximide. 

Overweeg niet-medicamenteuze behandelopties (zie module Niet-medicamenteuze behandeling van epilepsie bij Dravetsyndroom) 

 

Algemeen 

Zie het Farmacotherapeutisch Kompas en het Kinderformularium voor de juiste doseringen. 

 

Bouw anti-aanvalsmedicatie af die niet effectief zijn gebleken of hinderlijke bijwerkingen gaven. Streef naar een combinatie therapie van maximaal drie anti-aanvalsmedicaties.  

 

Geef geen carbamazepine, fenytoïne, lamotrigine, of oxcarbazepine als onderhoudsbehandeling bij patiënten met Dravetsyndroom.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Het doel van deze uitgangsvraag was de effectiviteit en veiligheid van anti-aanvalsmedicatie bij patiënten met Dravetsyndroom te onderzoeken en advies te formuleren over een behandelalgoritme.  

 

De voorbije jaren zijn nieuwe anti-aanvalsmedicaties toegevoegd aan de behandelopties voor epilepsie bij het Dravetsyndroom. Een heranalyse van de literatuur vond plaats om hun plaats in een behandelplan te bepalen. Er werden drie studies geïncludeerd (allen RCT’s) die de effectiviteit van stiripentol en fenfluramine onderzochten. Alle middelen bleken effectief in het bereiken van 50% verlaging van de epileptische insulten. Hoewel er vrij grote relatieve effect ratio’s werden gezien, werd de bewijskracht van de verschillende studies als laag beoordeeld omwille van ruime betrouwbaarheidsintervallen en imprecisie criteria.  

 

In de overwegingen nemen we ook cannabidiol mee als add-on medicatie voor patiënten met Dravetsyndroom. Zie tabel 1 voor een overzicht in >50% reductie van epileptische aanvallen. 

 

Medicament (n) 

Studie 

Als add-on bij: 

Opvolging (weken) 

Relatief risico (95% CI) 

Stiripentol  

(n = 41) 

Chiron, 2000 

Valproaat en clobazam 

8 

RR 18.1 (1.1 to 292.4) 

Fenfluramine (n = 206) 

Lagae, 2019 

Valproaat en/of clobazam en/of topiramaat en/of levetiracetam (en/of anders, maar niet stiripentol of cannabidiol) 

14 

RR – hoge dosering 

3.59 (0.19 to 66.22) 

RR – lage dosering:  

3.86 (0.20 to 67.85) 

Nabbout, 2020 

Stiripentol en/of valproaat en/of clobazam en/of topiramaat en/of levetiracetam (en/of anders, maar niet cannabidiol) 

15 

RR 3.07 (0.13 to 73.3) 

Cannabidiol 

(n = 359) 

Lattanzi, 2020 

≥1 medicament (valproaat en/of clobazam en/of topiramaat en/of levetiracetam en/of stiripentol 

9-20 

RR: 1.69 (1.21 to 2.36)

Tabel 1. Gerapporteerde uitkomsten voor >50% aanvalsreductie per anti-aanvalsmedicament. 

 

Gezien de lage bewijskracht van de geïncludeerde studies, is een behandelingsalgoritme vooral gebaseerd op expert opinion. De richtlijn vanuit NICE en de “International consensus on diagnosis and management of Dravet syndrome” zijn ook in de afwegingen meegenomen (NICE, 2023; Wirrel, 2022). Voor deze laatste richtlijn werd de Delphi-methode gehanteerd met een 31 leden expert panel met internationale vertegenwoordigers (artsen en zorgverleners).  

 

In 2022 is een kleine RCT gepubliceerd naar de effectiviteit en veiligheid van soticlestat als add-on therapie bij patiënten met Dravetsyndroom of Lennox Gastaut Syndroom (Hahn, 2022). Hierin werd een positief resultaat op 50% aanvalsreductie gerapporteerd en mogelijke positieve effecten op alertheid en/of gedrag. Gezien beperkingen in de onderzoeksopzet en onzekerheid vanwege imprecisie is de bewijskracht laag. De studie is niet opgenomen in de literatuursamenvatting aangezien het middel op dit moment nog niet beschikbaar en vergoed is in Nederland. 

 

Verwijzing 

Het Dravetsyndroom omvat een zeldzaam en complex syndroom. De werkgroep is dan ook van mening dat bij een (voorlopige of waarschijnlijkheids-) diagnose van Dravetsyndroom, laagdrempelig naar een tertiair centrum met ervaring in de behandeling van Dravetsyndroom door kan worden verwezen.  

 

Behandeling – Doel 

Epileptische aanvallen bij het Dravetsyndroom zijn vaak refractair en complete aanvalsvrijheid is hierdoor vaak een onrealistisch doel, zoals ook de studieresultaten weergeven. De focus moet liggen op een vroegtijdige én zo efficiënt mogelijke reductie van de frequentie en duur van convulsieve aanvallen, dit gezien het risico op status epilepticus en verhoogd risico op Sudden Unexpected Death in Epilepsy (SUDEP, geschat op 9,3/1000 person-years (Cooper, 2016)).  

 

Aanvangsbehandeling  

Hoewel enkel retrospectief onderzocht, bestaat er -gezien de ervaringen uit de klinische praktijk- algemene consensus dat de eerste stap in de behandeling valproaat is. Dit is ook conform de NICE richtlijn en de internationale richtlijn (NICE, 2023; Wirrel, 2022). Valproaat is een breed-spectrum middel, met meerdere werkingsmechanismen, waaronder GABA potentiatie en de inhibitie van spanningsafhankelijke natrium kanalen.  

 

Behandeling – eerste add-on  

Indien de frequentie van de convulsieve aanvallen hoog blijft, overweeg clobazam of stiripentol toe te voegen (deze laatste in combinatie met valproaat en clobazam).  

Clobazam versterkt de werking van stiripentol, maar naast de werking, zijn ook de bijwerkingen van deze combinatietherapie vaak terug te brengen tot een belangrijke stijging in plasmaconcentratie van valproaat en vooral van clobazam en nor-clobazam (Prager & Cross, 2017). Anticipeer door dosisverlaging en bij aanhoudende bijwerkingen kan overwogen worden stiripentol zonder clobazam te continueren (Inoue, 2009).  

 

Topiramaat is op de markt sedert 2000, en werd in de richtlijn van 2018 nog hoog in de behandellijn opgenomen (Ceulemans 2004). Topiramaat wordt momenteel niet meer aanbevolen in de vroege behandelstappen (NICE, International consensus), gezien het negatievere bijwerkingsprofiel van topiramaat 

 

Behandeling – tweede add-on  

Verder in de behandeling kunnen nieuwere, meer Dravet-specifieke anti-aanvalsmedicamenten worden overwogen als tweede add-on: cannabidiol (in combinatie met clobazam) of fenfluramine. Voor cannabidiol + clobazam en fenfluramine zijn (relatief) grote studies beschikbaar die de effectiviteit op aanvalsreductie aannemelijk maken (zie tabel 1). Voor cannabidiol is de effectiviteit groter wanneer gelijktijdig clobazam wordt gebruikt. Er zijn momenteel geen studies beschikbaar die een rechtstreekse vergelijking aanleveren voor fenfluramine met cannabidiol + clobazam 

 

De Nederlandse Epilepsie richtlijn (module Cannabidiol) stelt dat cannabidiol overwogen kan worden als add-on samen met clobazam bij patiënten vanaf twee jaar oud. Advies is om hiervoor te verwijzen naar een (kinder-)neuroloog gespecialiseerd in Dravet. Daarnaast het advies om minimaal iedere zes maanden de toegevoegde waarde van cannabidiol te evalueren en leverenzymen systematisch op te volgen.  

Ook voor fenfluramine geldt dat deze behandeling kan overwogen worden als add-on bij patiënten met Dravetsyndroom vanaf de leeftijd van twee jaar. Een echocardiografie moet worden verricht voor de start met fenfluramine, en elke 6 maanden na start, gedurende de eerste 2 jaar, nadien jaarlijks (ref). De toegevoegde waarde dient elke zes maanden te worden geëvalueerd.  

 

Behandeling – vervolgstappen 

Tenslotte kan na falen van 3-4 anti-aanvalsmedicamenten gekozen worden voor bromide (Lotte, 2012; Strzelczyk, 2022), clonazepam, ethosuximide (in specifieke geval van absences), levetiracetam, perampanel, topiramaat en/of zonisamide. Overweeg tevens niet-medicamenteuze behandelopties zoals nervus vagus stimulatie (NVS) of ketogeen dieet, zie module Niet-medicamenteuze behandeling van epilepsie bij Dravetsyndroom. Ook een bril met donker of gekleurd glas kan helpen bij een uitgesproken licht- of patroongevoeligheid (Verbeek, 2017). 

 

Anti-aanvalsmedicatie die bij patiënten met het Dravetsyndroom als onderhoudsbehandeling moeten worden vermeden vanwege de kans op meer en heftiger aanvallen zijn lamotrigine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, vigabatrine, fenobarbital, en rufinamide (Wirrell, 2016; Prager & Cross, 2017). 

Ceulemans (2011) adviseert om kinderen met het Dravetsyndroom te behandelen met maximaal een combinatie van drie anti-aanvalsmedicamenten om aanvalsfrequentie te verminderen maar ook bijwerkingen zo beperkt mogelijk te houden.  

 

De werkgroep verwijst naar het Farmacotherapeutisch Kompas en het Kinderformularium voor meer informatie over de genoemde medicamenten (doseringen, bijwerkingen, enz.). 

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

In de keuze van anti-aanvalsmedicatie is het belangrijk om naast reductie van aanvallen  aandacht te hebben voor andere effecten/bijwerkingsprofiel van de mogelijke medicamenten. Kwaliteit van leven wordt niet goed onderzocht in studies, en wordt naast reductie van aanvalsfrequentie medebepaald door de aanwezigheid van co-morbiditeiten, die kunnen worden versterkt door medicatie: bijvoorbeeld bij sufheid, motore ataxie, intake-problematiek, aandachtsproblemen, of slaapproblemen.  

 

Ook de frequentie en mate van monitoring kan van belang zijn voor de voorkeur van de patiënt. Voor fenfluramine is monitoring van hartklepaandoeningen en pulmonale arteriële hypertensie noodzakelijk. Hiervoor heeft de EMA al eisen gesteld voor een periodieke echografische monitoring (zie EMA-website). Voor cannabidiol is monitoring van leverfunctie noodzakelijk, zeker wanneer dit gebruikt wordt in combinatie met valproaat. Het is belangrijk om hierover met de patiënt en/of diens ouder/verzorger in gesprek te gaan om samen te besluiten over de beste behandeling.  

 

Beschikbaarheid van medicamenten speelt hierbij ook een rol. Zo is momenteel noch cannabidiol, noch fenfluramine ter beschikking voor de Belgische patiënt.  

 

Kosten (middelenbeslag) 

Er is beperkt onderzoek beschikbaar naar kosteneffectiviteit. Zowel fenfluramine als cannabidiol hebben een hoge kostprijs. Voor kosteneffectiviteit van cannabidiol verwijzen we naar de module Cannabidiol 

 

Voor de berekening van kosteneffectiviteit van fenfluramine werd gebruik gemaakt van een ‘individual-patient state transition’ model (Wijnen, 2023). Naast gemiddelde frequentie van convulsieve aanvallen en aanvalsvrije dagen, werd ook pediatric quality of life inventory data meegenomen. De analyse gaf voordeel aan fenfluramine boven cannabidiol 

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) heeft cannabidiol en fenfluramine opgenomen in het basispakket onder bepaalde voorwaarden. Als indicatie geldt voor beide middelen dat ze gebruikt kunnen worden als adjuvante therapie bij aanvallen die geassocieerd worden met het Dravetsyndroom vanaf de leeftijd van twee jaar. Voor cannabidiol dient dit te gebeuren in combinatie met clobazam 

 

In lijn met de NICE richtlijn, is de werkgroep van mening dat de behandeling gestaakt dient te worden als na zes maanden gebruik van de onderhoudsdosering de aanvalsfrequentie niet met ten minste 30% is afgenomen. Een apotheekinstructie en artsenverklaring dienen te worden ingevuld. Voor fenfluramine heeft de EMA eisen gesteld voor een periodieke echografische monitoring.

Onderbouwing

Patients with Dravet syndrome experience both generalized and focal seizures. However, the guidelines for treating generalized or focal seizures are not directly applicable for patients with Dravet syndrome, as some medications (e.g. lamotrigine, carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin, vigabatrin, phenobarbital, rufinamide) can evoke or worsen seizures (Wirrel, 2016; Prager & Cross, 2017). Experts differentiate first choice and second choice medications, and options that follow after those. Over the past five years, new randomized controlled trials have shown promising results of new anti-seizure medications such as cannabidiol and fenfluramine in the treatment of seizures related to Dravet syndrome. This requires today a critical review of the current treatment strategies in first- and second-line treatments. Also mitochondrial dysfunction needs to be taken into account in some cases: there might be the need to rule out possible co-morbid mitochondrial disease as valproic acid being first line treatment in Dravet syndrome and contraindicated in many diseases (Panneman, 2018; Kumar, 2016).  

 

This module aims to give guidance on which antiseizure medications can be prescribed in which stage of treatment in patients with Dravet syndrome. The use of cannabinoids is addressed in the module Cannabidiol.

  1. Seizure incidence 

1a. Seizure freedom 

Very low GRADE 

The evidence is very uncertain about the effect of anti-seizure medications (stiripentol and fenfluramine) on the achievement of seizure freedom, compared to placebo, in patients with Dravet syndrome. 

 

Source: Chiron (2000), Lagae (2019), Nabbout (2020) 

1b. >50% seizure reduction 

Low GRADE 

The evidence suggests a beneficial effect of anti-seizure medications (stiripentol and fenfluramine) on the achievement of ³50% seizure reduction, compared to placebo, in patients with Dravet syndrome. 

 

Source: Chiron (2000), Lagae (2019), Nabbout (2020) 

  1. Adverse events 

Low GRADE 

The evidence suggests a higher risk of adverse events when using stiripentol compared to placebo, in patients with Dravet syndrome. 

 

Source: Chiron (2000) 

Low GRADE 

The evidence suggests no difference in adverse events when using fenfluramine compared to placebo, in patients with Dravet syndrome.  

 

Source: Lagae (2019), Nabbout (2020)

Description of studies 

Elaborate information of all studies can be found in the evidence table.  

 

The RCT by Chiron (2000) aimed to confirm earlier results of the antiepileptic efficacy of stiripentol. Children ³3 years of age with Dravet syndrome and receiving valproate and clobazam as anti-seizure medications, were included. After one month of baseline observations, patients were randomly allocated to stiripentol 50 mg/kg/day (n = 22) or placebo (n = 20) as add-on therapy. After 2 months, seizure freedom, ³50% seizure reduction, and side effects were reported. The study was financially supported by Biocodex (producer of stiripentol).  

 

Lagae (2019) performed an RCT to investigate the efficacy of fenfluramine hydrochloride oral solution to treat seizures in patients with Dravet syndrome. These patients were randomized to high-dose fenfluramine (0.7 mg/kg/day; n = 40), low-dose fenfluramine (0.2 mg/kg/day; n = 39) or placebo (n = 40). After a treatment period of 14 weeks, seizure freedom, ³50% seizure reduction, and the proportion of patients with adverse events were reported. The study was funded by Zogenix (producer of fenfluramine).  

 

Nabbout (2020) did an RCT to determine whether fenfluramine reduced monthly convulsive seizure frequency relative to placebo in patients with Dravet syndrome already using stiripentol. After a baseline period of 6 weeks to establish baseline seizure frequency, children aged 2-18 years with Dravet syndrome were randomized to fenfluramine twice daily 0.4 mg/kg/day (in two doses, n = 43) or placebo (n = 44). After a three-week titration period and additional 12-week maintenance period, seizure freedom, ³50% seizure reduction, and treatment-emergent adverse events were assessed. The study was funded by Zogenix, who was co-responsible for design, data collection, manuscript preparation and decision for publication (producer of fenfluramine).  

 

Results 

The three included RCTs described results on stiripentol and fenfluramine.  

 

  1. Seizure incidence 

All included studies reported about seizure freedom (100% seizure reduction) and a ³50% seizure reduction after 8 to 24 weeks (Chiron, 2000; Lagae, 2019; Nabbout, 2020). 

 

1a. Seizure freedom 

The reported outcomes for seizure freedom per drug can be found in table 2. For all anti-seizure medications (ASM), due to the small numbers, the estimate is very imprecise (broad confidence intervals). 

 

Medication 

Study 

Follow-up (weeks) 

Intervention group 

Placebo group 

Relative risk (95% CI) 

Stiripentol 

Chiron, 2000 

8 

9/21 (43%) 

0/20 (0%) 

RR 18.1 (1.1 to 292.4) 

Fenfluramine 

Lagae, 2019 

14 

High dose:  

3/40 (7.5%) 

Low dose:  

3/39 (7.8%) 

0/40 (0%) 

RR – high dose 

3.59 (0.19 to 66.22) 

RR – low dose:  

3.86 (0.20 to 67.85) 

Nabbout, 2020 

15 

1/43 (2.3%) 

0/44 (0%) 

RR 3.07 (0.13 to 73.3)

Table 2. Reported outcomes on seizure freedom per anti-seizure medication. 

 

1b. >50% seizure reduction 

The reported outcomes for >50% seizure reduction per drug can be found in table 3. For all ASM, due to the small numbers, the estimate is very imprecise (broad confidence intervals). 

 

Medication 

Study 

Follow-up (weeks) 

Intervention group 

Placebo group 

Relative risk (95% CI) 

Stiripentol 

Chiron, 2000 

8 

15/21 (71%) 

1/20 (5%) 

RR 14.3 (2.1 to 98.4) 

Fenfluramine 

Lagae, 2019 

14 

High dose:  

27/40 (68%) 

Low dose:  

15/39 (38%) 

5/40 (13%) 

RR – high dose 

4.50 (1.55 to 13.1) 

RR – low dose:  

3.84 (0.97 to 15.2) 

Nabbout, 2020 

15 

23/43 (53%) 

2/44 (5%) 

RR 11.77 (2.95 to 46.9)

Table 3. Reported outcomes on >50% seizure reduction per anti-seizure medication.

 

  1. Adverse events 

All included studies reported on adverse events, but all a little differently.  

  • For stiripentol, Chiron (2000) reported drug-related adverse events in all patients in the stiripentol + valproate/clobazam group (21/21), compared to 5 in the placebo + valproate/clobazam group (out of 20). Most frequently observed adverse events were drowsiness and loss of appetite.  This results in an RR of 4.00 (95% CI 1.87 to 8.55).  

  • For fenfluramine, Lagae (2019) reported 38 patients with adverse events (out of 40) in the high-dose group, 37 (out of 39) in the low-dose group, and 26 (out of 40) in the placebo group (RR for both high and low-dose: 1.46; 95% CI 1.05 to 2.03). The most common adverse events were decreased appetite, fatigue, lethargy, somnolence and decreased weight. Cardiac valve function remained within normal physiological range in all patients, and no signs of pulmonary hypertension were observed. In the high-dose group, adverse events caused 5 patients to withdraw from the study. Nabbout (2020) reported for 42 patients in each randomization group treatment-emergent adverse events (out of 43 and 44, respectively). The most commonly observed were decreased appetite and fatigue (RR 1.02; 95% CI 0.95 to 1.11).  

 

Level of evidence of the literature

The level of evidence for the different outcome measures was downgraded for the different domains of GRADE, see table below. No downgrading took place for inconsistency, indirectness or publication bias. 

 

Outcome measure 

Domains 

Level of Evidence 

1a. seizure freedom 

-1 risk of bias of included studies (see Evidence tables – Risk of bias); -2 imprecision (confidence interval very broad, crossing both borders of clinical relevance for all ASM) 

VERY LOW 

1b. >50% seizure reduction 

-1 risk of bias of included studies (see Evidence tables – Risk of bias); -1 imprecision (confidence interval very broad, fenfluramine crossing one border of clinical relevance) 

LOW 

2. Adverse events 

-1 risk of bias of included studies (see Evidence tables – Risk of bias); -1 imprecision (confidence interval crossing one border of clinical relevance) 

LOW

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What are the (positive and negative) effects of (add-on) antiseizure medications compared to placebo in patients with Dravet syndrome?  

 

P: patients with Dravet syndrome (both children and adults) 
I: Anti-seizure medication (ASM) (both current: valproic acid, topiramate, stiripentol, clobazam – and new: fenfluramine) – as monotherapy or as add-on medication.  
C: Other ASM, placebo or no treatment (as add-on comparator) 
O: Seizure incidence (seizure freedom, 50% seizure reduction), adverse events 

 

 Relevant outcome measures

The guideline development group considered seizure incidence as a critical outcome measure for decision making; and adverse events as an important outcome measure for decision making.  

 

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies. For instance, seizure freedom could mean number of patients being seizure free at a certain time point during follow-up, or for a certain duration during follow-up.  

 

The working group defined a HR or RR ≤0.8 or ≥1.25 (dichotomous outcomes) and 10% (continuous outcomes) as minimal clinically (patient) important difference.  

 

Search and select (Methods)

The previous guideline module on this topic has been revised, in which the evidence and literature previously assessed has been reassessed for the formulated PICO, and supplemented with newer literature. The process for the search and selection of the new literature is described below.  

 

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from the last revision of the module (August 2017) until August 9th, 2023. The detailed search strategy is available upon request. The systematic literature search resulted in 352 hits. Studies were selected based on the following criteria:  

  • Systematic review (with detailed search strategy, risk of bias assessment and results of individual studies available) or randomized controlled trial; 

  • Included patients with Dravet syndrome; 

  • Described antiseizure medication (ASM) as monotherapy or add-on therapy as intervention 

  • Described other ASMs, placebo, or no treatment as comparison 

  • Described at least one of the outcome measures as described in the PICO 

  • Full-text English language publication 

 

Results

From the previous version of the module, one of the two studies present was included in this revision (one was excluded due to its intervention being cannabidiol (Devinsky, 2017); see for recommendations on cannabidiol the module Cannabidiol). From the additional search, 22 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 20 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and two studies were included. (total included studies for analysis: 3). Important study characteristics and results of these four studies are summarized in the evidence table. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables. 

  1. Ceulemans B. Overall management of patients with Dravet syndrome. Dev Med Child Neurol. 2011 Apr;53 Suppl 2:19-23. doi: 10.1111/j.1469-8749.2011.03968.x. PMID: 21504428. 
  2. Chiron C, Marchand MC, Tran A, Rey E, d'Athis P, Vincent J, Dulac O, Pons G. Stiripentol in severe myoclonic epilepsy in infancy: a randomised placebo-controlled syndrome-dedicated trial. STICLO study group. Lancet. 2000 Nov 11;356(9242):1638-42. doi: 10.1016/s0140-6736(00)03157-3. PMID: 11089822. 
  3. ClinicalTrials.gov [NCT05419492]. A Clinical Study to Evaluate the Safety and Efficacy of ETX101 in Infants and Children With SCN1A-Positive Dravet Syndrome (ENDEAVOR). 2022 Jun. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05419492 
  4. Cooper MS, Mcintosh A, Crompton DE, McMahon JM, Schneider A, Farrell K, Ganesan V, Gill D, Kivity S, Lerman-Sagie T, McLellan A, Pelekanos J, Ramesh V, Sadleir L, Wirrell E, Scheffer IE. Mortality in Dravet syndrome. Epilepsy Res. 2016 Dec;128:43-47. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2016.10.006. Epub 2016 Oct 26. PMID: 27810515. 
  5. Devinsky O, Cross JH, Laux L, Marsh E, Miller I, Nabbout R, Scheffer IE, Thiele EA, Wright S; Cannabidiol in Dravet Syndrome Study Group. Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome. N Engl J Med. 2017 May 25;376(21):2011-2020. doi: 10.1056/NEJMoa1611618. PMID: 28538134. 
  6. Hahn CD, Jiang Y, Villanueva V, Zolnowska M, Arkilo D, Hsiao S, Asgharnejad M, Dlugos D. A phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of soticlestat as adjunctive therapy in pediatric patients with Dravet syndrome or Lennox-Gastaut syndrome (ELEKTRA). Epilepsia. 2022 Oct;63(10):2671-2683. doi: 10.1111/epi.17367. Epub 2022 Aug 4. PMID: 35841234; PMCID: PMC9804149. 
  7. Inoue Y, Ohtsuka Y, Oguni H, Tohyama J, Baba H, Fukushima K, Ohtani H, Takahashi Y, Ikeda S. Stiripentol open study in Japanese patients with Dravet syndrome. Epilepsia. 2009 Nov;50(11):2362-8. doi: 10.1111/j.1528-1167.2009.02179.x. Epub 2009 Jun 22. PMID: 19552653. 
  8. Kumar MG, Rowley S, Fulton R, Dinday MT, Baraban SC, Patel M. Altered Glycolysis and Mitochondrial Respiration in a Zebrafish Model of Dravet Syndrome. eNeuro. 2016 Apr 5;3(2):ENEURO.0008-16.2016. doi: 10.1523/ENEURO.0008-16.2016. PMID: 27066534; PMCID: PMC4820792. 
  9. Lagae L, Sullivan J, Knupp K, Laux L, Polster T, Nikanorova M, Devinsky O, Cross JH, Guerrini R, Talwar D, Miller I, Farfel G, Galer BS, Gammaitoni A, Mistry A, Morrison G, Lock M, Agarwal A, Lai WW, Ceulemans B; FAiRE DS Study Group. Fenfluramine hydrochloride for the treatment of seizures in Dravet syndrome: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Dec 21;394(10216):2243-2254. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32500-0. Epub 2019 Dec 17. PMID: 31862249. 
  10. Lattanzi S, Trinka E, Striano P, Zaccara G, Del Giovane C, Nardone R, Silvestrini M, Brigo F. Cannabidiol efficacy and clobazam status: A systematic review and meta-analysis. Epilepsia. 2020 Jun;61(6):1090-1098. doi: 10.1111/epi.16546. Epub 2020 May 26. PMID: 32452532. 
  11. Lotte J, Haberlandt E, Neubauer B, Staudt M, Kluger GJ. Bromide in patients with SCN1A-mutations manifesting as Dravet syndrome. Neuropediatrics. 2012 Feb;43(1):17-21. doi: 10.1055/s-0032-1307454. Epub 2012 Mar 19. PMID: 22430156. 
  12. Nabbout R, Mistry A, Zuberi S, Villeneuve N, Gil-Nagel A, Sanchez-Carpintero R, Stephani U, Laux L, Wirrell E, Knupp K, Chiron C, Farfel G, Galer BS, Morrison G, Lock M, Agarwal A, Auvin S; FAiRE, DS Study Group. Fenfluramine for Treatment-Resistant Seizures in Patients With Dravet Syndrome Receiving Stiripentol-Inclusive Regimens: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2020 Mar 1;77(3):300-308. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.4113. PMID: 31790543; PMCID: PMC6902175. 
  13. Panneman DM, Smeitink JA, Rodenburg RJ. Mining for mitochondrial mechanisms: Linking known syndromes to mitochondrial function. Clin Genet. 2018 May;93(5):943-951. doi: 10.1111/cge.13094. Epub 2017 Dec 11. PMID: 28686290. 
  14. Prager C, Cross JH. Management of Dravet syndrome and emerging therapy options. Expert Opinion on Orphan Drugs. 2017; 5: 219-227, DOI: 10.1080/21678707.2017.1281124. 
  15. Shmuely S, Sisodiya SM, Gunning WB, Sander JW, Thijs RD. Mortality in Dravet syndrome: A review. Epilepsy Behav. 2016 Nov;64(Pt A):69-74. doi: 10.1016/j.yebeh.2016.09.007. Epub 2016 Oct 11. PMID: 27732919. 
  16. Strzelczyk A, Schubert-Bast S. A Practical Guide to the Treatment of Dravet Syndrome with Anti-Seizure Medication. CNS Drugs. 2022 Mar;36(3):217-237. doi: 10.1007/s40263-022-00898-1. Epub 2022 Feb 14. PMID: 35156171; PMCID: PMC8927048. 
  17. Verbeek N, Kasteleijn-Nolst Trenité D, Wassenaar M, van Campen J, Sonsma A, Gunning WB, de Weerd A, Knoers N, Spetgens W, Gutter T, Leijten F, Brilstra E. Photosensitivity in Dravet syndrome is under-recognized and related to prognosis. Clin Neurophysiol. 2017 Feb;128(2):323-330. doi: 10.1016/j.clinph.2016.11.021. Epub 2016 Dec 6. PMID: 28042998. 
  18. Wijnen B, Witlox W, Wolff R, Fayter D, Ramaekers B, Otten T, Ryder S, Posadzki P, Worthy G, Stirk L, Armstrong N, Kleijnen J, Joore M. Fenfluramine for Treating Dravet Syndrome: An Evidence Review Group Perspective of a NICE Single Technology Appraisal. Pharmacoeconomics. 2023 Jan;41(1):33-42. doi: 10.1007/s40273-022-01209-8. Epub 2022 Oct 27. PMID: 36301414; PMCID: PMC9813053. 
  19. Wirrell EC. Treatment of Dravet Syndrome. Can J Neurol Sci. 2016 Jun;43 Suppl 3:S13-8. doi: 10.1017/cjn.2016.249. PMID: 27264138. 

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])

Study reference 

Study characteristics 

Patient characteristics  

Intervention (I) 

Comparison (C) 

Follow-up 

Outcome measures and effect size  

Comments 

Chiron, 2000 

Type of study:

RCT 

 

Setting and country:

15 sites in France 

 

Funding and conflicts of interest:

Financial support from Biocodex, France.  

 

Inclusion criteria:

(1) 3 years and older; (2) SMEI, defined as onset of the epilepsy in the first year of life with clonic (or tonic-clonic) generalised seizures but normal psychomotor development and normal EEG; (3) appearance of myoclonia after 1 year of age; (4) atypical absences; (5) generalised spikes and waves on EEG; (6) mental delay; (7) at least four clonic (or tonic-clonic) generalised seizures a month; (8) valproate and clobazam as ongoing antiepileptic drugs 

 

Exclusion criteria:

Patients receiving other drugs or parents unable to comply regularly with drug delivery and daily seizure diary 

 

N total at baseline: 42 

Intervention: 22 

Control: 20 

 

Important prognostic factors:

Median age (IQR): 

I: 9 (3-16) | C: 9 (3-20) 

 

Sex: 

I: 31% M | C: 55% M 

 

Median number of monthly seizures (range): 

I: 18 (4-73) | C: 19 (4-76) 

 

Groups comparable at baseline? Yes 

Add-on stiripentol capsules 50mg/kg/day 

 

Add-on treatment to valproate (max 30 mg/kg a day) or clobazam (max 0.5 mg/kg a day) 

Add-on placebo (capsules) 

Length of follow-up:

2 months 

 

Loss-to-follow-up:

Intervention: 2 (9%) 

Reasons: 1 could not be assessed, 1 dropped out.  

 

Control: 4 (20%) 

Reasons: 4 dropped out 

 

Incomplete outcome data:

See above. 

 

 

Outcome measures and effect size (including 95%CI if available): 

 

Seizure freedom

I: 9 out of 21 

C: 0 out of 20 

RR: 18.1 (95% CI 1.12 to 292.4) 

 

50% seizure frequency reduction

defined as 50% reduction of clonic or tonic-clonic seizure frequency during the second month of the double-blind period compared with baseline. 

 

I: 15 out of 21 

C: 1 out of 20 

RR: 14.3 (95% CI 2.1 to 98.4) 

 

Time to seizure recurrence

Not reported 

 

Adverse events

% of patients with reported side effects 

I: 5 out of 21 (24%) 

C: 1 out of 20 (5%) 

RR: 4.76 (95% CI 0.61 to 37.3) 

Author’s conclusion:

Our trial confirms that stiripentol is much better than placebo as add-on treatment, since some patients with SMEI became free of clonic (or tonic-clonic) seizures for the first time. 

 

Lagae, 2019 

Type of study:

RCT 

 

Setting and country:

USA, Canada, western Europe, Australia 

 

Funding and conflicts of interest:

Funded by Zogenix. Nearly all authors receive commercial grants or fees. One hospital receives royalties if fenfluramine is marketed successful.  

 

Inclusion criteria:

(1) 2–18 years of age; (2) medical history supporting a clinical diagnosis of Dravet syndrome; (3) incomplete control of seizures with current treatment; (4) at least 4 convulsive seizures in a 4-week period during the 12 weeks before entering screening (baseline) period of trial and at least 6 convulsive; (5) seizures during the baseline period with at least two in the first 3 weeks and at least two in the last 3 weeks; (6) all medications or interventions for epilepsy must have been stable for at least 4 weeks before screening and were expected to remain stable throughout trial participation. 

NB: Genetic testing was done for all patients where possible, however a positive SCN1A mutation was not required for enrolment. 

 

Exclusion criteria:

(1) History of pulmonary hypertension; cardiovascular or cerebrovascular disease (including aortic or mitral valve regurgitation) as established by echocardiographic examination, myocardial infarction, or stroke; (2) current treatment with centrally acting anorectic agents, monoamine oxidase inhibitors, or any centrally acting agent with serotonin agonist or antagonist properties; (3) Treatment with stiripentol within 21 days before screening; (4) Positive urine test for tetrahydrocannabinol and a positive whole blood test for cannabidiol at screening. 

 

N total at baseline: 119 

Intervention – low dose (ld): 39 

Intervention – high dose (hd): 40 

Control: 40 

 

Important prognostic factors:

Mean age ± SD: 

I – ld: 9.0 (4.5) | I – hd: 8.8 (4.4) | C: 9.2 (5.1) 

 

Sex (% male): 

I – ld: 56% M | I – hd: 52% M | C: 52% M 

 

Mean BMI ± SD: 

I – ld: 19.3 (5.7) | I – hd: 18.5 (3.5) | C: 18.0 (3.8) 

 

Groups comparable at baseline? Yes 

Low dose group:

Fenfluramine 0.2 mg/kg/day 

Underwent dummy titrations in first 2 weeks.  

 

High dose group:

Fenfluramine 0.7 mg/kg/day 

Maximum daily dose of 30 mg/day 

 

During the first 2 weeks, a titration period took place. 0.2 mg/kg/day was started for 4 days, then 0.4 mg/kg/day for 4 days, and then reaching final dose 

 

Both administered as an oral solution of fenfluramine hydrochloride containing 2.2 mg/mL fenfluramine. Administered with food in 2 equal doses.  

Placebo 

Underwent dummy titrations in first 2 weeks.  

 

Length of follow-up:

14 weeks 

 

Loss-to-follow-up:

Intervention – high dose: 6 (15%) 

Intervention – low dose: 0 

Reasons: adverse events (n = 5), patient or guardian decision (n = 1) 

 

Control: 3 (7.5%) 

Reasons: lack of efficacy (n = 1), patient or guardian decision (n = 2) 

 

Incomplete outcome data:

See above. 

 

 

Outcome measures and effect size (including 95%CI if available): 

 

Seizure freedom

I – hd: 3 out of 40 

I – ld: 3 out of 39 

C: 0 out of 40 

RR – high dose: 3.59 (95% CI 0.19 to 66.22) 

RR – low dose: 3.86 (95% CI 0.20 to 67.85) 

 

50% seizure frequency reduction

Defined as reduction in convulsive seizures - hemiclonic, tonic, clonic, tonic-atonic, generalised tonic-clonic, and focal with clearly observable motor signs. 

I – hd: 27 out of 40 

I – ld: 15 out of 39 

C: 5 out of 40 

RR – high dose: 4.50 (95% CI 1.55 to 13.1) 

RR – low dose: 3.84 (95% CI 0.97 to 15.2) 

 

Time to seizure recurrence

Not reported 

 

Adverse events

% of patients with adverse events 

I – hd: 38 out of 40 

I – ld: 37 out of 39 

C: 26 out of 40 

RR (for high- and low-dose): 1.46 (95% CI 1.05 to 2.03) 

 

Author’s conclusion:

In Dravet syndrome, fenfluramine provided significantly greater reduction in convulsive seizure frequency compared with placebo and was generally well tolerated, with no observed valvular heart disease or pulmonary arterial hypertension 

 

Nabbout, 2020 

Type of study:

RCT 

 

Setting and country:

28 sites in France, Germany, Netherlands, Spain, United Kingdom, USA 

 

Funding and conflicts of interest:

Funded by Zogenix, was responsible for design, data collection and decision for publication. Authors report extensive conflict of interest with multiple commercial parties. One author part of Zogenix advisory board.  

Inclusion criteria:

(1) Aged 2 to 18 years (inclusive); (2) receiving a stable, stiripentol-inclusive treatment regimen; (3) free of cardiovascular disease on an echocardiogram, electrocardiogram, or physical examination; (4) diagnosis of Dravet Syndrome validated by a central committee, the Epilepsy Study Consortium. 

 

Exclusion criteria:

(1) Pulmonary arterial hypertension or a current condition; (2) history of cardiovascular or cerebrovascular disease (for example, cardiac valvulopathy, myocardial infarction, stroke) and concomitant treatment with modulators of serotonergic activity, antiseizure medications with sodium channel antagonist activity, or cannabinoid products. 

 

N total at baseline: 87 

Intervention: 43 

Control: 44 

 

Important prognostic factors:

Mean age ± SD: 

I: 8.8 (4.6) | C: 9.4 (5.1) 

 

Sex: 

I: 53% M | C: 61% M 

 

Mean BMI ± SD: 

I: 17.3 (2.7) | C: 19.1 (4.9) 

 

Groups comparable at baseline? Yes 

Fenfluramine twice daily, administered as oral solution (2.2 mg/mL fenfluramine), to maximum dose of 0.4 mg/kg/day 

 

In addition to valproate or clobazam at minimum 

 

Starting dose was 0.2 mg/kg/day in 2 equal doses, with gradual blinded titration to 0.4 mg/kg/day over 3 weeks.  

Placebo 

Length of follow-up:

15 weeks  

 

Loss-to-follow-up:

Intervention: 7 (16%) 

Reasons: early withdrawal (n = 7)  

 

Control: 3 (7%) 

Reasons: early withdrawal (n = 3) 

 

Incomplete outcome data:

See above. 

 

 

Outcome measures and effect size (including 95%CI if available): 

 

Seizure freedom

I: 1 out of 43 

C: 0 out of 44 

RR: 3.07 (95% CI 0.13 to 73.3) 

 

50% seizure frequency reduction

defined as 50% reduction of clonic or tonic-clonic seizure frequency during the second month of the double-blind period compared with baseline.  

 

I: 23 out of 43 

C: 2 out of 44 

RR: 11.77 (95% CI 2.95 to 46.9) 

 

Time to seizure recurrence

Not reported 

 

Adverse events 

% of patients with one or more treatment-emergent adverse event 

I: 42 out of 43 

C: 42 out of 44 

RR:1.02 (95% CI 0.95 to 1.11) 

Author’s conclusion:

Fenfluramine demonstrated significant improvements in monthly convulsive seizure frequency in patients with Dravet syndrome whose conditions were insufficiently controlled with stiripentol-inclusive antiepileptic drug regimens. Fenfluramine was generally well tolerated. 

 

 

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials; based on Cochrane risk of bias tool and suggestions by the CLARITY Group at McMaster University)

Study reference 

 

(first author, publication year) 

Was the allocation sequence adequately generated? 

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes 

Probably yes 

Probably no 

Definitely no 

Was the allocation adequately concealed? 

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes 

Probably yes 

Probably no 

Definitely no 

Blinding:  

  • Was knowledge of the allocated interventions adequately prevented? 

  • Were patients blinded? 

  • Were healthcare providers blinded? 

  • Were data collectors blinded? 

  • Were outcome assessors blinded? 

  • Were data analysts blinded? 

 
 
 
 
 

Definitely yes 

Probably yes 

Probably no 

Definitely no 

Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent? 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes 

Probably yes 

Probably no 

Definitely no 

Are reports of the study free of selective outcome reporting? 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes 

Probably yes 

Probably no 

Definitely no 

Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias? 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes 

Probably yes 

Probably no 

Definitely no 

Overall risk of bias 

If applicable/necessary, per outcome measure 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOW 

Some concerns 

HIGH 

Chiron, 2000 

Definitely yes; 

 

Reason: Predetermined randomisation code was used with computer-generated list to allocate interventions 

Unclear; 

 

Reason: No information provided 

Unclear; 

 

Reason: Only described as “double blind”, but not who was blinded (presumably patients and health care providers), and not described who collected outcomes (blinding of analysts not reported) 

Probably no; 

 

Reason: Loss to follow-up was relatively frequent in control group (20%). No imputation methods were used.  

Probably no; 

 

Reason: no reference to protocol is made and analysis intentions are not available.  

Definitely yes; 

 

Reason: No other problems noted 

Some concerns 

  • Unclear if allocation concealment was adequate 

  • Risk of selective outcome reporting 

  • Industry involvement (producer of stiripentol) 

 
 

Lagae, 2019 

Definitely yes; 

 

Reason: Randomization schedule was produced by an independent statistician and was stratified by age 

Definitely yes; 

 

Reason: Randomization done through interactive web response system 

Definitely yes  

 

Reason: All patients, caregivers, investigators, and other people involved in acquiring and assessing data were masked to treatment group assignment.) 

Probably yes 

 

Reason: Loss to follow-up was infrequent in intervention and control group. No imputation methods were used.  

Definitely yes 

 

Reason: All relevant outcomes were reported conform protocol.  

Probably yes; 

 

Reason: No other problems noted; only slight change from protocol in subgroup of enrolled patients 

LOW 

  • Only concern is industry involvement 

Nabbout, 2020 

Unclear 

 

Reason: No information on generation of randomization sequence 

Probably yes; 

 

Reason: Randomization via interactive web response system with sequentially numbered bottles 

Unclear; 

 

Reason: Only described as “double blind”, but not who was blinded (presumably patients and health care providers), and blinding of data collectors and analysts not reported.  

Probably no; 

 

Reason: significant withdrawal in intervention group. Modified intention-to-treat population used, but not defined what “modified” comprises. 

Probably yes 

 

Reason: some outcomes only narratively reported that no significant difference existed, but no data included.  

Probably no 

 

Reason: Zogenix, in collaboration with study investigators were responsible for the design and conduct of the study; collection, management, analysis, and interpretation of the data; preparation, review, or approval of the manuscript; and decision to submit the manuscript for publication. 

Some concerns 

  • Unclear allocation sequence generation 

  • Unclear intention-to-treat population with large loss to follow-up 

  • Industry ownership of data and decision to publish

 

Table of excluded studies 

Reference 

Reason for exclusion 

Hahn CD, Jiang Y, Villanueva V, Zolnowska M, Arkilo D, Hsiao S, Asgharnejad M, Dlugos D. A phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of soticlestat as adjunctive therapy in pediatric patients with Dravet syndrome or Lennox-Gastaut syndrome (ELEKTRA). Epilepsia. 2022 Oct;63(10):2671-2683. doi: 10.1111/epi.17367. Epub 2022 Aug 4. PMID: 35841234; PMCID: PMC9804149. 

Drug not yet available in the Netherlands 

Cross JH, Galer BS, Gil-Nagel A, Devinsky O, Ceulemans B, Lagae L, Schoonjans AS, Donner E, Wirrell E, Kothare S, Agarwal A, Lock M, Gammaitoni AR. Impact of fenfluramine on the expected SUDEP mortality rates in patients with Dravet syndrome. Seizure. 2021 Dec;93:154-159. doi: 10.1016/j.seizure.2021.10.024. Epub 2021 Nov 2. PMID: 34768178. 

Systematic review of insufficient quality 

Wijnen B, Witlox W, Wolff R, Fayter D, Ramaekers B, Otten T, Ryder S, Posadzki P, Worthy G, Stirk L, Armstrong N, Kleijnen J, Joore M. Fenfluramine for Treating Dravet Syndrome: An Evidence Review Group Perspective of a NICE Single Technology Appraisal. Pharmacoeconomics. 2023 Jan;41(1):33-42. doi: 10.1007/s40273-022-01209-8. Epub 2022 Oct 27. PMID: 36301414; PMCID: PMC9813053. 

Wrong publication type (commentary article) 

Tabaee Damavandi P, Fabin N, Giossi R, Matricardi S, Del Giovane C, Striano P, Meletti S, Brigo F, Trinka E, Lattanzi S. Efficacy and Safety of Fenfluramine in Epilepsy: A Systematic Review and Meta-analysis. Neurol Ther. 2023 Apr;12(2):669-686. doi: 10.1007/s40120-023-00452-1. Epub 2023 Feb 28. PMID: 36853503; PMCID: PMC10043095. 

Wrong population 

Wu J, Zhang L, Zhou X, Wang J, Zheng X, Hu H, Wu D. Efficacy and safety of adjunctive antiseizure medications for dravet syndrome: A systematic review and network meta-analysis. Front Pharmacol. 2022 Aug 31;13:980937. doi: 10.3389/fphar.2022.980937. PMID: 36120377; PMCID: PMC9471196. 

Wrong intervention (including CBD) 

Linley, W. and Schwenkglenks, M. and Hawkins, N. and Toward, T. Comparative effectiveness of fenfluramine versus cannabidiol in their licensed indications for the treatment of seizures in Dravet Syndrome: A systematic review and network meta-analysis. medRxiv. 2022 [preprint].  

Wrong comparison 

Zhang L, Li W, Wang C. Efficacy and safety of fenfluramine in patients with Dravet syndrome: A meta-analysis. Acta Neurol Scand. 2021 Apr;143(4):339-348. doi: 10.1111/ane.13387. Epub 2020 Dec 17. PMID: 33336426. 

Systematic review of insufficient quality 

Buck ML, Goodkin HP. Stiripentol: A Novel Antiseizure Medication for the Management of Dravet Syndrome. Ann Pharmacother. 2019 Nov;53(11):1136-1144. doi: 10.1177/1060028019856008. Epub 2019 Jun 6. PMID: 31167540. 

Systematic review of insufficient quality 

Vasquez A, Wirrell EC, Youssef PE. Stiripentol for the treatment of seizures associated with Dravet syndrome in patients 6 months and older and taking clobazam. Expert Rev Neurother. 2023 Apr;23(4):297-309. doi: 10.1080/14737175.2023.2195550. Epub 2023 Mar 28. PMID: 36975187. 

Systematic review of insufficient quality 

Brigo F, Igwe SC, Bragazzi NL. Stiripentol add-on therapy for drug-resistant focal epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2022 Sep 6;9(9):CD009887. doi: 10.1002/14651858.CD009887.pub6. PMID: 36066395; PMCID: PMC9447417. 

Wrong population 

Devinsky O, King L, Bluvstein J, Friedman D. Ataluren for drug-resistant epilepsy in nonsense variant-mediated Dravet syndrome and CDKL5 deficiency disorder. Ann Clin Transl Neurol. 2021 Mar;8(3):639-644. doi: 10.1002/acn3.51306. Epub 2021 Feb 4. PMID: 33538404; PMCID: PMC7951093. 

Wrong intervention (not registered for Dutch market) 

Sullivan J, Lagae L, Cross JH, Devinsky O, Guerrini R, Knupp KG, Laux L, Nikanorova M, Polster T, Talwar D, Ceulemans B, Nabbout R, Farfel GM, Galer BS, Gammaitoni AR, Lock M, Agarwal A, Scheffer IE; FAiRE DS Study Group. Fenfluramine in the treatment of Dravet syndrome: Results of a third randomized, placebo-controlled clinical trial. Epilepsia. 2023 Oct;64(10):2653-2666. doi: 10.1111/epi.17737. Epub 2023 Aug 17. PMID: 37543865. 

Overlapping population with included study from Lagae (2019) 

Sullivan J, Specchio N, Devinsky O, Auvin S, Perry MS, Strzelczyk A, Gil-Nagel A, Dai D, Galer BS, Gammaitoni AR. Fenfluramine significantly reduces day-to-day seizure burden by increasing number of seizure-free days and time between seizures in patients with Dravet syndrome: A time-to-event analysis. Epilepsia. 2022 Jan;63(1):130-138. doi: 10.1111/epi.17106. Epub 2021 Oct 22. PMID: 34676542; PMCID: PMC9297857. 

Wrong study type (post-hoc analysis) 

Sullivan J, Scheffer IE, Lagae L, Nabbout R, Pringsheim M, Talwar D, Polster T, Galer B, Lock M, Agarwal A, Gammaitoni A, Morrison G, Farfel G. Fenfluramine HCl (Fintepla® ) provides long-term clinically meaningful reduction in seizure frequency: Analysis of an ongoing open-label extension study. Epilepsia. 2020 Nov;61(11):2396-2404. doi: 10.1111/epi.16722. Epub 2020 Oct 19. PMID: 33078386; PMCID: PMC7756901. 

Wrong study type (open extension)

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 18-09-2024

Laatst geautoriseerd  : 18-09-2024

Geplande herbeoordeling  : 18-09-2025

Het cluster Epilepsie is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. Jaarlijks wordt de geldigheid van elke module herbeoordeeld.

 

De onderstaande modules zijn herzien in cyclus ’23-’24:

  • Richtlijn Epilepsie: ‘Classificatie’
  • Richtlijn Epilepsie:  ‘Genetisch onderzoek’
  • Richtlijn Epilepsie:  ‘Welk anti-aanvalsmedicatie: Aanvallen met een focaal begin’
  • Richtlijn Dravetsyndroom: ‘Anti-aanvalsmedicatie’
  • Richtlijn Dravetsyndroom: ‘Klinische criteria’

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Cluster Epilepsie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Stichting Dravetsyndroom
  • EpilepsieNL

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2020 een multidisciplinair cluster ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie.

 

Clusterstuurgroep

  • Prof. dr. H.J.M. Majoie (voorzitter), neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/ Maastricht UMC+, Heeze en Maastricht
  • Dr. C.M. Delsman-van Gelder, kinderneuroloog, Maxima Medisch Centrum, Eindhoven
  • Drs. M.H.G. Dremmen, radioloog, Erasmus MC Rotterdam
  • Dr. P. Klarenbeek, neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen
  • Dr. L. M’Rabet, patiëntvertegenwoordiger, EpilepsieNL, Houten
  • Dr. P. van Vliet, neuroloog/intensivist, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag
  • Drs. R. van Vugt, anesthesioloog, Sint Maartens Kliniek, Nijmegen

Clusterleden betrokken bij module ‘Dravetsyndroom: klinische criteria’

  • Dr. J.S. Verhoeven, kinderarts-kinderneuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe
  • Dr. N.E. Verbeek, klinisch geneticus, UMC Utrecht, Utrecht
  • Met dank aan dr. F.E. Jansen, kinderneuroloog, UMC Utrecht, Utrecht
  • Met dank aan G. van den Berg, patiëntvertegenwoordiger, Stichting Dravetsyndroom Nederland/Vlaanderen

Met ondersteuning van

  • Dr. M.M.J. van Rooijen, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten Utrecht
  • Dr. J. Buddeke, senior adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten Utrecht

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle clusterleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van de clusterleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Stuurgroep

Clusterlid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Majoie*

Functie: Neurologie

Werkgever: Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe, Maastricht UMC+

Relevante commissies

  • Sinds 1998: Lid Commissie Onderzoek en Ontwikkeling (O&O), Kempenhaeghe
  • Sinds 2005: Lid redactie 'Epilepsie, periodiek voor professionals'
  • Sinds 2007: lnstituutscoördinator wetenschapsstudenten Universiteit Maastricht
  • Sinds 2008: Lid organisatie commissie jaarlijkse conferentie epilepsie Vanenburg
  • (nascholing voor neurologen, neurochirurgen, AVG artsen)
  • Sinds 2009: Voorzitter Geneesmiddelen onderzoeksgroep, Kempenhaeghe
  • Sinds 2010: Voozitter SEPION - landelijke bijscholing AIOS kindergeneeskunde en neurologie
  • Sinds 2010: Voorzitter werkgroep richtlijn Epilepsie NVN
  • 2010-2017: Voorzitter landelijke Nervus Vagus Stimulatie werkgroep
  • Sinds 2012: Voozitter centrale opleidingscommissie Kempenhaeghe
  • Sinds 2013: Lid subcommissie richtlijnen NVN
  • Sinds 2015: Lid dagelijks bestuur O&O Kempenhaeghe
  • Sinds 2016: Lid commissie zorgevaluatie NVN
  • Sinds 2020: Lid wetenschappelijke adviesraad (WAR) epilepsiefonds EpilepsieNL
  • Sinds 2023: Extern adviseur College ter Beoordeling van Geneesmiddelen

NB geen betaalde functies

Lopende onderzoek- en zorginnovatieprojecten (anders dan contract research) worden gefinancierd uit ZonMW, Nationaal epilepsiefonds, stichting vrienden van Kempenhaeghe, en SKMS.


Daarnaast wordt vanuit Kempenhaeghe deelgenomen aan contract research m.b.t. nieuwe geneesmiddelen (vergoeding aan stichting Kempenhaeghe volgens geldende wet- en regelgeving) vanuit alle voor epilepsie relevante geneesmiddelen industrie.

 

Incidenteel financiële ondersteuning aan stichting Kempenhaeghe voor organisatie refereeravonden en workshops/symposia (telkens volgens geldende wet en regelgeving).

Geen actie

Delsman

Kinderneuroloog/kinderarts

Werkgever: Maxima Medisch Centrum Veldhoven

Geen

Geen

Geen actie

Dremmen

Functie: Kinderradioloog met subspecialisatie kinderneuroradiologie

Werkgever: ErasmusMC te Rotterdam

Een van de voorzitters van de richtlijn Radiologische diagnostiek acute trauma-opvang bij kinderen

Expertisegroep richtlijn Traumatologie

Uitgenodigd spreker op meerdere nationale en internationale cursussen en congressen

Geen

Geen actie

Klarenbeek

Functie: Neuroloog

Werkgever: Zuyderland te Heerlen/Sittard (vrijgevestigd)

Geen

Geen

Geen actie

Nicolai

Functie: Kinderneuroloog Werkgever: Maastricht UMC+. Tevens gedetacheerd/ werkzaam in Kempenhaeghe, Heeze; St Jansgasthuis, Weert; Elkerliek, Helmond en Viecuri, Venlo.

  • Lid bestuurd Liga tegen epilepsie (onbetaald)
  • Lid bestuur Sepion (onbetaald)
  • Lid redactieraad Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie (onbetaald)
  • Plaatsvervangend lid commissie LZA-LP&K

Coördinator Sepion beginnerscursus; vergoeding wordt door Sepion naar AMBI goed doel gestort. Tevens betrokken bij Sepion gevorderden cursus en AVG cursus; vergoeding wordt door Sepion naar AMBI goed doel gestort.
Auteur van hoofdstuk epilepsie in het leerboek neurologie (vergoeding uit royalties <100 euro per jaar)

Boegbeeldfunctie bij een patiënten- of beroepsorganisatie

Geen actie

Van Vliet

Functie: Intensivist

Werkgever: Haaglanden Medisch Centrum te Den Haag

  • Docent regionale opleiding IC verpleegkundigen, LUMC (betaald)
  • Docent Care Training Group, Ridderkerk (betaald)
  • Bestuurslid MuzIC (onbetaald)

Geen

Geen actie

Van Vugt

Functie: Anesthesioloog Werkgever: Sint Maartenskliniek te Nijmegen

Lid commissie kwaliteitsdocumenten NVA (onbetaald)

Geen

Geen actie

 

Expertisegroep

Clusterlid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Altinbas

Functie: Neuroloog-kinderneuroloog

Werkgever: SEIN locatie Meer en Bosch werkzaam op de polikliniek en kliniek

  • Lid intern werkgroep epilepsie en genetica SEIN (onbetaald)
  • Lid landelijk CBD consortium

Per 2023 zal het landelijk CBD consortium een onderzoek starten naar de behandeling van kinderen met therapieresistente epilepsie met CBD (gesubsidieerd door ZonMW).

Geen actie

Balvers

Functie: Neuroloog (Behandeling van patiënten met epilepsie; klinisch, poliklinisch en in woonzorg)

Werkgever: Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN) (0.6fte)

 

Functie: Neuroloog (Behandeling van patiënten met hoofdpijn; poliklinisch)

Werkgever: The Migraine Clinic, Amsterdam (0.2 fte)

  • Voorzitter Anglo Dutch Migraine Association (ADMA) (onbetaald)
  • Voorzitter interne werkgroep niet-medicamenteuze behandelingen SEIN (onbetaald)
  • Lid interne werkgroep comorbiditeit SEIN (onbetaald)
  • Docent opleidingen farmacie en geneeskunde LUMC (onbetaald)
  • Docent basiscursus hoofdpijn voor verpleegkundigen
  • Consultancy fees: Novartis (vanuit hoofdpijnexpertise)
  • Speaker / lecture fees: Novartis (vanuit hoofdpijnexpertise)
  • Gastvrijheidsvergoeding: TEVA (vanuit hoofdpijnexpertise)

Geen restrictie voor Epilepsie.

Comans

Hoogleraar nucleaire geneeskunde Amsterdam UMC (0.4 FTE) en nuclair geneeskundige HMC Den Haag (0.6 FTE)

Lid cluster Longoncologie (onbetaald)

Geen

Geen actie.

De Bruijn

Functie: neuroloog in opleiding

Werkgever: ETZ Tilburg

Geen

Geen

Geen actie

Draak

Functie: Kinderneuroloog, neuroloog.

Werkgever: Zuyderland Medisch Centrum

Geen

Geen

Geen actie

Eshuis

Functie: AIOS Spoedeisende geneeskunde

Werkgever: Catharina Ziekenhuis te Eindhoven

  • APLS instructeur candidate, Stichting Spoedeisende Hulp bij Kinderen (onbetaald).

Geen

Geen actie

Hofman

Functie: Radioloog

Werkgever: Maastricht UMC+ (1.0fte)

  • Voorzitter interne werkgroep epilepsie en genetica SEIN (onbetaald)

Geen

Geen actie

Koekkoek

Functie: Neuroloog

Werkgever: Leids Universitair Medisch Centrum (0.8fte), Haaglanden Medisch Centrum (0.2fte)

  • Voorzitter van de Netwerktumorgroep (NTG) Neurologie van het Regionaal Oncologie Netwerk West (RO-West)
  • Bestuurslid van de Dutch Brain Tumor Registry (DBTR)
  • Lid van de Steering Committee van de Brain Tumor Group (BTG) van de van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)
  • Associate Editor van ‘Neurooncology Practice’

Geen

Geen actie

Lazeron

Functie: Neuroloog

Werkgever: Academisch centrum Epileptologie Kempenhaeghe Maastricht UMC+ (voltijds).

 

Functie: Wetenschappelijk onderzoeker

Werkgever: Technische universiteit te Eindhoven (nul uren aanstelling)

  • CMIO bij Kempenhaeghe als gespecificeerd onderdeel van de functie bij Kempenhaeghe

Lid van het TeleEpilepsie consortium. Met dit consortium hebben een aanvalsdetector ontwikkeld, de Nightwatch(R) die door LivAssured geproduceerd wordt. Geen direct financieel belang in dit bedrijf, maar van eventuele toekomstige winsten van LivAssured vloeit een klein percentage terug naar het consortium voor epilepsie-onderzoek

Restricties ten aanzien van besluitvorming met betrekking tot apparaten die aanvallen detecteren (e.g. Nightwatch)

Mantione

Klinisch neuropsycholoog UMC Utrecht

  • Docent voor nascholing en opleiding PAO psychologie
  • Docent RINO Zuid

Geen

Geen actie

Masselink

Functie: Ziekenhuisapotheker

Werkgever: Medisch Spectrum Twente

  • Lid werkgroep Neurologische aandoeningen (inclusief gedrag) Horizonscan Geneesmiddelen, Zorginstituut Nederland (onbetaald).

Geen

Geen actie

M’Rabet

Functie: MT-lid Kennis en Innovatie

Werkgever: EpilepsieNL, Houten

Geen

  • Familielid met epilepsie

Geen actie

Reijneveld

Functie: Neuroloog,

Werkgever: Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN) te Heemstede (0.8 fte)

 

Functie: Universitair Hoofddocent, afdeling Neurologie

Werkgever: Amsterdam UMC (0.2 fte)

  • Voorzitter (per september 2020) Quality of Life Group van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (onbetaald)

Geen

Geen actie

Ronner

Functie: Neuroloog

Werkgever: Amsterdam UMC (0.8 fte)

  • Lid van de examencommissie leerling laboranten KNF van de LOI (betaald).
  • Lid van de visitatie commissie van de NVN (betaald).

Geen

Geen actie

Schijns

Functie: Neurochirurg met specialisatie Epilepsiechirurgie en Neuro-oncologische Chirurgie
Werkgever: Maastricht UMC+

  • Chairman SectionFunctional Neurosurgery, European Association of Neurosurgical Societies (EANS): onbetaald
  • Principal Investigator (PI) EpiUltra studie. Grantverstrekker Epilepsiefonds Nederland
  • Co-Principaal Investigator (PI) Precision trial. Grantverstrekker ZIN/ZonMW (VeZo)

Geen actie

Snoeijen-Schouwenaars

Functie: Arts Verstandelijk Gehandicapten

Werkgever: Kempenhaeghe, fulltime

Geen

Geen

Geen actie

Thijs

Functie: neuroloog

Werkgever: Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (1.0 fte)

Leids Universitair Medisch Centrum (detachering vanuit SEIN voor 0.2 fte)

  • Bestuurslid Liga tegen Epilepsie en penningmeester sectie Wetenschappelijk Onderzoek (SWO)
  • President European Federation of Autonomic Societies
  • Lid van de editorial board van Epilepsia, Seizure en Clinical Autonomic Disorders
  • Editor in chief Syncopedia
  • Voorzitter ANS Task Force European Academy of Neurology
  • Honorary Researcher University College London
  • Consultancy fees voor XENON, Theravance, Arvelle, Zogenix; betalingen werden uit betaald aan mijn werkgever (SEIN). De gelden worden gebruikt voor onderzoeksdoeleinden.
  • Lecture fees voor Medtronic, Novartis en UCB; betalingen werden uit betaald aan mijn werkgever (SEIN). De gelden worden gebruikt voor onderzoeksdoeleinden.
  • Lid van het TeleEpilepsie consortium. Met dit consortium hebben een aanvalsdetector ontwikkeld, de Nightwatch(R) die door LivAssured geproduceerd wordt. Ik heb geen direct financieel belang in dit bedrijf, maar van eventuele toekomstige winsten van LivAssured vloeit een klein percentage terug naar het consortium voor epilepsie-onderzoek.
  • Extern gefinancierd onderzoek van Michael J Fox foundation, Medtronic, EpilepsieNL, ZonMW, EU pathfinder, New Life Wearables

Restrictie ten aanzien van besluitvorming met betrekking tot apparaten die aanvallen detecteren (e.g. Nightwatch®).

Tousseyn

Functie: neuroloog

Werkgever: Academisch Centrum voor Epileptologie (ACE) Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, locatie Heeze

  • Participatie in landelijke werkgroep Epilepsiechirurgie en de ACE-Werkgroep Epilepsiechirurgie
  • Principal Investigator (PI) CONTACT studie. Subsidie EpilepsieNL.

Geen actie

Uiterwijk

Functie: Epileptoloog

Werkgever: Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe

Geen

Geen

Geen actie

Van 't Hof

Functie: neuroloog

Werkgever: SEIN (Stichting Epilepsie Instellingen Nederland)

  • Voorzitter interne werkgroep epilepsie en genetica SEIN (onbetaald)

Geen

Geen actie

Van Schie

AIOS neurologie LUMC (tot 05-2023)

Geen

Geen

Geen actie

Van Tuijl

Functie: Neuroloog

Werkgever: ETZ Tilburg

  • Lid van Expertisegroep cluster epilepsie (onbetaald).
  • Voorzitter nascholingscommissie Nederlandse Neurovasculaire Werkgroep (NNW) (onbetaald).
  • Voorzitter focusgroep CVA van de ROAZ regio Brabant (onbetaald)

 

Geen actie

Tolboom

Functie: Nucleair geneeskundige

Werkgever: UMC Utrecht

Geen

Geen

Geen actie

Verbeek

Functie: Klinisch geneticus

Werkgever: UMC Utrecht

 

Geen

Geen

Geen actie

Verhoeven

Functie: Kinderarts-kinderneuroloog
Werkgever: Academisch Centrum voor Epilepsie Kempenhaeghe

Geen

  • National epilepsy Fund the Netherlands (Epilepsiefonds 2017-2022): Exploring the Human Induced Pluripotent Stem Cells (hIPSCs) technique as a as a promising tool for a patient-oriented treatment of genetically classified refractory epilepsy.”
  • Grant Top ZonMW projectnummer 91217055: Brain on a dish: development of innovative stem cell technologies for personalized medicine in epilepsy
  • Grant zonMW  (projectnr 10140322210002): Cannabidiol in refractory childhood epilepsy, a personalized high-quality approach
  • Taekeda: Soticlestat Dravet en Lennox Gastaut dubbel-blinde en OLE trial (co-investigator)
  • Zogenix: Fenfluramine Dravet syndrome dubbel-blind en OLE trail (co-investigator)

Geen actie

Vlooswijk

Functie: Neuroloog

Werkgever: Maastricht UMC+

  • Bestuurslid en docent Stichting Epilepsie Onderwijs Nederland
  • Auteursvergoeding Novartis (geringe vergoeding aan Stichting van werkgever bedoeld voor onderwijs- en onderzoeksdoeleinden). Betreffende middel is geen onderdeel van de modules m.b.t. Beroerte waaraan zij haar medewerking heeft verleend.

Geen actie

Wegner

Functie: Neuroloog

Werkgever: Stichting Epilepsie instellingen Nederland (SEIN)

  • In 2017 heeft mijn werkgever voor mijn bijdrage aan de organisatie van de masterclass Epilepsie, een bedrag van €1700 gekregen van de firma EISAI.
  • Daarnaast geef ik met enige regelmaat voordrachten in het kader van onderwijs op het gebied van epilepsie, waarvoor soms een vergoeding aan mijn werkgever wordt betaald.
  • Voorts heb ik geen betaalde nevenwerkzaamheden

Geen

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de afvaardiging van EpilepsieNL in het cluster. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptmodule is tevens voor commentaar voorgelegd aan Epilepsie NL en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

 

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

 

Uit de kwalitatieve raming per module blijkt dat er geen substantiële financiële gevolgen zijn.

 

Module

Uitkomst raming

Toelichting

Dravetsyndroom: anti-aanvalsmedicatie bij Dravetsyndroom

Geen financiële gevolgen

 

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Cyclus werkwijze

Bij de start van de cyclus is de geldigheid van alle modules geïnventariseerd, waarna er een prioriteringsronde heeft plaatsgevonden. De geprioriteerde modules zijn herzien en geüpdatet door het cluster.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde het cluster welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. Het cluster waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde het cluster tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder ‘Onderbouwing’. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Netwerk meta-analyse

Voor de beoordeling van de bewijskracht uit een netwerk meta-analyse (NMA) wordt gebruik gemaakt van de CINeMA-tool (Nikolakopoulou, 2020; Papakonstantinou, 2020). Met deze tool wordt op basis van een analyse in R de effectschattingen berekend. Voor het beoordelen van de bewijskracht, op basis van de berekende effectschattingen, worden zes domeinen geëvalueerd, namelijk Risk-of-Bias, publicatiebias, indirectheid, imprecisie, heterogeniteit en incoherentie. Voor het opstellen van de conclusies zijn principes van de GRADE working group gebruikt op basis van grenzen van klinische besluitvorming (Brignardello-Petersen, 2020).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door het cluster wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Het cluster heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. 

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. 

 

Organisatie van zorg

Bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van zorg’.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met het cluster. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door het cluster. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

 

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

 

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

 

Brignardello-Petersen R, Florez ID, Izcovich A, Santesso N, Hazlewood G, Alhazanni W, Yepes-Nuñez JJ, Tomlinson G, Schünemann HJ, Guyatt GH; GRADE working group. GRADE approach to drawing conclusions from a network meta-analysis using a minimally contextualised framework. BMJ. 2020 Nov 11;371:m3900. doi: 10.1136/bmj.m3900. PMID: 33177059.

 

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

 

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

 

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

 

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

 

Nikolakopoulou A, Higgins JPT, Papakonstantinou T, Chaimani A, Del Giovane C, Egger M, Salanti G. CINeMA: An approach for assessing confidence in the results of a network meta-analysis. PLoS Med. 2020 Apr 3;17(4):e1003082. doi: 10.1371/journal.pmed.1003082. PMID: 32243458; PMCID: PMC7122720.

 

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

 

Papakonstantinou T, Nikolakopoulou A, Higgins JPT, Egger M & Salanti G. CINeMA: Software for semiautomated assessment of the confidence in the results of network meta-analysis. Campbell Systematic Reviews 2020;16:e1080.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Organisatie van zorg bij Dravetsyndroom